Naquotinib

01 前言 根据最新癌症统计数据，肺癌发病率与死亡率在所有恶性肿瘤中分别位列第二和第一。中国现有数据显示，肺癌的发病率和死亡率均居首位。肺癌组织学类型主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。患者就诊时多已处于晚期，治疗手段有限且预后较差。由于肺癌五年生存率低于15%，其治疗一直备受关注。目前肺癌的治疗主要包括手术切除、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗。靶向治疗因选择性强、不良反应小等优势，在精准医疗时代广泛应用于肿瘤领域，并成为近年来的研究热点。表皮生长因子受体是一种酪氨酸激酶受体，是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动突变基因，其突变会显著促进癌细胞的生长与增殖。约15%的白种人和50%的亚洲晚期非小细胞肺癌患者存在该基因的结构突变。其中，外显子19缺失和外显子21 L858R点突变占所有EGFR突变的90%。针对该特定靶点的抗癌药物开发，极大改变了非小细胞肺癌患者的治疗方式及预后效果。EGFR是肺癌领域首个被发现并应用的靶点，其发现对肺癌治疗具有里程碑意义。随着目前三代靶向药物的应用，肺癌患者的生存时间已从化疗时代的超过1年延长至约3年，3级或4级不良事件发生率也从61%降至28.7%，患者生活质量较化疗显著改善。 02 EGFR靶向药的历史 以表皮生长因子受体为靶点的药物，即EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可分为第一、二、三及四代。第一代与第二代EGFR-TKI用于治疗携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，第一代代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼等，第二代包括阿法替尼、达克替尼等。尽管第一、二代药物的客观缓解率可达60–70%，但多数患者在治疗8–14个月后出现耐药，中位无进展生存期约为9–15个月。因此，第三代药物应运而生，包括奥希替尼、阿美替尼等。目前全球已有多款三代靶向药物获批，其中在中国已获批使用的有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。第四代药物主要针对第三代药物常见的获得性耐药突变C797S而研发，如EAI045、CH7233163等，目前尚未进入临床使用。 奥希替尼是全球首个上市的三代靶向药，由美国阿斯利康公司研发，于2015年11月获美国食品药品监督管理局批准，用于既往接受EGFR TKI治疗后进展且携带T790M突变的非小细胞肺癌患者。罗西替尼由中国武汉化学星生物技术公司开发，因其疗效不及奥希替尼，且三级不良反应中高血糖发生率较高，最终于2016年5月终止研发。奥穆替尼由勃林格殷格翰与韩美药品共同开发，2016年5月在韩国获批用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌，后因疗效有限及严重不良反应而停止开发。奥希替尼于2017年3月在中国获批上市。那奎替尼由日本安斯泰来公司研发，在SOLAR试验中因疗效一般且不良反应发生率高，于2017年5月终止开发。2018年11月，美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌指南将奥希替尼纳入EGFR阳性患者的一线治疗选择。阿美替尼由江苏豪森药业研发，是中国首个自主研发的三代靶向药，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突变合并T790M突变患者的二线治疗。拉泽替尼由柳韩与杨森生物技术共同开发，2021年1月在韩国获批用于非小细胞肺癌的二线治疗。那扎替尼由诺华制药研发，于2021年1月获韩国食品药品安全部批准。伏美替尼是中国上海艾力斯医药自主开发的不可逆第三代EGFR-TKI，于2021年3月获国家药监局批准，用于经检测确认存在T790M突变、且经一代或二代靶向药物治疗后耐药的非小细胞肺癌患者。2021年12月，国家药监局批准阿美替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。2022年6月，伏美替尼也获批一线适应症。目前，第四代靶向药物的临床试验已取得积极进展，期待其早日获批上市。上述药物的开发历程如图1所示。 图1 EGFR靶向药的开发历程 03 EGFR三代靶向药临床结果 奥希替尼（AZD9291） AURA17试验是一项在亚太人群中开展的II期、开放标签、单臂临床研究，旨在评估奥希替尼作为二线治疗，用于经EGFR-TKI或化疗后进展的EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。数据显示，奥希替尼的客观缓解率为62%，疾病控制率为88%，中位缓解持续时间为9.9个月，中位无进展生存期为9.7个月，中位总生存期为23.2个月。3级及以上不良事件发生率为35%，最常见的是腹泻（29.24%）和白细胞减少（12.87%），仅1%患者出现3级及以上腹泻或皮疹。这些数据与全球多中心试验AURA2和AURA3的结果相似，表明奥希替尼在亚太人群中的疗效、持久性和安全性与全球数据一致，为其在该地区的临床应用提供了支持。 FLAURA试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。中国地区数据显示，奥希替尼在所有终点上均显著优于第一代药物：无进展生存期从9.8个月延长至17.8个月，中位缓解持续时间从10.9个月延长至16.4个月，客观缓解率从70.8%提升至76.1%，疾病控制率从95.4%提升至97.2%，中位总生存期从25.7个月延长至33.1个月。奥希替尼组3级及以上不良事件发生率为54%，标准EGFR-TKI组为28%，常见不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和皮疹等，但均未导致具有临床意义的后遗症。间质性肺病发生率约为3.3%，进展为危及状态的概率仅为0.5%。在合并中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼组的中位无进展生存期未达到，而标准治疗组为13.9个月，风险比为0.48；奥希替尼组中枢神经系统进展发生率为20%，显著低于标准治疗组的39%。除3级及以上不良事件发生率差异外（全球数据中奥希替尼组为34%，标准治疗组为45%），中国数据与全球趋势基本一致。奥希替尼在一线治疗中展现出明显优势，不仅能显著延长无进展生存期，还能有效控制中枢神经系统转移，因此在晚期EGFR突变阳性肺癌的靶向治疗中确立了重要地位。 阿美替尼（HS-10296） APOLLO试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估阿美替尼二线治疗经一/二代EGFR-TKI进展后出现T790M突变患者的疗效与安全性。研究显示，阿美替尼的客观缓解率为68.9%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间为15.1个月，中位无进展生存期为12.4个月，中位总生存期尚未达到。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（20.9%）、皮疹（13.9%）和天冬氨酸转氨酶升高（12.3%），16.4%患者出现3级及以上不良事件。在合并中枢神经系统转移的患者中，中枢神经系统客观缓解率为60.9%，疾病控制率为91.3%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为11.8个月。结果表明，阿美替尼疗效优异、耐受性良好，且对中枢神经系统转移具有活性。该研究的局限性在于缺乏对照组且受试者种族单一。 AENEAS试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。阿美替尼的客观缓解率（73.8%）和疾病控制率（93.0%）与吉非替尼组（分别为72.1%和96.7%）相似，但其中位无进展生存期（19.3个月对比9.9个月）和中位缓解持续时间（18.1个月对比8.3个月）均显著延长近10个月。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（35.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（29.9%）和丙氨酸转氨酶升高（29.4%），阿美替尼组36.4%患者出现3级及以上不良事件。值得注意的是，阿美替尼显著降低了皮肤和胃肠道不良事件发生率，并通过抑制野生型EGFR改善了患者生活质量。对于中枢神经系统转移患者，阿美替尼组的中位无进展生存期为15.3个月，较吉非替尼组（8.2个月）延长超过7个月，风险比（0.38）优于奥希替尼（0.48）。该试验表明阿美替尼在一线治疗中优势明显，其局限性在于受试者均为同一种族。 伏美替尼（AST2818） ALSC003试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为74%，疾病控制率为94%，中位无进展生存期为9.6个月，中位缓解持续时间为8.3个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，中枢神经系统客观缓解率为66%，疾病控制率为100%。26%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。伏美替尼与奥希替尼的中位无进展生存期相似，但均低于阿美替尼。其局限性在于缺乏对照组且受试者人群单一。 FURLONG试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率（89%对比84%）和疾病控制率（96%对比93%）相近，但伏美替尼的中位无进展生存期（20.8个月）显著长于吉非替尼（11.1个月），中位缓解持续时间也从11.0个月延长至19.7个月。伏美替尼组11%患者出现3级及以上不良事件，低于吉非替尼组的18%，最常见的是QTc间期延长和腹泻。对于中枢神经系统转移患者，伏美替尼的中枢神经系统客观缓解率为89%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为19.7个月，中位无进展生存期为18.0个月。其中位无进展生存期和风险比数据优于奥希替尼和阿美替尼，且中枢神经系统穿透活性更佳。该研究表明伏美替尼疗效显著，安全性良好，为EGFR阳性患者提供了新的治疗选择，其局限性同样在于受试者人群单一。 奥穆替尼（HM61713） ELUXA1试验是一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估奥穆替尼二线治疗T790M阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为51.9%，疾病控制率为86.4%，中位缓解持续时间为12.7个月，中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期为19.7个月。尽管疗效尚可，但48.2%患者出现3级及以上药物相关不良事件，且皮肤毒性严重（包括中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征），导致后续ELUXA试验终止，该药物于2018年4月停止开发。 拉泽替尼（YH25448） LASER201试验是一项I/II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估拉泽替尼二线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为55.3%，疾病控制率为89.5%，中位缓解持续时间为17.7个月，中位无进展生存期为11.1个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，客观缓解率为85.7%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间为15.1个月，无进展生存期为26.0个月（超过2年），显示出卓越的血脑屏障穿透效果。34.6%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是皮疹（38.5%）、瘙痒（34.6%）、感觉异常（33.3%）、头痛（28.2%）和肌肉痉挛（28.2%）。结果表明拉泽替尼安全性可控，抗肿瘤活性持久，尤其在中枢神经系统活性方面表现突出。 LASER301试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较拉泽替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率均为76%，疾病控制率为93.9%。拉泽替尼的中位缓解持续时间为19.4个月，显著长于吉非替尼的8.3个月；中位无进展生存期分别为20.6个月和9.7个月；中位总生存期均未达到。在基线脑转移患者中，拉泽替尼的中位无进展生存期为16.4个月，优于吉非替尼的9.5个月。拉泽替尼组41%患者出现3级及以上治疗相关不良事件，最常见的是感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）和腹泻（26%）。该试验证实拉泽替尼能显著改善无进展生存期，对脑转移患者活性良好，安全性可控，疗效与其它第三代EGFR-TKI相当。该研究涵盖了亚洲与非亚洲人群，结果更具代表性，为未来在中国的应用提供了有力支持。最新研究还显示，拉泽替尼联合amivantamab有望克服奥希替尼耐药。 那扎替尼（EGF816） 一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究评估了那扎替尼一线治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为69.0%，疾病控制率为91.0%，中位缓解持续时间为25个月，中位无进展生存期为18个月，中位总生存期未达到。对脑转移患者，中枢神经系统客观缓解率为67%，中位缓解持续时间为15个月，中位无进展生存期为17个月。31%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是斑丘疹（11%）、脂肪酶升高（11%）和低钾血症（7%）。那扎替尼显示出良好的疗效和可控的安全性，尤其对基线脑转移患者有效，是一款有前景的第三代EGFR-TKI。一项计划比较那扎替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线疗效的III期研究在开始入组前被撤回。 罗西替尼（CO-1686） TIGER-2试验显示，口服500毫克剂量的罗西替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，客观缓解率为34.0%，疾病控制率为76.3%，中位缓解持续时间为9.1个月，中位无进展生存期为5.9个月，疗效不显著。TIGER-1试验比较其与厄洛替尼一线疗效，其中位无进展生存期和中位缓解持续时间均劣于厄洛替尼组。由于高血糖（34%）和QT间期延长（11%）等不良事件发生率高，且疗效不及其他第三代药物，美国食品药品监督管理局暂缓批准，该药物最终于2016年5月终止开发。 其他第三代靶向药物 阿比特尼（AC0010）：一项中国I/II期研究显示其二线治疗T790M突变患者的客观缓解率为52.2%，疾病控制率为88.0%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为7.5个月，中位总生存期为24.9个月，32.6%患者出现3级及以上治疗相关不良事件。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验结果尚未公布。 那奎替尼（ASP8273）：SOLAR III期试验显示其一线治疗的客观缓解率（33.0%）和无进展生存期（约9.3个月）甚至不及吉非替尼或厄洛替尼组（客观缓解率47.9%，无进展生存期9.6个月），且46.0%患者出现3级及以上药物相关不良事件，因此试验于2017年5月终止。一项II期研究曾报告其客观缓解率为45%，疾病控制率为94%，但样本量较小。 瑞泽替尼（BPI-7711）：一项中国II期研究显示其二线治疗T790M阳性患者的客观缓解率为64.6%，疾病控制率为89.8%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为12.2个月，中位总生存期为23.9个月，19.9%患者出现3级及以上不良事件。对中枢神经系统转移患者，其中枢神经系统客观缓解率为69%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期为16.6个月，显示出良好潜力。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验预计于2023年10月完成。 此外，马维替尼（PF-06747775）、利美替尼（ASK120067）、贝福替尼（D-0316）、奥拉替尼（CK-101/RK518）、凯纳替尼、SH-1028及TAS-121等第三代靶向药物目前均处于研发和试验阶段。 04 总结 EGFR靶向治疗是晚期非小细胞肺癌精准医疗的典范。从克服一/二代药物耐药而生的三代药物，尤其是奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，通过关键临床试验确立了其卓越地位。它们不仅在二线治疗中针对T790M耐药突变高效，更在一线治疗中完胜老药，将中位无进展生存期延长至约20个月，并大幅提升了总生存期。其突出优势在于强大的血脑屏障穿透能力，能有效防治脑转移这一临床难题，显著改善了患者预后与生活质量。尽管各类药物在疗效与安全性上各有特点，但共同推动了治疗模式的根本性转变。当前，针对三代药耐药（如C797S突变）的四代药物及联合疗法正在探索中，预示着晚期肺癌的全程管理策略将更加精准与完善。 参考文献 Cheng Z, Cui H, Wang Y, Yang J, Lin C, Shi X, Zou Y, Chen J, Jia X, Su L. The advance of the third‑generation EGFR‑TKI in the treatment of non‑small cell lung cancer (Review). Oncol Rep. 2024 Jan;51(1):16. doi: 10.3892/or.2023.8675. Epub 2023 Dec 8. PMID: 38063215; PMCID: PMC10739988. 《蓝沙生物》 蓝沙集团成立于2017年，总部位于中国武汉。集团致力于采用对DNA、RNA、蛋白定量的生物检测技术以及高性能算法，自主研发多项发明专利，为客户提供精准、可靠的医学检验产品和服务。集团旗下上海蓝沙为专精特新企业，武汉蓝沙、苏州蓝沙为高新技术企业，国内自建超3500㎡研发运营基地，并在香港、金边设有海外中心和实验室。当前，公司正以国际化视野拓展多元领域，同步推进资本化战略，致力于成为横跨多行业、兼具全球影响力的生物科技领军者。