Lidocaine/Prilocaine

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、药物开发流程:选择合适的候选药物 2、候选药物怎么选择:为什么有的文章直接考察药效，有的还需要筛选? 3、辉瑞，礼来，梯瓦，BMS联合白皮书-新药开发药物制剂科学家的无敌存在(候选化合物的选择与早期制剂开发) 一、药物开发流程:选择合适的候选药物 （原创 土下木 研如玉） 其中，通量=经皮通量(ng/cm2/h)；D=组织中的扩散系数(cm2/h)；C=游离药物浓度(ng/cm3)；x=活性膜深度(cm)；h=活性膜总厚度(cm) 需要注意的是，该浓度对应于游离浓度(具有药理活性的浓度)，因为仅考虑扩散分子。与蛋白质结合的分子由于扩散系数小得多而不易移动，并且对测量的经皮通量的贡献微乎其微。获得皮肤游离浓度是理想的，因为正如前面讨论的，这将解答皮肤候选药物在选择阶段缺失的关键问题。 然而应注意，使用经皮通量作为皮肤游离浓度的替代指标需假设：结合作用、活性组织和真皮的清除率均非限速因素，且不存在全身再循环。 可以通过在二分之一厚度处积分第一个方程来进一步推导： 如果将研究重点集中在真皮上层，h可设定为400μm。多位学者[12-14]研究了真皮中扩散系数的测定，他们发现对于小分子药物D∼10−6cm2/s。 假设不存在活跃的毛细血管清除作用，可推导出真皮上层游离浓度的公式(4.3)： Trottet[12]通过采用不同假设和文献数据调整公式(4.3)，进一步考虑皮肤靶点位置、皮肤疾病屏障条件和毛细血管清除因素，提出： 表4.2不同皮肤分区及各种皮肤疾病中通量与游离浓度之间的关联 - Freeconcentration(ng/ml)=Flux(ng/cm2/h)*X(h/cm),whereX=… - 角质层 表皮底部 真皮上部 真皮底部 皮下组织| 特应性皮炎 - - 1.8 - - 银屑病 - 0.73 0.18 - - 痤疮（面部） - - 3 0.6 - 真菌感染（脚癣） 666 - - - - 皮肤麻醉 - - 1.8 0.37 - 肌肉疼痛 - - - - 0.028 为简化并广泛应用于真皮上层作用的药物，可将X设定为1。由此建立经皮通量与皮肤组织游离浓度间的简易换算关系： 4.4从既往局部药物开发中获取影响药效的因素认知 皮肤药物的研发历史能为影响药效的关键要素和成功率提供重要参考。 其中特别值得注意的是首创型局部用药的成功率[15]。 从表4.3可以看出，某些药物类别的开发相对容易（例如抗病毒药物——阿昔洛韦和喷昔洛韦这两种口服化合物后来成功开发为局部用药）和抗真菌药物（依曲康唑（首个唑类）：有效——酮康唑（口服⇒局部）：有效——特比萘芬（首个烯丙胺类）：有效），而对于其他一些类别，它们经历了艰难的开发历程（维A酸类（维生素A：对银屑病无效）、维生素D3衍生物（骨化三醇：存在全身暴露问题）、免疫抑制剂（环孢素：无效——他克莫司后来开发：对特应性皮炎（A.D.）有效但对银屑病无效或效果不佳）、皮质类固醇（可的松：无效——氢化可的松：对特应性皮炎有效但对银屑病疗效较差））。 表4.3口服药物开发为局部用药的成功率以及同类首批局部用药物的成功率 药物类别 成功 混合结果（有效但效果有限或存在问题） 失败 抗真菌药[16-19] 益康唑                  酮康唑                  特比萘芬 - - 抗病毒药[20-25] - 阿昔洛韦                  喷昔洛韦 - 维A酸类[26] - 维生素A（用于银屑病） 维生素D3衍生物[27,28] - 骨化三醇（有效但有全身性副作用） 免疫调节剂[29-40] 他克莫司（用于特应性皮炎、面部银屑病） - 环孢素A–他克莫司（用于银屑病） 皮质类固醇[41-44] - 氢化可的松（用于特应性皮炎） 可的松 A.D.,特应性皮炎。来源：TrottetandMaibach[15].©2017,SpringerNature. 表4.4皮肤疾病的屏障状况与局部药物开发的成功率 药物类别 疾病 局部药物开发的难易程度a 靶点位置 皮肤屏障 抗真菌药 真菌感染 + 角质层 未受损 抗病毒药 唇疱疹 + 表皮底部 严重受损 皮质类固醇 1.特应性皮炎 —b） 真皮 部分受损c 2.银屑病 —-b） 表皮/真皮 未受损c 维A酸类 1.银屑病 — 表皮/真皮 未受损 2.痤疮 — 皮脂腺细胞 未受损 维生素D3衍生物 银屑病 — 表皮/真皮 未受损 免疫调节剂 1.特应性皮炎 — 真皮 部分受损 2.银屑病 — 真皮 未受损 a)+表示容易，—表示困难，——表示非常困难。 b)弱效或中效皮质类固醇在银屑病中临床评分较差，但在特应性皮炎中效果较好。 c)有充分证据表明特应性皮炎的皮肤屏障特性受损[45-53]；然而，银屑病屏障受损的证据较不明确。当在人体体内用氢化可的松研究银屑病斑块与正常皮肤的屏障特性时[54]，结论是银屑病斑块皮肤的屏障特性与正常皮肤相当。来源：TrottetandMaibach[15].©2017,SpringerNature. 深入分析这一发现，如表4.4所示，重点关注靶点位置和皮肤屏障完整性，可以发现开发某些皮肤疾病局部药物的难易程度取决于两个因素： 1.如果靶点位于角质层（皮肤表层）（例如抗真菌药物）⇒开发容易，但如果靶点更深层，开发则更困难。 2.如果皮肤严重受损（例如抗病毒药物）⇒开发容易，但如果皮肤未受损，开发则更困难。 在图4.3中，可以通过示意图定性解释局部皮肤给药后药物浓度在不同皮肤组织中的变化情况及其与皮肤屏障完整性的关系。 图4.3完整和受损皮肤中的药物浓度示意图。来源：修改自TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 角质层位于皮肤表面，药物浓度高于深层组织，因此针对该组织的药物成功率更高。同样，对于受损皮肤，相同靶组织的局部浓度更高，因此针对皮肤屏障受损疾病的药物成功率更高。 对于活性成分通常效力较低的药妆品方法，这是一个需要牢记的重要因素。在这种情况下，在比角质层更深的皮肤组织中达到有效浓度可能非常具有挑战性。 表4.5一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的体外效力 靶点类别 药物 效力(nM)a 麻醉剂 苯佐卡因[55] 910000 利多卡因[55,56] 155000 丙胺卡因[55,56] 125000 丁卡因(阿美索卡因)[55,56] 3500 皮质类固醇 氢化可的松[57–62] 14 戊酸倍他米松[57–62] 0.2 免疫抑制剂 环孢素A[63–66] 11 他克莫司[65,67,68] 0.17 a表4.5中报告的大多数效力数据是至少两组数据的平均值（几何平均数）。来源：TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 表4.6一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的临床疗效比较 靶点类别/药物 临床比较 麻醉剂 在针刺模型[69]中，Ametop（丁卡因）与EMLA®（利多卡因+丙胺卡因）比较，显示Ametop更优。在另一项使用相同模型的研究[70]中，比较了丁卡因、利多卡因和苯佐卡因的饱和溶液，显示丁卡因优于利多卡因，利多卡因优于苯佐卡因。 皮质类固醇                  (氢化可的松,戊酸倍他米松) 氢化可的松在局部用皮质类固醇临床分级评级中被归类为“弱效”，而戊酸倍他米松被归类为“强效”[71]。 免疫抑制剂                  (环孢素,他克莫司) 局部用他克莫司治疗特应性皮炎有效[72]，而环孢素A在特应性皮炎中显示出有限或无活性[34,35]。 来源：Trottet and Maibach[15]。©2017,SpringerNature。 表4.7一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的体外效力与临床疗效排名比较 靶点类别/药物 体外效力排名 临床疗效排名 麻醉剂(苯佐卡因,利多卡因,丙胺卡因,丁卡因) 丁卡因>丙胺卡因~利多卡因>苯佐卡因 丁卡因>丙胺卡因+利多卡因>苯佐卡因 皮质类固醇                  (氢化可的松,戊酸倍他米松) 戊酸倍他米松>氢化可的松 戊酸倍他米松>氢化可的松 免疫抑制剂                  (环孢素,他克莫司) 他克莫司>环孢素A 他克莫司>环孢素A 来源：TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 药物效力确实是影响局部药效的另一关键因素，正如文献[15]所报告并在表4.5-4.7中三个皮肤药物类别的现有局部药物所例证的那样。从这三个例子可以看出，药物效力可能对局部候选药物的局部药效产生重大影响。 最后，另一个似乎起作用的因素是：经皮通量。当尝试比较不同药物时，很难就经皮通量得出结论，因为如前所述，药物效力也可能起作用。但是，可以比较同一药物的不同制剂。在图4.4中，比较了三种丙酸氯倍他索制剂的经皮通量，表明Temovate软膏比Temovate乳膏递送更多药物，而Temovate乳膏又比Temovate乳膏E递送更多药物。 图4.4三种不同制剂中丙酸氯倍他索的透皮速率。来源：Trottet[12]。 在临床上，皮质类固醇漂白试验给出了相同的排名[73,74]，这表明经皮通量可能在局部应用药物的功效中起作用。 总结从过去皮肤药物开发中获得的经验，以下四个因素似乎是局部药效的重要驱动因素： #1–皮肤疾病的靶点位置 #2–皮肤疾病的屏障特性 #3–测试化合物的效力 #4–测试化合物的经皮通量 4.5皮肤药代动力学/药效学 在口服药物发现中，溶解度、渗透性和效力这三要素被认为是推进化合物的关键[75]。这也应适用于局部化合物。经皮通量是溶解度和渗透性的结合，因此可以假设使用化合物的经皮通量和效力的组合可能有助于预测疗效。 从文献中提取信息，可以在作用于表皮底部或真皮的化合物的经皮通量（单位：ng/cm2/h）与效力（单位：ng/ml）的比率与临床疗效之间建立经验相关性（图4.5）[76]。 图 4.5 临床疗效与（透皮速率/体外效力）的关系来源：Trottet and Maibach [76, 77]。 需要更多数据来验证这种简单相关性，特别是通过添加未能显示临床疗效的化合物数据。上述发现表明，如果经皮通量（单位：ng/cm2/h）优于化合物对其靶点的效力（单位：ng/ml），则预计该靶点会有局部疗效。 在进行药代动力学/药效学（PK/PD）预测时，一般方法指出当游离靶点浓度等于游离EC50（EC=有效浓度）时，可实现50%的靶点结合。这与公式（4.5）非常吻合： 总体而言，连接通量/效力与临床疗效的经验相关性（图4.5）可以通过理论公式（4.5）得到相当合理的解释（尽管该公式使用了若干近似值）。 4.6全身暴露评估 局部给药的一个关键优势是毒理学发现风险降低，因为预期血浆浓度水平较低。这一认知要素通常是开发局部药物的驱动原理。通过观察关键局部靶点类别（如皮质类固醇、免疫调节剂、维A酸类和维生素D3衍生物）已被证明是正确的，这些药物如果长期全身给药会产生难以管理的副作用，但局部给药则有效且大多安全。 评估循环血浆浓度背后的原理通过经典药代动力学方程（4.6）得到很好描述，该方程允许基于输入速率和全身清除率计算血浆中的稳态浓度。 通过方程(4.8)将血浆总浓度转换为游离血浆浓度： 全身暴露风险与局部靶点结合（即有时人们所称的“治疗指数”或“治疗窗”）将由游离皮肤浓度（可使用公式(4.5)计算）与游离血浆浓度的比率所驱动[77]。因此，这给出了： 因此，方程(4.10)可用作评估化合物引起全身副作用潜力的指导要素，也可用于对一系列化合物进行排序[77]。 4.7选择皮肤候选药物的筛选流程方法 在药物发现项目中，项目团队会尽可能消除所选候选药物的风险。挑战在于如何有效消除这些风险，使所用成本（资金和资源）与风险发生概率及重要性达到良好平衡。因此，了解皮肤药物发现项目中可能出现的失败原因类型是有益的。根据本章作者的经验，表4.8列出了这些原因及其发生概率。 表4.8局部药物开发项目中可能失败的原因列表及其发生频率 局部药物开发中的失败原因 发生频率 错误的药理学 与任何药物发现项目相同 局部给药后缺乏靶点结合 +++ 候选药物在制剂中化学性质不稳定 + 局部刺激性 + 光毒性 + 全身暴露 不常见，但可能会考虑 制剂物理或微生物学性质不稳定 不太可能（使用已知的制剂系统时） 二、候选药物怎么选择:为什么有的文章直接考察药效，有的还需要筛选? （原创   Mr lucky yang e学术研究所） 前几天我们推送过一期，关于新药研发的流程 ：分享两张中医药科研人必须要收藏的截图！关乎课题设计和新药开发     我们看到在成为候选药物之前，有很多路要走。当小编看到这个流程图之后就在思考，新药的发现到底是怎么的流程呢？本次就简单聊聊~ 1.疾病靶点药物筛选     从上面流程图可见，要研究一种疾病首先可以先探究其中的病理机制，可能涉及到的靶点，然后筛选可能的药物或者分子设计合成，去干预这个靶点或者相关的通路，从而达到治疗疾病的目的。很多抗肿瘤药物就是这种方式研究出来的。 2.病理表征筛选药物     也就是根据疾病的并发症，人体表现出来的症状筛选药物。比如新冠，并发症有肺炎，就找能治疗肺炎的药物。例外比如中药的寒热药对可以治疗流感等。 3.前人经验或基础上发现药物     很多文献开头都会有课题组前期研究显示，该药物具有治疗该疾病的药效，进一步研究其机制，所以开展了本次工作。这就是前人基础上开发候选药物。另外就是中医药复方的临床经验比较多，也可以用以开发新药。     如某中药复方临床疗效确切，但开发新药还需要上面流程图的各个步骤。处方组成、药效、临床都要再走一遍才能申报。     以上讨论也可以用于我们文章的引言部分，看看你的药理文章开头需要怎么描述？回归推文标题，你明白为啥有的文章直接研究药效，有的还需要筛选了吧。 三、辉瑞，礼来，梯瓦，BMS联合白皮书-新药开发药物制剂科学家的无敌存在(候选化合物的选择与早期制剂开发) （原创 木下土 药物研发客） 这种考虑到递送的设计理念，结合药学科学家对必要结构和分子属性的知识和专业知识，可以有效地设计和选择化合物、固体形式和递送配方。这反过来将有助于成功的临床转化、临床开发和商业化工作。下一节对制药科学家当前和未来的方向进行了更详细的评估，以支持从早期药物发现的体外研究到使用使能技术开发临床制剂的新化学实体的选择和开发。 早期药物发现支持相互作用 参与早期药物发现为制药科学家提供了影响结构设计的机会，并确保临床候选药物具有生物药剂学适用性或所谓的可药用特性。数千种化合物通过计算机模拟工具和体外试验，对照预定义的阈值进行筛选，以产生更小但仍然相当可观的有前景的候选物子集，用于进一步的体内药效学和药代动力学测试。在早期阶段获得的分子知识是广泛的，但并不深入，在几种系列化合物或结构相似的化合物中产生了大量数据，但任何一种化合物的具体数据都很少。新兴的结构分析工具，如药物相似性评分的定量估计（QED），在快速评估药物候选物的药物相似程度方面非常有帮助，并且可用于比较大分子数据集，以寻找限制药物特性或分子特性的线索，这些线索对有效制剂有用[9]。因此，药学科学家必须利用先前的经验、洞察力、新的评估工具和判断来解释现有信息，并指导化合物的进展和选择决策，这种能力既可以是科学，也可以是艺术。 体外筛选支持和解释 体外试验用于确定化合物是否具有所需的靶亲和力、脱靶毒性和生物药剂学特性，如渗透性、代谢性、蛋白质结合和溶解度[10]。这些实验被分层以平衡资源使用，首先收集最关键和资源密集度最低的数据。因此，随着化合物在每个测试层中的连续过滤，在更少的化合物上收集了更多的信息[11]（图1）。 最初关注靶亲和力的一个意外后果是，它通常会产生水溶性较差的化合物[4,5]。这对于需要更高浓度的后续检测来说可能是有问题的。为了克服这一挑战，在稀释到含水测定介质中之前，将化合物预先溶解在有机溶剂如二甲亚砜（DMSO）中。这可能会产生热力学不稳定的过饱和状态[12]，从而导致沉淀或容器表面吸附[13,14]。 浊度法[15]是一种浊度测定法，通常用于提供信心，即阴性测定读数是化合物缺乏活性的真实反映，而不是溶解度限制。通过在测定介质中加入吸附/沉淀抑制赋形剂，可以收集这些难溶化合物的基本结构-性质关系数据，尽管这种赋形剂不会干扰测定读数[16]。与直觉相反，由于沉淀或表面吸附导致的假阴性结果也可能对制药科学家有益，因为具有较差物理化学性质的化合物往往在作为候选药物的进一步考虑中尽早被移除。虽然溶解度是影响药物发现所有领域的关键生物药剂学特性，但测量大型化合物组的平衡溶解度值是不切实际的。 浊度法和直接上清液浓度测量提供了溶解度的早期评估。不幸的是，这些动力学溶解度值往往高估了平衡溶解度，有时甚至高估了几个数量级[15]。尽管如此，这些数据可以提供一些见解。例如，跟踪系列化合物之间和化学型之间随时间的动力学溶解度进展，为最终选定的候选药物的潜在溶解度风险提供了早期预警。 体内研究支持和解释 符合体外试验筛选标准的有前景的候选药物被扩大规模，以进行进一步的临床前药效学和药代动力学分析研究。在这个阶段，化合物的物理化学性质和配方策略都起着至关重要的作用，有时被低估了。 材料放大可以产生热力学上更稳定的多晶型，特别是如果合成路线或纯化程序得到了进一步优化。这种形态变化可能会降低在胃肠道液体和制剂载体中的溶解度。早期发现的配方必须克服溶解度限制，并满足几个额外的标准： 普遍性——在广泛的化合物中有效递送 能力——在大范围的剂量中有效递送 吞吐量——在多个给药组中高效一致的制备 耐受性——对试验动物安全，不干扰测定读数 系列化合物和配方之间的兼容性是使用一小部分代表性化合物早期建立的，但随着细节化合物的进展，配方可能需要修改。所采用的特定配方策略也会影响化学型的演变，例如： 乳液有利于亲脂性更强的化合物 环糊精溶液有利于络合效率更高的化合物 混悬液有利于溶出和/或溶解性更好的化合物 过饱和配方有利于固有过饱和倾向更大的化合物 对产量的需求也排除了使用更先进的配方，如无定形固体分散体。这些早期化合物可能没有针对口服给药进行优化，并且可能容易受到高通量代谢的影响[17]，因此需要通过胃肠外途径给药，如腹腔内、皮下或静脉内给药，以收集关键的结构-活性关系信息。一般来说，口服给药是最终和首选的给药途径，在进一步的优化迭代中，代谢倾向是从分子中设计出来的。 从过饱和制剂中增加口服吸收的潜力也可能是化合物优化过程中的一个重要区别点，特别是对于难溶性化合物[18]。过饱和是通过将化合物从高能环境转移到低能环境来实现的[19]，例如 高能固体形式（无定形、盐或共晶） 含共溶剂的载体的快速肠道稀释 弱碱性化合物的胃到肠pH值变化 过饱和优势可能会被快速沉淀所抵消，试验动物之间pH值和胆汁含量的胃肠道差异[20,21]可能会导致不同的沉淀特征和口服暴露变异性。采用沉淀抑制制剂和赋形剂来减少这种可变性，但必须注意，肠道吸收增加的化学潜在驱动力不会因超过过饱和极限的过增溶而无意中降低[22]。 对于药学科学家来说，超越标准药代动力学读数[Cmax、Tmax和曲线下面积（AUC）]并检查单个血浆谱以观察变异源也很有价值[23]（图2）。在替代或使能制剂不能改善暴露的情况下，生理因素可能是罪魁祸首。与elacridar等外排抑制剂联合使用[24]可以诊断化合物和化学型分子是否是外排底物。门静脉和颈静脉插管药代动力学研究分别有助于区分肠道吸收不良和肝脏首过效应[25,26]。改进的配方可以克服前者，但不能克服后者。 固体形态方面 固体形态的结晶度及其稳定性与新化学实体的物理化学和生物药剂学性质密切相关。许多候选药物可以以多种固体晶体形式或多晶型存在。这些形态以其独特的X射线粉末衍射、晶胞尺寸和熔点为特征。晶体结构的变化，如晶格中的缺陷和瑕疵，会改变表观溶解度并影响溶出速率[27]。例如，无定形固体缺乏结晶性，并且通常比其结晶对应物更易溶解。然而，与物理和化学上更稳定的结晶固体相比，无定形固体在热力学上不稳定，并构成可显影性风险。因此，评估候选药物的多种固体形式的潜力是可开发性评估的一个重要方面，因为它可能会影响增溶、压实和流动，并影响剂型的可制造性。 成盐或共晶代表了化合物的替代固相，可以提高溶出、溶解度、吸湿性和稳定性。盐是通过完全质子转移形成离子对的，而共晶是由不完全质子转移或质子共享形成的。更具体地说，共晶被定义为由两种或多种成分以一定的化学计量比组成的晶体结构，其中排列不是基于离子键[28]。共晶形成主要适用于具有弱电离基团的化合物，这些基团不能形成真正的盐。盐、共晶和无定形形式也用于早期开发，以提高溶出，从而最大限度地提高临床前药代动力学和毒理学实验中的暴露量。对于这些形状的可开发性评估，应测试温度、湿度、压缩和研磨的影响，以确定是否有任何固体形状的变化。这种形态变化反过来会影响储存、稳定性、赋形剂相容性和制造过程。此外，当盐和共晶处于溶液或混悬液中时，应考虑这些形式因歧化而导致的物理不稳定性[29]。 了解不同固体形式和最稳定的热力学形式之间的关系对于确保原料药和药品的可重复制造过程至关重要。候选药物的可能晶型筛选可以通过手动或中高通量程序来完成，以评估不同的潜在多晶型、盐和/或共晶。这两种方法通常都涉及多种使候选药物结晶的技术：使用各种溶剂、快速或缓慢蒸发、添加抗溶剂，以及可能通过机械应力[26]。早期开发通常涉及测试这些条件的一个子集，以在供应有限时最大限度地减少材料消耗。随着更多材料的可用，可以进行更广泛的筛查。这些筛选旨在最大限度地提高从中选择热力学稳定固体的成功率，该固体可以成功放大和复制。 Yang等人最近展示了苯最稳定的多晶型，苯是一种小、简单、对称和刚性的有机分子，可以预测。然而，预测更复杂、更灵活的小分子药物的最稳定多态形式仍然难以捉摸[30]。 吸收建模以促进递送配方和设计工作 口服化合物的吸收建模是连接化合物的固体（或物理）形式、递送系统、预期的药代动力学和毒代动力学特征以及预期治疗结果的关键组成部分。为此，有许多不同复杂程度的工具可供使用，如果使用得当，可以通过多方面的应用程序提供有价值的信息。吸收建模可用于指导药理学和毒理学研究的制剂选择，建立临床剂型的粒径参数，并实现临床制剂的制剂开发和固体形式（盐和共晶）选择。在经验丰富的制药科学家手中，使用这些工具可以最大限度地减少体内研究的数量，否则这些研究对于推动这些重要的项目决策是必要的。 最基本的建模工具使用测量的溶解度、肠道通透性和粒径作为简单工具的输入，以估算最大可吸收剂量与粒径的关系[31]。这些工具通常提供合理的指导，使用起来非常方便，特别是在对化合物性质了解有限的早期评估中。然而，对于具有显著pH依赖性溶解度或高过饱和倾向的化合物，在中性pH下测量的平衡溶解度可能无法充分模拟整个吸收窗口内的溶解药物浓度。在这些情况下，使用生物相关溶出工具以及更先进的吸收建模工具，如MiMBa®、GastroPlus®、STELLA®或Simpyp®，可能更适合[32-36]。未溶解或沉淀物质的固体形式也应进行评估，因为多晶型的变化会影响溶解度和溶出[37]。许多优秀的报告讨论了各种可用的生物相关溶出技术的比较特征和应用[38,39]。 图3显示了吸收建模流程方案，其中结合了体外吸收参数、可用的非临床药代动力学数据和计算机吸收模型，以在计划的临床剂量范围内推导出临床吸收参数。最终结果是对特定粒径下吸收量随给药剂量变化的估计。或者，可以绘制图表来预测特定剂量下吸收量与粒径之间的关系。吸收也可能受到胃pH值和喂养状态的影响，导致口服暴露的可变性，这取决于候选药物的pH依赖性溶解度曲线和溶解特性。这些因素应加以表征，并在设计公式和临床研究中得到适当应用。对于生物药剂学分类系统（BCS）2类和4类化合物，仅通过粒径减小可能无法在所需的临床剂量范围内提供足够的吸收。因此，可能有必要开发替代方案，如盐、共晶、无定形固体分散体、脂质基或纳米晶制剂，以提供所需的暴露曲线。 结晶固体的体内溶出行为可以用标准的生物相关体外溶出工具相对较好地表征。然而，赋能固体的溶出、超饱和和沉淀更为复杂，评估工具仍在不断发展[40]。因此，明智地应用正交溶出筛选和仔细分析和建模数据可以提供合理的预测结果[41,42]。 虽然模拟临床吸收对指导药品开发和临床研究的重要性不容小觑，但同样的工具可用于指导药理学和毒理学的非临床体内研究[43]。如果应用得当，这些工具可以极大地影响发现先导优化中的化合物进展，提高研究的技术成功率，并最大限度地减少可能无法吸收的材料的浪费合成，尽管有最好的使能技术。 配方和交付标准 在药物发现计划的过程中，许多不同的化合物在配方开发的早期阶段进行了评估。通常，预测和/或测量的物理化学性质用于指导初始制剂选择过程。最近，当化学物质的生物药剂学特性未得到优化时，早期使用赋能制剂的流行率很高，通常需要高剂量和更大的剂量范围来充分探索疗效和安全终点。 在配方筛选和开发过程中，可以构建结构-配方-性能关系，前提是这些关系在早期阶段是微妙的。对哪种配方方法成功或失败的仔细观察可能与可能/可能的特定结构属性有关。还应为关键先导系列制定结构-配方-性能关系的工作原理。根据这些关系，制剂科学家可以推荐分子的优化区域，以提高启用制剂的性能，从而实现更稳健的药物递送。表I概述了指导配方选择的分子特性的一般描述。这些信息包括每种配方方法的候选药物的典型物理化学空间和优选固体形式。如果制剂平台在某一系列中表现出前景，制剂科学家可以指导药物设计团队保持在指定的化学空间内，并纳入根据结构制剂性能观察确定的任何分子变化，这将改善或增强药物在该制剂中的性能。 表1：启用配方选择标准和首选固体形式建议 非水性药物溶剂增溶（聚乙二醇、丙二醇等）是一种早期制剂方法，可用于口服和非肠道给药[44]。这种制剂平台可以转化为液体填充胶囊，用于药品生产，以支持临床和商业药物递送。在大多数情况下，非电离的酸性或碱性以及中性分子最能实现最佳增溶；然而，盐形式的碱改善了潜在的氧化化学稳定性风险。有效配方的一般分子和物理化学性质考虑因素包括中等亲脂性（Log P，介于1和3之间）、存在多种氢键受体和中等熔点Tm（即Tm<200°C）[45]。相对于剂量，候选药物在这些溶剂体系中应具有足够的溶解度和长期物理稳定性。 另一个需要考虑的因素是溶剂体系在引入水性环境时所具有的高沉淀潜力。这种现象是生物性能的主要问题，风险随着剂量的增加而增加。抑制沉淀的赋形剂通常在这些制剂中进行筛选和使用。筛选这些溶剂体系中的亲脂性、结晶度（熔点）、溶解度和沉淀潜力以及化学和物理稳定性是指导候选物选择的关键因素。这些因素应在早期和整个设计过程中加以考虑。或者，化合物可以通过液-液相分离（LLPS）或液-固相分离（LSPS）以无定形形式沉淀[46,47]。在这些情况下，过饱和优势并没有完全丧失，因为无定形形式往往比原始晶体材料更易溶解，溶出速度更快。 亲脂性类型的自乳化制剂（SEDD），如I型、II型和IIIA型[48]，通常被认为适用于具有中高Log P（>3）的疏水性化合物和熔点低于225°C，优选低于150°C的化合物。制剂开发因素包括药物在类脂赋形剂成分中的溶解度、药物在制剂中的化学和物理稳定性以及药物的两亲性，这可以对应于药物在表面活性剂赋形剂中的结合程度和溶解度。脂质会随着时间的推移形成过氧化物，具有强碱性位点（共轭酸pKa>6）的候选药物可能容易氧化。因此，对设计团队的建议可能涉及降低游离胺位点的碱度。药物从形成的乳液中结晶（即在水中分散和/或脂质消化后）通常是一个值得关注的问题，可以降低熔点的分子设计因素，如去除氢键供体和受体，可以缓解乳液结晶问题。 喷雾干燥分散体（SDD）用于稳定纤维素聚合物中无定形形式的候选药物，是不溶性晶线材料的常见固体替代品。决定SDD配方成功的关键参数包括Log P、结晶熔点（Tm）和原料药的无定形玻璃化转变温度。通常优选具有中等Log P值[2-4]和较少氢键供体或接受杂原子的分子。非晶材料应具有相对较高的Tg值（即>40°C），以获得最佳的物理稳定性，从而降低结晶的可能性。影响小分子玻璃化转变温度的分子特征包括分子形状和体积，以及氢键官能团的屏蔽类型和程度[49]。 湿磨纳米混悬剂（纳米晶体）制剂在候选药物为晶体且水溶性低（即<150μg/mL）以防止成熟和晶体再生时表现最佳。散装药物应具有高脆性和低延展性和弹性[50]，以通过研磨实现有效的尺寸减小。这种递送选项适用于广泛的药物分子，熔点通常为100-350°C，Log P值为0-5。 水性环糊精制剂通常用于难溶性药物的胃肠外给药。通过药物分子在环糊精的疏水性更强的内部低聚糖“笼”中的分子络合来提高溶解度[51]。通常，当分子含有（i）在这些芳香环上或附近具有很少取代或很少可电离中心的单环芳香基团，（ii）亲脂性基团，或（iii）低空间位阻时，分子表现出更有效的环糊精络合[52]。可以利用这些信息和从化学结构预测环糊精结合的能力，但药物配方设计师要为药物化学家提供重要指导，说明哪些结构特征有利于纳入分子框架。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 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[年报]科伦药业(002422):2025年年度报告摘要 时间：2026年04月03日 15:28:10 中财网 原标题:科伦药业:2025年年度报告摘要 证券代码：002422 证券简称：科伦药业 公告编号：2026-018 四川科伦药业股份有限公司2025年年度报告摘要 一、重要提示 本年度报告摘要来自年度报告全文，为全面了解本公司的经营成果、财务状况及未来发展规划，投资者应当到证监会指 定媒体仔细阅读年度报告全文。 所有董事均已出席了审议本报告的董事会会议。 非标准审计意见提示 □适用 ?不适用 董事会审议的报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 ?适用□不适用 是否以公积金转增股本 □是 ?否 公司经本次董事会审议通过的利润分配预案为：以1,590,431,208股为基数，向全体股东每10股派发现金红利4.68元 （含税），送红股0股（含税），不以公积金转增股本。 董事会决议通过的本报告期优先股利润分配预案 □适用 ?不适用 二、公司基本情况 1、公司简介 股票简称科伦药业股票代码002422股票上市交易所深圳证券交易所　　变更前的股票简称（如有）不适用　　联系人和联系方式董事会秘书证券事务代表　姓名冯昊王梦然　办公地址成都市青羊区百花西路 36号成都市青羊区百花西路 36号　传真无无　电话公司总机：4006860333 投资人电话：（028） 82860678公司总机：4006860333 投资人电话：（028） 82860678　电子信箱fengh@kelun.comwangmr@kelun.com　2、报告期主要业务或产品简介 （一）主营业务综述 2025年是“十四五”规划收官之年，也是科伦开启第三十年新征程的重要之年。面对国内外形势深刻复杂变化，公司在董事会的坚强领导下，紧紧围绕“三发驱动，创新增长”的战略，坚定不移地贯彻“全力创新、全员营销、饱和生产、压缩成本、创造蓝海”二十字经营管理方针，充分运用“复利思维”，展现出了强大的战略定力和韧性发展。固本培元，传统业务经历了市场波动的考验，承压能力和修复能力进一步增强，竞争优势凸显；创新从叙事走向兑现，创新药捷报频传，创新增长的动能推动公司业务发展迈向新阶段。 ? 创新药方面，芦康沙妥珠单抗(sac-TMT，亦称SKB264/MK-2870)（佳泰莱）获国家药品监督管理局(NMPA)批准第二个和第三个适应症，分别用于治疗经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者和用于治疗经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。芦康沙妥珠单抗成为全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2ADC药物。此外，公司自主研发的重组表皮生长因子受体（EGFR）人鼠嵌合单克隆抗? 体——西妥昔单抗N01注射液（亦称A140）（达泰莱）获NMPA批准在中国上市。靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)的抗体偶联药物(ADC)博度曲妥珠单抗(亦称A166)（舒? 泰莱）获NMPA批准用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌(BC)患者。 在输液领域，公司持续强化即配型多室袋产品的开发，持续引领输液行业变革。报告期内，注射用亚胺培南西司他丁钠/氯化钠、比阿培南/氯化钠、头孢唑林钠/氯化钠等4款粉液双室袋产品获批上市。公司即配型粉液双室袋产品已累计获批11项，头孢类和碳青霉烯类产品矩阵进一步丰富。输液集约化产线投产使用，这是面向未来的智能工厂，进一步巩固了公司在输液板块的技术和成本优势。 生物发酵和合成生物学板块，公司控股子公司川宁生物在报告期内收到农业农村部颁发的《兽药生产许可证》，核准了硫氰酸红霉素原料药，标志着公司硫氰酸红霉素原料药正式具备规模化生产的资格，有助于丰富公司兽用原料药产品线，提升市场竞争力。川宁生物入选工信部生物制造中试能力建设平台名单，这是国家对其在生物制造领域综合实力、技术创新能力及工程化转化水平的权威认可，有助于补齐我国生物制造成果转化中的中试短板，并加速科研创新成果产业化。合成生物学产品红没药醇入选工信部生物制造标志性产品名单（第一批）。 报告期内，公司实现营业总收入185.13亿元，同比下降15.13%；实现归属于上市公司股东的净利润17.02亿元，同比下降42.03%。经营业绩变动主要原因：1.输液和非输液制剂产品，终端市场需求下降致产品销售数量减少，及集采影响，利润同比下降； 2.川宁生物，青霉素产品价格下降，部分产品销量减少，及新产品研发及试车生产导致费用增加，利润同比下降； 3.科伦博泰生物，创新药产品销售收入大幅增长，但因授权及里程碑收入减少、研发费用增加，利润同比下降； 4.联营企业盈利减少，投资收益同比减少。 （二）销售工作 公司销售团队坚持“二十字经营方针”，面对市场的波动，顶压前行，以品牌建设为目标，重视以患者为中心的临床价值需求，展现出了穿越周期底部压力的责任和担当。报告期内，公司积极参加药品集中采购和医保目录谈判，引导药品价格合理下降，为居民用药合理性和可及性做出了重要贡献；创新药纳入医保，不仅解决了未被满足的临床需求，同时让中国患者率先接受更好的治疗方案。 1.输液业务 报告期内，公司输液实现销量39.86亿瓶/袋，同比下降8.31%；销售收入74.84亿元，同比下降16.02%。主要原因系市场整体需求较去年同期有明显回落。市场需求下降主要受流感等传染类疾病发病率下降、医保控费的影响。虽然总量有所下降，但从结构上看，以多室袋为代表的新产品正在兑现其价值，粉液双室袋和肠外营养三腔袋产品管线实现了快速增长。 面对行业困难，公司销售团队多措并举，持续加强医疗终端开发和市场准入力度，提升市场覆盖率。为更好地服务医疗机构，专职、专业的KA团队正有效覆盖全国TOP850医疗机构，助力公司成为医疗机构高质量发展的紧密协同者。学术团队持续赋能销售准入工作的同时，积极跟进医疗机构的高质量发展需求，以学术声音传递科伦品牌价值。在集采方面，公司积极拥抱政策变化，坚持准入先行，积极参与国家及地方集采，推动重点产品以价换量和主要产品市占率的提升。2025年，针对部分产品给予了销售政策倾斜，主要系面对行业需求回落，为稳固市场份额采取的逆周期调节。报告期内，四川关于氯化钠等大容量注射液省际联盟带量联动采购落地，广东联盟续约工作完成，公司的市场份额得以巩固，为未来的增长奠定了基础。从已执行的省级集采或省际联盟带量采购结果分析，集采品种销量增长和结构改善虽不能完全弥补价格下降的影响，但仍导致部分集采药品的销售金额有所下降，但公司通过智能化水平提升和集约化生产等降本增效，缩减销售费用，以降低前述因素的影响。 为打破外资垄断，提升国内患者用药的质量和安全水平，公司积极推动产品结构升级、加强即配型多室袋产品管线的学术推广和证据建设，继续引领输液行业变革，进一步巩固公司在输液市场的领导地位。未来行业竞争焦点将从单纯的销量争夺转向产品迭代与治疗组合的优化。 国家发改委发布的《产业结构调整指导目录（2024年本）》自2024年2月1日起正式施行，其中在医药领域，鼓励生物医药配套产业发展，并将“即混即用、智能包装等新型包装系统及给药装置的开发和生产”列为国家重点发展鼓励支持产业。这是继国家医药工业“十二五”“十三五”规划“鼓励重点开发和应用的多室袋和具备去除不溶性微粒功能的输液包装”后支持该类制剂发展的又一重磅政策。公司是目前市场上唯一能同时攻克液-液双室袋、三腔袋以及粉-液双室袋三类即配型产品技术难关并能稳定生产供应的医药制造商。 报告期内，公司肠外营养三腔袋产品持续保持增长态势，实现销售1,116万袋，同比? 增长30.90%，继续保持国内三腔袋市场份额的领先位置。多特脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液积极参与集采续标，以价换量在多个省份新增中选身份，销量持续保持? 增长。多欣ω-3甘油三酯(2%)中/长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（36%）注射液通过国家医保谈判后，成为目前医保目录内首个含ω-3甘油三酯的工业化三腔袋，在提供能量与蛋白质的同时，还能有效抑制炎症，满足重症、肿瘤等特殊患者的需求，填补市场空白。 ? ? 多欣上市以来已覆盖600家医疗机构，报告期内销量同比增长203.26%。多奕ω-3甘油三酯(2%)中/长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液暨去年成功获批并填补了国内适用于外周静脉输注含ω-3甘油三酯三腔袋的空白后，成功新增两岁以上儿童适应症，成为首个适用于儿童的含ω-3甘油三酯工业化三腔袋，提高儿童用药可及性。截至目前，公司获批的肠外营养三腔袋有9个，已经形成较为丰富的产品矩阵。 报告期内，粉液双室袋产品管线销售持续增长，实现销售1,808万袋，同比增长39.39%。准入工作上，公司仍然以公立等级医院准入为主，同时依托标杆公立医院辐射基层，增加粉液双室袋在多层次医疗体系中的认可和临床使用。学术工作上，公司积极推动药学、急诊、应急救援、重症、护理、卫生经济等领域的学术研究，持续加强即配型制剂的市场推广和临床价值认同工作。随着新版国家医保谈判目录执行，公司注射用头孢他啶阿维巴坦钠/氯化钠注射液正式获得医保身份，其即配即用的临床属性受到一线临床医护人员和患者的一致认可，让粉液双室袋在高端抗感染领域正式崭露头角。受益于医保和集采，头孢西丁钠/5%葡萄糖注射液持续放量。 报告期内，公司粉液双室袋管线新增获批品种4个，注射用美罗培南/氯化钠注射液、注射用亚胺培南西司他丁钠/氯化钠注射液成功通过谈判纳入新版医保目录。截至目前，公司双室袋平台已获批11个产品，覆盖头孢类和碳青霉烯类抗菌药物，其中10个产品已经纳入国家医保目录。 2.非输液制剂 报告期内，创新药销售的增长开始弥补仿制药的下滑。非输液药品销售收入40.36亿元，同比下降3.20%。 仿制药历经多轮集采洗礼，市场竞争格局已基本定型。在集采常态化背景下，公司也在积极强化产品管线集群优势。在确保质量的前提下，公司积极开展降本增效工作，部分产品依托“原料药+制剂”一体化已经展现出了竞争优势。 公司塑料水针业务全年销售7.45亿支，同比下降12.89%。主要系葡萄糖注射液水针需求下降以及氯化钾注射液水针在第十批国家集采未中标影响。 在抗感染领域，头孢粉针、青霉素粉针、冻干粉针等产品，受需求回落及公司在集中带量采购中部分产品未中选的影响，销量有不同程度的下滑；磷酸奥司他韦胶囊因下半年甲流的感染率上升，全年销售量380万盒，同比增长36.68%。 麻醉镇痛领域作为公司战略布局的重要组成部分，近几年形成了以帕瑞昔布钠、丙泊酚中/长链脂肪乳、舒更葡糖钠、布比卡因脂质体等十余项不断迭代的管线集群产品，逐步? 搭建起麻醉领域的营销网络和专家体系。其中，布比卡因脂质体（布瑞科）为公司NDDS平台的第二项研发成果，属长效镇痛制剂。通过局部浸润或神经阻滞，布比卡因脂? 质体可实现长达72小时的镇痛效果，是理想的术后镇痛药。布瑞科上市后，公司迅速布局市场，亮相中国医师协会麻醉学医师分会2025年学术会议，通过学术影响，赢得广大医疗工作者认可。2025年成功覆盖各级医疗机构千余家，全年实现销量17.80万支，提升了市场份额。 中枢神经领域，公司亦深耕多年，形成了以首个国采中选品种草酸艾司西酞普兰片? ? （百洛特）和氢溴酸西酞普兰片（喜太乐）等为主的产品矩阵。已上市的产品在历经多轮集采及续标的竞争下，依旧凭借稳定卓越的药品质量，在激烈的市场角逐中成为患者的? 治疗优选，进一步巩固公司在中枢神经治疗领域的市场地位。2025年百洛特销售收入为1.96亿元。2025年下半年，公司中枢神经领域新品接连落地：一月注射一次的精神分裂症长效注射剂型棕榈酸帕利哌酮注射液（哌立达?）获批，推动精神分裂症管线由口服制剂向长效微晶升级；罗替高汀贴片国内首仿获批，实现疾病管线从精神心理领域向神经内科领域拓展；阿戈美拉汀片中标第十一批全国药品集中采购，正在进一步丰富中枢神经领域管线。 在内分泌代谢领域，公司以新型口服降糖药物为管线基础持续深化布局，目前已有恩? ? 格列净片（科糖恩）等6个产品获批上市。其中，SGLT2抑制剂恩格列净片（科糖恩）凭借显著的心肾获益优势，自第四批国家集采中选以来实现快速市场渗透并保持同通用名领先地位；报告期内受国内竞品增多及集采接续影响，尽管销量增长2.82%，但是销售额? 下降39.29%，全年销售金额为2.00亿元。同时卡格列净（科糖愈）成功中选河南17省? 联盟集采接续，将与科糖恩形成有效补充与协同。在DPP-4抑制剂领域，重点产品氢溴? 酸替格列汀片（科糖文）于2023年通过国谈后，公司正加速其医院终端覆盖并逐步放量，并积极开展临床研究夯实循证基础、提升临床认可度，2025年销售量增长333.83%。此外，公司口服降糖周制剂-琥珀酸曲格列汀片（伦唐益?）将于2026年上市，有望成为管线又一支柱性品种，同时公司将积极拓展至减重、降脂等潜力领域，旨在构建更全面、前瞻的代谢疾病产品组合，持续强化该领域战略布局。 ? ? ? 随着sac-TMT（佳泰莱）、塔戈利单抗（科泰莱）、西妥昔单抗N01（达泰莱）、? 博度曲妥珠单抗（舒泰莱）陆续获批，科伦博泰生物开启了创新药商业化进程。四个产品2025年实现销售5.43亿元。 围绕创新药销售工作，科伦博泰生物已组建一支成熟运作的商业化团队，架构包括市场、销售、医学事务、分销及市场准入、战略规划及卓越运营等多个部门以及营销合规及KA职能。目前团队人数超过600人，未来随着更多产品和适应症陆续上市以及纳入医保，商业化团队将持续扩大，以覆盖更多的市场机会。 学术影响力方面，科伦博泰生物的产品已获得临床指南的权威背书，例如《CSCO乳腺癌诊疗指南2025》《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》《CSCO鼻咽癌诊疗指南2025》《CBCS＆CSOBO乳腺癌诊治指南与规范(2026年精要本)》《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2024版)》及《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2025版)》。 ? 市场准入方面，科伦博泰生物积极优化挂网策略。2025年，sac-TMT（佳泰莱）、塔? ? 戈利单抗（科泰莱）、西妥昔单抗N01（达泰莱）已完成31个省挂网，博度曲妥珠单抗? （舒泰莱）已完成5个省挂网，确保产品在各省招采中快速落地。2025年12月7日，国家医疗保障局及人力资源社会保障部发布更新的《国家医保药品目录》，科伦博泰生物的? ? 三种商业化产品，sac-TMT（佳泰莱）、塔戈利单抗（科泰莱）及西妥昔单抗N01（达? 泰莱）首次成功入选，该目录自2026年1月1日起正式生效。同时，为进一步减轻用药? 患者的经济负担，积极践行普惠医疗理念，科伦博泰生物积极推进sac-TMT（佳泰莱）? 纳入省级及市级惠民保。截至目前，sac-TMT（佳泰莱）已在超过14个省份和30多个城市纳入惠民保。目前创新药业务已覆盖30个省份，300余个地级市以及2,400余家医院。 2025年，创新药产品主要通过DTP药房销售。目前已与多家头部商业及分销集团建立稳定合作关系，其中包含60多家一级经销商及400多家DTP药房。科伦博泰生物已采纳药房零售分级管理体系，2025年累计培训药师近10,000人次。通过组织全国性药房培训，显著增强终端服务专业性与患者用药指导能力。 2025年，公司正式布局大健康业务，实现了当年布局、当年创造收入、当年实现盈利的战略目标。公司以全资子公司科伦永年为战略支点，通过其下属的海外子公司，构建了覆盖亚洲关键市场的运营网络，形成了高效的全球化运营平台。该平台依托川宁生物在原料供应链上的核心优势，结合研究院科学、严谨和高标准的创新研发体系，确保产品从源头到成品的质量可控。 报告期内，公司重磅推出了“科伦匠心”、“科伦活力”系列，包含单方麦角硫因胶囊、复方麦角硫因胶囊、麦角硫因直服颗粒等产品，覆盖营养保健和健康管理领域。销售团队通过产地的线下实体渠道以及国内主流线上平台的销售，产品渗透率逐步提升。 3.抗生素中间体及原料药 报告期内，公司抗生素中间体及原料药实现营业收入44.97亿元，同比下降23.20%，主要原因系青霉素市场需求波动。青霉素产品销量和价格同比下降，对该板块的收入和毛利造成了负面影响。 2025年4月1日，川宁生物收到中华人民共和国农业农村部颁发的《兽药生产许可证》（证号：兽药生产证字31010号）及《兽药GMP证书》（证号：（2025）兽药GMP证字31010号）。本次获得兽药生产资质，标志着川宁生物硫氰酸红霉素原料药正式具备规模化生产的法定资格。该产品作为广谱大环内酯类抗生素，广泛应用于畜禽养殖领域的细菌性感染防治，市场需求稳定。该资质的取得有助于丰富公司兽用原料药产品线，提升市场竞争力。 报告期内，川宁生物入选工信部生物制造中试能力建设平台名单，是国家对其在生物制造领域综合实力、技术创新能力及工程化转化水平的权威认可，兼具企业发展、行业引领与区域赋能的三重深远意义。作为龙头企业，川宁生物可发挥示范引领作用，补齐我国生物制造成果转化中的中试短板，加速科研创新成果产业化，助力行业从“规模大”向“实力强”转型升级。此外，合成生物学产品红没药醇入选《工信部生物制造标志性产品名单（第一批）》。 4.国际业务 报告期内，国际业务主营业务实现海外收入24.88亿元人民币，同比下降13.14%。主要原因系科伦博泰生物海外授权收入减少。 出口业务方面，一边持续推动仿制药、原料药及中间体在亚非拉市场的深入拓展，一边加快创新药和新技术产品在全球市场的布局，重点拓展欧美市场，扩展国际化市场版图。 海外授权方面，报告期内，科伦博泰生物及HarbourBioMed与WindwardBio订立独家许可协议，根据该协议，科伦博泰生物与HarbourBioMed授予WindwardBioSKB378/WIN378在全球（不包括大中华区及部分东南亚和西亚国家）的研究、开发、生产及商业化的独家许可。作为回报，科伦博泰生物与HarbourBioMed有资格收取合计最高9.7亿美元的首付款和里程碑付款，以及基于SKB378/WIN378净销售额计算的个位数至双位数百分比分级特许权使用费。WindwardBio根据许可协议支付的款项将等额支付给科伦博泰生物与HarbourBioMed。此外，科伦博泰生物与CrescentBiopharma就SKB105/CR-003及SKB118（一种PD1×VEGF双抗，亦称CR-001）达成战略合作。根据合作协议，科伦博泰生物授予CrescentBiopharma在美国、欧洲及大中华区以外所有其他市场研究、开发、生产及商业化SKB105/CR-003的独家权利；CrescentBiopharma授予科伦博泰生物在大中华区研究、开发、生产及商业化SKB118/CR-001的独家权利。根据合作协议，科伦博泰生物有资格向CrescentBiopharma收取8千万美元的首付款和最高12.5亿美元的里程碑付款，以及基于SKB105/CR-003净销售额计算的中个位数至低双位数百分比分级特许权使用费。若CrescentBiopharma近期发生控制权变更或与第三方订立分许可协议，科伦博泰生物亦有资格向CrescentBiopharma收取额外款项。CrescentBiopharma亦有资格向科伦博泰生物收取2千万美元的首付款和最高3千万美元的额外里程碑付款，以及基于SKB118/CR-001净销售额计算的中低至中个位数百分比分级特许权使用费。 海外投资方面，斯里兰卡项目在报告期间获得欧盟GMP证书，哈萨克斯坦项目获得欧亚联盟GMP证书，这标志着公司海外生产基地的质量管理体系达到国际先进水平，产品品质获得全球医药行业的高度认可。此次认证通过，为公司产品进入欧盟及其他认可该认证的国家和市场打开了大门。两个海外投资项目不仅在业务上取得成功，更积极融入当地经济社会发展。两个项目所建企业已成为当地纳税大户，经济效益逐年提升，同时提供就业岗位，并通过开展技能培训、文化交流等活动，提升当地员工的专业素质与综合能力，实现了企业与当地社区的共同发展。 （三）研发工作 长期增长的动力来自源源不断的创新投入。2025年，公司研发投入22亿元，研发费用占销售收入比重为11.91%。截至2025年末，公司研发人员2,799人，占公司员工总数13.91%。这些指标充分体现了公司的创新属性。 1.仿制药研发工作 自2012年启动转型以来，公司始终坚守“市场价值+政策导向+总成本领先”三位一体的核心战略，以“仿制驱动创新”为目标，完成了从单纯输液制造商到全面、综合、内涵式发展的跨越式蜕变。这一战略抉择不仅顺应了医药行业转型升级的时代浪潮，更为企业构建了可持续发展的坚实根基，推动公司在仿制药领域持续深耕、厚积薄发。 在关键产品布局上，公司取得了里程碑式的突破。截至2025年末，公司累计实现224项产品过评/视为过评，以规模化、高质量的产品矩阵彰显研发硬实力。其中，粉液双室袋、肠外营养三腔袋两大高端输液品类的获批数量稳居国内前列，进一步巩固了公司在中国输液市场的龙头地位。依托这一优势，公司成功构建了细菌感染、肠外营养等疾病领域的核心优势产品集群与迭代产品体系，形成了难以复制的市场竞争力。 在稳固优势领域的同时，公司积极布局特殊制剂与新型给药系统，打开了发展新空间。 特殊制剂平台建设成效显著，膜剂、贴剂平台品种已实现批产上市，标志着公司在特殊制剂研发、生产领域取得关键性突破，打破了相关品类的市场格局；新型给药系统经过多年技术深耕，已进入成果收获期，白蛋白、脂质体、长效微晶等高端平台品种相继产出，为公司向高附加值领域转型提供了强劲动力。 报告期内，公司仿制药及改良型新药实现了获批生产50项（首仿/首家6项），获批临床9项，申报生产60项。获批上市的产品进一步强化和丰富了公司在肠外营养、感染及中枢神经等核心优势领域的迭代产品管线和慢病领域产品管线。 表1仿制药取得生产批文的情况 序号名称注册分类功能主治/适应症所处状态仿制药　　　　1芦曲泊帕片化学药品4类血小板减少症获批生产/首仿2注射用亚胺培南西司他丁钠/氯化钠注射液化学药品4类细菌感染获批生产/首家3注射用比阿培南/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染获批生产/首家4奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊化学药品4类化疗呕吐获批生产/首仿5罗替高汀贴片化学药品4类帕金森氏病获批生产/首仿6恩扎卢胺片化学药品3类肿瘤获批生产/首仿7注射用头孢他啶/氯化钠注射液化学药品4类细菌感染获批生产/第2家8注射用头孢唑林钠/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染获批生产/第2家9复合磷酸氢钾注射液化学药品3类磷元素补充获批生产/第2家10阿帕他胺片化学药品4类肿瘤获批生产/第2家11枸橼酸钠血滤置换液化学药品4类肾脏替代治疗获批生产/第2家12盐酸纳呋拉啡口崩片化学药品4类慢性肾病及并发症获批生产/第2家1310%脂肪乳(OO)/5.5%氨基酸(15)/葡萄糖 (20%)注射液化学药品4类肠外营养获批生产/第2家14复方氨基酸注射液（18AA-Ⅸ）化学药品4类肠外营养获批生产/第3家15昂丹司琼口溶膜化学药品3类化疗呕吐获批生产/第3家16复方电解质醋酸钠注射液化学药品3类体液平衡获批生产/第3家17结构脂肪乳注射液(C6～24)化学药品4类肠外营养获批生产/第3家18棕榈酸帕利哌酮注射液化学药品4类精神分裂症获批生产/第3家19阿戈美拉汀片化学药品4类抑郁获批生产20中/长链脂肪乳注射液(C6～24)化学药品4类肠外营养获批生产21注射用维库溴铵化学药品4类全身麻醉辅助获批生产22盐酸戊乙奎醚注射液化学药品4类麻醉辅助获批生产23利丙双卡因乳膏化学药品4类局部麻醉获批生产24阿瑞匹坦注射液化学药品3类化疗呕吐获批生产　醋酸加尼瑞克注射液化学药品4类辅助生殖　26复方醋酸钠葡萄糖注射液化学药品3类体液平衡获批生产27注射用青霉素钠化学药品3类细菌感染获批生产28门冬氨酸钾注射液化学药品3类低钾血症获批生产29氯化钾口服溶液化学药品3类低钾血症获批生产30生理氯化钠溶液化学药品3类手术冲洗获批生产31福多司坦口服溶液化学药品3类呼吸道祛痰获批生产32米诺地尔搽剂化学药品3类脱发获批生产33富马酸福莫特罗吸入溶液化学药品3类慢性阻塞性肺病获批生产34甲磺酸多沙唑嗪缓释片化学药品4类良性前列腺增生和高 血压获批生产35达可替尼片化学药品4类肿瘤获批生产36他克莫司缓释胶囊化学药品4类器官移植排斥反应获批生产37罗沙司他胶囊化学药品4类肾性贫血获批生产38聚乙二醇钠钾散化学药品4类肠道清洁获批生产39二十碳五烯酸乙酯软胶囊化学药品4类高血脂获批生产40小儿复方氨基酸注射液（19AA-Ⅰ）化学药品3类肠外营养获批生产41长链脂肪乳注射液(OO)化学药品4类肠外营养获批生产42吗啉硝唑氯化钠注射液化学药品4类细菌感染获批生产43左氧氟沙星注射液化学药品3类细菌感染获批生产44马来酸奈拉替尼片化学药品4类肿瘤获批生产45醋酸阿托西班注射液化学药品4类辅助生殖获批生产46复方聚乙二醇（3350）电解质散化学药品3类便秘获批生产一致性评价　　　　47甘油磷酸钠注射液一致性评价体液平衡/ 3 获批生产第 家48碳酸氢钠注射液一致性评价体液平衡获批生产49硫酸阿米卡星注射液一致性评价细菌感染获批生产50注射用氨曲南一致性评价细菌感染获批生产*位次标识仅标示前三家，仅统计制剂品种。　　　　报告期内，公司共有60项产品申报生产，仿制药注射用头孢噻肟钠/氯化钠注射液、吡仑帕奈口服混悬液、碳酸氢钠血滤置换液系列产品的申报进一步强化抗感染、中枢神经、慢病领域迭代产品线的同时，也进一步丰富了公司特色技术平台的产出，提升公司复杂制剂领域产线价值。 表2仿制及改良型新药申报生产情况 序 号名称注册分类/ 功能主治适应症所处状态仿制药　　　　1注射用头孢噻肟钠/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家2注射用盐酸头孢替安/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家3雌二醇地屈孕酮片化学药品4类雌激素缺乏症状申报生产/首仿4碳酸氢钠/葡萄糖2mmol/L钾电解质血滤置换 液化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/首仿5碳酸氢钠血滤置换液（钾2mmol/L无钙）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/首仿6碳酸氢钠血滤置换液（无钾、无钙、 0.6mmol/L镁）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/首仿7磷/碳酸氢钠血滤置换液（4mmol/L钾、 1.25mmol/L钙）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/首仿8环孢素口服溶液化学药品3类器官移植排斥反应申报生产/首仿9注射用头孢米诺钠/氯化钠注射液化学药品4类细菌感染申报生产/首家10注射用青霉素钠/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家11注射用哌拉西林钠/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家12注射用氨曲南/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家13注射用氨苄西林钠舒巴坦钠(2:1)/氯化钠注射 液化学药品4类细菌感染申报生产/首家14注射用氨苄西林钠/氯化钠注射液化学药品3类细菌感染申报生产/首家15注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2:1)/氯化钠注射 液化学药品4类细菌感染申报生产/第2家16苯磺酸氨氯地平口服溶液化学药品3类高血压申报生产/第2家17注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(1:1)/氯化钠注射 液化学药品3类细菌感染申报生产/第2家18醋酸锌颗粒化学药品3类锌缺乏症申报生产/第2家19注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8:1)/氯化钠注 射液化学药品4类细菌感染申报生产/第3家20碳酸氢钠血滤置换液（钾4mmol/L无钙）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/第2家21中性低钙腹膜透析液（碳酸氢盐-G4.25%）化学药品3类腹膜透析申报生产/第2家22碳酸氢钠血滤置换液（无钾）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/第2家23环磷酰胺胶囊化学药品3类肿瘤申报生产/第3家24碳酸氢钠血滤置换液（钾4mmol/L）化学药品3类肾脏替代治疗申报生产/第3家25黄体酮注射液化学药品3类辅助生殖申报生产26屈螺酮炔雌醇片化学药品4类女性避孕申报生产　双氯芬酸二乙胺乳胶剂化学药品4类镇痛　28吡仑帕奈口服混悬液化学药品4类癫痫申报生产29佩玛贝特片化学药品4类高脂血症申报生产30瑞舒伐他汀依折麦布片（I）化学药品4类高胆固醇血症申报生产31磷酸芦可替尼片化学药品4类肿瘤申报生产32克立硼罗软膏化学药品4类特异性皮炎申报生产33乙酰半胱氨酸注射液化学药品4类祛痰申报生产34比拉斯汀口服溶液化学药品3类过敏性鼻炎申报生产35比拉斯汀口崩片化学药品3类过敏性鼻炎申报生产36瑞维那新吸入溶液化学药品4类COPD申报生产37注射用甲苯磺酸奥马环素化学药品4类细菌感染申报生产38二甲硅油乳剂化学药品4类胃肠道内气体消除申报生产39艾普拉唑肠溶片化学药品4类十二指肠溃疡及反流性 食管炎申报生产40复方匹可硫酸钠口服液化学药品3类肠道清洁申报生产41非奈利酮片化学药品4类糖尿病肾病申报生产42复方聚乙二醇（3350）电解质维C散化学药品3类肠道清洁申报生产43磷/碳酸氢钠血滤置换液化学药品4类肾脏替代治疗申报生产44-G1.5% 中性腹膜透析液（碳酸氢盐 ）3 化学药品 类腹膜透析申报生产45中性腹膜透析液（碳酸氢盐-G2.5%）化学药品3类腹膜透析申报生产46中性腹膜透析液（碳酸氢盐-G4.25%）化学药品3类腹膜透析申报生产47中性低钙腹膜透析液（碳酸氢盐-G2.5%）化学药品3类腹膜透析申报生产48中性低钙腹膜透析液（碳酸氢盐-G1.5%）化学药品3类腹膜透析申报生产49低钙腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）化学药品4类腹膜透析申报生产50低钙腹膜透析液（乳酸盐-G2.5%）化学药品4类腹膜透析申报生产51低钙腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%）化学药品4类腹膜透析申报生产52腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%）化学药品4类腹膜透析申报生产53腹膜透析液（乳酸盐-G2.5%）化学药品4类腹膜透析申报生产54腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）化学药品4类腹膜透析申报生产55氯化钙注射液化学药品3类补钙申报生产56生理氯化钠溶液化学药品3类大容量冲洗申报生产57碳酸氢钠血滤置换液化学药品4类肾脏替代治疗申报生产一致性评价　　　　58脂溶性维生素注射液(II)一致性评价维生素补充申报一致性评价/第3家　脂肪乳注射液（C14-24）一致性评价肠外营养　60注射用乳糖酸红霉素一致性评价细菌感染申报一致性评价*位次标识仅标示前三家，仅统计制剂品种。　　　　改良型新药、NDDS及复杂制剂管线方面，公司陆续布局10余项，通过近些年的体系建设及项目推进，已实现序贯产出，其中注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、布比卡因脂质体注射液、棕榈酸帕利哌酮注射液、昂丹司琼口溶膜、罗替高汀贴片已获批上市，注射用阿立哌唑、布瑞哌唑口溶膜也在报告期后获批生产，布瑞哌唑长效注射剂、KLA480注射液、注射用KLA478等多项产品正在开展临床研究。下一步公司将在优势管线和给药系统技术上进行针对性的布局，持续拓展改良创新、NDDS及复杂制剂管线，加快产出以巩固和拓展科伦核心领域“护城河”，持续提升高端仿制药、复杂仿制药及改良型新药的核心竞争力。 2.创新药物的研发工作 针对未被满足的临床需求，公司创新研发管线（临床及临床前）共布局30余项，以肿瘤治疗为主，针对世界上常见或难治性的癌症，如BC、NSCLC、GI癌症、妇科肿瘤及GU癌症，以及患者人数众多且医疗需求未得到满足的非肿瘤疾病。 在研发平台建设上，公司子公司科伦博泰生物是开发抗体偶联药物（ADC）的先行者TM 之一，在ADC研发方面积累了超过十年的经验，拥有内部研发平台 OptiDC 。有超过10项ADC及新型偶联药物资产处于临床或以上阶段。 截至目前，公司ADC及新型偶联药物研发进展如下： ? （1）芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）（亦称SKB264/MK-2870)（佳泰莱）三阴性乳腺癌（TNBC）： 2024年11月，sac-TMT获国家药监局批准于中国上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。Sac-TMT是国内首个获得完全上市许可的具有全球知识产权的国产ADC。 Sac-TMT用于治疗既往接受过治疗的局部复发或转移性TNBC患者的3期研究结果于2024年5月在ASCO年会上发布，并于2025年4月于《自然-医学》(NatureMedicine)上发表。Sac-TMT显示在PFS和OS方面均具有显著统计学意义和临床意义的改善。根据BICR评估，sac-TMT的中位PFS为6.7个月(95%CI: 5.5,8.0)，化疗为2.5个月(95%CI:TMT的中位OS未达到(95%CI:11.2,NE)，化疗为9.4个月(95%CI: 8.5,11.7)，HR为0.53(95%CI:0.36,0.78,p=0.0005)，死亡风险降低47%。Sac-TMT的ORR为45.4%，化疗的ORR为12%。TROP2高表达(H-score>200)的患者亚组在使用sac-TMT时具有更高的中位PFS（8.3个月）及ORR(52.1%)。 此外，科伦博泰生物已启动sac-TMT单药疗法对比ICC一线治疗晚期TNBC的3期注册性研究。 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌（HR+/HER2-BC）： 2026年2月，sac-TMT用于治疗既往接受过ET及至少一线晚期化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-BC成人患者的新适应症申请获国家药监局批准上市。 Sac-TMT用于治疗2L+HR+/HER2-BC患者的3期研究结果入选2025年10月ESMO大会LBA，并以口头报告形式发布。与ICC相比，Sac-TMT取得了具显著统计学意义的临床成果：ORR为41.5%对比24.1%；中位PFS为8.3个月对比4.1个月（HR=0.35，95%CI=0.26-0.48，p<0.0001）。Sac-TMT在各HER2表达患者中均观察到临床获益（PFS的HR：在HER2不表达患者中为0.39,95%CI=0.26-0.57；在HER2低表达患者中为0.31，95%CI=0.20-0.48）。Sac-TMT相对ICC在OS方面呈现更有利趋势（HR=0.33；95%CI=0.18-0.61）。 目前，一项sac-TMT对比ICC用于治疗既往接受过ET的不可切除的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-BC患者的3期注册性研究正在进行中。 EGFR突变型NSCLC: 2025年3月，sac-TMT获得国家药监局的上市许可，用于治疗经EGFR-TKI治疗和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。这是全球首款于肺癌领域获得上市批准的TROP2ADC药物。 2026年3月，在ELCC会议上，科伦博泰生物公布了sac-TMT用于治疗3L晚期EGFR突变型NSCLC的最终OS分析、更新的PFS以及其他数据。Sac-TMT在总生存期方面具有显著统计学意义和临床改善。在多西他赛对照组中，有41.3%的患者在疾病进展后交叉接受了sac-TMT治疗。考虑到对照组中交叉治疗对OS的影响，我们采用预设的RPSFT模型进行了校正分析，sac-TMT组的中位OS为20.0个月，而多西他赛组为11.2个月（HR0.45,95%CI:0.28-0.73），18个月的OS率为54.7%对比9.1%。若未针对对照组后续接受sac-TMT治疗进行调整，其中位OS则为20.0个月对比13.5个月（HR0.63,95%CI:0.40-0.98）。由INV评估的中位PFS为7.9个月对比2.8个月（HR0.23，95%CI:0.15-0.35）。 2025年10月，sac-TMT获得国家药监局的上市许可，用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。此为全球首个对比铂类双药化疗显示出OS获益，并获批用于治疗仅接受TKI治疗(2L)后进展的晚期NSCLC的ADC。 Sac-TMT用于治疗2L晚期EGFR突变型NSCLC的3期研究结果入选2025年10月的ESMO大会LBA，并在主席论坛环节以口头报告形式发布。与化疗相比，sac-TMT取得了具显著统计学意义的临床成果：ORR（60.6%对比43.1%）；BIRC评估的中位PFS为8.3个月对比4.3个月（HR=0.49，95%CI=0.39-0.62，p<0.0001）；预设的OS期中分析为未达到对比17.4个月（HR=0.6，95%CI=0.44-0.82，双侧p=0.001）。在患者开始后续ADC治疗时对其进行删失的补充分析中，sac-TMT较化疗显著改善了患者的OS，死亡风险降低44%(HR,0.56；95%CI,0.41-0.77)。该项研究成果已同步在《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalOfMedicine，影响因子=78.5）上发表，并刊印为2026年第一篇文章。 此外，sac-TMT联合奥希替尼一线治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的3期注册性研究及sac-TMT单药疗法或联合奥希替尼新辅助治疗EGFR突变型NSCLC的2期研究正在进行中。 EGFR野生型NSCLC： ? sac-TMT联合可瑞达（帕博利珠单抗）对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的3期注册性研究显示在PFS（研究的主要终点）方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。总生存期亦观察到积极趋势。此为首个在NSCLC一线治疗中，ADC联合免疫检查点抑制剂疗法实现其主要终点的3期临床试验。 2026年1月，sac-TMT联合帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1TPS≥1%且EGFR阴性及ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者获得国家药监局突破性疗法认定。 此外，sac-TMT联合帕博利珠单抗对比化疗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的3期注册性研究正在进行中。 其他适应症： 目前，科伦博泰生物正积极探索sac-TMT作为单药疗法及联合其他疗法用于治疗其他实体瘤的可能性，包括GC、EC、CC、OC、TC、UC、CRPC及HNSCC等。 全球临床开发： 2022年5月，科伦博泰生物授予默沙东在大中华区（包括中国内地、香港、澳门及台湾）以外所有地区开发、使用、制造及商业化sac-TMT的独家权利。双方针对sac-TMT作为单药疗法或与其他药物联用治疗多种实体瘤开展的多项全球2期篮子研究正在进行中。 截至目前，默沙东已布局17项正在进行中的针对sac-TMT用于多种类型癌症（包括BC、LC、妇科癌症、GI癌症及GU癌症等）的全球多中心3期临床研究。具体如下：乳腺癌适应症4项：Sac-TMT联合帕博利珠单抗辅助治疗对比TPC用于既往经帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗且手术后未达到pCR的TNBC患者；Sac-TMT作为单药疗法及与帕博利珠单抗联合对比TPC用于既往未接受过治疗的局部复发不可切除或转移性TNBC（PD-L1表达复合阳性分数(CPS)<10）受试者；Sac-TMT单药及与帕博利珠单抗联合对比TPC用于治疗不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-BC受试者（经一种或多种ET治疗后）；Sac-TMT治疗后联合卡铂/紫杉醇治疗对比化疗，两者均联合帕博利珠单抗作为高风险、早期TNBC或HR-低阳性/HER2-阴性BC的新辅助治疗。 肺癌适应症5项：Sac-TMT联合帕博利珠单抗辅助治疗对比帕博利珠单抗用于帕博利珠单抗联合铂类双药化疗新辅助治疗且手术切除后未达到pCR的可切除的NSCLC成人受试者；Sac-TMT联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药疗法用于一线治疗PD-L1大于或等于50%的转移性NSCLC受试者；Sac-TMT单药疗法对比标准化疗用于治疗既往接受过治疗的EGFR突变或其他基因组突变的晚期或转移性NSCLC（在既往接受过1或2次EGFR-TKI治疗后，以及于EGFR-TKI治疗时或之后疾病进展后接受过1次铂类治疗后）；Sac-TMT对比培美曲塞及卡铂联合治疗用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC受试者；Sac-TMT联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗作为维持治疗用于一线治疗进行帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇诱导治疗后的转移性鳞状NSCLC。 妇科癌症适应症6项：Sac-TMT单药疗法对比化疗用于治疗既往接受过含铂化疗及免疫治疗的EC受试者；Sac-TMT联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药疗法用于错配修复完整的EC受试者；Sac-TMT单药疗法对比TPC二线治疗复发性或转移性CC受试者；Sac-TMT用于治疗已接受2L化疗的铂类敏感复发性OC患者；Sac-TMT联合帕博利珠单抗（加或不加贝伐珠单抗）对比标准疗法用作持续性、复发性或新诊断转移性CC(PD-L1CPS≥1)受试者的一线维持治疗；Sac-TMT维持治疗（加或不加贝伐珠单抗）对比标准疗法治疗一线含铂化疗后新诊断晚期HRD阴性OC受试者。 胃肠道肿瘤适应症1项：sac-TMT用于3L+晚期/转移性GEA。 泌尿生殖系统肿瘤适应症1项：Sac-TMT用于经治转移性UC患者。 临床数据读出情况： 2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)泌尿生殖系统(GU)癌症研讨会上，科伦博泰生物发布了Sac-TMT单药治疗既往接受过抗癌疗法时或治疗后病情进展的不可切除、局部晚期或转移性UC患者的1/2期KL264-01/MK-2870-001研究(NCT04152499)的疗效及安全性结果。 2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，发布了4项研究成果： 1）Sac-TMT用于经治的晚期EGFR突变NSCLC患者的随机临床研究(OptiTROP-Lung03)结果； 2）Sac-TMT一线治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC2期临床研究(OptiTROP-Breast05)的初步结果； 3）Sac-TMT联合塔戈利单抗（抗PD-L1单抗）一线治疗晚期NSCLC的2期临床研究(OptiTROP-Lung01)非鳞癌队列； 4）Sac-TMT用于经治的罕见EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者2期临床研究的初步结果。 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，发布了7项研究成果： 1）Sac-TMT对比含铂化疗用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变型NSCLC：随机多中心3期研究(OptiTROP-Lung04)的结果； 2）Sac-TMT对比ICC用于经治的局部晚期或转移性HR+/HER2-BC：随机多中心3期研究(OptiTROP-Breast02)的结果； 3）Sac-TMT用于经治的晚期KRAS突变NSCLC受试者：研究(SKB264-II-08)第5d队列结果； 4）Sac-TMT联合帕博利珠单抗用于初治的晚期PD-L1阳性NSCLC：2期研究(SKB264-II-04/MK-2870-003)结果； 5）Sac-TMT联合帕博利珠单抗用于转移性CRPC：2期研究(SKB264-II-06/MK-2870-002)结果； 6）Sac-TMT单药治疗晚期／转移性EC：1/2期研究(KL264-01/MK-2870-001)结果；7）Sac-TMT单药治疗晚期／转移性CC的疗效及安全性：1/2期研究(KL264-01/MK-2870-001)结果。 2026ASCOGU上，发布了Sac-TMT联合帕博利珠单抗用于晚期UC受试者的研究（SKB264-II-06/2870-002）结果。 此外，在《英国医学杂志》(TheBritishMedicalJournal)上，发表了sac-TMT对比多西他赛用于既往接受过治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者的多中心、开放性、随机对照试验(OptiTROP-Lung03)结果。在《自然-医学》(NatureMedicine)上发表了3项研究成果：sac-TMT用于既往接受过治疗的转移性TNBC随机3期试验(OptiTROP-Breast01)；sac-TMT用于存在或不存在EGFR突变的晚期NSCLC中的研究：1/2期及2期试验；sac-TMT联合PD-L1单抗塔戈利单抗一线治疗晚期或转移性NSCLC的2期研究(OptiTROP-Lung01)。 在《血液学与肿瘤学杂志》(JournalofHematology＆Oncology)上发表了Sac-TMT在对标准疗法耐药的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者中的1/2期研究结果。在《肿瘤学年报》(TheAnnalsofOncology)上发表了Sac-TMT用于化疗及免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性UC受试者的研究结果。 ? （2）博度曲妥珠单抗（HER2ADC，亦称A166）（舒泰莱） 2025年10月，博度曲妥珠单抗获国家药监局批准上市，用于既往至少接受过一种或多种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2+BC成人患者的治疗。这是首个在中国获批用于2L+HER2+BC的国产HER2ADC。 博度曲妥珠单抗用于治疗2L+HER2+BC的3期研究结果入选2025年10月的ESMO大会LBA，并以口头报告形式发布。与T-DM1相比，博度曲妥珠单抗取得了具显著统计学意义的临床结果：经BICR评估的ORR为76.9%对比53%；中位PFS为11.1个月对比4.4个月（HR=0.39，95%CI=0.30-0.51，p<0.0001）。博度曲妥珠单抗在既往接受各种抗HER2治疗线数的患者中均观察到一致的PFS获益（既往接受过1种治疗的患者的HR=0.36，95%CI=0.25-0.53；既往接受过两种及以上治疗的患者的HR=0.39,95%CI=0.28-0.56）。博度曲妥珠单抗的OS观察到获益趋势(HR0.62)。 此外，博度曲妥珠单抗用于治疗既往接受过拓扑异构酶抑制剂ADC治疗的HER2+不可切除或转移性BC的开放、多中心2期临床研究正在进行。 （3）SKB315(CLDN18.2ADC) 目前，SKB315治疗GC/GEJC/PDAC等适应症的Ib期临床试验正在进行。 SKB315的早期临床数据显示，在中高CLDN18.2表达的胃癌中具有良好的疗效和可接受的安全性特征。SKB315的1期研究结果于2025年10月在ESMO大会上展示。在32名接受≥2.4mg/kg治疗的可评估结果（在研究期间进行过至少1次扫描）且CLDN18.2表达（H评分≥80）的GC/GEJC患者中，ORR和DCR分别为37.5%和84.4%，中位PFS为8.2个月(95%CI:2.7,9.8)，中位OS为12.4个月(95%CI:4.9,17.8)。在接受5.4mg/kgQ2W治疗的亚组GC/GEJC患者中，ORR和DCR分别为41.7%(5/12)和91.7%(11/12)。 （4）SKB410/MK-3120(Nectin-4ADC):默沙东作为临床试验申办方，已启动4项SKB410/MK-3120用于治疗晚期实体瘤（包括膀胱癌）的全球1/2期临床试验。 （5）SKB571/MK-2750：SKB571是一款正在与默沙东合作开发的新型双抗ADC，主要靶向各种实体瘤，如LC和GI癌症等。2期临床试验正在中国进行。 （6）SKB518：SKB518是具有潜在FIC靶点的新型ADC药物。2期临床试验正在中国进行中。 （7）SKB500：SKB500是具有经验证靶点但采用差异化有效载荷－连接子策略的新型ADC药物。SKB500的2期研究正在中国进行中。 （8）SKB535/MK-6204：SKB535是具有潜在FIC靶点的新型ADC药物。SKB535的I期临床试验正在中国进行中。科伦博泰生物已与默沙东订立开发SKB535的许可及合作协议。 （9）SKB445：SKB445是具有潜在FIC靶点的新型ADC药物。SKB445的1期临床试验正在中国进行中。 （10）SKB105/CR-003(ITGB6ADC)：SKB105是一款与CrescentBiopharma合作开发的差异化ADC药物，其有效载荷为拓扑异构酶1抑制剂。2026年1月，该药用于治疗晚期实体瘤的IND申请获国家药监局药审中心批准。1/2期试验正在中国进行中。 （11）SKB103：一种潜在BIC新型TAA-IO双抗ADC，2026年3月，SKB103用于治疗晚期实体瘤的IND申请已获中国国家药监局药审中心批准。 （12）SKB107：SKB107是一款由我们与西南医科大学附属医院共同开发的靶向实体瘤骨转移的RDC药物。1期研究正在进行中。 截至目前，非DC类药物情况： ? （1）塔戈利单抗（PD-L1单抗，亦称A167）（科泰莱） 2024年12月，塔戈利单抗用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性NPC患者获国家药监局批准于中国上市。2025年1月，塔戈利单抗联合顺铂和吉西他滨用于一线治疗复发或转移性NPC患者获国家药监局批准于中国上市。塔戈利单抗是全球首个获得批准用于NPC一线治疗的PD-L1单抗。 基于评估塔戈利单抗联合顺铂和吉西他滨对比安慰剂联合顺铂和吉西他滨治疗复发或转移性NPC的有效性和安全性结果的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究，如2025年5月ASCO年会上所呈报，与化疗相比，塔戈利单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗复发或转移性NPC可获得更优的PFS、更高的ORR和更长的DoR，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。塔戈利单抗联合化疗的中位PFS未达到，安慰剂联合化疗的中位PFS达到7.9个月（HR=0.47，95%CI：0.33-0.66，p<0.0001），疾病进展或死亡风险降低了53%；ORR为81.7%对比74.5%；中位DoR为11.7个月对比5.8个月（HR=0.48，95%CI：0.32-0.70），比安慰剂组延长近1倍；已观察到塔戈利单抗联合化疗总生存期的获益趋势（HR=0.62，95%CI：0.32-1.22），其死亡风险降低了38%。 ? （2）西妥昔单抗N01（EGFRmAb，亦称A140）（达泰莱） 2025年2月，西妥昔单抗N01注射液与FOLFOX或FOLFIRI方案联合用于一线治疗RAS野生型mCRC获国家药监局批准于中国上市。根据一项大样本国内3期临床研究的结? 果，该研究对西妥昔单抗N01注射液与西妥昔单抗注射液（爱必妥）进行了头对头比较，西妥昔单抗N01联合化疗在ORR方面具有临床等效性（西妥昔单抗N01对比西妥昔单抗? 注射液（爱必妥）：71.0%对比77.5%；ORR比率为0.93（95%CI：0.87,0.99），而且西? 妥昔单抗N01在DoR和PFS方面与西妥昔单抗注射液（爱必妥）相比未显示出任何临床意义或统计学显著差异（中位PFS：10.9个月对比10.8个月，HR：1.03（95%CI：0.83，1.28）；中位DoR：10.2个月对比9.5个月）。在安全性方面，本研究已充分证明西妥昔? 单抗N01联合化疗在安全性、耐受性和免疫原性方面与西妥昔单抗注射液（爱必妥）联合化疗相当。 （3）LunbotinibFumarate胶囊（RET抑制剂，亦称A400/EP0031） 该药用于一线及以上治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的NDA已获中国国家药监局药审中心受理审查。此外，该药物正在中国进行针对RET+MTC及实体瘤的1b/2期临床研究。根据合作及许可协议，EllipsesPharma正在中国以外的全球范围内推进其2期临床研究。 2025年5月，科伦博泰生物在ASCO年会上公布了LunbotinibFumarate胶囊在晚期RET突变MTC患者中的1期研究结果。全人群的确认ORR为63.0%，DCR为100%。在既往接受MKI治疗或初治患者中，确认ORR分别为56.3%(9/16)和62.5%(5/8)。中位DoR尚未达到，目前最长持续时间已达25.8个月且仍在持续。同样的，中位PFS也未达到，24个月PFS率为77.8%。 （4）SKB118/CR-001（PD-1/VEGF双抗） SKB118是一种四价双抗，用于治疗实体瘤。该药物可阻断PD-1与VEGF，结合肿瘤学中两种互补且经验证的作用机制。科伦博泰生物已从CrescentBiopharma获得大中华区权益授权。2026年1月，CrescentBiopharma宣布FDA已批准SKB118的IND申请，以启动其全球ASCEND1/2期临床试验，评估该药物用于治疗晚期实体瘤的疗效；首名患者已于2026年2月完成给药。科伦博泰生物计划于2026年上半年在中国启动SKB118的临床研究。 （5）SKB378/WIN378（TSLP单抗）：该药物已在中国对健康受试者完成1期临床试验。2025年1月，SKB378用于治疗COPD的IND申请获国家药监局批准。合作伙伴WindwardBio已在哮喘患者中开展2期POLARIS全球试验。 （6）SKB575（TSLP/未公开靶点的双抗）：2026年3月，SKB575用于治疗特应性皮炎的IND申请已获国家药监局批准。 （7）SKB336（FXI/FXIa单抗）：已于中国完成1期临床试验。 3.合成生物学研发进展 合成生物学相关研发主要依托于川宁生物全资子公司上海锐康生物（川宁生物上海研究院）打造的萜烯类、糖苷类、氨基酸衍生物类等高效底盘菌平台，和自动化高通量合成生物学菌种选育平台。其核心能力包括4个方面：从微生物代谢全局进行菌种设计；计算驱动的菌种与酶设计；自动化智能化构建与筛选；数据驱动的发酵优化与放大。 川宁生物与上海金珵科技有限公司建立战略合作关系，将人工智能用于辅助合成生物学的研发，利用生成式智能计算机预测技术辅助提升代谢途径中关键酶性能，预测复杂代谢途径中的靶点，从而提升终端小分子产品的效价、碳转化率和时空转化率，达到降本增效的目的。 报告期内，技术平台建设与重点工作取得如下进展： （1）高通量菌种选育平台升级。在自动化高通量菌种选育的基础上，打造微液滴荧光高通量筛选系统用于链霉菌相关产品的高通量选育。 （2）智能计算机预测技术赋能实验室小试发酵过程优化。在川宁生物将智能计算机预测技术成功用于工厂大罐发酵优化的基础上，上海锐康生物已对接合作方正开发利用智能计算机预测技术赋能实验室小试发酵过程优化，提升研发效率，目前正在进行实验室小罐发酵数据整理和分析阶段。 （3）对放线菌和链霉菌分子改造工具的完善。在对川宁传统抗生素中间体发酵菌种全基因组测序的基础上，建立和完善了分子生物学改造工具，包括基因定点整合和突变，一些突变菌株的摇瓶效价已有提升。（未完）