Vinblastine Sulfate

ADC在癌症治疗领域取得了突破性的进展，涌现出了许多新技术、新疗法，与此同时也面临许多挑战。今天为大家解读一篇关于ADC在癌症治疗领域的最新进展的综述文章，一起学习起来。抗体偶联药物（ADC）是一种有前景的靶向癌症治疗方法，通过将抗体的精准靶向性与细胞毒性药物相结合，选择性杀伤肿瘤细胞，同时减少脱靶效应。本综述全面分析了ADC的结构组成、作用机制及临床应用，并探讨了抗体工程和连接子设计方面的技术进步，以提高疗效和安全性。文章概述了当前临床现状，重点介绍了已获批的ADC及临床试验中的候选药物，同时讨论了稳定性、半衰期和全身毒性等关键挑战。1. 前言癌症是全球第二大死因，每年导致1000万人死亡。尽管现在有多种癌症治疗方法，如化疗、免疫治疗、放疗、细胞治疗和手术，但传统化疗仍是主要治疗手段。然而，化疗的选择性差、全身毒性和耐药性等局限性不容忽视，这些限制了药物的治疗窗口和疗效。因此，研究人员持续探索减少或消除化疗脱靶副作用的方法，以显著改善患者的健康相关生活质量。ADC的概念最早由德国诺贝尔奖得主、化疗创始人Paul Ehrlich于100年前提出。他将ADC描述为“魔法子弹”，因其能特异性靶向病变细胞而不伤害健康细胞。Ehrlich设想将抗体与毒素结合以实现选择性杀伤。这一设想在多年后得以实现，即当时甲氨蝶呤被连接到针对白血病细胞的抗体上。随后，基于嵌合和人源化单克隆抗体的发展，1997年FDA批准了首个抗癌抗体利妥昔单抗，抗体的发展为ADC的发展提供了先决条件。ADC是一类靶向癌症治疗方法，通过将细胞毒性药物与抗体结合，解决了传统化疗药物缺乏特异性的问题。尽管ADC的开发不断面临新挑战，如抗体与细胞毒性药物的组合选择、临床相关靶点的确定以及连接子的类型、位置和数量等，全球研究人员也在不断努力去解决这些问题。截至2024年11月，FDA已批准15种ADCs。ADC类似于“制导导弹”，由三个关键部分组成：（1）与癌细胞表面肿瘤特异性或肿瘤相关抗原结合的单克隆抗体；（2）细胞毒性药物；（3）将抗体和药物连接的可切割或不可切割的连接子。连接子的设计需高度稳定，以确保ADC分子在通过受体介导的内吞作用进入癌细胞前不发生非预期切割。与传统化疗药物不同，ADC通过选择性释放细胞毒性药物杀伤表达靶抗原的癌细胞，同时减少对健康细胞的暴露，从而降低全身给药的脱靶效应。本文旨在强调ADC在癌症治疗领域的变革潜力，强调持续创新的必要性，并探讨ADC开发中的挑战，以充分实现其治疗前景。2. ADC技术的进展近年来，由于单克隆抗体（mAbs）的特异性以及新发现的癌症特异性或相关抗原数量的增加，mAbs在癌症治疗领域的开发日益受到重视。1997年，首个用于治疗B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗（Rituximab）获批，标志着mAbs在癌症治疗中的扩展。随后，更多新一代抗癌mAbs如Avastin®、Cetuximab®、Rituximab®、Trastuzumab®等相继问世。mAbs结合特异性的调控尤为重要，这使其相较于其他癌症治疗方法具有显著优势。此类修饰可在抗体分子的可变域内进行，该区域包含互补决定区（CDRs），决定了抗体与相应抗原的相互作用。为了改造可变域和CDRs，需要通过靶向或随机突变生成大量变异体并进行筛选。基于抗体-抗原复合物结构知识的靶向或结构引导突变是一种更有效的方法，因为需要测试的变异体较少。通常，通过X射线晶体学获得的表位-互补位结构数据可与计算机工具结合预测合适的变异体。此外，也可采用从头计算的分子结构设计和抗体-抗原复合物对接方法替代X射线晶体学。筛选出的潜在抗体变异体随后可通过突变实验验证其效力。mAbs的人源化是抗体工程中的关键步骤，尤其在治疗靶点涉及人体时。这一过程可减少因暴露于非人源材料（如源自非人源的抗体）而可能引发的交叉反应。由于大多数抗体源自非人源，人体免疫系统可能将这些mAbs视为威胁并产生不必要的免疫反应，从而影响治疗效果。如图1所示，一种人源化抗体的方法是CDR移植技术，即将合成的非人源mAbs的CDRs移植到人源Ig分子中。这使得分子对免疫系统的“异源性”降低，同时不损害其特异性。通过应用特异性决定残基（SDR）移植，可进一步降低免疫原性。SDRs的添加保留了CDR的环结构，并可轻易从抗体-抗原复合物的3D结构中识别。图1：抗体人源化中的CDR移植和SDR移植方法通过CDR移植技术对非人源mAbs进行人源化。将非人源抗体（红色矩形所示）的CDRs移植到人源IgG框架（浅蓝色所示）中，并与人源恒定区（紫色）连接，生成免疫原性较低的完全人源化mAb。SDR移植是将非人源mAbs的SDR（黄色矩形）移植到人源IgG框架（浅蓝色所示）中，并与人源恒定区（紫色）连接。噬菌体展示技术同样可用于全人源化抗体的合成。该方法需将多个基因整合至噬菌体内构建完整文库，随后噬菌体会将基因表达为表面蛋白，这些蛋白可通过生物淘选进行筛选，并利用酶联免疫吸附试验（ELISA）进行检测。另一项从鼠源可变区序列生成人源单抗的技术，可通过整合人类种系基因库信息，采用计算生物学方法对互补决定区（CDR）及VH/VL界面附近残基进行理性设计，从而推导出鼠源可变区序列。该技术通过参照最接近的人类种系序列进行迭代替换，使抗体逐步获得人类特征，最终在保持功能活性的同时实现完全或可接受的人源化。运用此技术已成功制备出三种靶向CD25、血管内皮生长因子和TNF-⍺的全人源化单抗，分别进行了59、46和45处氨基酸替换。尽管单抗具有高度特异性和卓越靶向能力，但多数单抗本身细胞毒性不足以杀死癌细胞，但ADC可以解决这个问题，因为其细胞毒性主要来源于所载药物。目前仅有约2%的ADC分子能抵达并穿透实体瘤细胞，因此必须选择具有强效细胞毒性且能在体内保持稳定性的药物作为载荷。当前FDA批准的ADC药物载荷可分为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂两类。微管蛋白作为微管的核心组分在细胞有丝分裂中起关键作用，抑制该蛋白可有效阻断肿瘤细胞分裂与转移；而DNA损伤剂则通过抑制DNA复制机制、诱导DNA烷基化或双链断裂等方式发挥细胞毒性。当需要不依赖细胞周期的杀伤机制时，DNA损伤剂比主要作用于分裂期细胞的微管蛋白抑制剂更具优势。另外，ADC技术中部分实验性载荷为海洋源免疫毒素，如源自软体动物耳廓截尾海兔的单甲基奥瑞他汀E，以及来自水螅的HALT-1毒素。刺胞动物门来源的actinoporin类毒素因其稳定性与小分子量（18.5-20kDa）展现出作为免疫毒素载荷的巨大潜力，可实现更高组织穿透性与更低免疫原性。这类毒素通过特异性识别鞘磷脂后在细胞膜上形成孔洞，破坏离子梯度导致渗透失衡和细胞裂解。新一代ADC还采用免疫调节剂作为载荷以激活免疫系统而非直接杀伤肿瘤，包括Toll样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂等，这类免疫调节型ADC被称为免疫刺激抗体偶联物（ISAC），其作为癌症免疫治疗剂可产生持久免疫记忆，展现出广阔前景。连接子是ADC技术中持续革新的关键组分，其既控制抗体与药物载荷的释放，又决定ADC整体稳定性。连接子可分为可裂解型与不可裂解型，二者各具用途：可裂解型含有化学触发结构能在特定条件下诱导释放；不可裂解型则与药物载荷结合，因此需根据靶点特性与定位选择合适的连接子。传统连接子在减少非特异性释放、优化连接子-载荷偶联、以及避免降低ADC效价（如马来酰亚胺类连接子的逆迈克尔消除反应）等方面仍需改进。最新开发的连接子包括新型酶敏感连接子、光敏感连接子和生物正交可裂解连接子，具体内容将在后文详述。3.下一代连接子化学连接子在ADC设计中起着关键作用，它稳定地将细胞毒性药物与mAb连接。约80%已获批的ADCs使用可切割连接子，以便将治疗药物递送至肿瘤部位。这些连接子设计为在细胞外和细胞内环境（如氧化还原电位、pH、谷胱甘肽浓度和特定溶酶体酶的存在）差异时被切割，从而使细胞毒性载荷在靶肿瘤细胞内或附近特异性释放。肽基序是可切割连接子的主要形式，已在临床阶段的ADCs中广泛应用。然而，这些可切割连接子的一个固有缺点是容易被细胞外酶（如丝氨酸弹性蛋白酶）切割，导致细胞毒性载荷的系统性释放，从而引发脱靶毒性。因此，理想的连接子需具备足够的稳定性，以防止细胞毒性药物在非靶组织中过早释放或引发全身毒性。同时，连接子需在结合抗体时保持偶联物的无活性、无毒性状态。研究人员一直致力于开发在循环系统中更稳定的可切割连接子。这些方法包括使用对特定蛋白酶更具选择性的肽序列，以及探索其他酶类作为释放机制。传统的可切割连接子释放方法包括质子解离、二硫键还原和蛋白水解降解（如缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）-PABC连接子技术）。理想的ADC连接子需具备双重特性：一方面通过稳定的抗体偶联结构阻止药物在血液循环中提前释放，另一方面能在靶位点实现特异性触发释放。尽管多数可裂解连接子能满足第一项要求，但新型豆荚蛋白（legumain）连接子技术首次同时实现了双重要求。该专利技术由Vincerx Pharma公司开发，其创新机制在于利用豆荚蛋白——一种在预后不良的肿瘤细胞中过表达的溶酶体蛋白酶。作为高特异性的天冬酰胺内肽酶，豆荚蛋白能精准切割靶蛋白中的特定天冬酰胺残基，从而显著增强对肿瘤细胞的选择性。这种特性可大幅降低细胞毒性药物在体循环和健康细胞中的非特异性释放。为进一步扩大ADC治疗窗，该技术采用前药原理：在细胞毒性药物上连接可被豆荚蛋白切割的亲水性肽帽（又称细胞捕获剂）。当前药被肿瘤细胞内化后，肽帽被豆荚蛋白酶切除，此时药物才被激活。细胞捕获剂能有效抑制细胞膜通透性，促使药物在肿瘤细胞内滞留蓄积，从而同步提升疗效与安全性。连接子技术的另一突破是串联裂解连接子系统，其要求连续发生两次酶切反应才能释放载荷药物。这种级联反应机制确保第二次酶切必须发生在首次切割之后，从而有效降低循环过程中的药物提前释放风险和脱靶毒性。该技术灵感来源于两类前药策略：一是利用亲水性葡萄糖醛酸苷基团的前药设计，二是可被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶β-葡萄糖醛酸苷酶识别的连接子技术33。通过引入β-葡萄糖醛酸苷基团作为保护层，可防止二肽在循环过程中被非特异性切割。只有当ADC被内化并经历溶酶体降解后，单糖基团才会被移除，进而暴露出二肽结构供后续降解并释放细胞内载荷。大鼠实验证实，串联裂解连接子在保持血浆稳定性和耐受性方面表现优异，可显著提高ADC的治疗指数。传统ADC药物存在三大局限：抗体选择受限（必须依赖溶酶体摄取机制）、易产生耐药性（药物释放依赖肿瘤细胞内吞和溶酶体裂解等多重过程）、分子量过大影响肿瘤穿透效率。新型肿瘤微环境激活连接子（TMALIN）技术平台通过独特的酶消化特性直接解决了这些难题。该技术能在微环境中实现肿瘤细胞外裂解，使ADC的抗肿瘤活性完全不受抗体内吞能力影响，从而极大拓展了抗体选择范围。TMALIN-ADC的特殊结构可促进药物在肿瘤微环境富集，使肿瘤组织与血液中的药物浓度比显著提高，进而提升治疗指数。其独特的酶消化特性与肿瘤富集能力协同作用，可实现载荷药物在肿瘤组织的大量蓄积，产生强效旁观者效应——即使对低表达或不表达靶抗原的肿瘤也展现显著抗肿瘤效果。此外，TMALIN技术开发的ADC具有卓越的体循环稳定性，能最大限度减少非靶组织中的药物脱落，大幅降低脱靶毒性。最后，该平台构建的ADC表现出优异的溶解性和化学稳定性，彻底解决了传统ADC中马来酰亚胺连接方式导致的逆向加成反应问题，可制备高均一性（DAR=8.0）且定量精确偶联的ADC产品。除上述技术外，其他新型酶敏感连接子还采用肿瘤过表达的特异性酶（如β-半乳糖苷酶、硫酸酯酶、焦磷酸酶可裂解连接子）。光敏感连接子则通过外部可控激活机制降低脱靶风险：近红外光（NIR）响应型连接子基于七甲川花青荧光团设计，可在特定波长照射时释放药物；紫外光（λ=365 nm）触发型采用邻硝基苄基作为裂解基团，其半衰期与天然抗体相当；最新研发的双条件激活ADC需同时满足光照（λ=365 nm）和内源性N端胺反应才会裂解。此外，生物正交可裂解连接子能响应活体内进行的非干扰性化学反应。基于此开发的"无痕连接子"ADC采用双取代丙炔氧羰基（dsProc）和双取代丙炔基（dsPra）作为触发单元，在与Cu(I)-BTTAA相互作用时发生生物正交反应，实现肿瘤部位细胞外药物释放。4. 位点特异性偶联技术传统的偶联方法（第一代）利用抗体中丰富的赖氨酸或半胱氨酸残基进行偶联。而位点特异性偶联（下一代）技术则通过抗体工程实现更精确的定点偶联，从而克服异质性、高DAR（药物-抗体比率）物种清除率加快、治疗窗口变窄和稳定性差等问题。目前主要有四种位点特异性偶联方法（表1）：1. 特定氨基酸偶联：利用天然或工程化的半胱氨酸、谷氨酰胺等氨基酸残基（示例：DM1通过工程化半胱氨酸与Thio-trastuzumab在Ala114位点偶联）。2. 非天然氨基酸偶联：含生物正交反应基团的非天然氨基酸（示例：对乙酰苯丙氨酸偶联的auristatin类化合物）。3. 短肽标签偶联：通过4-6个氨基酸残基组成的短肽实现特异性偶联（示例：LPETG五肽标签介导的转肽反应）。4. 糖基化偶联：靶向CH2结构域糖链的定点偶联（示例：唾液酸糖链的点击化学偶联）。表1详细比较了这些方法的特性、适用药物、抗体类型和参考文献。位点特异性技术可显著提高ADC产品的均一性，DAR值波动范围从传统方法的0-8降低至精确控制的2-4。5. 前药载荷设计理想的前药载荷需具备七大特性：1. 足够的细胞毒性效力（IC50通常在pM-nM级）2. 低免疫原性3. 高血浆稳定性4. 可修饰功能基团而不影响活性5. 旁观者杀伤效应6. 适宜的水溶性7. 与靶点亚细胞定位匹配的释放特性第一代ADC药物（如甲氨蝶呤、长春碱）存在效力不足、肿瘤蓄积差等问题。表2列举了新一代候选前药：• BCL-XL抑制剂：通过稳定促凋亡蛋白BIM增强MEK抑制效果（NCT03595059）• NAMPT抑制剂：破坏NAD+代谢通路（MDA-MB-453模型中T/C比达0.13）• 海兔毒素衍生物：强效微管抑制剂（IC50 0.2-224 nM）• PROTAC分子：诱导靶蛋白降解（如HER2+细胞中BRD4降解）• 光敏偶联物：近红外光控释放（3T3/HER2细胞IC50~2.5 nM）特别值得关注的是免疫刺激型ADC（ISACs），其载荷为TLR/STING激动剂等免疫调节剂，可通过激活免疫记忆产生持久抗肿瘤效应。6. 双载荷ADC与双特异性ADC肿瘤异质性是治疗耐药和复发的主要原因。单药ADC对含不同药物敏感性细胞的异质性肿瘤效果有限。为解决这一问题，研究者开发了双药共递送策略：Yamazaki团队构建了同时携带MMAE和MMAF的ADC（图2）：• MMAE：膜渗透性微管抑制剂（杀伤靶细胞及邻近细胞）• MMAF：膜不渗透性药物（抑制外排泵克服耐药）在HER2+乳腺癌异种移植模型（混合HER2+/HER2-细胞）中，双药ADC显示完全缓解且无复发，显著优于单药ADC。除MMAF外，Mckertish与Kayser还开发了另一种双载荷ADC：通过Val-Cit连接子将曲妥珠单抗与MMAE偶联后，再经不可裂解连接子琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸酯（SMCC）与美坦新（DM1）二次偶联形成双偶联物。该双载荷ADC在HER2高表达的SK-BR-3乳腺癌细胞和HER2低表达的DLD-1结直肠癌细胞中均展现出细胞毒效应。这些证据支持双偶联策略能对异质性肿瘤产生强细胞毒性及抗肿瘤效果，有效应对治疗抵抗和肿瘤复发问题。图2 双药ADC的制备利用mtgase介导的双功能支链连接物，制备由MMAE和MMAF组成的双药物ADC，然后与MMAE（品红圈）和MMAF（黄色三角形）进行正交点击反应。使用的连接子是谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(GluValCit)-PABC连接子，该连接子在内化后提供体内稳定性和快速释放。近年来，双特异性抗体因其优于单克隆抗体的特性，在肿瘤免疫治疗及其他疾病治疗领域展现出广阔应用前景，引发了科研界的极大关注。这类抗体的核心特征在于具有两个结合位点，可分别靶向两种不同抗原或同一抗原上的不同表位。研究显示，双特异性抗体通过多种机制在癌症治疗中表现出显著疗效，包括激活免疫细胞、阻断免疫检查点、抑制炎症因子以及双重信号通路调控等作用方式。表3已对这些作用机制及相应的双特异性抗体案例进行了系统总结。表3总结了双抗ADC的四大作用机制：1. 免疫细胞激活（如PD-1/TIM-3双抗）2. 免疫检查点阻断（如PD-1/VEGF双抗）3. 炎症因子抑制（如TNF/IL-17A双抗）4. 双信号通路阻断（如EGFR/cMET双抗）显然，双特异性抗体能有效对抗癌症，并可作为潜在抗体偶联药物（ADC）进行开发，以提升单抗ADC的特异性、亲和力及内化效率。目前已有多种双特异性ADC处于研究阶段。Zong及其团队通过蛋白质反式剪接技术（BAPTS）构建了同时靶向催乳素受体（PRLR）与HER2的双特异性抗体，采用马来酰亚胺己酰基连接子搭载MMAE载荷（图3）。与HER2-ADC相比，PRLR×HER2双特异性ADC在体外实验中显示出更高的内化效率及更显著的人乳腺癌抗肿瘤活性。此外，双特异性ADC（BIO-201）通过可裂解连接子将靶向HER2与Trop-2的双特异性抗体与强效DNA拓扑异构酶I抑制剂偶联。实验证实，该ADC对共表达HER2与Trop-2的癌细胞具有增强的细胞结合力、内化效率及强效细胞毒性。在HER2或Trop-2阳性肿瘤的异种移植模型中亦观察到肿瘤消退效应，表明其相较于单抗ADC具有更广谱的肿瘤类型覆盖能力。图3 靶向人表皮生长因子受体2和PRLR的双特异性ADC的生成以MMAE为载体，通过马来酰亚胺己丙基连接体，通过片段表达、分裂内含子反式剪接和接合过程制备靶向HER2和PRLR的双特异性ADC。除乳腺癌抗原外，间质-上皮转化因子（MET）选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对携带MET基因突变的肺癌也具有疗效。针对MET的抗体偶联药物（ADC）在治疗非小细胞肺癌MET外显子14跳跃突变或MET过表达等变异类型中也显示出良好疗效。但MET基因改变仅存在于少数非小细胞肺癌患者中，加之肿瘤耐药性问题，MET靶向ADC的疗效可能受到极大限制，这促使联合治疗方案的开发成为迫切需求。研究人员将靶向MET双表位的双特异性抗体与美登素类载荷偶联，构建了双特异性METxMET ADC。该双表位ADC被证实能在中高表达MET的异种移植瘤中诱导肿瘤消退，包括对MET抑制剂存在先天或获得性耐药的模型。目前REGN5093-M114（METxMET ADC）的I/II期临床试验已在MET过表达的晚期癌症患者中启动（NCT04982224）。除靶向肿瘤治疗外，双表位METxMET ADC还可用于研究跨内体运输机制。近期研究将生物传感器与双表位METxMET抗体偶联构建可裂解型双特异性ADC，并在体外和体内实验中均观察到其内化现象。研究表明METxMET双表位抗体可内化进入分选内体，随后快速运输至循环内体，并缓慢成熟为晚期内体——这正是MET、EGFR和PRLR等ADC的作用位点。这些发现不仅为循环内体的催化活性、跨内体运输与ADC加工之间的关系提供了新见解，同时提示循环受体可作为ADC的潜在靶点，因其能高效递送ADC载荷至肿瘤细胞内。7.靶向肿瘤微环境的ADC与"旁观者效应"如前所述，传统ADC的抗体选择受限于细胞表面暴露的靶抗原——这类抗原通常在癌细胞中高表达，而在健康细胞中低表达。简言之，"旁观者效应"是指ADC释放的细胞毒性有效载荷可扩散至邻近细胞并将其杀死，即使这些细胞不表达抗体识别的靶抗原。目前处于临床前和临床开发阶段的ADC主要靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）。TAA是在肿瘤中高表达但健康组织中极少存在的蛋白质，而TSA仅存在于特定癌细胞类型中。与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤在被称为肿瘤微环境（TME）的复杂动态生态系统中生长，其组成在不同肿瘤类型间存在显著异质性。TME作为多维度动态生态系统，在肿瘤发生发展及治疗响应中起关键作用，其核心组分包括：（1）提供结构支撑的丰富细胞外基质；（2）促进肿瘤生长侵袭的间质细胞（如癌症相关成纤维细胞CAFs）；（3）支持肿瘤血管新生的异常新生血管网络；（4）具有促瘤/抑瘤双重功能的免疫细胞。鉴于肿瘤细胞与TME的密切关联，在TME非恶性细胞上异常表达的TME相关抗原（TMA）成为实体瘤治疗的新兴靶点，与传统肿瘤抗原策略形成差异化路径。重要TMA靶点包括趋化因子/细胞因子、转录因子、代谢酶和检查点分子。这类靶标的突出优势在于其在内皮细胞/间质细胞/免疫细胞的高表达，而在健康组织中罕见或低表达。此外，TMA靶点（尤其新生血管或间质细胞表达的抗原）在全身给药时更易被ADC接触。目前多个靶向TMA的ADC已进入临床试验：针对晚期B细胞恶性肿瘤CD74的STRO-001（NCT03424603）、靶向CCR7治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的JBH492（NCT04240704）。此外，Camidanlumab tesirine（ADCT-301）正处于治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和非HL的I/II期阶段（NCT02432235）。另有靶向CD276的DS-7300、MGC018和Mirzotamab clezutoclax主要用于晚期实体瘤治疗（NCT04145622、NCT03729596和NCT03595059）。下表4汇总了当前处于临床试验阶段的TME靶向ADC概况。8. ADC的衰老调控作用癌细胞中的细胞衰老具有两大特征：一是细胞进入永久性生长停滞状态，二是分泌衰老相关分泌表型（SASP）。SASP包含细胞因子、趋化因子和生长因子等物质，可形成促炎症和促肿瘤的微环境。矛盾的是，这种SASP能通过支持周围恶性细胞、促进转移并可能降低某些疗法的疗效，从而刺激肿瘤进展。与传统化疗相比（后者可能诱导非靶向细胞衰老并促进SASP形成，ADC能将细胞毒性药物精准递送至表达特定抗原的癌细胞，而不损伤健康细胞。这种特异性不仅能降低整体毒性，还可能避免衰老细胞通过SASP引发慢性组织损伤和继发恶性肿瘤。通过将衰老限制在靶向细胞内或直接诱导细胞毒作用，ADC可减少促肿瘤微环境的形成，展现出显著治疗优势。鉴于衰老细胞会促进促肿瘤环境，ADC减少正常细胞意外衰老的能力可降低肿瘤复发风险。通过维持健康组织完整性并避免SASP相关炎症，ADCs对患者长期预后具有积极意义，可能降低癌症复发和治疗耐药风险。虽然ADC传统设计以杀死靶细胞为目标，但学界正兴起通过ADC选择性诱导癌细胞衰老的研究。该策略通过迫使肿瘤细胞进入受控衰老状态以阻断其增殖。若这些衰老癌细胞表达"衰老相关免疫配体"刺激免疫细胞识别，还可能被免疫系统清除。诱导衰老型ADC或可增强免疫监视，帮助免疫细胞识别清除这些非分裂的受损细胞。这种"诱导衰老+直接杀伤"的双重机制可实现肿瘤抑制最大化。例如，靶向细胞衰老机制相关蛋白的ADC可与免疫检查点抑制剂或SASP调节剂联用，建立"治疗性衰老"状态以提升整体疗效。ADC设计应优化以避免非预期衰老。有效载荷的合理选择、连接子稳定性和抗原靶点特异性对减少健康细胞意外衰老至关重要。通过改进ADC使其对肿瘤细胞（尤其是具有独特抗原者）具有高度特异性，可降低脱靶诱导衰老的风险。出人意料的是，衰老现象不仅影响肿瘤发展，更与抗癌治疗响应密切相关。研究表明，抗癌治疗会导致恶性和非恶性组织中衰老细胞累积，这主要源于其DNA损伤机制及全身给药方式——多数抗癌药物可引发多组织多部位的衰老反应。多种靶向治疗药物能诱导恶性和非恶性细胞早熟衰老：CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼）通过模拟p16INK4a活性引发p53依赖性细胞周期稳定停滞；泛HDAC抑制剂伏立诺他和DNA甲基转移抑制剂地西他滨则分别通过CpG甲基化调控和SA-β-gal活性等机制诱导衰老；VEGF抑制剂等抗血管生成药物在临床前模型中可诱发衰老并提升细胞因子水平，提示存在类SASP效应；甚至利妥昔单抗等非细胞毒性治疗性抗体也能促进淋巴瘤细胞衰老。因此，在设计避免慢性SASP产生的ADC时，宜选用不易诱发细胞衰老停滞的作用机制：如微管靶向剂（奥瑞他汀类、美登素类）通过破坏微管诱导凋亡而不直接造成DNA损伤，相比烷化剂或拓扑异构酶抑制剂等DNA损伤类药物更不易引发衰老；Bcl-2抑制剂等激活内源性凋亡通路的非DNA损伤类凋亡诱导剂也可在不启动衰老程序的情况下促进细胞死亡。其他避免SASP的工程技术包括：采用定点偶联策略增强靶向递送效率，通过Fc工程调控免疫系统相互作用，以及选择性使用仅在肿瘤微环境中激活的可裂解连接子。9.ADC与其他疗法的协同作用由于抗体偶联药物（ADC）具有选择性靶向癌细胞的独特特性，其可与其他癌症疗法联用以实现协同效应，这对患有复杂多病症的患者尤为显著。临床前及临床研究证实，ADC能与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1疗法）、激酶抑制剂甚至低剂量化疗药物协同作用，显著增强肿瘤细胞杀伤效果。以免疫检查点抑制剂为例，当其与ADC联用时，既能通过ADC精准靶向癌细胞，又能刺激患者产生抗肿瘤免疫应答，从而帮助克服肿瘤免疫逃逸机制。最具前景的联合疗法当属ADC与免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂）的配伍应用。这类药物通过激活免疫系统识别攻击癌细胞，在缩小实体瘤体积和提高总体缓解率方面展现出显著潜力。当ADC杀死癌细胞时，肿瘤抗原释放至微环境可激活免疫系统，使肿瘤更易被免疫细胞识别，从而产生协同抗肿瘤效应。这种策略为单药治疗响应不佳的患者提供了新的希望。临床前研究显示，ADC与纳武利尤单抗联用能显著改善难治性癌症患者的预后。与传统化疗药物联用时，ADC可降低化疗剂量，从而减轻患者不良反应。部分ADC搭载的超强效细胞毒载荷使其在较低全身剂量下即可起效。此外，连接子化学和抗体工程学的创新进一步提升了ADC在循环系统中的稳定性和选择性，确保药物主要在肿瘤微环境中释放，有效降低了全身毒性。鉴于ADC能精准靶向肿瘤细胞并减少脱靶效应，其非常适合与那些存在毒性风险的其他疗法联合使用。未来，ADC与靶向治疗或免疫治疗的策略性组合，有望为传统放化疗提供一种高效低毒的替代方案，特别适合合并症患者或无法耐受传统治疗强烈毒副作用的脆弱人群。10. FDA批准的ADC药物截至2024年11月，FDA已批准了15种ADC，如表5所示，而超过164项不同阶段的ADC临床试验目前正在进行中。表6为目前正在临床阶段的部分ADC备注：根据2024年11月18日Clinicaltrials.gov数据库中的目标进行分类。不同靶点临床活跃情况如图4所示。图4 不同靶点临床活跃情况11. ADC开发中的挑战及其给药后的系统稳定性  尽管抗体药物偶联物（ADC）在靶向癌症治疗中展现出巨大潜力，但其开发与应用仍面临诸多挑战。首先，选择合适的连接子以偶联有效载荷和抗体是ADC开发的关键。可裂解型与不可裂解型连接子各有优缺点，因此连接子的选择需基于抗体与有效载荷的具体化学特性。理想的连接子应仅在ADC被肿瘤细胞内化后裂解释放药物。若连接子不稳定导致药物过早释放，可能引发脱靶毒性——这是ADC技术亟需克服的主要缺陷之一。  根据抗体分子偶联药物分子的最佳数量，ADC可通过药物抗体比（Drug-to-Antibody Ratio, DAR）进行分类。DAR是影响ADC效能、稳定性和药代动力学的重要参数。理论上，高DAR的ADC因携带更多细胞毒性药物而应具有更强的效力。然而研究表明，DAR过高的ADC可能因结构庞大阻碍肾脏清除，转而通过肝脏加速清除，从而降低疗效。不同ADC的最佳DAR需根据抗体类型、有效载荷及靶向肿瘤类型综合评估，这对优化设计和提升疗效至关重要。  ADC治疗的另一个挑战是耐药性问题，其机制包括：肿瘤内异质性导致抗原表达下调、治疗诱导的靶抗原减少或丢失；靶抗原与其他细胞表面受体二聚化阻断ADC结合。针对耐药性，研究者提出双特异性ADC、联合疗法增强抗原表达、结构修饰提升肿瘤穿透性等策略，但仍需进一步探索耐药机制以开发更有效解决方案。  由于ADC的分子复杂性，其在释放有效载荷前需要穿越一系列细胞内通路，因此更容易受到细胞中多种不同耐药机制的影响，其中部分机制的特征尚未完全阐明。ADC经历复杂的细胞内运输过程，包括内吞作用、内体分选、溶酶体加工和有效载荷释放。这些复杂步骤具有高度动态性，且通常存在细胞类型特异性。尽管相关研究较少，但临床前研究往往难以捕捉细胞内加工的复杂性，导致难以准确定位ADC耐药的确切驱动因素。目前已有少量假说针对细胞内摄取和加工过程的改变进行探讨。研究表明，细胞屏障增强引发的渗透性降低和异常内体运输，以及摄取途径改变可能阻碍ADC进入细胞。研究者发现ADC通过小窝蛋白-1（CAV1）包被的囊泡进行递送，这种有别于常规网格蛋白介导途径的摄取机制可能导致摄取效率低下。此外，溶酶体pH值变化也被证实会抑制溶酶体加工并干扰有效载荷释放。除了上述关于ADC各组成要素的挑战外，大规模商业化生产ADC也是一项艰巨而复杂的任务。这种复杂性主要源于药物有效载荷的合成：这类分子来源于天然产物，具有复杂的分子结构，且由于高毒性特性必须在高度密闭的设施中进行生产。复杂的工艺自然对应着更高的生产成本。另一个障碍是传统的偶联工艺——通过抗体表面暴露的氨基酸残基（通常为赖氨酸和半胱氨酸）实现抗体组分与药物的连接。但该方法的缺陷在于药物可能随机偶联到多个潜在位点，导致偶联特异性不足并产生批次间差异。此外，有效载荷的随机偶联会导致药物-抗体比率（DAR）波动，降低产品的一致性和均一性。因此，开发应对这些挑战的创新策略已成为全球药物化学家面临的重要课题。ADC给药后的系统稳定性对治疗效果至关重要。为应对代谢稳定性（即完整性）相关的挑战，目前正在开发多种策略以增强ADC稳定性并延长其系统半衰期。系统清除机制（包括肾小球过滤和网状内皮系统摄取）会缩短ADC在血液中的有效作用时间。理想ADC应在特异性、疗效和安全性之间取得平衡，这在很大程度上取决于抗体与细胞毒性药物之间连接子的设计、化学性质和结构。连接子的选择具有关键作用。理想连接子应在循环中保持稳定，仅在到达肿瘤部位后释放药物。虽然可裂解连接子的设计目的是在肿瘤微环境中释放有效载荷，但其可能在循环中过早断裂，导致系统毒性。相比之下，非可裂解连接子由于需要在ADC内化后通过溶酶体降解抗体和连接子才能释放细胞毒性有效载荷，因此通常表现出更高的血浆稳定性。这一特性不仅能降低系统毒性，还能提供更宽的治疗窗口。抗体组分对ADC稳定性和特异性也起着关键作用。抗原特异性低的抗体可能与健康细胞发生交叉反应，导致脱靶毒性和过早清除。在免疫球蛋白类别中，IgG（尤其是IgG1）因其相较于抗体片段更长的半衰期而成为ADC设计的首选。虽然抗体片段更有利于肿瘤渗透，但由于半衰期较短，通常需要进行聚乙二醇化修饰以延长循环时间。双特异性抗体的使用也为克服肿瘤特异性、抗体吸收和加工等挑战提供了潜在解决方案。通过优化ADC设计实现延长循环时间、靶向药物释放和最小化脱靶效应，可显著提升癌症治疗效果。与此同时，药物抗体比率（DAR）是影响ADC性能的关键参数，包括其效力、稳定性和药代动力学特性。虽然较高的DAR通常意味着更强的细胞毒性药物载荷从而提升药效，但已有研究表明，与低DAR的ADC相比，DAR过高的ADC可能表现出更快的肝脏清除率、更低的耐受性和更狭窄的治疗窗口，最终可能降低治疗效果。这是由于高DAR的ADC分子结构庞大，阻碍了肾脏清除途径，转而通过肝脏代谢消除。更高的DAR还会增加ADC的疏水性，并加剧链间半胱氨酸聚集倾向。此外，高DAR会显著增加全身毒性风险，因为分布于全身的过量细胞毒性药物在杀伤靶向肿瘤细胞的同时可能损伤健康组织。本质上，DAR的升高通常与脱靶效应和毒性风险的增加相关。通过选择最佳偶联位点和在不稳定连接区域引入空间位阻等修饰手段，已被证实能有效增强ADC的稳定性。选择具有空间位阻的偶联位点可使抗体产生空间屏蔽效应，减少药物的提前释放。Fc工程改造和定点偶联技术等策略在优化ADC药代动力学方面展现出良好前景：Fc工程通过延长循环时间改善药物半衰期，而定点偶联则通过精确控制药物结合位点提升稳定性。最后，选择合适的肿瘤特异性抗原对ADC疗效至关重要。实体瘤中常用靶点包括HER2、Nectin-4和TROP2等。针对突变抗原（如特定EGFR突变）设计的ADC具有更高特异性，因为这些突变蛋白因泛素化降解机制而稳定性较低。通过工程化改造获得靶向致癌驱动突变蛋白的抗体构建ADC，可显著提高肿瘤靶向性和治疗效果，其特异性可与酪氨酸激酶抑制剂等选择性小分子药物相媲美。12. ADC的临床成功及其对现有癌症治疗的影响ADC在制药行业取得了显著的临床成功，尤其在血液系统恶性肿瘤和特定实体瘤治疗领域。相较于传统化疗，ADC能够选择性靶向并清除癌细胞，同时具有更低的全身毒性。随着FDA批准的曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和维妥珠单抗（brentuximab vedotin）等ADC药物显著延长患者生存期，这类药物正日益被视为肿瘤治疗领域的变革性疗法。ADC相比传统疗法具有多重优势：其高特异性可最大程度减少脱靶效应，保护健康细胞并降低骨髓抑制和全身炎症等化疗常见副作用；模块化设计为优化抗体、连接子和细胞毒性载荷各组分提供了灵活性，支持高度靶向性和可定制化治疗；通过ADC技术平台，成功解决了奥瑞他汀类和美登素类等强效细胞毒素因毒性问题无法用于全身化疗的困境。这种创新策略不仅为耐药性癌症治疗带来新希望，更为满足未竟临床需求的疾病管理开辟了新途径。尽管优势显著，ADC要完全释放治疗潜力仍面临挑战：肿瘤细胞抗原表达异质性、药物耐药性问题以及循环系统内稳定性与疗效维持难题，导致部分ADC候选药物临床进展受阻。虽然更稳定的连接子设计和抗体优化技术已部分缓解这些问题，但要确保在广泛患者群体和癌症类型中维持稳定疗效，仍是亟待突破的关键瓶颈。ADC革新癌症治疗的潜力主要体现在其与其他疗法（如免疫检查点抑制剂）的协同作用，以及增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤能力。例如，临床前模型显示ADCs与PD-1/PD-L1抑制剂的联用具有协同效应，这种联合疗法通过结合靶向细胞杀伤与免疫激活的双重优势，为治疗策略开辟了新路径。此外，针对肿瘤细胞表面两个或多个不同抗原的双特异性或多特异性ADCs的研发进展，有望进一步提升治疗特异性并降低耐药风险。随着ADC技术的持续突破，新一代ADCs将可能实现更高的精准度、更低的脱靶毒性，并在更多癌症类型中展现广泛适用性。我们认为，ADC正在成为靶向肿瘤治疗的基石，或将逐步替代传统化疗或与之形成互补。随着ADCs技术的迭代升级，将其整合至多模式癌症治疗方案中，有望显著改善患者预后，在疗效与耐受性之间实现现有疗法难以企及的平衡。总体而言，尽管ADC仍存在局限性，但其独特的作用机制与不断优化的技术设计预示着该领域将在现代肿瘤学中占据愈发重要的地位，未来数十年或将重塑癌症治疗格局。这一前景突显了持续开展ADC领域基础研究与临床开发的重要性，唯有如此方能充分释放其治疗潜力。13.结论ADC是创新性癌症治疗方式，通过将抗体部分与药物有效载荷相结合，展现出成为下一代抗癌药物的巨大潜力。与传统抗癌药物相比，其最显著优势在于具有更高的靶向特异性。目前越来越多新型双特异性和多价ADC正被快速开发，极大扩展了ADC的应用范围。尽管已有很多ADC成功上市且更多候选药物处于临床试验管线中，但该技术仍有诸多改进空间以提升疗效，例如开发创新型连接子技术、设计新型抗体结构域，以及拓展ADC的靶向能力至肿瘤微环境等领域。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击蓝字 关注我们《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》提出，到2030年，癌症防治核心知识知晓率达到80%以上。科学普及，言之有据。为保证肿瘤知识科普的权威性和严谨性，中国抗癌协会依托《中国肿瘤整合诊治指南》即CACA指南，按照疾病“防筛诊治康”的全流程管理体系，连续四年撰写了《中国肿瘤防治核心科普知识》，以CACA指南核心观点为创作源，全面推进我国肿瘤防治权威科普创作和推广。2025年全国肿瘤防治宣传周的主题为“CACA指南，我知你知，全程管理，全息发力”。中国抗癌协会组织专家编写了《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》，覆盖28个瘤种、41个技术，以通俗易懂的形式为大家分享核心知识，摘取部分内容，供参阅使用。问题1：目前是否有可行的医学干预手段来预防脑胶质瘤，如疫苗接种或药物预防，研究进展如何？核心观点：尚无疫苗或药物可有效预防脑胶质瘤。观点解读：目前没有任何疫苗或药物被证明能预防脑胶质瘤。因为其发病机制尚 未完全明确，科学家无法针对特定病因开发预防性药物，当前医疗手段仍以治疗为主而非预防。问题2：组织病理与分子病理整合诊断是脑胶质瘤诊断的重要依据，常用的分子病理检测指标有哪些，其临床意义是什么？核心观点一：IDH 基因突变是判断肿瘤类型和预后的关键指标。观点解读：IDH 基因突变就像肿瘤的“身份标签”，如果检测到突变，说明可能是恶性程度较低的星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，患者生存期相对较长。如果没有突变，则更可能是恶性程度极高的胶质母细胞瘤，生存时间更短。核心观点二：1p/19q 共缺失提示化疗敏感和良好预后。观点解读：1p/19q 染色体同时缺失是少突胶质细胞瘤的“特征密码”，这类患者对放疗、化疗反应更好，治疗效果更持久。医生可根据这个指标选择更适合的治疗方案。核心观点三：MGMT 甲基化预测化疗药物效果。观点解读：MGMT 基因如果发生甲基化（相当于被“锁住”），患者使用替莫唑胺等化疗药效果更好，因为药物能更有效杀死肿瘤细胞。这对制订个体化化疗方案非常重要。核心观点四：EGFR 扩增提示肿瘤恶性程度高。观点解读：EGFR 基因过度扩增就像肿瘤的“加速器”，常见于恶性程度最高的胶质母细胞瘤，这类肿瘤生长快、易复发，但同时也可能成为未来靶向治疗的突破口。核心观点五：H3K27M 突变警示高度恶性脑干胶质瘤。观点解读：H3K27M 突变主要出现在脑干、丘脑等中线部位的胶质瘤，相当于“危险信号灯”，这类肿瘤多见于儿童和青少年，常规治疗反应差，需要更积极的治疗方案。核心观点六：BRAF 突变助力儿童胶质瘤靶向治疗。观点解读：在部分儿童低级别胶质瘤中发现的 BRAF V600E 突变，相当于给肿瘤打了“特殊标记”，使用针对该突变的靶向药物能精准打击癌细胞，为患儿提供新的治疗希望。问题3：在分子病理检测技术中，免疫组化染色、荧光原位杂交等各有什么特点和局限性，如何选择合适的检测技术？核心观点一：免疫组化染色简便经济，适合常规蛋白检测，但准确性受抗体影响。观点解读：免疫组化通过染色直接在组织切片上检测蛋白质，操作简单、成本低，适合医院日常使用。但检测结果可能因抗体质量不稳定或染色条件差异出现误差，且无法检测基因突变等分子层面变化。核心观点二：FISH 精准检测基因异常，但成本高且仅限已知目标。观点解读：FISH 技术能直接识别基因扩增、缺失或重排，结果更精准。但需要专业设备和技术人员，费用较高，且只能检测已知的特定基因异常，无法发现未知变异。核心观点三：检测目标决定技术，蛋白用免疫组化，基因选 FISH。观点解读：选择技术前需明确检测对象：若测蛋白质（如肿瘤标记物）选免疫组化；若测基因突变、融合等选 FISH。两者检测的分子类型不同，不可互相替代。核心观点四：样本质量与实验室条件限制技术选择。观点解读：样本数量少或质量差（如组织降解）时，优先选操作更简便的免疫组化。若实验室设备齐全、预算充足且技术成熟，可选用 FISH 进行深入基因分析。核心观点五：临床需求是技术选择的最终依据。观点解读：若需快速筛查或常规诊断，选免疫组化；若需指导靶向治疗或判断预后（如检测特定基因突变），即使成本高也需用 FISH。根据治疗决策需求灵活选择。问题4：如何根据脑胶质瘤的分子分型制订个性化的治疗方案，分子分型对预后评估有何重要意义？核心观点一：IDH 突变状态决定治疗方案选择。观点解读：IDH 基因突变的患者对化疗和放疗更敏感，标准方案是替莫唑胺联合放疗；而 IDH 未突变的患者预后较差，需采用更强治疗策略，如增加化疗剂量或尝试靶向药物。核心观点二：1p/19q 共缺失指导化疗方案调整。观点解读：存在 1p/19q 共缺失的少突胶质细胞瘤患者，推荐 PCV 化疗联合放疗；无此缺失的患者需个体化调整治疗，可能选择其他药物或方案。核心观点三：MGMT 甲基化状态影响化疗药物效果。观点解读：MGMT 启动子甲基化的患者对替莫唑胺反应较好，优先使用；未甲基化的患者可能需尝试其他替代疗法，如免疫治疗或临床试验药物。核心观点四：TERT 突变提示需更积极治疗干预。观点解读：TERT 启动子突变与预后差相关，这类患者需早期强化治疗，如加大放化疗强度或结合新型疗法，以延缓肿瘤进展。核心观点五：分子分型精准预测生存期及复发风险。观点解读：IDH 突变型、1p/19q 共缺失的患者生存期较长；通过分子特征可预估复发时间，帮助制订随访频率和预防措施，如定期影像检查或提前干预。核心观点六：综合分析分子特征优化治疗和预后评估。观点解读：结合 IDH、1p/19q、MGMT 等分子指标，医生能制订针对性治疗方案，同时更准确判断患者生存期、复发可能性和治疗反应，实现精准医疗。问题5：当诊断存在困难时，多学科会诊在脑胶质瘤诊断中如何发挥作用，涉及哪些学科的协作？核心观点一：整合多学科信息提升诊断准确性。观点解读：当诊断困难时，神经外科、放射科和病理科共同分析患者情况。放射科通过 MRI/CT 影像判断肿瘤位置和大小，病理科检查肿瘤组织的类型和恶性程度，神经外科结合手术标本验证，多方数据交叉核对，减少误诊风险。核心观点二：多学科协作制订个性化治疗方案。观点解读：不同专家根据患者具体情况分工协作。例如，肿瘤内科和放疗科评估是否需要化疗或放疗；分子病理团队检测基因突变，指导靶向药物选择；神经外科评估手术可行性，最终综合各方意见形成最适合患者的治疗计划。核心观点三：分子检测指导精准治疗方向。观点解读：分子病理科通过检测肿瘤的基因突变（如 IDH、1p/19q 等） ，明确胶质瘤的分子分型。这些结果能帮助医生判断肿瘤的恶性程度、预测治疗效果，从而选择靶向药物或调整放化疗方案，避免“一刀切”治疗。核心观点四：术后康复与全程护理缺一不可。观点解读：康复医学科评估患者术后肢体功能、语言能力等，制订康复训练计划；护理团队帮助管理头痛、癫痫等症状，并提供心理疏导。这种协作不仅能提高生活质量，还能及时发现复发迹象。核心观点五：多学科决策减少单一视角局限性。观点解读：单一科室可能侧重自身领域（如外科倾向于手术），而 MDT 通过集体讨论平衡风险与获益。例如，对老年体弱患者，可能放弃高风险手术，改用放疗 + 靶向药的综合方案，确保治疗安全有效。问题6：外科手术是脑胶质瘤的首选治疗方法，如何在保证安全的前提下，最大限度地切除肿瘤，降低复发风险？核心观点一：术前精准评估肿瘤位置和生物学特性。观点解读：手术前通过 MRI、功能 MRI 等影像技术，明确肿瘤范围和周围关键功能区的关系，避免损伤重要脑区。同时检测 IDH 突变等分子标志物，了解肿瘤恶性程度，为制订手术方案提供依据。核心观点二：术中实时导航联合显微技术精准切除。观点解读：手术中使用显微镜精细操作，配合神经导航和术中 MRI/CT 实时更新肿瘤位置，既最大限度切除肿瘤，又减少对正常脑组织的误伤， 降低术后功能障碍风险。核心观点三：功能区肿瘤采用清醒手术保护神经功能。观点解读：对涉及语言、运动等功能的肿瘤，术中唤醒患者并监测脑电信号，让患者在清醒状态下配合指令测试功能区域，边测试边切除，既能切干净肿瘤，又能避免损伤功能区。核心观点四：术后综合治疗和定期复查防复发。观点解读：根据肿瘤残留情况和病理报告，针对性使用放疗、化疗等后续治疗。术后定期做影像复查，早发现残留或复发的小病灶，及时干预提高治疗效果。问题7：不同级别和分子分型的脑胶质瘤，手术切除范围和方式有何差异，如何选择最佳的手术策略？核心观点一：低级别胶质瘤按功能区选切除范围，辅助技术保功能。观点解读：低级别肿瘤若在无功能区，尽量多切；若靠近功能区，需用术中导航、电生理监测等技术辅助，适当减少切除量，避免损伤神经功能，比如语言或运动区域。核心观点二：高级别胶质瘤最大安全切除，荧光技术助精准切除。观点解读：高级别肿瘤恶性度高，手术需在保护功能前提下尽量多切。例如胶质母细胞瘤，可用 5-ALA 荧光技术标记肿瘤边界，切得更干净，减少残留，为放化疗创造更好条件。核心观点三：分子分型影响预后，手术仍以肿瘤位置为主。观点解读：虽然 IDH 突变等分子特征可预测肿瘤生长快慢，但手术切多少主要看肿瘤位置是否影响大脑功能，而非单纯依赖这些分子指标。比如少突胶质细胞瘤即使有基因突变，仍优先考虑位置决定切法。核心观点四：最佳策略需综合肿瘤特征、患者状况及多学科协作。观点解读：手术方案要结合肿瘤大小位置、患者年龄和身体情况，术中实时监测技术（如导航）辅助医生判断，术后联合放化疗等多学科团队制订后续治疗，确保效果和安全性平衡。问题8：放疗在脑胶质瘤治疗中如何根据患者情况优化剂量和靶区，以提高疗效并减少副作用？核心观点一：按肿瘤级别调整放疗剂量，分次精准照射。观点解读：高级别胶质瘤（如 GBM）恶性程度高，需 60 Gy 分 30 次照射以控制肿瘤； 低级别胶质瘤生长较慢，用 50 ～ 54 Gy 即可，分次照射能减少对正常脑组织的损伤。剂量选择需结合患者年龄和身体状况，如老年患者可能适当减量。核心观点二：靶区覆盖术后瘤腔及周围 2 ～ 3 厘米脑组织。观点解读：手术后需通过 MRI 精确定位残留肿瘤区域，并将照射范围扩大到瘤腔周边 2 ～ 3 厘米的脑组织，以消灭可能残留的微小癌细胞，降低复发风险。这一范围需根据肿瘤位置灵活调整，避开重要功能区。核心观点三：结合年龄、健康状况和分子特征制订个体化方案。观点解读：年轻、身体状态好（KPS 评分高）的患者可耐受更强治疗；分子特征（如  IDH 基因突变）提示肿瘤恶性程度低，可适度降低剂量。老年或体弱患者需减少剂量， 优先保护神经功能和生活质量。核心观点四：使用 IMRT/SRS 技术精准打击肿瘤，保护正常脑区。观点解读：调强放疗（IMRT）通过计算机精准控制射线角度和剂量，立体定向放 疗（SRS）可单次高剂量聚焦肿瘤。两者能最大限度保护语言、运动等关键脑区，减少记忆力下降、肢体无力等副作用。核心观点五：定期评估疗效并动态调整治疗计划。观点解读：治疗中每 2 ～ 3 周通过 MRI 和临床症状评估肿瘤变化。若肿瘤缩小明显， 可适当降低后续剂量；若进展或耐受性差，则调整照射范围或联合化疗、靶向治疗，在疗效和安全性间取得最佳平衡。问题9：针对不同类型的脑胶质瘤，如何选择合适的化疗方案，提高化疗效果并减轻不良反应？核心观点一：高级别胶质瘤首选 TMZ 同步放化疗，基因特征影响疗效。观点解读：术后尽早用放疗联合替莫唑胺（TMZ），再辅助化疗 6 个周期。若患者存在 MGMT 基因甲基化（ 一种特定基因特征），TMZ 效果更显著。医生通过基因检测判断患者是否适合该方案，针对性用药可提升效果。核心观点二：低级别胶质瘤根据基因分型选择 PCV 或 TMZ 方案。观点解读：少突胶质细胞瘤若有 1p/19q 基因共缺失，优先选 PCV 方案（三种药 物联合）；若无此基因变异，则选 TMZ。通过基因检测明确类型，避免无效治疗，减少副作用风险。核心观点三：儿童用药需避免影响生长发育，优选特定化疗药。观点解读：儿童身体处于发育阶段，需避开可能损伤器官或骨骼的药物。常用卡莫司汀、TMZ 或长春碱类药物，既控制肿瘤又降低对身高、智力等长期影响。问题10：肿瘤电场治疗、分子靶向治疗和免疫治疗等新型辅助治疗手段为脑胶质瘤患者带来了新希望，这些治疗方法的作用机制是什么，各自的适用范围和疗效如何？核心观点一：电场治疗干扰癌细胞分裂，延长胶质母细胞瘤生存期。观点解读：这种治疗通过低强度电场破坏肿瘤细胞分裂时的关键结构（纺锤体），让癌细胞无法增殖并死亡。主要用于新确诊或复发的胶质母细胞瘤患者，与常规放化疗配合使用，能明显延缓肿瘤复发时间，提高生存质量。核心观点二：靶向治疗需匹配基因突变，多数药物处于试验阶段。观点解读：针对特定基因突变（如 IDH 突变）设计药物，阻断肿瘤生长信号通路。但这类药物目前适用范围有限，仅在部分患者中有效，且大多数还在临床试验中验证疗效，尚未广泛应用。核心观点三：免疫治疗激活自身免疫系统，但适用人群有限。观点解读：通过免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞疗法等增强免疫细胞识别肿瘤的能力。目前对脑胶质瘤整体效果一般，仅特定携带免疫相关标志物的患者可能受益，多用于传统治疗失败后的尝试方案。问题11：对于复发的脑胶质瘤，应该如何综合评估病情，选择再次手术、放疗、化疗还是其他治疗方法，以延长患者生存期和提高生活质量？核心观点一：全面评估复发情况及患者整体状态。观点解读：通过 MRI 等影像检查明确肿瘤位置和范围，结合患者年龄、身体状态、初次治疗反应及复发时间，判断适合的治疗方向。例如，若患者体能较好且复发灶较局限，可能更适合积极治疗。核心观点二：条件允许时优先考虑再次手术。观点解读：若复发肿瘤范围小、可完全切除，且患者身体能承受手术，优先手术切除可快速减轻肿瘤负担，缓解头痛等症状，还能获取最新病理信息指导后续用药，为延长生存争取机会。核心观点三：精准放疗降低脑组织损伤风险。观点解读：初次未放疗或间隔 1 年以上的复发患者，可采用立体定向放疗等先进技术，用高精度射线集中消灭肿瘤，减少对周围正常脑细胞的伤害，避免记忆力下降等副作用。核心观点四：根据耐药情况调整化疗方案。观点解读：若初次化疗药物（如替莫唑胺）已耐药，可换用贝伐单抗等新药，或调整用药周期。例如，低剂量长期服药可能延缓耐药，需结合患者耐受度制订个性化方案。核心观点五：靶向与电场治疗提升疗效。观点解读：通过基因检测选择匹配的靶向药，如 IDH 突变患者可用特定抑制剂；联合电场治疗（戴设备产生电场干扰癌细胞分裂），能延缓复发且副作用小，适合无法耐受放化疗的患者。核心观点六：多学科协作平衡治疗与生活质量。观点解读：神经外科、肿瘤科等多学科团队根据患者需求，选择既能延长生存又减少副作用的方案，例如高龄体弱者以控制水肿、癫痫为主，而非激进治疗， 同时提供心理疏导改善生活信心。问题12：在脑胶质瘤的治疗过程中，如何进行有效的症状管理，如控制癫痫发作、缓解颅内压增高等，提高患者的生活质量？核心观点一：抗癫痫药需按发作类型选择，无发作史者不预防用药。观点解读：脑胶质瘤患者若出现癫痫发作，医生会根据发作类型选择卡马西平、左乙拉西坦等药物控制症状。但如果患者从未发生过癫痫，指南不建议提前用这类药物预防，因为可能增加副作用风险且无明确益处。核心观点二：多措施降颅压，激素使用需警惕副作用。观点解读：颅内压增高会引起头痛、呕吐等症状。患者可抬高床头 30°促进血液回流，减少输液量避免加重脑水肿。医生会短期用地塞米松等激素减轻水肿，但长期用激素可能导致血糖升高、免疫力下降，需密切监测。核心观点三：阶梯镇痛管理头痛，非阿片类优先。观点解读：头痛患者先用布洛芬等非甾体抗炎药缓解，效果不佳时再考虑弱阿片类药物。这种阶梯式用药既能有效止痛，又能减少强效药物成瘾或便秘等副作用。核心观点四：心理干预 + 认知训练改善生活质量。观点解读：脑胶质瘤患者常因疾病产生焦虑、抑郁情绪。心理医生会通过沟通疏导负面情绪，同时指导患者进行记忆、注意力等认知训练，帮助恢复基本生活能力，减轻家庭照护负担。问题13：多学科整合诊治（MDT to HIM）模式在脑胶质瘤治疗中如何实施，各学科之间如何协作，以制订最佳的治疗方案？核心观点一：多学科协作制订手术方案，保护脑功能。观点解读：神经外科医生在手术前联合其他科室，根据患者肿瘤位置、病理类型和影像结果，共同规划手术切除范围，确保在最大限度切除肿瘤的同时，避免损伤重要脑区功能，如语言或运动区域。核心观点二：精准放疗化疗需整合病理及影像数据。观点解读：放疗科利用影像科提供的肿瘤三维定位信息，精准锁定放疗区域；肿瘤内科根据病理科检测的基因突变结果，选择针对性化疗药物，减少对正常细胞的伤害，提高治疗效果。核心观点三：病理影像双支撑奠定治疗基础。观点解读：病理科通过显微镜和基因检测明确肿瘤恶性程度及分子特征，影像科用核磁共振（MRI）等技术评估肿瘤大小和扩散情况，两者共同为手术、放疗和化疗方案提供关键依据。核心观点四：康复护理全程介入提升生存质量。观点解读：康复科在术后早期介入，通过物理治疗帮助恢复肢体功能；护理团队提供疼痛管理、心理疏导及居家护理指导，减轻治疗副作用对日常生活的影响。核心观点五：定期多学科会诊动态调整方案。观点解读：各科室医生每周召开讨论会，结合患者最新的检查结果和治疗反应，共同调整方案。例如术后发现残留肿瘤，放射科会重新计算放疗剂量，内科同步更新化疗周期。核心观点六：以患者为中心整合医疗资源。观点解读：从确诊到康复，各科室打破专业壁垒，共享患者数据。比如基因检测发现特定突变，内科立即匹配靶向药，护理团队同步指导用药注意事项，确保治疗精准且人性化。问题14：临床试验在脑胶质瘤治疗研究中具有重要意义，患者参与临床试验的利弊有哪些，如何选择合适的临床试验？核心观点一：参与试验利弊并存，权衡新疗法与未知风险。观点解读：患者有机会获得前沿治疗方案和更严密的医疗监测，甚至可能延长生存期，但新疗法可能存在未知副作用，且可能被分配到对照组无法使用新药。参与前需综合评估潜在获益与风险。核心观点二：优先选择中后期试验，安全有效更有保障。观点解读：Ⅱ期或Ⅲ期临床试验已通过初期验证，安全性和疗效数据更充分，相较于早期试验风险更低，更适合多数患者参与。核心观点三：结合病情和医生建议筛选合适试验。观点解读：患者需与主治医生充分沟通，根据自身肿瘤类型、身体状况和治疗目标选择匹配的试验，避免盲目参与导致疗效不佳或风险增加。核心观点四：审查试验机构资质，确保操作规范性。观点解读：选择有丰富经验和正规资质的医疗机构参与试验，能保障治疗流程的规范性和数据的可靠性，降低安全隐患。核心观点五：全面知情同意是参与必要前提。观点解读：患者需充分了解试验目的、流程、潜在风险和权益，自愿签署知情同意书， 确保自主决策权，避免后续纠纷。本文摘录自《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》推荐阅读●    《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》合集声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中国抗癌协会科普平台官微编辑：lagertha审核：南星