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想象一下，你手里有一把特制的钥匙，插进锁孔，轻轻一转，锁开了。但如果锁芯天天被人用不同的钥匙捅来捅去，它会不会慢慢变形？到最后，只有几把特定形状的钥匙还能转动它，其他的全都失灵了。 这就是HIV-1病毒对药物产生耐药性的逻辑。 HIV病毒进入人体后，会疯狂复制自己。每复制一次，都可能出现一点基因“抄写错误”——我们管这叫突变。普通病毒突变率不高，但HIV不一样，它的复制速度极快，每天能产生数十亿个新病毒颗粒，而且复制过程中缺乏校对机制，错误率极高。这意味着，病毒在患者体内几乎是以“盲盒式”的速度在演化。 抗病毒药物——尤其是蛋白酶抑制剂——的工作原理，是像一把精确的钥匙插进病毒蛋白酶的活性位点，把这个“锁芯”卡住，让病毒无法完成成熟工序，从而阻断感染。但问题在于，那把锁一直在变。 科学研究已经发现，HIV-1蛋白酶基因内超过50%的残基位点，都能在各种组合下发生有助于耐药的突变。病毒用不着把整个锁芯换掉，它只需要在关键位置动几个“小手脚”——比如D30N、V82A、I84V、L90M这些常见的耐药突变位点——就能让药物这把钥匙插不进去，或者插进去也使不上劲。 拿D30N突变来说，研究人员通过分子动力学模拟发现，这个突变会让蛋白酶活性位点中一个关键的天冬氨酸残基变成天冬酰胺，结果呢？带正电荷的药物基团受到静电排斥，就像两块同极磁铁硬往一块凑，根本贴不紧。V82A突变则改变了活性位点的空间结构，让药物分子失去了稳稳“坐”进去的能力。 更棘手的是，病毒不只会发生一种突变。它可以在蛋白酶基因里同时积累多个突变，组合成一张耐药“盾牌”。有些突变发生在活性位点内部——直接干扰药物结合；有些则发生在距离活性位点很远的地方——通过改变蛋白的整体构象，间接让药物失去目标。这就像病毒不仅换了锁芯，还在门上加了好几道闩。 这就是为什么把HIV-1蛋白酶抑制剂比作“钥匙与锁”的故事，其实只说对了一半。更准确的比喻是：病毒是一个快速变脸的演员，药物刚瞄准一个靶点，它已经换了一副面孔。你前脚设计出对付A面孔的药，它后脚就进化出了B面孔。 如果只是病毒本身在进化，问题虽然棘手，但至少还有应对的办法——投入研发，做新一代药物就行了。但2025年到2026年，全球艾滋病防控领域遭遇了一场前所未有的“资金海啸”，彻底打乱了这场人类与病毒之间的赛跑。 2025年，国际艾滋病援助资金骤减。经济合作与发展组织预计，与2023年相比，2025年外部卫生援助将下降30%至40%。这是有记录以来的最大跌幅。联合国艾滋病规划署在2026年6月发布的全球艾滋病简报中直言不讳地指出：“这是自全球携手抗击艾滋病以来，艾滋病防治工作所遭遇的最严重的冲击。” 首当其冲的是美国总统艾滋病紧急救援计划。这个自2003年启动的项目，过去二十多年里为全球艾滋病防控提供了超过1200亿美元的资金，支撑着50多个国家的抗逆转录病毒治疗、检测、预防和母婴阻断工作。但到了2025年，情况急转直下。 研究数据显示，PEPFAR支持的工作人员规模缩减了22%，超过7.6万个岗位被裁撤。全球有1714个HIV服务点关闭，其中包括1010个公共卫生机构、325个固定服务点和126个临时服务中心。在提供HIV治疗服务的机构中，21%已经永久停止了至少一项HIV临床护理活动。多个机构报告无法稳定获得安全套、实验室用品、暴露前预防药物，甚至抗逆转录病毒治疗药物。 资金削减带来的连锁反应，远比数字本身更触目惊心。 第一环：患者断药或被迫换药。 联合疗法——也就是俗称的“鸡尾酒疗法”——是过去几十年HIV治疗最核心的突破。它用三种或更多药物同时攻击病毒的不同生命周期阶段，让病毒几乎没有机会同时产生对所有药物的耐药性。但这一疗法的前提是：患者必须持续不断地获得药物组合。 当资金链断裂，很多患者面临最残酷的选择——要么断药，要么被换成更便宜的、更老的药物。2025财年与2024财年相比，全球接受PEPFAR资助治疗的HIV感染儿童人数减少了77163人，降幅达14.2%。南非的绝对降幅最大，减少了30880人，降幅达45%。 断药意味着什么？病毒在没有药物压力的情况下会重新大量复制；而换成单一或不够强效的药物组合，则等于给病毒提供了一个“定向筛选”的环境——那些恰好在药物靶点上产生了耐药突变的毒株，会活下来、疯长，成为患者体内的优势毒株。 第二环：监测网络失灵。 耐药性的可怕之处在于，它不会只停留在一个人身上。耐药毒株可以通过性传播、母婴传播等方式扩散到其他人。原本，全球有一个相对完整的耐药监测网络，能够追踪哪些地区的哪些毒株出现了耐药，从而指导医生调整用药方案。但资金削减后，监测网络大幅弱化——检测量下降，新启动治疗的人数减少，婴儿检测更是暴跌。一个看不见的“耐药暗流”，正在悄然扩散。 第三环：新药研发投入减少。 新药研发从来不是一蹴而就的事。从实验室发现一个有潜力的化合物，到通过临床试验最终获批上市，平均需要十年以上，耗资数十亿美元。资金削减不仅影响了当下的治疗，更直接打击了研发管线。当全球的注意力被财政紧缩和援助收缩所占据，各大药企和科研机构对新药研发的投入必然会收缩。 在那些最依赖国际援助的中低收入国家，资金削减带来的后果尤其残酷。 西非和中非地区约90%的艾滋病治疗项目依赖外部资金。当外部援助被切断，这些国家拿什么给患者用药？国内的公共卫生预算本来就捉襟见肘，很多非洲国家在债务偿还上的支出甚至超过了卫生支出。2025年，有28个非洲国家面临这种情况。 结果就是，患者只能使用老药。而老药往往意味着更容易产生耐药性。以蛋白酶抑制剂为例，第一代药物如沙奎那韦、茚地那韦等，耐药屏障相对较低，病毒只需发生单点突变就可能失效。而新一代药物如达芦那韦，虽然耐药屏障更高，但价格也更高，在资金短缺的情况下，很难大规模普及。 更让人担忧的是，联合疗法在资金削减下执行困难。本来，HAART要求患者每天准时服用三种或以上药物，而一旦出现药物供应不稳定，有些人可能只能拿到一种药。这就相当于从“多管齐下”变成了“单线作战”——病毒只需要攻克一个关卡就能冲出重围。 有研究显示，在HAART全面推广后，超过20%的患者在开始治疗一年后就不再遵守初始治疗方案。慢性治疗患者停用HAART的常见原因，包括经济负担、治疗失败和耐受性问题。当资金削减进一步加剧经济负担，不遵医嘱服药的比例大概率会上升，而每一次漏服、错服，都是给病毒耐药性的一次“助攻”。 2025年，联合国艾滋病规划署发出警告：如果美国支持的艾滋病治疗和预防服务全面崩溃，2025至2029年间可能新增600万HIV新发感染及400万艾滋病相关死亡。而最新的2026年数据显示，全球仍有近900万HIV感染者未获得治疗，艾滋病相关死亡人数虽然从2010年的130万下降到2025年的57万，但这些成果极其脆弱，随时可能被逆转。 在病毒进化和资金退潮的双重夹击下，人类的应对必须比对手更快、更聪明。好在，黑暗中也并非没有光亮。 给药物装一个“更聪明的锁”。 应对耐药性最直接的办法，就是开发新一代药物。科学家们正在探索非肽类蛋白酶抑制剂、变构抑制剂等新方向。所谓变构抑制剂，瞄准的不是蛋白酶活性位点本身，而是蛋白上其他“开关”位置——即使活性位点已经突变，只要从侧面把蛋白的结构“锁死”，依然能抑制病毒功能。这类药物往往具有更广谱的活性，对多种耐药突变株都有效。此外，利用人工智能预测病毒可能的突变路径，加速药物设计，也成为一条全新的赛道。 让患者少“忘”一次药，病毒就少一次机会。 耐药性的产生，很大程度上与服药不规律有关。如果能把每天吃药，变成每个月打一针，甚至每半年打一针，漏服的概率就会大幅降低。长效制剂正是这个思路。卡博特韦和利匹韦林的注射剂组合，已经能够实现每月一次甚至每两个月一次给药。2025年，每半年注射一次的长效预防药物来那卡帕韦也展现出巨大潜力，在撒哈拉以南非洲的五个国家中，已有6000多人使用上了这款药物。 当然，长效制剂面临的最大挑战仍然是可及性和可负担性。目前，这类药物在中低收入国家的推广还非常有限，需要更多的全球协调和价格谈判。 钱的问题，需要更聪明的分配。 资金削减不意味着全球无钱可投，而是援助格局正在发生剧烈变化。2025年下半年，全球基金第八次筹资会议获得了113.4亿美元的承诺资金。与此同时，超过54个国家承诺增加国内的艾滋病防治资金投入。南非目前已将77%的艾滋病防治资金来自国内，并计划未来三年卫生支出年均增长5.9%。 但问题是，这些增量远远无法弥补缺口。联合国艾滋病规划署正在与30多个国家合作，加快制定国家可持续性计划。核心思路是：从依赖外部援助，逐步过渡到国内自主筹资。但这一过渡必须安全、有序，不能搞“休克疗法”——否则，前脚援助撤走，后脚疫情反弹，损失将不可估量。 社区的力量，可能是最被低估的防线。 在被资金削减冲击最严重的领域，社区主导的组织几乎都是“最后一根稻草”。研究表明，由艾滋病毒感染者、青年人、性工作者等群体主导的组织，能够触及最边缘、最脆弱的人群，为本社区中高达60%的重点人群提供艾滋病预防、治疗和支持服务。然而，这些组织恰恰是被削减得最狠的——超过60%由女性领导的组织暂停了关键项目，针对重点人群的服务减少了82%到85%。 保住这些社区组织，就是保住了艾滋病防治的“毛细血管”。在资金紧缩的背景下，如何以最低成本维持社区服务的运转，是各国需要认真思考的课题。 当微观的病毒进化遇上宏观的政策退潮，每一个被忽视的耐药突变，都可能在未来变成一场无声的疫情。HIV耐药危机从来不是一个孤立的问题，它是资金、政策、科学、社会公平交织在一起的结果。解药不在实验室里，也不在谈判桌上，而在两者之间——人类能否在病毒跑得更快之前，先把资金和团结的网织得更密。 过去二十多年，我们见证了艾滋病从“绝症”变成“可控慢性病”的奇迹。这个奇迹靠的不是某一种神药，而是持续不断的投入、全球协作的体系，以及千千万万患者和医护人员的坚持。现在，这个奇迹正在被资金削减的浪潮一点点侵蚀。 我们还有时间止损，但窗口正在收紧。

结核病治疗进展：新型方案、新药研发管线、宿主导向治疗与更新的管理指南 摘要 结核病治疗正经历自1994年标准化DOTS策略推出以来最深刻的一次变革。2020年以来，TB-PRACTECAL、ZeNix、Nix-TB、endTB、BEAT-TB、SHINE与Study 31/A5349等一系列关键随机试验，重新定义了药物敏感与耐药结核病的管理格局。这些研究催生了更短程、全口服的治疗方案，在成人与儿童人群（包括HIV感染者）中兼具更佳疗效与安全性，并推动WHO治疗指南作出重大更新。 尽管进展显著，结核病仍是全球单一感染性病原体所致死亡的首要原因。相当一部分死亡发生在治疗启动之前，源于诊断延迟与治疗前失访；治疗期间的额外死亡则与病情晚期、耐药、合并症以及治疗耐受性和依从性问题相关。2024年，估计有1070万人罹患结核病，其中约39万人为耐多药（MDR）或利福平耐药（RR）结核病。全球因结核病死亡约123万人，其中约15万例可归因于MDR或RR结核病。HIV感染者、幼儿（极少能获得治疗与预防）、移民及流离失所人群的结局最差。 2026年的结核病新药研发管线，其活跃程度为利福平问世以来之最。新型与老药新用化合物正处于后期评价阶段，包括DprE1抑制剂、新一代噁唑烷酮类（如TBAJ-587与TBAJ-876）、细胞色素bc1抑制剂以及长效制剂。宿主导向治疗作为辅助策略也在推进，旨在减轻炎症介导的组织损伤与远期病残，但仍处于研究阶段。本系列论文综合了2020年11月15日至2026年1月15日期间成人与儿童结核病治疗学的进展，并提出将治疗创新转化为人群层面效益的优先事项。 引言 根据《WHO 2025年全球结核病报告》，2024年估计有1070万人罹患结核病，约123万人死亡。尽管已有有效治疗手段，结核病仍是全球由单一感染性病原体所致死亡的首要原因。虽然新冠疫情对结核病服务的冲击已有所恢复，但实现WHO"终止结核病策略"里程碑的进程仍严重滞后。儿童长期属于服务不足人群：2024年估计有123万例儿童结核病，死亡17万–18万例。持续存在的缺口反映了结构性不平等、诊断与治疗可及性不足、就医延迟、社会与经济障碍，以及现有和新型结核病管理工具落实不到位。 对结核病的流行病学认识已发生实质性转变。近期基于人群的患病率调查提示，无症状或症状轻微的结核病（文献中常称为亚临床结核病）可能占细菌学确诊病例的近一半。这意味着，通过主动病例发现和患病率调查所识别出的相当比例患者并无典型症状，若依赖症状筛查或被动病例发现将被漏诊。 2025年的若干综述与政策文件已论及结核病治疗的重要环节，包括耐药结核病的短程方案、利奈唑胺剂量优化，以及2023–24年WHO结核病指南的更新。但这些文献多聚焦于特定领域——如耐药结核病、单一药物类别或指南要点归纳——且以描述性为主，缺乏对整个治疗版图的整合。尤其在若干快速演进的领域仍缺少系统综合：多项近期2b期或3期试验（如TB-PRACTECAL、ZeNix、Nix-TB、endTB、BEAT-TB、SHINE与Study 31/A5349）对药物敏感与耐药结核病的意义；成人与儿童人群向短程全口服方案的过渡；不断扩展的研发管线（含DprE1抑制剂、新一代噁唑烷酮与长效制剂）；宿主导向治疗新兴的作用与局限；以及治疗进展与真实世界结局之间的持续落差——包括治疗启动前的死亡，以及治疗期间因病情晚期、耐药、合并症和耐受性或依从性问题所致的死亡。 已有的多篇综述发表于2024–26年间关键临床试验与WHO指南更新之前，而这些新证据已显著重塑了治疗与预防建议。因此，2023年以来治疗领域变革之迅速与广泛，亟需一次整合性的再评估，将临床证据、政策与全程照护中的实施环节相互衔接。本文综合了近期2期与3期临床试验证据、更新的WHO指南以及新兴的研发管线数据，考察药物敏感与耐药结核病向更短、更安全、全口服方案的转变，以及新型药物与宿主导向治疗的开发进程。本文进一步探讨真实世界疗效的决定因素，包括诊断可及性、药品供应、卫生系统能力、药物警戒、依从性支持与公平性，并识别将治疗创新转化为人群层面影响所需的关键研究与实施优先事项。 在这篇叙述性综述中，我们提供了一个综合性框架，明确串联药物敏感与耐药结核病、成人与儿童人群以及完整的治疗研发管线（含宿主导向治疗）。其独特之处在于，我们将最新试验证据与不断演变的WHO政策建议相结合，并考察这些进展如何转化为真实世界的效果。我们特别强调实施层面的制约——可及性、卫生系统能力与公平性——及其对人群层面影响的决定作用。我们还识别了既往综述未系统涉及的优先证据缺口、新出现的耐药挑战与转化瓶颈（包括伦理问题），以为未来的研究、投资与项目实施提供参考。 要点结核病治疗正经历自1994年标准化DOTS策略推出以来最深刻的变革。冗长而毒性大的方案，已被更短、更安全、全口服的治疗所取代，药物敏感与耐药结核病皆然。数十年来首次出现了经验证的药物敏感结核病短程治疗方案。以利福喷丁—莫西沙星为基础的4个月方案在成人与青少年中获得随机试验证据支持；针对非重症患儿的4个月方案已获WHO推荐，标志着对沿用已久的6个月标准的重大突破。6个月全口服方案现已成为MDR与RR结核病治疗的全球标准。以贝达喹啉为基础的方案，包括贝达喹啉—普托马尼—利奈唑胺—莫西沙星（BPaLM），相较含注射剂方案可实现高治愈率并降低死亡率与毒性，现已成为WHO推荐的MDR/RR结核病一线选择。药物不良事件、耐受性欠佳与新发耐药仍是主要制约。利奈唑胺的剂量与疗程优化改善了安全性，但毒性依然存在；贝达喹啉耐药的出现凸显出扩大药敏检测、加强耐药监测与药物警戒、并开发替代方案的迫切性。一条前景可期、快速扩展且机制多样的新药管线正在形成。靶向细胞壁合成、能量代谢与蛋白合成的新化合物——包括DprE1抑制剂、新一代噁唑烷酮与二芳基喹啉——正在以方案为基础的试验和平台试验中推进，使研发超越单药随机对照试验的传统路径，并有望设计出更短、更强效的组合。治疗正走向以人为本的精准化、灵活化与项目层面的分层管理。分子与基因组药敏检测（包括靶向二代测序与全基因组测序）的扩展，支持风险分层与个体化选药，有助于保全新方案的效力并遏制耐药产生，但目前可及性仍局限于资源丰富地区。宿主导向治疗有望减轻疾病相关病残，但仍属研究性质。针对免疫病理的辅助手段或可减少肺损伤、神经系统并发症及相关的结核后遗症负担，但现有证据尚不足以支持常规使用，仍需纳入功能性与以患者为中心结局指标的进一步试验。归根结底，对全球公平与落实的承诺将决定个体获益与人群层面的影响。融资、诊断、药品与照护可及性方面的持续缺口——尤其对儿童、孕产妇与哺乳期女性以及HIV感染者而言——凸显了将其纳入临床研究的伦理责任，也仍是治疗进展转化为现实影响的主要障碍。实现WHO"终止结核病策略"目标，取决于在高负担地区的转化与落地，而非仅靠创新本身。持续进步需要在临床试验、实施科学、诊断、药物警戒、监管协调、卫生系统强化与社会保障等方面进行协同投入，方能实现公平而持久的影响。 指导WHO政策的治疗进展 2020至2026年间的治疗进展，构成了自20世纪60至80年代首批对照试验确立异烟肼、利福平及伴随药物联合化疗疗效以来，结核病药物研发与治疗方案最实质性的一次变革。 自1965年利福平问世以来，截至2026年1月，结核病研发管线与治疗方案选择之丰富为历史之最，形成了从药物发现到后期临床开发、机制高度多样的格局（表1-3）。WHO的结核病治疗政策与指南，也随着来自随机试验、项目研究与真实世界实施数据的证据基础扩展而同步演进。过去十年间，临床试验已在药物敏感与耐药结核病（包括儿童与HIV感染者）中评估了多种联合方案。 对RR与MDR结核病而言，多项2期与3期试验已将治疗重新定向为更短、全口服、以贝达喹啉为基础的方案；与既往含注射剂方案相比，这些方案疗效高，安全性与耐受性更佳。TB-PRACTECAL与endTB等试验表明，6个月方案的结局可优于更长的传统方案；而ZeNix等优化研究则为降低利奈唑胺毒性提供了更安全的给药策略。在药物敏感结核病方面，成人中评价利福喷丁—莫西沙星方案的试验，连同SHINE等儿科疗程缩短研究，共同支撑了WHO对符合条件的成人、青少年与儿童采用4个月疗程的建议。这些在多样人群（含儿童与HIV感染者）中开展的研究显示，部分短程方案相较标准6个月治疗可取得非劣效结局，并在依从性与项目实施方面具有潜在优势。 总体而言，上述进展标志着从冗长的含注射剂方案（针对耐药结核病）向更短、更安全的全口服治疗策略的决定性转变（表4）。早期单臂研究确立了耐药结核病短程全口服方案的可行性；随后的优化试验则回应了安全性、疗效持久性与可推广性问题。至2024–25年，覆盖多种耐药谱的多项3期试验，支持WHO将以贝达喹啉为基础的方案（包括BPaLM）列为优选。在药物敏感结核病方面，成人与儿童的疗程缩短试验同样使WHO得以突破沿用已久的6个月标准。这些数据共同推动了结核病治疗向更短、更安全、更以患者为中心的方向转变。 要将这些治疗进展落到实处，需与WHO推荐的方案框架保持一致——该框架依据耐药谱、疾病严重程度与患者特征来指导治疗选择。现行指导体现出一种结构化思路：对符合条件者优先采用短程全口服方案，而将更长或个体化方案留给更复杂的临床情形或耐药模式。2022至2026年间WHO指南的多次更新，纳入了Nix-TB、TB-PRACTECAL、ZeNix、endTB与endTB-Q等关键试验的证据，以及来自多样观察性队列的数据。 药物敏感结核病的治疗 尽管对耐药问题的关切日增，药物敏感结核病仍占全球结核病负担的大多数。数十年来，其标准治疗为6个月的异烟肼与利福平，并在头2个月（强化期）加用吡嗪酰胺与乙胺丁醇，在项目环境下治愈率可超过85%。该方案虽高度有效，但并非人人耐受良好；漫长的疗程导致依从性困难，增加治疗中断风险，并给患者与卫生系统带来沉重负担。 药物敏感结核病治疗的一项重大里程碑，是引入了以利福喷丁—莫西沙星为基础的4个月方案：前2个月使用异烟肼（H）、高剂量利福喷丁（P）、莫西沙星（M）与吡嗪酰胺（Z），随后2个月使用异烟肼、高剂量利福喷丁与莫西沙星（即2HPMZ/2HPM）。在关键性的Study 31/A5349试验中，该4个月方案在微生物学确诊、无利福平耐药证据的肺结核成人与青少年中，非劣效于传统6个月方案。该试验提供了有力证据：标准一线治疗可以在不损失疗效的前提下缩短疗程，同时有望改善依从性与项目实施。 不过，解读时需保持审慎。虽然主要分析显示非劣效，但部分次要分析与符合方案集分析提示，依从性较低的参与者中不良结局更为多见，这对该方案在常规项目环境下的稳健性提出了疑问。相关结果先是写入2022年WHO第4模块指导，并在2025年合并指南中得到更新与保留。WHO建议，年满12岁的药物敏感肺结核患者可接受2HPMZ/2HPM方案（有条件推荐，中等确定性证据），前提是确认其符合适用条件并排除利福平耐药。 方案创新还包括贝达喹啉、普托马尼、莫西沙星与吡嗪酰胺的组合（BPaMZ）。早期2期研究显示出强效的早期杀菌活性，并提示缩短疗程的潜力。但后续研究发现治疗中出现的不良事件发生率较高，引发对耐受性的担忧——尤其是普托马尼与吡嗪酰胺联用相关的肝毒性风险。这些发现表明，在进入3期评价之前，必须谨慎监测毒性并进一步优化方案组成。多个新药类别的早期研究已显示出强效杀菌活性，但其在结核病治疗中的定位仍取决于安全性、耐受性与疗效的最终确证（表5）。虽然更短、更安全的方案是终极目标，但即便疗程不变，耐受性更好的方案本身也具有重要价值。 不良反应与实施挑战 4个月利福喷丁—莫西沙星方案的全球推广，受制于利福喷丁的可及性与价格，以及具有临床意义的药物相互作用——尤其与抗逆转录病毒治疗（ART）的相互作用，限制了其在HIV高负担地区的使用。真实世界项目数据还提示，该4个月方案的治疗中断率更高，暴露出临床试验环境中未曾显现的耐受性问题。除成本与采购障碍外，因缺乏固定剂量复方制剂而导致的高服药负担也制约了推广，并可能影响常规医疗中患者的接受度与依从性。 结核病治疗方案的选择与优化，需要审慎权衡药物特异性毒性、监测要求、患者层面的风险因素以及治疗的可及性与成本。毒性与药物相互作用仍是药物敏感结核病管理的核心考量。异烟肼、尤其是吡嗪酰胺相关的肝毒性，在常规诊疗中持续导致治疗中断；而利福霉素类介导的酶诱导作用，则要求对接受ART或其他慢性病治疗的个体进行仔细评估。短程方案虽是理念上的进步，但在诊断能力有限、利福喷丁获取受限或供应链不稳定的地区，以利福平为基础的6个月治疗仍可能被广泛使用。要支持新型治疗方案安全而可规模化地推广，必须扩大药敏检测覆盖、强化采购体系，并就方案适用条件、监测与不良事件处理提供更清晰的操作指导。 RR与MDR结核病的治疗 过去5年间，RR与MDR结核病的治疗已被彻底改写。历史上的方案常持续18–24个月，依赖注射剂，毒性大且结局不佳。耐药结核病治疗在过去二十年缓慢演进，其关键里程碑包括：从长疗程、以注射剂为基础的个体化方案，转向更短的标准化方案，再进入当前以新型与老药新用药物为核心的短程全口服组合时代。WHO政策更新首先下调了注射剂的地位，将氟喹诺酮类、贝达喹啉与利奈唑胺提升为长程方案中的核心药物；随后又将短程全口服方案确立为大多数符合条件的RR/MDR结核病患者的优选。 WHO推荐对符合条件的RR/MDR结核病成人与青少年使用6个月BPaLM方案，包括合并氟喹诺酮耐药者（前广泛耐药结核病，pre-XDR）。在TB-PRACTECAL中，BPaLM的治疗成功率约为89%，且严重不良事件较传统长程方案更少。以贝达喹啉—普托马尼—利奈唑胺（BPaL）为基础的项目实践经验也显示，在真实世界条件下其有效性高、安全性可接受；不过结局与毒性因人群和利奈唑胺暴露量而异，并有人担忧在利奈唑胺中断期间对贝达喹啉的保护不足。与此同时，WHO扩大了短程全口服方案的选择，以更好地适应耐药模式、合并症与药物不耐受的异质性。这些选择包括BPaLM，以及依据ZeNix试验调整利奈唑胺剂量和/或疗程的BPaL变体，还有以贝达喹啉与德拉马尼为骨干、搭配氟喹诺酮类和氯法齐明等伴随药物的方案。 不含普托马尼的策略也在积累证据，如BEAT-TB及相关研究所评价的方案，已被纳入最新WHO治疗指南与政策更新，支持短程全口服方案与非普托马尼组合的可行性。endTB-Q试验评估了针对pre-XDR结核病的6个月贝达喹啉—德拉马尼—利奈唑胺—氯法齐明方案；虽然总体上未确立非劣效性，但在病变范围较局限的个体中结局良好，进一步说明方案的选择与强度需要依据疾病严重程度进行调整。 利奈唑胺相关毒性仍是许多短程方案的核心限制。在ZeNix试验中，降低利奈唑胺剂量、缩短疗程或两者兼施，可显著减少神经毒性与骨髓抑制，同时维持高疗效。新一代噁唑烷酮类有望进一步改善耐受性。在以贝达喹啉为基础的联合方案中，sutezolid与delpazolid等新一代噁唑烷酮的2期研究显示出更强的微生物学活性，并有耐受性改善的信号，未见长期使用利奈唑胺时特有的剂量限制性毒性；药代动力学—药效学分析支持delpazolid采用每日一次给药。这些药物是未来短程方案中取代利奈唑胺的主要候选者。 贝达喹啉耐药的出现，正日益成为耐药结核病防控的重要威胁，并与更差的结局相关。包括非洲南部在内的多个地区的监测与队列数据显示，获得性耐药与传播性耐药水平均在上升，凸显加强耐药监测与治疗支持的必要性。在许多项目中，耐药检出仍具挑战，因为表型药敏检测与针对新药的有效快速检测手段可及性较低。为此，WHO已认可以测序为基础的方法（包括靶向二代测序），以改善耐药监测与耐药结核病诊断。 若干研究性策略旨在应对新发耐药并进一步优化治疗，但其克服贝达喹啉耐药的潜力仍不确定。新一代二芳基喹啉（TBAJ-587与TBAJ-876），以及纳入DprE1抑制剂、细胞色素bc1复合物亚基（QcrB）抑制剂（如telacebec [Q203]）与其他新化合物的方案，正在早期临床试验中评价。这些化合物中的多数更可能担任伴随药物而非核心药物，其在已确立的贝达喹啉耐药情形下恢复疗效的能力尚未得到证实。此外，与其他抗菌药类别一样，对新一代二芳基喹啉的耐药也可能随时间出现。鉴于部分高负担地区来自项目与试验的贝达喹啉耐药报告日益增多，审慎选择方案并扩大药敏检测已刻不容缓。这些局限凸显出对有效挽救性方案的持续需求，也提醒结核病防治项目肩负着保护贝达喹啉等宝贵新药疗效的责任。 当代结核病药物研发格局，体现出从传统的线性单化合物管线向以方案为中心、以平台为基础的开发策略的根本转变。历史上，候选药物需先作为单一药物依次通过1至3期评价，之后才纳入多药方案。而近期试验则越来越多地直接在联合方案中评价新化合物，且常采用适应性设计或平台试验设计。例如，quabodepistat（OPC-167832）正以多药联合方案的形式推进耐药结核病的后期临床开发，其早期研究显示出可观的杀菌活性与良好的耐受性，反映出从传统单药推进向以方案为基础的评价与优化的更广泛转向。 这一转变同时反映了生物学与项目实施的现实：结核病治疗的疗效取决于多药协同作用、耐药抑制与疗程缩短潜力，而这些都无法在单药模型中充分评估。因此，临床开发日益聚焦于优化方案的组成、疗程与耐受性，而非孤立地推进单个化合物。这一演变对试验设计、监管路径与政策转化具有重要意义，也凸显出需要建立能够使药物研发与真实世界治疗实践相衔接的整合性评价框架。这些新方案被设计为理性的多药组合，旨在优化杀菌与灭菌活性、降低毒性（尤其通过替换利奈唑胺），并支持进一步缩短疗程。代表性例子包括：以新一代二芳基喹啉为基础的方案（如含TBAJ-876的sorfequiline—普托马尼—利奈唑胺组合）、PanACEA平台研究中评价的噁唑烷酮替代策略，以及纳入DprE1与QcrB抑制剂的组合。其中许多方案正在适应性平台试验中评价。尽管多数化合物仍处于2期评价阶段，它们代表着未来方案优化的最前沿，也昭示了结核病治疗学超越现行推荐方案的发展轨迹。 总体而言，2020年以来RR/MDR结核病治疗的演进，是自20世纪60年代利福平问世以来最实质性的治疗进步，使全球标准从长疗程、以注射剂为基础的方案转向短程、强效、全口服的组合。这些进展的长期与人群层面影响，将取决于高质量药敏检测的公平可及、药品供应不中断，以及强有力的项目与卫生系统支持。 注射剂在耐药结核病治疗中的地位 二线注射剂（阿米卡星、卡那霉素与卷曲霉素）数十年来一直是MDR结核病治疗的核心。这些药物可造成不可逆的耳毒性，导致功能性听力损失或耳聋，并具有肾毒性。WHO已将卡那霉素与卷曲霉素从RR/MDR结核病方案中剔除，并在可行时优先选择全口服方案。在确认药物敏感且具备毒性监测条件时，阿米卡星（或链霉素）仍可有条件地用于部分方案。 特别值得注意的是，对于贝达喹啉耐药的RR/MDR结核病患者，治疗选择极为有限，目前尚无得到3期试验证据支持的方案。在此类情形下，可能仍需精心构建个体化或挽救性方案，包括有选择地使用注射剂。即便新药与新方案不断涌现，随着时间推移出现新的耐药模式仍属大概率事件，这凸显了对灵活适应、以患者为中心的治疗策略的持续需求。 某些结核病高流行地区之所以继续使用注射剂，反映出系统惯性、新药供给不足、药敏检测能力受限、监管延迟与供应链障碍。鉴于其可能造成不可逆损害（尤其是听力丧失），加速推广全口服方案以及以测序为支撑的药敏检测与监测至关重要，以在维持治疗效果的同时消除本可避免的毒性。 儿童、HIV感染者与孕妇是关键人群，而针对他们的新型抗结核药物最佳方案、安全性与剂量证据仍然匮乏。新型抗结核方案的临床试验常将这些群体排除在外，导致药代动力学、安全性与有效性数据存在重大缺口。孕妇与HIV感染者在关键试验中的代表性尤其不足，限制了对药物安全性及其与ART相互作用的可靠评估。 结核分枝杆菌与HIV合并感染 结核病仍是HIV感染者死亡的首要原因，其驱动因素包括严重免疫抑制、肺外与播散性疾病比例高、诊断延迟以及就诊后的高早期死亡率。过去十年间，结核—HIV合并感染的治疗格局有所演进：耐药结核病出现了更短的全口服方案，当代ART与以利福霉素为基础的抗结核治疗之间的配合也得到改善。 现行WHO与专家指导建议，一经诊断即应立即启动抗结核治疗，无论CD4计数如何，随后尽早启动ART以降低死亡率。对大多数HIV感染者而言，ART应在抗结核治疗开始后2周内启动。主要例外是结核性脑膜炎——在该情形下早期启动ART与严重颅内炎症及死亡风险升高相关，因此应推迟数周，并根据临床状况决定。 对于药物敏感结核病，接受ART的HIV感染者使用标准6个月利福平方案仍然有效，尚无证据表明延长疗程可改善无复发治愈率。缩短至4个月的利福喷丁—莫西沙星方案在Study 31/A5349试验中显示非劣效，但HIV感染者代表性不足，且CD4计数低于100/μL者被排除在外。因此，WHO仅对部分HIV感染者有条件地推荐该方案；由于利福喷丁可及性低以及尚未解决的抗逆转录病毒药物相互作用，项目层面的采用率仍然很低。 随着以贝达喹啉为基础的短程全口服方案带来重大变革（同样适用于HIV感染者），WHO现已推荐BPaLM等6个月方案，其依据来自Nix-TB、ZeNix与TB-PRACTECAL试验。另有6至9个月的替代方案，依据BEAT-TB与endTB试验的结果，且不受HIV状态限制。这些方案在显著改善治疗结局的同时，减少了对注射剂的依赖。 尽管取得上述进展，重度免疫抑制（CD4计数≤100/μL）、患有晚期或播散性结核病的住院HIV感染者，即便启动抗结核治疗，早期死亡率仍然很高，在高负担地区超过20%。ATLAS、NewStrat-TB与DATURA等试验正在进行，以探讨强化治疗能否降低这一居高不下的死亡率。 药物毒性与药物相互作用仍是结核—HIV合并感染管理的关键挑战。利奈唑胺相关贫血与神经病变在HIV感染者中更为常见，需要审慎的剂量优化与监测。利福平的酶诱导作用使ART联用变得复杂；多替拉韦仍是首选的整合酶抑制剂，在使用利福平期间建议每日两次给药，不过新近的试验证据提示，在部分ART初治个体中每日一次给药或已足够。利福喷丁与整合酶抑制剂联用的证据仍然稀缺，制约了含利福喷丁方案在HIV感染者中的更广泛应用。结核病相关免疫重建炎症综合征在ART启动后仍属常见，尤其见于重度免疫抑制与播散性疾病的HIV感染者。现行专家指导建议，几乎在所有情形下都应继续抗结核治疗与ART，仅对中至重度表现者短程使用皮质类固醇。 妊娠与结核病 HIV感染女性在妊娠期罹患结核病的风险升高，治疗结局也更差。在排除活动性结核病后，推荐给予标准ART与异烟肼预防性治疗，尽管有观点担忧其与ART联用可能带来不良结局。对于耐药结核病，由于普托马尼的安全性数据不足，新的6个月BPaLM方案不推荐用于妊娠期；宜采用9个月方案，并尽可能以现有药物构建个体化全口服方案。虽然新近数据提示贝达喹啉可能可用于妊娠期，但这些新疗法在妊娠人群中的应用仍需更多研究。关于长效ART（如卡博特韦—利匹韦林与来那卡帕韦）在妊娠期HIV感染者中的数据也很有限。 在无HIV感染的妊娠人群中，结核病同样是孕产妇与围产期发病及死亡的重要原因。由于症状缺乏特异性、与妊娠生理变化重叠，以及对影像学检查的顾虑，诊断常被延误。未经治疗的疾病与不良的母婴结局相关，包括低出生体重、早产与围产期死亡率升高。药物敏感结核病的一线治疗在妊娠期通常被认为是安全的，但需要密切监测，尤其在使用以利福霉素为基础的方案时。含贝达喹啉、普托马尼或利福喷丁的新型化合物与方案在妊娠期的安全性数据仍然稀缺，其使用需要审慎的风险—获益评估。妊娠期的生理变化——包括药物吸收、分布、代谢与清除的改变——使最佳给药更为复杂，并增加暴露不足或毒性的风险。结核病负担与HIV预防项目之间日益重叠，凸显出开展细致药理学评价、制定清晰临床指导并加强项目协调的必要性，以避免任一干预措施的效力受损。 儿童结核病 尽管2024年估计有123万例儿童结核病与约17万–18万例死亡，儿童在全球结核病应对中长期处于服务不足的地位。多数儿童结核病死亡发生在诊断或治疗启动之前，反映出及时发现病例方面的长期困难。诊断之所以困难，是因为儿童结核病通常菌量低、症状缺乏特异性，且往往需要专门的样本采集技术。在许多高负担地区，分子诊断与儿童药物剂型的可及性也依然不足。 尽管挑战重重，重要进展已然取得。基于SHINE试验的证据，WHO现推荐对非重症、药物敏感肺结核的儿童与青少年采用4个月标准方案。非重症的定义为单侧肺部受累、无空洞形成且临床稳定。适合儿童的分散片固定剂量复方制剂的引入，简化了给药与用药过程，不过各地可及性仍不均衡。 对于儿童耐药结核病，治疗选择有所扩展，但仍受年龄适应证的限制。根据现行WHO指导，年满12岁的青少年可使用6个月BPaLM方案。普托马尼尚未获批用于12岁以下儿童，有待更多药代动力学与安全性数据。相比之下，贝达喹啉与德拉马尼在新增的儿童药代动力学与安全性数据支持下，现已获批用于所有年龄组，具体取决于各国监管批准、体重分组与剂型供应情况。 诊断能力的局限仍是儿童结核病照护的主要瓶颈。药敏检测的可及性往往很低，而Xpert Ultra因菌量低且常出现痕量阳性结果，其检测结论可能难以判定。严重形式的肺外结核——包括结核性脑膜炎、骨关节结核与播散性（粟粒性）疾病——仍需9–12个月甚至更长的疗程，耐药病例亦然。以BPaL为基础的短程方案不推荐用于这些类型，原因在于疗效证据不足，以及对药物向受累组织渗透能力的担忧。未来十年的优先事项包括：加快新型药物儿童剂型的可及，并加强结核病服务与孕产妇、新生儿及儿童保健平台的整合，以减少诊断延迟、避免可预防的死亡。 肺外与播散性结核病 肺外结核约占全球结核病病例的15%，在儿童、HIV感染者与老年人中所占比例明显更高。由于许多类型的肺外结核需要侵入性取样、高级影像学检查或专科评估，而这些资源在许多高负担地区仍然匮乏，诊断常被延误。诊断延迟又进一步加重发病、死亡与长期残疾。 结核性脑膜炎是结核病最严重的表现形式，即便及时治疗，其死亡率仍高，并伴有显著的长期神经系统残疾风险。2026年的一份国际共识指南综合了新兴证据，提示更高剂量的利福平或可改善脑脊液渗透与结局。然而在HARVEST试验中，强化利福平剂量并未改善结局；当缺乏皮质类固醇之外的额外宿主导向抗炎治疗时，反而与危害相关。辅助性皮质类固醇（如地塞米松）对HIV阴性个体的结核性脑膜炎仍是标准治疗，尽管其生存获益有限且存在异质性；对HIV感染者的获益尚不明确。最佳支持治疗——包括控制颅内压增高、脑积水、低钠血症与癫痫发作——对改善结局至关重要。 在2026年一项针对HIV阴性结核性脑膜炎成人的3期试验中，按基因型分层的辅助地塞米松仅显示出有限获益，凸显出需要更具针对性的抗炎策略。新的观察性证据提示肿瘤坏死因子（TNF）抑制可能有一定作用：2025年一项队列研究报告，英夫利西单抗改善了对皮质类固醇难治的结核性脑膜炎患者的结局。不过，仍亟需对照试验来评估其价值——无论是作为减少治疗后卒中（最常见且最具破坏性的并发症）及其他炎症性并发症的常规治疗，还是作为激素难治性反常反应的挽救治疗。 其他重症肺外结核同样带来重大治疗挑战。脊柱结核在出现神经功能受损或脊柱不稳时可能需要手术干预；心包结核可表现为危及生命的积液或缩窄性生理改变，对HIV阴性个体推荐使用辅助性皮质类固醇，而对HIV感染者获益尚不确定。播散性（粟粒性）结核因存在快速多器官恶化风险，需要紧急治疗。 由于关键药物向"庇护部位"渗透不足的顾虑以及缺乏可靠的疗效数据，BPaLM及相关BPaL衍生方案等短程方案不推荐用于累及中枢神经系统、骨骼的结核病或播散性疾病。因此，管理仍依赖个体化的长程方案（通常9–18个月），并尽可能在药敏检测指导下进行。诊断能力、专科照护与卫生系统资源方面的持续不平等，仍在导致重症与肺外结核的不良结局。在抗结核药物方案之外，宿主导向治疗正作为减轻免疫病理与长期残疾的辅助策略接受研究。这类方法虽有前景，但证据仍稀少且异质，目前尚未纳入WHO的结核病治疗推荐。 宿主导向治疗 宿主导向治疗正作为WHO推荐标准抗结核方案的辅助手段接受研究，目的是调节宿主免疫应答，以减轻过度炎症、减少组织破坏并降低长期病残。在肺结核中，宿主导向治疗代表着对以病原体为中心的治疗理念的一次转向——它直接针对驱动肺损伤、治疗失败与结核后残疾的免疫病理过程。人们对这一方向的兴趣，源于对以下事实的日益认识：单靠抗菌治疗无法应对结核病相关疾病负担的全部谱系，尤其是结核后肺病与神经系统后遗症。 目前作为抗结核辅助干预接受临床评价的宿主导向治疗，尚无一种被WHO推荐用于肺结核的常规辅助使用（表6）。多数宿主导向治疗仍属研究性质，或仅限于专科情境（如激素难治性结核性脑膜炎），其潜在获益主要体现在免疫病理、肺功能或神经系统结局，而非微生物学治愈。虽然证据基础在很大程度上仍属探索性，宿主导向治疗最终或将在结核病谱系中扮演若干不同角色：减轻重症或肺外疾病中的过度炎症、减少残余肺损伤，以及改善长期功能结局。 值得注意的是，宿主导向治疗旨在补充而非取代抗菌治疗，也不预期能缩短疗程。因此，其评价需要超越细菌学终点的结局指标，包括肺功能、残疾与以患者为中心的生活质量等结核后病残指标。迄今为止，多数人体研究为2期试验或观察性队列，纳入稳健功能性终点者寥寥。 二甲双胍——广泛用于2型糖尿病——在观察性研究与早期试验中已成为颇具前景的辅助性宿主导向治疗。其推测机制包括增强自噬、减少促炎细胞因子产生，并在多个队列中改善治疗应答。大型随机对照试验正在进行；二甲双胍可能成为一种低成本的辅助选择，尤其适用于结核病合并糖尿病的个体。另一候选药物是CC-11050，一种靶向TNF相关炎症通路的磷酸二酯酶4抑制剂。一项2期试验报告，在标准治疗基础上加用CC-11050的肺结核患者，炎症生物标志物降低、肺功能恢复改善；来自RR结核病项目的探索性数据也在积累。这些发现支持采用抗炎辅助手段以预防结核后慢性呼吸功能损害的理论依据。 宿主导向治疗在重症结核病中也在被考虑。在结核性脑膜炎中，对于已接受最佳抗菌治疗与大剂量皮质类固醇仍出现神经功能进行性恶化的患者，英夫利西单抗显示出应用价值。这些数据凸显了结核性脑膜炎复杂的免疫病理，也说明需要开展对照试验，评估靶向免疫调节策略作为初始治疗的一部分以减少治疗后并发症，以及在最佳治疗下出现反常恶化时的应用价值。其他在研的宿主导向治疗还包括他汀类、白细胞介素-1通路抑制剂（如阿那白滞素），以及靶向程序性细胞死亡蛋白1—程序性死亡配体1轴的免疫检查点调节剂。早期研究与机制研究一致表明，失调的宿主炎症直接参与组织损伤与长期结核后遗症的形成。 宿主导向治疗的开发进展仍受制于：缺乏经过验证的生物标志物、最佳时机与目标人群尚不明确，以及对足够效能的后期试验投入不足。尽管如此，宿主导向治疗的兴起本身代表了一次重要的观念转变——即认识到结核病既是感染性疾病，也是免疫—炎症性疾病。要把有前景的候选药物转化为安全、循证的结核病照护辅助手段，需要整合免疫学洞见、采用纳入功能性结局的严谨试验设计，并保持持续投入。 未来五年转变结核病治疗结局的优先研究问题与行动（对应WHO"终止结核病策略"目标） 以下优先研究问题，旨在加速未来五年内实现WHO"终止结核病策略"目标的进程。这些优先事项涵盖方案优化、精准诊断、新型治疗药物、宿主导向干预与卫生系统实施，反映了从最新临床试验、WHO指南更新与项目经验中识别出的缺口。其共同目标是降低结核病死亡率、减少传播并消除灾难性支出。（标记说明：*降低结核病死亡率；†降低结核病发病率；‡消除灾难性支出） 1. 方案优化与疗程缩短*†药物敏感结核病的4个月方案，能否安全地扩展至高风险人群，包括HIV感染者、糖尿病、营养不良、空洞性病变与晚期疾病表型者？利用具有强早期杀菌与灭菌活性的新药组合，能否实现肺结核的超短程方案（≤2个月）？如何优化并缩短肺外结核（包括结核性脑膜炎、骨关节结核、心包结核与播散性疾病）的治疗？何种方案特性能在缩短疗程的同时最有效地防止复发？ 2. 新机制药物类别的开发*†加速新型DprE1抑制剂的2–3期评价。推进非氟喹诺酮类GyrB抑制剂，以应对日益上升的氟喹诺酮耐药。发掘与现有药物无交叉耐药的全新药物类别。寻找对肉芽肿内非复制期与胞内菌具活性的化合物。开发对庇护部位（尤其是结核性脑膜炎所涉中枢神经系统）渗透性更佳的化合物。 3. 噁唑烷酮类的安全性优化*‡完成新型噁唑烷酮作为利奈唑胺更安全替代品的3期试验。确定在疗效与神经毒性、骨髓抑制及线粒体毒性风险之间取得平衡的最佳给药策略。阐明多药方案中长期线粒体毒性与累积不良反应。 4. 免利福霉素与普适性方案*†‡开发可同时治疗药物敏感与耐药结核病的无利福霉素方案。减少药物相互作用，尤其是与ART及非传染性疾病治疗之间的相互作用。扩大利福平与利福喷丁的可及性与供应链，以提升公平性与供应韧性。评价可降低利福霉素耐药选择压力的新型杀菌药物组合。 5. 精准治疗：诊断、耐药与药理学*†扩大以测序为基础的药敏检测与监测。开发去中心化的即时药敏检测平台。建立基因型—表型数据集，以完善耐药解读。阐明耐药菌株的机制、适应度代价与传播潜力。开发简化的治疗药物监测工具。应用药代动力学—药效学建模与机器学习进行剂量优化。验证即时的药物暴露优化策略。 6. 以方案为基础的新型研发策略*†优先采用"组合优先"（以方案为基础）的药物评价。设计融合多种新药、以最大化灭菌活性的方案。建立互补且高效的全球适应性平台试验网络。 7. 宿主导向治疗与免疫调节*探究宿主导向治疗在减少结核后肺病中的作用。评价宿主导向治疗在结核性脑膜炎中减少严重并发症（包括反常反应）的价值。识别用于最优患者分层的生物标志物。 8. 长效治疗与简化给药*†‡开发长效注射或储库制剂（每月或每季度给药）。评价间歇给药策略。整合数字化依从性技术与社区照护模式。 9. 特殊人群与包容性研究*†‡确立幼儿、妊娠或哺乳个体及合并症人群的药代动力学、安全性与最佳剂量。针对肺外与重症结核病开展专门试验。应对多病共存人群中的药物相互作用。扩大既往被排除群体在临床试验中的纳入。 10. 临床前平台与转化科学*†发展中空纤维系统、类器官与人源化小鼠等先进模型。提升从临床前数据预测临床疗效的能力。规范转化研究流程。识别生物标志物与替代终点。 11. 预防、传播与人群层面影响*†运用传播模型指导推广策略。将治疗进展与预防手段（预防性治疗与疫苗）相整合。量化更短、更安全方案对传播动力学与疫情蔓延的影响。 12. 卫生系统、实施与经济影响*†‡确定最优的去中心化诊疗模式。强化关键抗结核药物的供应链。评价新方案与新给药策略的成本效果。减轻受影响个体的灾难性支出。利用真实世界数据实现政策的快速调整。 13. 可持续发展、融资与公平可及†‡开发结核病药物研发的创新融资机制。确保许可公平、价格可负担与可规模化。加强面向高负担地区可及性的全球伙伴关系。协调监管与采购路径。 跨领域的优先研究与实施议题 未来五年仍有诸多亟待解决的优先研究问题，以加速实现WHO"终止结核病策略"目标。这些优先事项涵盖药物与方案优化、诊断、新型治疗（含宿主导向干预）与卫生系统实施，反映了从最新临床试验、指南更新与项目经验中识别出的缺口。总体而言，它们旨在降低结核病死亡率、缩短传染期以减少传播，并减轻受结核病影响者的灾难性支出负担。 尽管科学上取得重大进展，新型结核病治疗与诊断手段（尤其针对耐药结核病）在全球范围的采用，仍受制于顽固的实施障碍。诊断不公平是其中最根深蒂固的缺口之一。Xpert MTB/RIF与Xpert Ultra等分子检测虽已彻底改变了结核病检出方式并使利福平耐药快速筛查成为可能，但可及性依然不均；在许多高负担国家，耐药结核病患者中仅有少数能接受利福平以外的药敏检测。WHO认可的二代测序技术的推广，则因实验室基础设施不足、人力短缺与可持续经费缺乏而持续滞后。 药品可及性的困境与诊断不公平如出一辙。全球利福喷丁短缺与高昂价格，拖慢了药物敏感结核病4个月方案的采用；供应链不稳定则持续影响贝达喹啉与适合儿童的固定剂量复方制剂的供应。普托马尼虽已被纳入WHO推荐方案，但因监管延迟与采购限制，在许多低收入地区仍难以获得。这些障碍削弱了不断演进的治疗标准的公平落实。 治疗相关毒性是另一重大制约。利奈唑胺相关的神经病变与骨髓抑制常迫使减量或停药，既损害疗效，也削弱了对贝达喹啉耐药出现的防护。耐受性差与药物不良反应仍是治疗中断与失访的主要原因，进而导致不良结局与更多耐药。这些挑战凸显出引入更安全的新一代噁唑烷酮（如sutezolid与delpazolid）的紧迫性。 在缩短疗程之外，人们越来越认识到，对所有患者采用统一的治疗路径既不恰当也不有效。临床试验数据与项目经验日益识别出难治人群，包括病变广泛或存在空洞、菌量高、存在未检出耐药、既往暴露于关键药物、HIV晚期疾病、营养不良或中枢神经系统受累者。在这些群体中，超短程方案可能无效或不安全，需要延长疗程或强化伴随药物。这标志着从"普遍缩短"向"分层化、以患者为中心"治疗策略的转变，在简便性与疗程、耐受性及安全性之间寻求平衡。 结构性与社会经济因素仍在阻碍进步。灾难性医疗支出每年影响数以百万计的结核病家庭，边缘化人群受害尤深。污名、性别不平等、迁移、青春期特有处境与物质使用障碍，都会延迟就医并削弱依从性；社会保障不足则加剧治疗中断。结核病研究、开发与实施的长期投入不足仍是普遍难题：当前全球投入远低于加速实现WHO"终止结核病策略"目标所需的每年约50亿美元。 预测新型结核病治疗方案的影响 数学建模有助于评估新兴结核病方案与诊断手段在人群层面的效应。在不同情境下，模型一致显示：将短程方案、扩大的药敏检测覆盖、快速分子诊断、数字化依从性支持与强化的卫生系统相结合，有望在2035年前大幅降低结核病发病率与相关死亡率。WHO与健康测量与评价研究所（IHME）运用动态传播模型，预测采用短程全口服RR/MDR结核病方案及改善诊断覆盖后疾病走向的变化。据估计，若药敏检测覆盖同步扩大，广泛实施6个月全口服RR/MDR结核病方案可使耐药结核病相关死亡率在2035年前下降30%–40%。纳入合并症与治疗反应异质性的患者特异性建模，或可进一步细化预测并指导个体化策略。要实现最大的人群获益，必须使治疗与诊断进展与规模化落实、卫生系统强化、药品不间断供应、有效的依从性支持及扩大的社会保障相互配合。 伦理考量 结核病治疗学的快速演进，对研究与实施两方面都提出了重要的伦理考量。在临床试验中，当研究性方案对临床医生与受试者而言尚属陌生时，获得有效的知情同意本身即具挑战。这凸显出以下需求：符合文化情境的沟通、有意义的社区参与，以及对弱势人群（包括儿童、HIV感染者与晚期或高度耐药疾病患者）的特别保护。 一旦新方案被纳入国家或全球政策，伦理关切便转向公平可及、资源合理分配以及推广过程中的风险防护。对于BPaLM等WHO推荐方案而言，药敏检测可及性、药物警戒、儿童适宜剂型与稳定药品供应方面的持续缺口，都有可能固化既有的不平等。因此，符合伦理的实施要求：治疗创新必须与卫生系统能力、可负担性与项目准备度方面的投入相匹配，从而使获益超越资源丰富的地区。 结论 过去五年间，结核病治疗学经历了数十年来最实质性的变革。对RR/MDR结核病而言，更短的全口服方案已实现85%至90%的优异治愈率，使治疗决定性地摆脱了冗长而毒性大的含注射剂方案。对药物敏感结核病而言，4个月方案在成人与青少年中、以及在非重症患儿中的非劣效性，代表着首批经过验证的疗程缩短选择。大幅增强的研发管线拓宽了未来的治疗选择，而新兴的宿主导向治疗则有望减少结核后遗症与长期病残。 尽管取得上述进展，关键挑战仍待克服。贝达喹啉耐药的出现，对来之不易的成果构成严重威胁；同时，结构性的卫生系统障碍导致新型诊断与药物可及性不公，加之污名、灾难性支出与社会保障薄弱等社会障碍，也依然存在。要把最新科学进展所带来的机遇转化为现实，需要持续的政治意愿、充足的资金投入与公平的实施，方能终结结核病作为全球头号感染性杀手的地位，并实现WHO"终止结核病策略"的宏伟目标。 检索策略与筛选标准 我们开展了一项关于结核病治疗的叙述性综述，涵盖药物敏感结核病、利福平耐药与耐多药结核病（包括前广泛耐药与广泛耐药结核病）、儿童结核病以及HIV相关结核病，重点关注2020年11月15日至2026年1月15日期间发表的进展。检索数据库包括MEDLINE（经PubMed）、Embase、Web of Science核心合集、Scopus、Global Health与Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）。检索限定为英文出版物，采用受控词表（MeSH与Emtree）与自由文本词相结合的方式，涉及结核病、耐药结核病、治疗方案与疗程缩短、全口服方案、关键药物（包括贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺、德拉马尼、莫西沙星、氯法齐明、左氧氟沙星与利福喷丁）、新兴药物类别与新一代药物（包括噁唑烷酮类、DprE1抑制剂与细胞色素bc1抑制剂）、儿童结核病、HIV相关结核病、药代动力学、安全性、药物相互作用、实施结局与WHO治疗指南等主题，并酌情使用布尔运算符。 我们优先纳入随机对照试验、大型观察性与前瞻性队列研究、药代动力学与安全性研究、建模分析，以及为治疗优化或项目推广提供依据的实施性研究。对2022至2025年间WHO结核病治疗指南更新所依据的关键研究，进行了前向与后向引文追踪。为纳入进行中与未发表的证据，我们检索了ClinicalTrials.gov、WHO国际临床试验注册平台与欧盟临床试验注册库，查找评价新药、缩短或简化方案、全口服组合、长效制剂、治疗性疫苗与宿主导向治疗的在研、已完成或已撤回试验。我们还查阅了灰色文献，包括WHO全球结核病报告（2020–25年）、WHO合并指南与操作手册，以及全球基金、遏制结核病伙伴关系、Treatment Action Group、TB Alliance与新型抗结核药物工作组的技术文件；并筛查了联合会世界肺健康大会（2020–25年）、逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）与国际艾滋病学会（IAS）会议的摘要。 合格证据包括临床试验、观察性研究、药代动力学与药效学分析、建模研究、监测与项目数据以及WHO证据概要。临床前研究仅在与临床开发直接相关或被WHO技术评审引用时纳入。仅聚焦于结核感染（既往称潜伏结核感染）或预防性治疗的研究不予纳入，因本系列第4篇论文已涵盖该方面。本文为叙述性综述，未开展正式的研究质量评分与荟萃分析，结果以叙述方式综合呈现。针对关键试验、指南与研发管线数据，我们将检索定向更新至2026年4月15日。 Marais BJ, Goletti D, McHugh TD, Tiberi S, Aklillu E, Yeboah-Manu D, Mfinanga S, Zumla A, Ahmed R, Hasan T, Nyasulu PS, Chakaya J, Ntoumi F, Walzl G, Hui DS, Zumla A. Advances in tuberculosis treatment: novel regimens, new drug pipelines, host-directed therapies, and updated management guidelines. Lancet Microbe. 2027 Apr 26:101442.