Phase I Pharmacodynamic and "High Content" Study of the Gamma-Secretase Inhibitor RO4929097 in Patients With Recurrent Malignant Gliomas (MGs) Targeting p75NTR to Inhibit Brain Tumor Initiating Cells (BTICs) and Recurrent Invasive Gliomas

This phase I trial is studying the side effects and best dose of RO4929097 in treating patients with recurrent invasive gliomas. RO4929097 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth

开始日期2011-07-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01122901

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II and Pharmacodynamic Trial of RO4929097 for Patients With Recurrent/Progressive Glioblastoma

This phase II trial is studying how well gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097 works in treating patients with recurrent or progressive glioblastoma. Gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2010-12-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01251172

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase II Study of RO4929097 to Eradicate Residual Disease in Patients With Multiple Myeloma Post Single Autologous Stem Cell Transplant

This phase II clinical trial is studying how well gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097 (RO4929097) after autologous stem cell transplant works in treating patients with multiple myeloma. Giving chemotherapy, such as melphalan, before autologous stem cell transplant stops the growth of cancer cells by stopping them from dividing or killing them. Before treatment, stem cells are collected from the patient's blood and stored. After chemotherapy, the stem cells are returned to the patient to replace the blood-forming cells that were destroyed by the chemotherapy. RO4929097 may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving RO4929097 after autologous stem cell transplant may kill more cancer cells.

开始日期2010-12-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 R-4733 相关的临床结果

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100 项与 R-4733 相关的转化医学

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100 项与 R-4733 相关的专利（医药）

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116

项与 R-4733 相关的文献（医药）

2025-04-01·NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY

Structural basis of human γ-secretase inhibition by anticancer clinical compounds

Article

作者: Lu, Xiaoli ; Shi, Yigong ; Zhou, Rui ; Lei, Jianlin ; Yan, Chuangye ; Liu, Hao ; U, Kaicheng ; Huang, Jing ; Li, Haotian ; Guo, Xuefei

Aberrant activation of Notch signaling, mediated by the Notch intracellular domain (NICD), is linked to certain types of cancer. The NICD is released through γ-secretase-mediated cleavage of the Notch receptor. Therefore, development of a γ-secretase inhibitor (GSI) represents an anticancer strategy. Here we report the cryo-electron microscopy structures of human γ-secretase bound individually to five clinically tested GSIs (RO4929097, crenigacestat, BMS906024, nirogacestat and MK-0752) at overall resolutions of 2.4-3.0 Å. Three of the five GSIs are in active anticancer clinical trials, while nirogacestat was recently approved. Each of these GSIs similarly occupies the substrate-binding site of presenilin 1 but shows characteristic differences in detailed recognition pattern. The size and shape of the binding pocket are induced by the bound GSI. Analysis of these structural features suggest strategies for modification of the GSI with improved inhibition potency.

2025-01-01·In Vitro Cellular and Developmental Biology - Animal

RO4929097 inhibits NICD3 to alleviate pulmonary hypertension via blocking Notch3/HIF-2α/FoxM1 signaling pathway

Article

作者: Hu, Fang ; Li, Cheng ; Wu, Ling ; Zhu, Hao ; Zhou, Meihua ; Dai, Aiguo ; Wu, Lifu ; Liu, Wei

Pulmonary hypertension (PH) is a condition in which the smooth muscle cells (SMCs) in the pulmonary arteries multiply excessively, causing the arteries to narrow. This can ultimately result in right heart failure and premature death. Notch3 is an important factor involved in pulmonary vascular remodeling in PH. RO4929097, as a γ-secretase inhibitor that inhibits Notch3 signaling pathway, may be a potential drug for the treatment of PH, but its feasibility and related mechanism of action need to be further investigated. In vitro modeling by hypoxic incubation of human pulmonary artery SMCs (HPASMCs). RO4929097 and plasmids including overexpression-NICD3 (oe-NICD3) and NICD3 small interfering RNA (siRNA) were used to alter the expression of NICD3, and HIF-2α inhibitor PT-2385 was used to alter the expression of HIF-2α. Western blot, EdU incorporation assay was used to investigate the alteration of NICD3, HIF-2α, FoxM1 protein expression, and cell proliferation. The severity of PH in rats was assessed by measuring the weight ratio of right ventricle (RV) to left ventricle (LV) and septum (S) (RV/[LV + S]) and hematoxylin-eosin (H&E) staining of lung tissues in a hypoxia-induced PH rat model. We first determined that hypoxia induction for 48 h had the strongest induction of NICD3 and Notch3 in HPASMCs, and the strongest inhibition by 10 μM RO4929097. Treatment of HPASMCs under hypoxic conditions with RO4929097 inhibited hypoxia-induced expression of NICD3, HIF-2α, FoxM1, and proliferation of HPASMCs. The inhibitory effect of RO4929097 was reversed after overexpression of NICD3 in HPASMCs. Further, we found that PT-2385 reversed the promotional effect of overexpression of NICD3 on the proliferation of HPASMCs. In vivo experiments, hypoxia-induced PH rats treated with RO4929097 showed a reduction in right ventricular hypertrophy index (RVHI) and a return to normal pulmonary artery morphology, indicating a reduction in the severity of PH. Our data suggest that RO4929097 regulates the Notch3/HIF-2α/FoxM1 signaling pathway by inhibiting the expression of NICD3, thereby inhibiting hypoxia-induced proliferation of HPASMCs. In vivo experiments also confirmed that RO4929097 could alleviate PH as a potential therapeutic strategy.

2024-12-01·Alzheimers & Dementia

PS1 regulates processing and angiogenic signalling of VEGFR2; effects of FAD mutants

Article

作者: Dey, Poulomi ; Robakis, Nikolaos K. R K ; Georgakopoulos, Anastasios ; Zarrouk, Amira ; Pandey, Rukmani ; Tzikas, Glikeria

Abstract:

Background:

Presenilin1 (PS1)/γ‐secretase cleaves within the transmembrane domain of numerous receptor substrates. Mutations in PS1 have implications on the catalytic subunit of γ‐secretase decreasing its activity and becoming a potential causative factor for Familial Alzheimer’s Disease (FAD). This work studies the role of PS1/γ‐secretase on the processing, angiogenic signaling, and functions of VEGFR2 and the effects of PS1 FAD mutants on the γ‐secretase‐mediated epsilon cleavage of VEGFR2.

Method:

HEK293T cells expressing WT‐PS1 or PS1‐FAD mutants (M146V, I213T, E280A, G384A, L166P, E120K, A246E) were prepared using a lentivirus‐based transduction system and used in luminescence‐based experiments. PS1‐VEGFR2 co‐immunoprecipitation (Co‐IP) experiments were analyzed on WBs. Bimolecular fluorescence complementation (BiFc) assays were carried out in HEK293T cells overexpressing PS1 or VEGFR2 tagged with half complementary portions of the mVenus and visualized by fluorescence microscopy. The ClusPro web server was used for protein‐protein docking analyses. Anti‐PS1 siRNA technology was applied to downregulate PS1 in endothelial bEnd.3 cells.

Result:

Luciferase Assay shows that PS1 FAD mutants significantly decrease the γ‐secretase‐mediated epsilon cleavage of VEGFR2 when compared to WT‐PS1, leading to the production of significantly lower amount of the VEGFR2/CTF2 peptide indicating a loss of γ‐secretase proteolytic function. This loss of function is comparable to the effect of γ‐secretase inhibitor RO4929097. Co‐IP experiments show that PS1 forms complexes with VEGFR2 and BiFc experiments show that PS1 binds to VEGFR2. Docking analysis indicates that the binding is electrostatically favored. Co‐IP between the PS1‐FAD mutants and VEGFR2 show that FAD mutants do not have differential binding to the VEGFR2 compared to WT‐PS1, showing that the effect of these mutants on VEGFR2 cleavage is not due to altered binding. PS1 downregulation of endothelial cells indicates that PS1 plays a role in the regulation of the VEGFA‐induced phosphorylation of VEGFR2 at Y1175 and Y1054‐59 as well as p‐44/42 MAPK (Erk1/2) and in VEGFA‐induced tube formation in vitro.

Conclusion:

PS1 FAD mutants decrease production of signaling peptide VEGFR2/CTF2 probably due to reduced γ‐secretase activity of FAD mutants. Interestingly FAD mutations do not seem to affect the PS1‐VEGFR2 association. Our data support that PS1 regulates downstream signaling and angiogenic functions of VEGFR2.

项与 R-4733 相关的新闻（医药）

2024-12-10

·生物世界

Nature子刊：施一公团队解析抗癌临床药物抑制γ-分泌酶的分子基础

编辑丨王多鱼排版丨水成文 γ-分泌酶是由Presenilin（PS）、PEN-2、APH-1和Nicastrin四种亚基共同组成的膜内蛋白酶复合物。由于其切割产生的淀粉样多肽在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病过程中发挥着重要作用，以γ-分泌酶为靶点的药物设计备受关注。遗憾的是，目前靶向γ-分泌酶的AD药物无一例外地均以失败告终。另一方面，γ-分泌酶也可以水解切割Notch蛋白家族的四种亚型（Notch1-4），而Notch信号通路在多种癌症中的存在异常的激活。因此，已有多种γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitors，GSI）进入癌症的临床试验，截至2023年4月，已有6种GSI被广泛应用于72项针对不同癌症类型的临床试验中。值得探讨的是，这6种GSI在临床试验中有不同的表现，有的药物因效果不佳而被迫终止，有的药物仍在继续试验中，而其中一种GSI Nirogacestat已被FDA批准【 4】。那么什么因素决定了这些小分子在临床试验中的不同表现？如何对这些药物进行合理改造从而提高其治疗效果？为了回答这些问题，需要利用生物化学、结构生物学以及药物化学的方法，对每一种小分子抑制剂的抑制效果和识别机制进行系统地研究和比较，从而找到决定其抑制效果或临床表现的因素，为下一代药物的优化和设计提供基础。 2024年12月9日，西湖大学/清华大学施一公/周瑞课题组在 Nature 子刊 Nature Structural & Molecular Biology 上发表题为：Structural basis of human γ-secretase inhibition by anticancer clinical compounds 的研究论文。该研究报道了γ-分泌酶分别结合5种进入临床试验的γ-分泌酶抑制剂（GSI）（RO4929097、Crenigacestat、BMS906024、Nirogacestat和MK-0752）的原子分辨率结构。这些GSI均占据着PS1中底物β-strand的结合口袋，但是在详细的识别模式上却各有不同。该这项最新研究中，研究团队首先建立了Notch1-4的体外切割实验，分析5种小分子药物的抑制效果，如表1（IC50 for Notch1）所示。值得一提的是，其中三种GSI（Crenigacestat, BMS906024和Nirogacestat）具有优于其他两种药物的抑制能力，而这三种GSI恰好在临床试验中表现更佳，均有相关的临床试验在测试中。因此，作者推测更高的抑制效果可能代表更好的临床表现。那么接下来需要确认的是什么因素决定了这三种小分子具有更好的抑制效果。表1. γ-分泌酶识别GSI相关参数的总结研究团队还分别解析了5种小分子药物结合γ-分泌酶的原子分辨率结构，对其氢键、范德华力等相互作用进行详细地描述和分析，如表1所示。依据其分子结构，这些GSI被分为两种类型：1）RO4929097、Crenigacestat、BMS906024、Nirogacestat，与之前研究的L685,458、Semagacestat，都具有多肽的特征，被归纳为拟肽类GSIs。这类GSI在结构上均表现为典型的β-strand特征，与PS1形成β-sheet结构；2）MK0752，与之间报道的Avagacestat、MRK-560，被归纳为Sulfonyl GSIs，这类小分子往往承担着更多的选择性抑制效果，包括底物选择性和PS1亚型选择性。然而，氢键以及范德华力相互作用似乎都不能决定这些GSI的抑制效果。研究团队发现BMS906024非常紧密地结合在PS1的口袋中，而这一GSI具有最强的抑制效果，因此作者推测小分子占据结合口袋的比例可能决定了其抑制效果。随后，作者利用POVME 3.0对小分子的体积（VGSI）以及其所诱导形成的特异性口袋的体积（Vpocket）进行精确的计算，并计算了其比值VGSI/Vpocket，如表1和图1a所示。果不其然，VGSI/Vpocket与抑制效果具有非常强的相关性。这一结论为后续GSI的改造提供了一种明确的优化策略：通过在GSI分子中增加化学基团来提高VGSI/Vpocket。该研究共确定了四个空间位置site 1-4可以用于GSI的化学修饰，如图1b所示。他们还对site 3进行改造测试，验证了这一改造策略的正确性，如图1c、d所示。图1. 对5种GSI VGSI/Vpocket的分析以及GSI的改造策略西湖大学/清华大学生命学院施一公教授和清华大学生命学院副研究员周瑞博士是该研究论文的通讯作者。清华大学生命学院博士后郭雪飞和副研究员周瑞是该论文的共同第一作者。清华大学生命学院博士生李浩田、交流学生Kaicheng U和博士后刘昊参与了本项工作。西湖大学生命科学学院研究员黄晶博士和博士后鲁晓莉对小分子空间计算提供了帮助。清华大学生命学院副教授闫创业博士和冷冻电镜平台主管雷建林博士分别对模型搭建和数据收集提供了指导。该研究得到了北京生物结构前沿研究中心（清华）、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和浙江省重点研发计划的资助。相关阅读： 2024年6月6日，西湖大学施一公院士、清华大学生命科学学院周瑞等人在 Science 期刊发表了题为：Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase 的研究论文。该研究确定了人γ-分泌酶分别与APP-C99、Aβ49、Aβ46和Aβ43结合的原子分辨率的冷冻电镜（cryo-EM）结构，描述了人类γ-分泌酶在淀粉样前体蛋白（APP）切割过程中如何与不同的Aβ肽底物相互作用，阐明了γ-分泌酶如何产生不同长度的Aβ肽，这些发现将加深我们对淀粉样蛋白生物学的理解，并有助于开发治疗阿尔茨海默病的策略。论文链接： https://www.nature.com/articles/s41594-024-01439-8 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn5820 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2023-09-23

·生物探索

胰腺癌化疗耐药的潜在新机制

胰腺癌细胞中广泛激活的Notch信号通路在癌变、化疗耐药和复发中起重要作用。靶向这一途径是一种很有前景的胰腺癌治疗策略。然而，很少有成功的方法被报道，目前使用的这一途径的分子抑制剂表现出有限的临床益处。2023年9月15日，上海交通大学沈柏用、邓侠兴、符达及施昱晟共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1- hyperactivated pancreatic cancer”的研究论文，该研究鉴定了一个以前未被鉴定的微蛋白，Notch1降解相关调控多肽(N1DARP)，由LINC00261编码。N1DARP敲除加速了胰腺癌类器官和LSL-Kras、LSL-Trp53和Pdx1-Cre (KPC)小鼠的肿瘤进展，增强了干细胞特性。在机制上，N1DARP通过竞争性地破坏N1ICD与泛素特异性肽酶10 (USP10)之间的相互作用来抑制规范和非规范Notch1途径，从而促进K11和k48相关的N1ICD多泛素化。为了评估N1DARP的治疗潜力，该研究设计了一种穿透细胞的钉接肽，SAH-mAH2-5，具有与N1DARP相似的螺旋结构，具有显著的物理化学稳定性。SAH-mAH2-5与蛋白酶体介导的N1ICD降解相互作用并促进其降解。在Notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射剂具有显著的治疗效果，但脱靶和全身不良反应有限。胰腺癌是最恶性的消化道肿瘤之一，与其他主要恶性肿瘤相比预后最差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者有资格接受手术治疗，而其他患者则必须接受化疗。胰腺导管腺癌（PDAC）以其对标准化疗的难治性耐药性而闻名，这可以归因于其固有的瘤内异质性和高度桥粒增生的肿瘤微环境。最近的证据支持使用在胰腺癌中持续激活的高度保守的信号通路，如Notch，Hedgehog和Wnt信号通路，以确定新的生物标志物和治疗靶点。Notch通路在多种人类癌症中都很活跃，包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。在细胞系和基因突变小鼠模型中，Notch信号与胰腺肿瘤的发生、进展和耐药性呈正相关。在临床前模型中，通过旨在影响HES1转录功能的小分子(JI051和JI130)和靶向Notch通路的天然药物，如姜黄素、染料木素、槲皮素和萝卜硫素，药物抑制Notch信号传导，减缓肿瘤的增殖和侵袭，诱导肿瘤内凋亡，并增强化疗作用。值得注意的是，阻断Notch切割的γ-分泌酶抑制剂，包括PF-03084014、MK-0752和RO4929097，已在临床研究中用于治疗转移性胰腺癌。遗憾的是，没有观察到明显的缓解，可能是由于Notch1和其他家族成员的双重或泛notch抑制，导致其他信号通路的代偿激活。这表明，特异性靶向单个Notch家族成员或其他配体，如抗体或阻断蛋白质相互作用的蛋白质亚基，是一种很有希望的破坏Notch信号传导的方法。最近，一项针对转移性胰腺癌的II期研究显示，tarextumab(一种抑制Notch2/3受体的全人源IgG2抗体)联合吉西他滨(GEM)和紫杉醇治疗，在患者中显示出显著的缓解和耐受性，这表明针对特定Notch家族成员的治疗具有良好的前景。机理模式图（图源自Cell Discovery ）Notch是一个短寿命蛋白家族，主要通过泛素-蛋白酶体系统进行快速降解，其各种成分可积极或消极地调节Notch1的稳定性。这表明促进泛素介导的Notch家族成员降解可能是靶向Notch激活癌症的一种有希望的策略。USP10是一种序列高度保守的去泛素化酶，是参与肿瘤发生的p53负调控因子。USP10通过去泛素化多种蛋白使癌细胞产生化学耐药。N1ICD在USP10介导的生物过程中起着至关重要的作用，如细胞发育、血管生成和心功能障碍。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是Notch1过度激活癌症的潜在抗肿瘤策略。长链非编码RNA(lncRNAs)可作为信号、诱饵、向导和支架。最近的证据表明，在多种生物过程中发挥关键作用的功能肽是由lncRNAs中的短开放阅读框(ORFs)编码的。然而，在胰腺癌中很少有lncRNAs编码肽及其在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用的报道。该研究通过RNA测序和核糖体分析鉴定了一种以前未被鉴定的多肽，N1DARP，由LINC00261编码，作为一种新的肿瘤抑制和化疗增敏剂，用于胰腺癌治疗，它通过干扰USP10-N1ICD相互作用而起作用。该研究还评估了利用N1DARP衍生的修饰钉状肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治疗潜力，该修饰钉状肽干扰了USP10-N1ICD相互作用并抑制Notch1激活的胰腺癌的肿瘤生长，从而为如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以开发精确和个性化的胰腺癌治疗提供了见解。综上所述，这些发现证实了N1DARP通过调节USP10-Notch1致癌信号作为肿瘤抑制因子和化学增敏剂，并提出了一种针对N1DARP-N1ICD相互作用的治疗Notch1激活胰腺癌的有希望的治疗策略。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

临床结果临床研究

2023-04-15

·生物制药小编

Nature Reviews：抗血管生成药物的新靶点和新未来（上）

近期《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇关于抗血管生成药物的综述，抗血管生成药物对于人们来说可能相对较为熟悉了，特别是以2004年2月26日，人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)问世为分界点，抗血管生成药物逐步在肿瘤，眼科中展现出了广泛的应用。尤其是眼科，抗VEGF单一疗法能够显著改善新生血管性AMD和糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的视力和生活质量，阿柏西普更是代表着这类眼科疾病治疗的黄金标准。而在肿瘤中靶向VEGF的疗法也成为了多种联用手段的优选方案，其中抗血管生成＋肿瘤免疫检查点抑制剂的组合的治疗效果尤其令人瞩目。而在VEGF在眼科和肿瘤的应用之外，还有其他靶点和其他应用方式可能为血管生成药物的开发提供更广泛的适应途径，该综述对其进行了简单介绍。本文将在该综述的新靶点基础上进一步拓展。非VEGF抗血管生成靶点临床前研究表明，阻断VEGF-VEGFR信号通常会通过缺氧的可能机制引发其他促血管生成因子的过度产生，如FGFs、ANGs、肝细胞生长因子(HGF)、整联蛋白和PDGFs。这些额外的促血管生成因子不是基于抗VEGF的抗血管生成药物的靶点，因此可能提供耐药机制。此外，一些炎性细胞的浸润，也可以产生对VEGF靶点的耐药性。因此应对VEGF的耐药性，理论上来看非VEGF靶点可能提供一种补偿机制，通过使血管生成转向非VEGF依赖性来规避抗VEGF抗体的作用。但不幸的是，没有确凿的证据表明将非VEGF与VEGF一起靶向治疗能提供任何额外的益处。这也是为什么目前的研究还在临床探索阶段。ANG/Tie2血管生成素（ANG）家族与Tie2通路也参与血管形成的重要阶段，如血管重塑和成熟。Ang/Tie2轴使用酪氨酸激酶进行信号转导，在病理过程中ANG2释放更多，因此目前对Ang靶点的开发主要集中在ANG2。Ang2的表达在血管重塑和炎症过程中由内皮细胞增加和释放。Ang2作为血管生成的自分泌早期启动因子，首先破坏静止血管的稳定性，从而使VEGF驱动血管生成新生血管的增殖和趋化迁移。此外，Ang2还激活表达Tie2的单核细胞/巨噬细胞(TEMs ),它们具有自身的促血管生成、促肿瘤发生、促转移和免疫抑制功能，也有关于肿瘤细胞表达Ang2的报道。图：ANG/Tie2通路相关管线统计来源：doi:10.15252/emmm.36866.88868688666迄今为止，抗Ang2疗法的临床测试仅限于晚期癌症疾病的评估，这些研究显示出令人失望的结果。然而，有临床前证据表明，在围手术期新辅助或辅助治疗中，调节Ang2功能或Tie1/Tie2受体的药物可能更有希望治疗或抑制早期微转移疾病。这种方法的潜在危险警告包括Ang2阻断或Tie2激活增强癌细胞肝转移的可能性。未来将Ang/Tie调节剂与其他疗法(如VEGF/VEGFR2途径抑制剂、常规(或节律)化疗或免疫疗法)相结合的研究可能值得进一步的临床前验证和未来的临床试验评估，以治疗早期疾病。虽然在癌症方面受挫，Ang-2和VEGF-A在驱动血管不稳定方面具有协同作用，来自临床前研究的数据表明，Ang-2阻断与抗VEGF治疗的组合可以有效地减少渗漏、病理性新生血管形成和炎症，从而潜在地改善视网膜和脉络膜疾病的结果。而这一临床转化已经得到很好的落实。其中特别是罗氏的VEGF/Ang2双抗Faricimab已经成功上市，并在AMD、DME等疾病中达到了终点，提升了给药间隔。国内信达的IBI324，奥赛康/蔼睦医疗的ASKG712（ AM712）也是同靶点的有利竞争者。HIF抑制剂HIF（缺氧诱导因子）是一种异二聚体转录因子，由HIF1α和HIF1β亚单位组成。HIF1α由缺氧诱导，HIF1β的组成型表达不依赖于氧水平。由于缺氧是实体瘤的特征之一，这会使得HIF途径经常被激活。除了缺氧，基因突变导致的VHL功能失活（一种肿瘤抑制基因）——例如在RCCs亚群（肾透明细胞癌亚群）和VHL综合征(希佩尔-林道综合征——一种以各种器官的异常血管增生和肿瘤为特征的遗传疾病)——也能够通过稳定作用显著增加HIF表达。重要的是，HIF在促进肿瘤发生和耐药性方面也有多重作用。有趣的是该靶点还是2019年诺贝尔生理学奖的明星靶点，由19年生理学奖得主格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）发现，并因为他在这方面（理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理）的贡献而获奖。实际上，HIF-1抑制剂的治疗效果已经在临床前和临床研究中反复得到证实。值得注意的是，阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以抑制HIF 1α-VEGF介导的血管生成途径，表明联合应用mTOR抑制剂和抗VEGF治疗可增强临床疗效。事实上，mTOR抑制剂依维莫司确实改善了接受一线VEGFR靶向TKI lenvatinib治疗的转移性肾细胞癌患者的无进展生存期。最令人瞩目的要属默沙东的Belzutifan (MK-6482，以前称为PT2977)，该药物的疗效令人印象深刻，该药物在)治疗二三线VHL突变型肾细胞癌患者的临床中观察到36.1%的患者对Belzutifan有部分反应，62.3%的患者病情稳定。这一临床数据使得该药物在2021年8月获得FDA批准。然而，在一些研究中，HIF-1抑制剂偶尔不能表现出良好的治疗效果，这也是目前需要解决的问题。一般认为，HIF-1抑制剂的开发方向是①优化HIF-1抑制剂的药代动力学和药效学性质，②寻找多种HIF-1抑制剂的良好组合，③开发一种并行的伴随诊断方法，④通过与其他抗癌策略相结合而协同获得治疗效果。图：处于研发阶段的HIF-1抑制剂来源：doi:10.3390/cancers13112813Notch抑制剂NOTCH受体是跨膜细胞表面蛋白，控制细胞间通讯、胚胎发生和组织定向。Notch信号控制不同生理过程的稳态，其改变可引起不同的病理状态或疾病，包括遗传性综合征或获得性恶性肿瘤。而目前人类癌症中NOTCH受体的大多数致癌性改变发生在NOTCH1基因。NOTCH1受体及其配体DLL4是血管生成的重要调节因子。DLL4在肿瘤中的高表达发生在血管内皮细胞中，并与存活率降低相关。DLL 4–Notch 1和VEGF–VEGFR 2信号通路在肿瘤微血管网络的形成中相互调节。但是DLL 4–Notch 1的临床转化却并不顺利，尽管具有有效的抗肿瘤活性，但DLL4抑制剂在肝脏、心脏、肺和皮肤中表现出广泛的毒性。OncoMed公司在I期癌症研究中，测试了人源化抗-DLL4抗体demcizumab，但胰腺癌和肺癌的II期研究因毒性和缺乏疗效而中止。又例如MedImmune（后被阿斯利康收购）的DLL4单抗MEDI0639也因为种种原因而被从管线中砍去。还有，RO4929097，MRK003，tarextumab等Notch-DLL4通路抑制剂均未给出较为积极的临床数据。此外，也有研究想要通过Notch1的更上游通路来解决毒性问题，例如SERCA抑制可以有效地控制NOTCH1的运输，并且这种阻断可以在临床前白血病模型中实现，而不会引起明显的心脏毒性，不过SERCA抑制尚且等待临床转化。最有希望的一种开发方向似乎在于DLL 4/VEGF双抗，Mereo BioPharma在收购了OncoMed公司后开始开发DLL 4/VEGF双抗 OMP-305B83（Navicixizumab），2020年Mereo与鼎航医药展开了合作，由鼎航医药获得全球开发和商业化Navi的独家授权。TRIGR Therapeutics（后被Compass Therapeutics收购）也开发了一款VEGF和DLL4双抗药物ES104（TR009），后来将大中华区权益授权给了科望医药。目前正在国内开展针对不可手术切除的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）的1/2期临床试验(NCT05167448)。ES104是目前我国唯一进入临床试验的靶向VEGF和DLL4的双特异性抗体候选药物。图：DLL 4/VEGF双抗作用机理来源：科望医药官网PlGF胎盘生长因子（PlGF）是个有些争议的靶点，不少研究呈现出完全矛盾的结果，目前对于它在促进肿瘤生长、血管生成和转移中的作用仍不清楚。一些临床前研究表明，PlGF与VEGF具有相同的冗余功能，用抗PlGF抗体抑制PlGF可抑制原发性肿瘤的生长和转移。其他的一些研究却得出了相互矛盾的发现，例如，显示在多种癌症模型中发现PlGF阻断反而会缺少抗血管生成作用。此外，著名的眼科用药阿柏西普可以同时靶向VEGF（A）、PlGF和VEGFB，但阿柏西普在肿瘤用药的疗效还不如贝伐单抗。尽管阿柏西普在多种肿瘤中进行了临床研究，但它只获得了FDA对二线CRC治疗的批准。Oncurious NV开发了一款PlGF单抗TB-403（ RO5323441 ）不过临床开发并不太顺利，与贝伐单抗联合治疗实体瘤的临床研究被终止。此外，TB-403与ranibizumab (Lucentis)联合用于眼科疾病，如新生血管性AMD和DME，但是这些研究似乎也停止了。对于TB-403近期的好消息只有在原位髓母细胞瘤（MB）展现出了较为安全的初步结果，结果据称令人鼓舞：11名复发MB受试者中的7名疾病稳定，这在7名受试者中的4名中稳定持续超过100天。有趣的是，已有研究表明，至少在某些情况下，由于PlGF-VEGF异二聚体的形成，PlGF表达减少而不是促进肿瘤生长，而异二聚体在刺激血管生成方面不如VEGF有效。FGFR成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是由四个不同基因(FGFR 1-4)编码的酪氨酸激酶受体(RTKs)家族。这些受体共享相同的典型蛋白质结构，它们的信号轴参与细胞增殖、分化、组织建模和血管生成。第一代非选择性FGFR tki与受体催化位点的ATP结合域结合，但不是激酶选择性的，也靶向其他RTK，如VEGFRs和PDGFRs。这些抑制剂具有同时靶向肿瘤血管生成和增殖的优点，但是它们显示出对FGFR信号通路的适度作用，同时具有多种副作用，这限制了它们在临床实践中的应用。尽管如此，这些治疗药物中的一些已被批准用于治疗几种肿瘤类型，通常与化疗联合使用或在一线治疗失败后使用。为了克服由于非选择性抑制剂的脱靶效应引起的并发症，已经开发了第二代选择性FGFR tki，由于该受体家族不同成员的结构同源性，大多数TKI能够靶向一种以上的FGFR。但目前只有少数进入临床试验。与非选择性TKIs相比，这些选择性治疗剂的副作用减少了，最显著的副作用表现为FGF23途径的调节，随之发生钙和磷代谢的改变，如高磷血症和组织钙化。与TKIs相比，中和性抗FGFR单克隆抗体的特征在于更高的特异性，由于没有脱靶效应，这可能降低药物毒性。总结——目前尚且离不开VEGF最后，该综述对目前的新靶点进行了总结。尽管进行了广泛的临床前和临床努力，但没有令人信服的证据表明靶向血管生成途径而非VEGF在癌症或眼科疾病中提供治疗益处。虽然HIF和mTOR抑制剂已被批准用于治疗肾细胞癌，但它们的作用至少部分是由VEGF抑制介导的。该综述期望，综述内提到的靶点能够改善目前的情况。扩展阅读:VEGF靶向药物革新参考来源：Shirai Y, Chow CCT, Kambe G, Suwa T, Kobayashi M, Takahashi I, Harada H, Nam JM. An Overview of the Recent Development of Anticancer Agents Targeting the HIF-1 Transcription Factor. Cancers (Basel). 2021 Jun 4;13(11):2813. doi: 10.3390/cancers13112813. PMID: 34200019; PMCID: PMC8200185.Khan KA, Wu FT, Cruz-Munoz W, Kerbel RS. Ang2 inhibitors and Tie2 activators: potential therapeutics in perioperative treatment of early stage cancer. EMBO Mol Med. 2021 Jul 7;13(7):e08253. doi: 10.15252/emmm.201708253. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34125494; PMCID: PMC8261516.Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF, Michaelson MD, Appleman LJ, Thamake S, Perini RF, Zojwalla NJ, Jonasch E. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis. Nat Med. 2021 May;27(5):802-805. doi: 10.1038/s41591-021-01324-7. Epub 2021 Apr 22. Erratum in: Nat Med. 2021 Oct;27(10):1849. PMID: 33888901; PMCID: PMC9128828.Pagliaro L, Marchesini M, Roti G. Targeting oncogenic Notch signaling with SERCA inhibitors. J Hematol Oncol. 2021 Jan 6;14(1):8. doi: 10.1186/s13045-020-01015-9. PMID: 33407740; PMCID: PMC7789735.Saulnier-Sholler G, Duda DG, Bergendahl G, Ebb D, Snuderl M, Laetsch TW, Michlitsch J, Hanson D, Isakoff MS, Bielamowicz K, Kraveka JM, Ferguson W, Carmeliet P, De Deene A, Gijsen L, Jain RK. A Phase I Trial of TB-403 in Relapsed Medulloblastoma, Neuroblastoma, Ewing Sarcoma, and Alveolar Rhabdomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 Sep 15;28(18):3950-3957. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1169. PMID: 35833850; PMCID: PMC9481695.Ghedini GC, Ronca R, Presta M, Giacomini A. Future applications of FGF/FGFR inhibitors in cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Sep;18(9):861-872. doi: 10.1080/14737140.2018.1491795. Epub 2018 Jul 2. PMID: 29936878.Cao, Y., Langer, R. & Ferrara, N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00671-z

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
神经胶质肉瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
少突神经胶质瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
直肠腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
复发性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
复发性恶性胶质瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-12-01
脑转移瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-10-01
乳腺癌脑转移	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-10-01
广泛期小细胞肺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2010-10-01

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适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01149356 (Pubmed \| Clin Breast Cancer) 人工标引	临床1期	转移性乳腺癌	15	Exemestane+RO4929097	網構築糧憲壓鹽夢襯醖(鹽鹹築網糧艱憲願齋鑰) = hypophosphatemia (13%) and rash (6.3%) 繭憲獵鬱構夢憲艱廠鏇 (繭夢壓衊範齋夢鹹簾餘 ) 更多	积极	2022-02-01
NCT01122901 (Pubmed \| Neurosurgery) 人工标引	临床2期	胶质母细胞瘤	47	RO4929097	築壓繭築餘網選築獵艱(衊齋製遞餘積餘製廠壓) = 醖選淵獵糧鑰繭遞顧憲糧廠網範衊憲蓋築壓選 (願鹹淵製糧鑰鹹夢襯襯 ) 更多	不佳	2021-01-13
NCT01196416 (CTgov)	临床1/2期	皮肤黑色素瘤 \| 复发性黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤	14	Pharmacological Study+Gamma-Secretase Inhibitor RO4929097+Temozolomide+cisplatin+Vinblastine Sulfate	餘醖淵鹹膚齋鏇夢蓋醖 = 網願艱構構範餘範觸網鬱範顧獵夢製製構廠膚 (選鹹遞繭製衊艱壓網壓, 齋餘膚膚繭願鬱鑰憲簾 ~ 獵觸淵鹽齋觸製窪網醖) 更多	-	2017-10-18
NCT01175343 (CTgov)	临床2期	复发性卵巢癌 \| 复发性原发性腹膜癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 ... 更多	45	Laboratory Biomarker Analysis+Gamma-Secretase Inhibitor RO4929097	餘餘網鹽選艱築壓選餘 = 願鏇齋選顧鑰淵鹹廠鏇餘夢蓋遞繭網壓壓願簾 (憲蓋淵衊鏇構衊願繭願, 鹹鬱鹹範膚衊膚夢鹽築 ~ 蓋獵淵鏇繭膚齋簾簾醖) 更多	-	2017-05-24
NCT01151449 (CTgov)	临床2期	复发性三阴性乳腺癌 \| 孕激素受体阴性乳腺癌 \| 复发性乳腺癌 ... 更多	6	laboratory biomarker analysis+gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097	醖鹹齋製憲艱廠遞膚積 = 鹹憲網夢憲鹹積醖獵繭糧淵構醖廠廠醖淵壓艱 (簾壓鑰鏇齋憲觸憲蓋艱, 選襯獵壓簾網鹽艱製選 ~ 淵廠膚鏇憲壓積觸鏇醖) 更多	-	2017-04-11
NCT01141569 (CTgov)	临床2期	晚期肾细胞癌	12	Laboratory Biomarker Analysis+Gamma-Secretase Inhibitor RO4929097	簾廠醖憲糧顧構鏇遞衊 = 膚膚鏇製衊選願鬱壓齋窪衊蓋襯夢蓋膚積餘蓋 (淵繭膚夢鬱憲範繭膚獵, 網製鏇鏇積獵淵鑰簾淵 ~ 鑰網築齋獵鬱壓夢顧範) 更多	-	2017-03-10
NCT01189240 (Pubmed \| J Neurooncol) 人工标引	临床1期	复发性恶性胶质瘤	13	bevacizumab+RO4929097	選膚夢簾襯憲醖築襯願(壓積鏇範鬱製醖鏇築襯) = not identified 鬱蓋襯製壓獵廠遞選積 (網蓋衊襯顧窪鑰鏇衊築 )	积极	2016-12-01
NCT01120275 (SWOG S0933 \| SWOG 0933, CTgov)	临床2期	复发性黑色素瘤 \| 恶性雀斑样黒色素瘤	36	laboratory biomarker analysis+gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097	蓋網窪顧獵選壓淵壓艱(遞選顧餘醖壓窪艱窪構) = 齋壓繭選鏇鹹積餘觸繭餘衊築壓構膚選艱醖餘 (製襯鹹廠遞壓憲糧願願, 窪淵鬱構願衊夢襯廠齋 ~ 蓋鬱鹹糧膚觸獵齋窪衊) 更多	-	2016-06-14
NCT01193868 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌IIIB期 \| 晚期非小细胞肺癌 \| 转移性非小细胞肺癌 ... 更多	6	pharmacological study+gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097	夢範網醖鹽積膚鹽構齋 = 鏇築願夢構鹹願觸餘衊積製繭艱壓壓鬱鬱淵遞 (蓋獵築獵糧積襯夢齋衊, 遞淵繭鹽鹹觸網網選顧 ~ 遞築夢廠齋鬱積範糧鏇) 更多	-	2015-11-18
NCT01189240 (CTgov)	临床1/2期	神经胶质肉瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 少突神经胶质瘤 ... 更多	13	pharmacological study+gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097+bevacizumab (Phase I Dose Finding)	鹽憲鹽範積窪壓築膚廠 = 膚襯壓餘窪齋蓋餘窪廠夢淵簾築網築壓簾鹹網 (遞觸醖蓋範獵鑰壓觸夢, 艱艱夢鑰範鹽醖蓋鬱選 ~ 鏇鑰廠壓遞窪簾蓋繭鏇) 更多	-	2015-07-14
NCT01189240 (CTgov)	临床1/2期	神经胶质肉瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| 少突神经胶质瘤 ... 更多	13	pharmacological study+gamma-secretase/Notch signalling pathway inhibitor RO4929097+bevacizumab (Phase I Dose Finding - Level 1 5mg)	觸鏇淵願艱願顧鹹夢鬱 = 遞齋蓋鬱製範襯壓鏇窪衊選窪簾膚選鬱艱網醖 (積範積壓範襯製範齋廠, 壓鏇餘製窪壓憲製鬱壓 ~ 獵網窪積醖醖糧艱製顧) 更多	-	2015-07-14