Propranolol Hydrochloride

1,3-二甲基-2-咪唑烷酮（1,3-Dimethyl-2-Imidazolidinone，DMI），又名二甲基乙烯脲（Dimethylethyleneurea，DMEU），是一种强极性非质子溶剂。由于它具有出色的溶解能力、稳定性和高品质，因此它在医药化工领域中的应用日渐得到广泛的重视。尤其是近年来，它在GLP-1受体激动剂和Akt激酶抑制剂等新药合成方面的应用屡见报道。1用于原料药的合成由于DMI具有很高介电常数和很强的溶剂化作用，可加速阴离子亲核反应以及伴随发生阳离子溶剂化的反应。同时DMI还具有热稳定性和化学稳定性，对许多有机和无机化合物都具有出色的溶解能力。因此，它在药物合成涉及的许多的反应类型中，作为优良的反应溶剂，发挥很重要的作用。1.羟醛缩合反应在抗炎剂亚苄基衍生物的合成中用作反应溶剂，使产物收率提高到84%。[1]图片来源：参考文献12.硝酸酯化反应在合成抗骨关节炎药萘普西诺的最后一步反应时，采用DMI作反应溶剂，可以使产物收率得到明显提高。[2]图片来源：参考文献2下表列出与采用其他溶剂时不同效果的比较：数据来源：参考文献3.烷基化反应（1）作为γ-丁内酯烷基化合物合成中的反应助剂，使产物收率达90%以上。[3]图片来源：参考文献3（2）在合成药物中间体取代乙炔类化合物的反应中，用作反应助剂，与其他有机溶剂相比，也有明显的促进作用。[4]图片来源：参考文献4上式中，A：一个1至20个碳原子的饱和或不饱和脂肪烃残基。X：一个卤素原子或芳基磺酰氧基。M：一个碱金属原子。B：H、一个烃残基或－C≡C－M。下表列出与采用其他溶剂时不同效果的比较：数据来源：参考文献4.甲硅烷基醚化反应在合成医药中间体甲硅烷基醚类化合物时，用作反应溶剂。[5]图片来源：参考文献5与采用其他溶剂时不同效果的比较见下表：数据来源：参考文献5.酰胺水解反应在合成如下所示的一种GLP-1受体激动剂类的药物时，其中间体由A到B的酰胺键酸性水解反应，在DMI的促进下进行，效果较好。[6]图片来源：参考文献66.肼置换反应文献[7]则报道了在一项Akt激酶抑制剂的合成试验中，以DMI为溶剂，成功地实现了公斤级的肼置换反应，在DMI的作用下，6-氯-3-苯基-1,5-萘啶-2(1H)-酮与浓度为35%的水合肼反应，得到2.585公斤纯度为98.4 wt%的产品6-肼基-3-苯基-1,5-萘啶-2(1H)-酮，反应收率为84%。[7]图片来源：参考文献77.多肽的环合反应多有文献报道DMI用于有生物活性、可作为潜在药物开发的多肽或环肽的人工合成。有研究表明，DMI在如下潜在药物的合成中，作为溶剂，取得了较好的效果。[8]如，(S)-2-(2-羟基-N-甲基乙酰胺基)-3-苯基-N-((3R,6S,9S,123.15S,2iS,24S,27S)-6,15,21-三苄基-24-异丁基-3-(巯基甲基)-9,10,12,16,19,25-六甲基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧代-1,4,7,10,13,16,19,22,25-九氮杂三十烷-27-基)丙酰胺（化合物P-151）1-((6R,12S,15S,18R)-15-[1H-吲哚-3-基)甲基)-6-氨基-18-(叔丁基二硫烷基)甲基)-12-(4-(二甲氨基)丁基)-2,2-二甲基-7,10,13,16-四氧代-3,4-二硫杂-8,11,14,17-四氮杂十九烷)吡咯烷-2-甲酸(S)-2-((S)-6-氨基-1-(S)-4-(苄基硫)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1,4-二氧代丁-2-烷基氨基)-1-氧代己-2-烷基氨基)-2-氧代乙酯（化合物SP605）(S)-N-((3R,6S,9S,12R,16S,19S)-6-((1H-吲哚-3-yl)甲基)-16-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-9-(4-(二甲基氨基)丁基)-3,12-双(巯甲基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂二十三烷-19-基)-1-(2-羟乙酰基)吡咯-2-甲酰胺（化合物SP617）(S)-N-((3S,6S,9S,12S,155,18S,2IS,24S,27S)-3,12-苄基-1,24-二异丁基-6,9,10,13,15,19,21,22-八甲基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧代-1,4,7,10,13,16,19,22,25-九氮杂环三十一烷-27-基)-2-(2-羟基乙酰胺)-3-苯基丙酰胺(化合物SP664)(2R)-2-氨基-3-(叔丁基二硫基)-N-(4-((5S,8S,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29S,32S)-5,23,32-三苄基]-2-((叔丁基二硫基)甲基)-11,17-二异丁基-13,14,16,20,22,25,26,29-八甲基-3.6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧代-1-氧杂-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氮杂环三十三烷-8-基丁基)丙酰胺（化合物SP665）等。图片来源：参考文献82用于透皮吸收制剂（1）安定是一种镇静剂‚用于治疗焦虑症和一般性失眠。以DMI 72g、已烷25g和安定3g配成药剂，以小老鼠腹部皮肤作透皮测试，在8h内的透皮吸收量是391μg／cm2，大于仅以安定3g和甲基乳酸酯97g配得溶剂的透皮量。可见由DMI和极性物质的组合能够促进药物在皮肤中的传输吸收。由安定1％、乙醇74％和DMI 25％能配制成一种肌肉松弛剂。[9]（2）尼索地平是一种钙离子拮抗剂，用于治疗脑血管疾病。以苯乙烯-异戊二烯聚合物28％、石蜡油17.5％、聚丁烯5％、石油树脂32％和钛白17.5％（按重量比）调配成涂敷剂底料。再在底料中加入尼索地平（活性药物）10％、辅料1-癸基氮杂环壬-2-酮（1-decylazaclononan-2-one）5％以及DMI 10％，所得涂敷剂均匀涂在聚乙烯薄膜的表面，测试透皮性能，有较好的效果。[10]（3）没药醇是一种钙离子拮抗剂。以没药醇（纯度87％）3％、DMI 7％以及镍5％配入底料85％中，制得药剂（按重量比）（底料是以丙烯酸和丙烯酸丁酯的共聚物溶入20％的丙酮而得）。该药剂涂于聚乙烯薄膜上测试得较好的透皮效果。[11]（4）盐酸普萘洛尔主要用于治疗心律不齐。以盐酸普萘洛尔（活性药物）1％、DMI74％、十二烷基烟碱25％（按重量比）配成药剂，在玻璃试管中测试它的透皮吸收性能。与以盐酸普萘洛尔1％和DMSO 99％配得药剂相比，透皮量要高出12.9倍，与以盐酸普萘洛尔1％和N-吡咯烷酮99％配得的药剂相比，透皮量要高出2.3倍。[12]（5）灭吐灵又名甲氧普胺、胃复安，是一种镇吐药。以灭吐灵1％、DMI 89％和十二烷基烟碱10％配得药剂，测试药物皮肤渗透量。与以药品1％和DMSO 99％配得的药剂相比，透皮量要高出15.8倍，与以药品1％和N-吡咯烷酮99％配得的药剂相比，透皮量要高出30倍。[13]（6）DMI具备配制软膏的溶剂所必须具备的多项条件，因此能用于配制各种药物软膏。如：立体异构或非立体异构各类治疗眼病的消炎药剂，心脏病药物、抗菌剂、抗病毒剂、激素、镇痛剂等等。在甾体激素软膏调制中，以DMI 3g、乙二醇3g、异丙基肉豆蔻2g、白凡士林92g，混合，再加入甾体激素B，配制成治疗软膏。图片来源：参考文献9用甾体激素A和甾体激素B分别与几种不同的有机物相容混，得到如下数据:数据来源：参考文献由此可知，与调制膏剂常用的其他有机溶剂相比，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮对于甾体药物表现出极为出色的溶解能力。该项研究还通过对健康成年男子进行皮肤贴片测试，结果显示，加入了1,3-二甲基-2-咪唑烷酮的软膏基剂具有良好的皮肤亲和性，无过敏反应，且在保湿性和稳定性方面表现出色。[14]（7）DMI能够显著地增强视黄醇和视黄酸酯对角化细胞的增殖和变异的作用效果。单独的DMI对皮肤细胞并没有产生作用，但当它与视黄醇或视黄酸酯相混合后，DMI分子与视黄醇或视黄酸酯分子之间产生协同相互作用，从而显著地增强了对角化细胞的增殖和变异的作用效果。这种皮肤调节剂成分包括（a）一种视黄醇或视黄酸酯含量0.001％～10％，（b）DMI含量0.001％～10％，（c）a与b的含量比例可以从60∶1～1∶160均有较好效果。如以下药剂的配制：（按重量比）视黄醇0.5％，完全氢化的椰子油3.9％、DMI 0.2％、聚氧乙烯油脂5％、皂土油38％、七水合硫酸镁0.3％、丁基化羟基甲苯0.01％，香料适量，加水至100％，即可配制成一种促进角化细胞增殖的药剂。[15]（8）环孢菌素是一种免疫抑制药，它在生物体内的生物利用率很低，如果加入乳酸甘油脂AXOL、DMI等辅料后，能控制药物的释放，促进它在生物体内的传输吸收，提高它的生物利用率。DMI可以用于配制软胶囊、口服制剂、栓剂、乳剂等。其配比如下表。[16]数据来源：参考文献由以上这些例子可以说明，以DMI溶解药物和以DMSO或N-吡咯烷酮作溶剂相比，药物的透皮吸收量有较大的提高，如果在DMI中再加入少量极性物质（如十二烷基烟碱、乙醇等）则透皮性能更好。可以预计DMI在药物透皮吸收剂中的应用将会不断地得到扩展。3用于中间体的合成DMI在各类有机中间体（尤其是医药、农药中间体）的合成中有非常广泛的应用。1.作为溶剂用在苯醚的合成中，见于文献报道的四种苯醚产物的合成收率都在90%以上。[17,18,19,20]（1）图片来源：参考文献17（2）图片来源：参考文献18（3）图片来源：参考文献19（4）图片来源：参考文献202.胺类化合物的合成。[21,22,23]（1）图片来源：参考文献21（2）图片来源：参考文献22（3）图片来源：参考文献233.氟苯类化合物的合成。[24,25]（1）图片来源：参考文献24，25应用效果比较：数据来源：参考文献（2）图片来源：参考文献应用效果比较：数据来源：参考文献4.还原反应DMI有极强的溶解能力，不仅能溶解有机化合物及树脂材料，还能溶解金属氢化物，因此以NaBH4还原剂时，DMI是一种优良的溶剂。溶解在DMI中的NaBH4可用来还原睛、酰胺、羧酸和酯。[26]图片来源：参考文献265.氧化反应由于DMI在酸碱性条件下有很强生物稳定性，且对碱有活化作用，因此在碱性条件下用空气中的氧可以氧化含有活泼氢的芳香族化合物，而在碱性条件下和DMF和DMSO等都是不稳定的。[27]图片来源：参考文献276.柯尔贝-施密特反应在含有DMI的混合溶剂中，酚类的碱金属盐在加压下与CO2反应，可生成羟基苯甲酸，所得产物的收率比不用DMI时高很多。[28]图片来源：参考文献287.自缩合反应。[29]图片来源：参考文献298.二聚化反应。[30]图片来源：参考文献309.加成反应。[31]图片来源：参考文献3110.乌尔曼反应用DMI作反应溶剂，铜粉作催化剂，芳卤与芳胺乌尔曼发生反应，生成联苯胺，反应收率高达90%。[32]图片来源：参考文献32参考文献（上下滑动阅览）[1]  Oda Katsuo. 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