Codrituzumab

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓微在肿瘤研发历史中，GPC3（Glypican-3）并不是一个陌生的朋友。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测，随后在人体中也相继被认识，并进入药物研发的攻坚战中。尤其是近年来，全球范围内有关GPC3的研究热度显著上升。在各大学术数据库中，以“GPC3”为关键词检索到的文献数量逐年递增。2025年，不管是AACR还是ASCO年会，靶向GPC3的创新药物都是热门领域之一，并且进展值得关注。例如，在ASCO年会上，赛诺菲的 SAR444200 (纳米抗体T细胞接合器) 使部分患者甲胎蛋白显著下降并维持疾病稳定。而阿斯利康的 AZD9793 (CD8导向T细胞衔接器) 通过优先激活CD8⁺ T细胞增强抗肿瘤活性，同时降低细胞因子释放风险，其首次人体试验已启动。在GPC3靶点的研发赛道上，下场竞速的不只是全球医药巨头，还包括百济神州、科济药业、乐普生物、智康弘义等国内创新药企。那么，在越来越多入局者的推动下，GPC3靶点是否来到爆发前夜？/ 01 /热潮涌动背后研究领域的聚光灯为何始终聚焦于GPC3分子上？原因就在于其“特性密码“上。GPC3作为一种在肝细胞癌（HCC）中约70 %到80 %的患者肿瘤细胞表面有大量表达的蛋白，在正常肝脏中很少表达甚至不表达，甚至在肝性的其他疾病中很少表达。但在非HCC肿瘤组织中的GPC3虽然也有一定表达升高的趋势，但GPC3分子常呈现出区域性以及亚型特异性的特征。尤其在肺癌、肾癌中，GPC3基础表达量较高，进一步限制了其在靶向治疗的作用效率。相较之下，HCC中GPC3不仅表达高度稳定，而且主要定位于细胞膜表面。研究重心自然集中在肝癌这一“样本清晰、靶点明确”的适应症上。此外，相对成熟的动物模型体系、药物递送的位置优势及现有临床试验的先发基础，均促成HCC成为GPC3靶向治疗研发的核心战场。事实确实如此，无论是科研机构还是制药企业的研发，都纷纷锚定GPC3分子。只是，真正从“热门靶点”走向“临床突破”并非一帆风顺。目前尚无一款针对该靶点的药物成功获批上市。表面的光环之下，隐藏的是诸多难以跨越的技术与临床壁垒。/ 02 /需要跨越的大山对于GPC3靶点来说，成药最大的障碍，在于结构复杂性导致的靶向困难。例如，位点遮掩就引发了诸多挑战。GPC3作为一种糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定膜蛋白，其表面糖胺聚糖链（如硫酸乙酰肝素）的异质性和动态修饰，构成了药物设计的天然屏障。这些糖链会掩盖抗体结合位点，使得开发特异性识别蛋白核心域的抗体变得困难。这其中，罗氏最早进入临床的抗GPC3的单抗GC33，通过靶向GPC3的C端区域诱导ADCC反应。从Ⅰ/Ⅱ临床试验结果可以看到，整体生存期改善并不显著。其中原因在于GC33虽然靶向的是GPC3的主链区域而非糖链，但结合效率会因为糖基化修饰造成轻微变化，一些研究提示存在构象间接调控效应。除了影响抗体药物的结合，目前针对GPC3的CAR-T疗法也失败频频，毕竟CAR分子需要的特异性的scFV靶向肿瘤抗原。而针对GPC3靶点的CAR分子scFV的目标表位可能会受到糖链位点遮蔽的影响。此外不同患者GPC3的糖基化模式不同导致位点数、糖链长度不同，这也成为了CAR-T疗法在GPC3靶点中临床效果起伏较大的原因之一。同时，靶点同源性也阻碍了药物研发的进展。前面提到的单抗GC33，早期临床效果并不满意的另一个原因在于其靶向GPC3的C端（胞质近膜区），与GPC1/GPC2具有较高的同源性。GPC1/GPC2蛋白分子和GPC3一样，都属于Glypican家族，它们都通过GPI锚定在细胞膜表面。但GPC1/GPC2在正常组织如神经、肾脏中都表达并维持信号转导功能。GC33的靶点“误打”影响了药物的实际利用率，同时也累积了毒性。抗体与GPC1/GPC2发生交叉结合，就会攻击正常组织，如神经系统、肾脏、胰腺等器官。这一方面会导致非特异性不可逆的毒性，例如神经毒性、肾毒性，另一方面会导致靶向肿瘤的打击效率下降。GC33在与其他免疫药物联用时（如与双特异抗体、PD-1 抗体联合），免疫相关副作用可能被放大。与此同时，要想成药，可能需要在机制层面做更多探索，因为最直接、最单纯的信号阻断似乎意义不大，这也迫使药企做更多探索。/ 03 /层层突围仍在继续目前围绕GPC3的药物开发，整体呈现出多个思路：一是“精准打击”，利用其在HCC特异性这一靶点；二是“协同策略”，克服单一机制的局限性。首先来看精准打击。针对GPC3更大的治疗潜力体现在其“肝靶向性”，借助其在HCC的“定位能力”，辅助药物完成肿瘤的杀伤。此类药物中，ADC药物是热门之一。毕竟，ADC向来以精准化疗出名，通过抗癌药物与单克隆抗体的化学偶联的方式治疗肿瘤，是利用靶标特异性达到药物选择性递送的最合适方式。目前，包括乐普生物、智康弘义等国内药企，均在GPC3 ADC领域布局。从趋势来看，GPC3 ADC有走向更火热的趋势。当然，在精准打击GPC3的赛道上，ADC并非唯一的尝试。另一条备受关注甚至大力发展的的路径是CAR-T。通过将T细胞改造成“定向武器”，靶向GPC3实施免疫清除，是CAR-T疗法极为明确的作用机制，也是全球药企最受重视的领域。目前，已有许多公司针对GPC3为靶点，开展CAR-T的临床化治疗。这其中，最引人关注的就是在2024年ASCO大会上，靶向GPC3的肝癌CAR-T疗法C-CAR031。当时，C-CAR031公布的数据显示，在中位3.5线治疗的患者中，其中接受最高剂量确认的ORR达到了75%。虽然C-CAR031只是早期数据，后续能否获得更积极的进展有待商榷，但仍然给GPC3靶点注入了更多希望。当然，对于GPC3靶点来说，位点遮掩等挑战注定了，仅仅靶向 GPC3 蛋白而没有额外的构造是远远不够的，不管是ADC还是CAR-T都需要有足够的构造能力。这也导致，市场的关注点不局限于精准打击，还包括协同作战。考虑到单一通路的局限，多抗的应用以及药物联合的方式，或许能更好的提高疗效和实验成功率。目前GPC3靶点的双抗药物已有二十余款产品在研，多数采用GPC3与CD3或4-1BB等免疫激活靶点的组合，突出“引导T细胞杀伤”的策略，包括百济神州、时迈药业等也都在该领域加速推进。GPC3靶点的未来，注定不会太平静。/ 04 /总结GPC3靶点的前进方向仍不是坦途。此前，罗氏在GC33基础上改造的CD3/GPC3非对称双特异抗体：ERY974曾被寄予厚望。但很遗憾ERY974在安全剂量下出现CRS反应，未能在临床上展现出足够的药效。被罗氏从管线上剔除。GPC3靶点就像肿瘤治疗领域中一颗尚未被完全揭开的宝藏，藏着风险，但也闪耀着希望。目前罗氏正在进行ERY974+Atezolizumab+Bevacizumab三药联用的肝癌临床Ⅰ期试验，试图通过免疫增强+抗血管生成手段为双抗打开疗效窗口。以GPC3为靶点的药物及研究，注定还会层出不穷。“未成药”不代表“不可药”。这一领域的竞争，也不仅仅是“谁先出药”的竞速，而是对谁能最早构建“安全、有效、可控”治疗体系的深层较量。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。