题目：Comparison of Radionuclide Drug Conjugates With Boron Neutron Capture Therapy: An Overview of Targeted Charged Particle Radiation Therapy
作者：Yingjun Zhang 1, Paolo Coghi 2 3, Zimo Ren 2, et al.
出处：Med Res Rev. 2025 May;45(3):867-886. doi: 10.1002/med.22093. Epub 2024 Dec 17.
摘要
靶向α、β 带电粒子放射疗法作为新型治疗手段，现已应用于临床放射治疗，用于杀灭或抑制肿瘤细胞增殖。α 粒子可通过放射性核素衰变反应原位生成，亦可借助硼中子俘获这类核裂变反应产生。科研人员基于临床所用 α 粒子放射源，开发多种策略以提升放射剂量对肿瘤细胞的靶向递送选择性，进而降低治疗副作用。靶向 α 粒子疗法凭借大量基础研究与临床试验取得的卓越成果，获得越来越多的关注与研发投入，业界普遍认为α 粒子疗法有望提升恶性肿瘤的治疗效果。本文综述对比放射性药物偶联物（RDC）与硼中子俘获治疗（BNCT），系统梳理靶向 α 粒子放射治疗领域的最新研究进展。
1 引言
1.1 放射治疗分类
放射治疗是利用 X 射线、γ 射线、质子、中子、α 粒子、β 粒子、俄歇电子等能量波或粒子损伤、杀灭癌细胞的临床治疗手段。放射治疗分为体外放疗（又称远距离放疗）与体内放疗（近距离放疗）两类。体外放疗依靠直线加速器产生高能射线，精准对准患者体内病灶实施照射。近距离放疗是临床常用的体内放射治疗手段，由医护人员将小型固体放射植入物放置于肿瘤内部或邻近区域。依据体内放射源置入方式，近距离放疗可分为组织间近距离放疗、腔内近距离放疗、管腔内放射治疗，以及经静脉注射放射性标记分子疗法。近距离放疗可有效治疗子宫、阴道、眼部等部位肿瘤，临床应用广泛 [1]。
但放射治疗在杀伤癌细胞的同时，也会损伤正常健康细胞。因此放射治疗医师与物理师必须精准规划放射方案，规避未受累的重要脏器与组织。此外，为提升肿瘤细胞杀伤选择性、减少健康组织损伤，靶向放射治疗成为各类癌症的前沿研发方向。本文综述体内放射治疗最新进展，重点介绍经静脉给药的放射性标记分子药物。
依据放射性核素衰变类型，临床靶向放射治疗药物可分为以下四类 [2,3]：
1.α 放射治疗药物 [3]：释放 α 粒子的放射性核素，包括 radium (²²³Ra)、actinium (²²⁵Ac)、thorium (²²⁷Th)、astatine (²¹¹At)、lead (²¹²Pb)、bismuth (²¹³Bi) 等；
2.β 放射治疗药物 [4]：释放 β⁻粒子的放射性核素，包括 lutetium (¹⁷⁷Lu)、iodine (¹³¹I)、yttrium (⁹⁰Y)、copper (⁶⁷Cu)、rhenium (¹⁸⁸Re) 等；
3.γ 放射治疗药物 [5]：释放 γ 射线的放射性核素，包括 cobalt (⁶⁰Co)、iodine (¹³¹I)、iridium (¹⁹²Ir)、lanthanum (¹⁴⁰La) 等；
4.俄歇电子（AEs）放射治疗药物 [6]：依靠电子捕获衰变的放射性核素，包括 iodine (¹²⁵I)、indium (¹¹¹In) 等。
α 粒子具备高线性能量传递（LET）、电离辐射强度高、细胞杀伤效率强、射程短的特性。尽管 α 粒子能量高，可在接触物质时沉积大量能量，但穿透能力远弱于 β 射线与 γ 射线。α 粒子带正电、质量大，因此与物质相互作用极强、射程极短，在生物组织内的穿透距离约 40–100 μm（不足 10 个细胞直径）。α 粒子高线性能量传递特性可使肿瘤细胞核 DNA 双链发生不可逆断裂，诱导细胞凋亡，且所需放射剂量极低；仅少量 α 粒子穿过细胞核即可造成细胞死亡 [7]。
α 粒子有多种生成途径：一是放射性核素 α 衰变，核反应方程式见式 (1)[8]；二是中子俘获核裂变反应，见式 (2)[9]；三是质子俘获核裂变反应，见式 (3)[10,11]。相较于其他放射源，α 发射核素最核心优势为极高的线性能量传递（LET）与相对生物学效应（RBE）[12]，在肿瘤放射治疗优化方案中，α 发射核素是不可或缺的核心选择 [13]。值得注意的是，部分 α 发射同位素（如 ²²⁵Ac、²¹³Bi）仅能通过 ²²⁹Th 衰变少量获取，虽可借助回旋加速器制备，但产能受限 [3,14–16]。²¹²Pb 半衰期适配、螯合化学成熟、可商业化供应，同样是理想的 α 发射核素 [17,18]。
β粒子是高能自由电子，线性能量传递（LET）远低于α粒子，但穿透能力更强，可穿过生物组织内数百个细胞，产生交叉辐射效应，清除周边肿瘤细胞[19]。
γ射线是原子核释放的高能光子，与α、β粒子不同，无实体粒子结构，不具备质量与电荷。γ射线穿透能力远超α、β射线，凭借极强的体内穿透性、电离损伤低的特点，常应用于诊断成像。但临床β放射治疗所用部分核素会同步释放γ射线，例如用于β治疗的lutetium (¹⁷⁷Lu)可发射γ射线，临床可通过γ相机或单光子发射计算机断层成像（SPECT）体外检测该射线，用于治疗监测、放射剂量评估与患者诊断[20]。γ射线射程长、穿透性强，靶向性较差，辐射能量不仅沉积于肿瘤组织，还会损伤周边正常组织，安全风险更高；同时γ射线与物质相互作用弱，需极高放射性活度才能杀伤肿瘤。
γ射线除用于放射治疗外，临床更多用于诊断。例如¹⁸F这类释放γ射线的放射性同位素，可应用于正电子发射断层成像（PET）与单光子发射计算机断层成像（SPECT），评估肿瘤、心血管及神经系统疾病。成像流程为：向患者注射放射性示踪剂（如¹⁸F标记氟代脱氧葡萄糖[21]），示踪剂富集于待检测区域；γ相机捕捉示踪剂释放的射线，配套计算机处理数据，生成病灶二维、三维影像用于诊断，单次成像平均耗时半小时。本文不涵盖新型放射性示踪剂等放射诊断技术相关进展。
俄歇电子由非放射性跃迁产生，能量低，作用射程远小于α、β粒子，可精准作用于病灶，不损伤周边细胞。其线性能量传递（LET）低于α粒子，但显著高于β粒子；通过直接或间接破坏肿瘤细胞DNA、破坏细胞膜发挥治疗作用[6,22]。
1.2 放射性药物偶联物（RDC）
放射性药物偶联物（RDC）是靶向核医学治疗领域极具前景的研发方向，在肿瘤诊疗中兼具精准靶向肿瘤细胞、强效细胞毒性的双重作用，是诊疗一体化核心工具。如图1a所示，RDC由四大核心组分构成：靶向配体（小分子、抗体或多肽）、连接臂、螯合剂、放射性同位素[23]。依据靶向配体类型，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物、多肽偶联核素药物（PRC）。
仅替换放射性同位素、保留相同靶向配体与连接臂结构，即可将RDC改造为诊疗两用制剂：例如耦合gallium (⁶⁸Ga)可制备诊断药物，耦合actinium (²²⁵Ac)可制备治疗药物。该模块化设计推动诊疗一体化平台开发，是当前RDC研发的核心趋势。
市场报告数据显示，2023年全球核医学市场规模达100.2亿美元，预计2024–2030年复合年增长率11.8%。市场增长驱动力包括丰富的产品管线、各国利好政策；伴随RDC等新型核药快速迭代、诊疗一体化理念普及，治疗类核药将成为市场增长核心引擎。2016年至今，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准9款RDC药物，其中7款为肿瘤诊断制剂、2款为肿瘤治疗制剂，核心靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）与生长抑素受体（SSTR）[25]。
诺华Lutathera (¹⁷⁷Lu-dotatate)与Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是全球两款标杆RDC药物，临床疗效突出，带动全球RDC研发热潮，开启精准肿瘤诊疗放射性药物新时代[26,27]。
抗体药物偶联物（ADC）是另一类靶向肿瘤治疗药物[28,29]，由三大组分构成：靶向抗体（引导药物富集于癌细胞）、细胞毒性载荷（杀灭细胞的化疗药物）、专用连接臂（连接抗体与载荷，实现可控精准递送）。FDA已批准13款ADC肿瘤治疗药物，其中葛兰素史克Blenrep (Belantamab mafodotin)已撤出美国市场[30]。
相较于ADC，RDC具备独特竞争优势：
1. ADC需通过胞吞进入细胞，经溶酶体降解后释放活性载荷才能起效；RDC无需进入肿瘤细胞、无需降解连接臂释放载荷，依靠核素衰变产生的辐射即可杀伤靶细胞，提升药物体内稳定性与安全性。
2. RDC对耐药肿瘤疗效更优：依靠辐射杀伤肿瘤，辐射范围内即便细胞无对应抗原，也可作用于肿瘤基质细胞、切断肿瘤营养供给，发挥间接抗肿瘤效果。
3. 简化肿瘤早期诊断、治疗与术后评估流程：同一RDC配体可分别耦合诊断、治疗用核素，实现诊疗一体化。
此外，RDC依托特异性生物靶点提升疗效、降低副作用，属于精准医疗范畴，相较于传统非靶向放疗优势显著。随着肿瘤生物学研究深入，靶向疗法逐步纳入主流肿瘤治疗方案；多靶点RDC可通过多通路协同杀伤肿瘤，降低肿瘤适应与耐药概率，进一步提升治疗效果[31,32]。
放射性同位素方面，¹⁷⁷Lu是目前RDC最常用核素，同时释放β射线与γ射线，半衰期6.7天，适用于清除微小肿瘤与转移灶；近2年²²⁵Ac逐步进入临床，同步释放α、β射线，半衰期9.9天。前文已提及，α粒子质量更大、穿透弱，但杀伤能力远强于β、γ射线。因此，若配体靶向性优异，RDC可在低辐射剂量下实现更高抗肿瘤活性，同时减少正常组织损伤。目前尚无含²²⁵Ac的商业化药物上市。
1.3 硼中子俘获治疗（BNCT）
硼中子俘获治疗（BNCT）适用于局部晚期侵袭性肿瘤，如原发性脑黑色素瘤、复发性头颈部肿瘤等[9,33]，核心原理基于¹⁰B中子俘获与衰变反应（式2）。非放射性同位素¹⁰B吸收慢中子后生成激发态¹¹B*，激发态¹¹B*发生核裂变，释放高能⁴He原子核（α粒子）与⁷Li原子核。这类高线性能量传递（LET）电离粒子可贯穿肿瘤细胞，破坏DNA/RNA双链，造成不可逆致死损伤。
天然存在的¹⁰B性质稳定、无放射性，天然丰度19.9%，因此BNCT所用含¹⁰B药物相较于其他放射性药物，储运操作更安全、简便。
¹⁰B中子俘获截面高达3837靶恩，是组织内氧、氢、氮等元素的1000倍，捕获慢热中子能力极强，是BNCT技术的核心基础。反应释放的α粒子与⁷Li原子核射程不足10 μm，近似单个细胞直径，因此硼中子俘获反应仅能杀伤含硼细胞，具备物理与生物双重靶向属性[34–36]。
BNCT治疗分为两步：向患者注射肿瘤靶向含¹⁰B药物；待肿瘤组织¹⁰B浓度达到最优水平后，采用热中子照射病灶。热中子可由核反应堆或加速器生成。¹⁰B原子捕获中子后发生激发衰变，释放高能α粒子杀灭癌细胞。
BNCT疗效的核心前提：¹⁰B可选择性大量富集于肿瘤组织，正常组织摄取极低。理想治疗要求绝大多数¹⁰B聚集于肿瘤，实现靶向杀伤；正常组织耐受BNCT损伤的能力，取决于组织内氢、氮与¹⁰B中子俘获反应产生的辐射剂量。同时，硼药物需具备低细胞毒性、良好的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）特性。
临床BNCT主流药物为富集¹⁰B的L-4-二羟基硼苯丙氨酸（L-BPA）[37]与巯基十二硼烷二钠盐（BSH, Na₂B₁₂H₁₁SH），大量临床试验采用两种药物静脉给药，待病灶富集足量药物后施以慢中子照射，提升疗效[38]。L-¹⁸FBPA药代动力学特征与L-BPA匹配，可作为BNCT配套PET示踪剂，用于肿瘤筛查、预判L-BPA摄取量与治疗效果[39]。
尽管L-BPA与BSH已投入临床，但仍存在缺陷，因此科研人员大力开发新一代硼药物，小分子、宏观/纳米复合硼载体均为研究热点[33,35,36,40,41]，但目前多数候选药物仍处于临床前阶段，FDA尚未批准新型硼载体或相关研究性新药（IND）。
国内BNCT产业持续发展，厦门弘爱医院、东莞总医院等机构建成新型中子装置；仙乐健康科技股份有限公司等企业已按照药品生产质量管理规范（GMP）工业化合成L-BPA用于临床，预计中国将在该领域取得重要突破。
2 α/β粒子放射性药物偶联物（RDC）的临床试验挑战与研究现状
RDC与抗体药物偶联物（ADC）、小分子药物偶联物（SMDC）既有共性也存在差异，可视为融合ADC与SMDC双重特征的复合型疗法。三者结构存在相似性，但载药体系存在本质区别：RDC将小分子替换为放射性核素；医用核素可分别用于成像或治疗，部分核素兼具两种功能。全球获批放射性核素偶联药物数量少、临床研发项目有限；但对比小分子药物偶联物，RDC新药上市成果突出。
靶点布局方面，RDC管线以PSMA靶点项目最多，同时覆盖ADC热门靶点人表皮生长因子受体2（Her2）；适应症均以肿瘤为主，但RDC额外具备影像诊断功能，是区别于ADC、SMDC的核心特征，充分体现诊疗一体化优势。
2016年至今FDA共批准9款RDC药物，分别为Lutathera、Pluvicto、Locametz、Illuccix、Pylarify、Detectnet、Netspot、Gallium Ga68 gozetotide、Gallium dotatoc Ga68，这类药物大多采用β发射核素，可通过PET完成成像检测。
2.1 β粒子型放射性药物偶联物
2.1.1 靶向PSMA受体的β粒子RDC
2.1.1.1 Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)
Pluvicto (¹⁷⁷Lu-PSMA-617)是FDA最新批准的β放射治疗药物[42]，特异性结合前列腺癌细胞表面PSMA受体，用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。作用机制分为三步：
1. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617结合前列腺癌细胞表面PSMA受体；
2. 癌细胞通过受体介导胞吞作用内化¹⁷⁷Lu-PSMA-617；
3. ¹⁷⁷Lu释放β粒子直接造成癌细胞DNA损伤[43]。
临床配套采用PSMA PET显像剂gallium-68 gozetotide（Locametz[42]）完成诊断筛查。临床数据证实该疗法可延长患者生存期、推迟疾病进展、改善生活质量[26]。2021年VISION三期临床（NCT03511664）公布阳性结果[44]：入组患者均为PSMA阳性mCRPC，既往接受新一代雄激素受体信号抑制剂联合1–2种紫杉烷类化疗。试验组采用标准治疗（SOC）联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6周7.4 GBq，共6周期），对照组仅接受标准治疗。所有关键次要终点均具备统计学显著性，试验组获益更优：独立中心评估客观缓解率（ORR）29.8% vs 1.7%；疾病控制率（DCR）89.0% vs 66.7%；首次症状性骨相关事件中位时间11.5个月 vs 6.8个月[44]。
Emmett等人开展开放标签对照二期临床（NCT04419402），纳入澳大利亚15家医院患者，对比单用恩杂鲁胺（每日160 mg）、恩杂鲁胺联合自适应剂量静脉¹⁷⁷Lu-PSMA-617（每6–8周7.5 GBq，2–4次给药）[45,46]。中位随访20个月中期分析显示：联合治疗组前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期中位13.0个月（95%置信区间11.0–17.0），单药组7.8个月（95%置信区间4.3–11.0），证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩杂鲁胺可提升mCRPC抗肿瘤活性。加拿大已批准该药物用于进展性PSMA阳性mCRPC，临床试验证实可显著延长患者生存期[47]。
2.1.1.2 ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T
¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T（又称¹⁷⁷Lu-PNT2002）对PSMA阳性肿瘤具备抗肿瘤活性，FDA授予其治疗mCRPC快速通道资格[49]，现已进入三期临床。PSMA在前列腺肿瘤细胞及多种实体瘤中高表达，该药物对mCRPC患者的PSMA亲和力、剂量学、药代动力学、安全性均与¹⁷⁷Lu-PSMA-617相当[50]。二者差异：¹⁷⁷Lu-PSMA-617全身、泪腺摄取更高，肾脏摄取低于¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T；但两者肿瘤平均吸收剂量无明显区别。
Heck团队开展mCRPC临床研究，采用每6–8周7.4 GBq给药，最多6周期，38名患者PSA下降幅度≥50%；中位临床无进展生存期（cPFS）4.1个月，中位总生存期（OS）12.9个月[51]。开放标签三期SPLASH试验（NCT04647526）正在开展，对比¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T放射治疗与阿比特龙（Zytiga，每日口服1000 mg，联用泼尼松5 mg每日两次或地塞米松0.5 mg每日一次）、恩杂鲁胺（Xtandi，每日口服160 mg）用于经雄激素受体靶向治疗进展后的mCRPC患者，评估疗效与安全性[52]。
其他靶向PSMA的β型RDC包括：¹⁷⁷Lu标记抗PSMA单克隆抗体J591 (¹⁷⁷Lu-J591，一期/二期临床)[53]、¹⁷⁷Lu-EB-PSMA-617（一期临床）[54–56]、¹⁷⁷Lu-LNC-1003（一期临床）[56]、¹⁶¹Tb-PSMA-617[57]、¹⁶¹Tb-PSMA-I&T（一期/二期临床）[58]，均获FDA批准开展临床试验，用于mCRPC一期/二期疗效评估，结果将决定是否推进三期、商业化上市。初步数据显示部分候选药物抗肿瘤潜力突出，有望成为PSMA靶向放射治疗标准方案；全新¹⁷⁷Lu基PSMA RDC持续涌现，例如¹⁷⁷Lu-P17-087、¹⁷⁷Lu-P17-088，临床试验编号NCT05603559[59,60]。给药后，¹⁷⁷Lu-P17-087组5例患者中3例PSA下降，¹⁷⁷Lu-P17-088组4例患者中3例PSA下降，无显著临床不良反应，证实两款药物可用于mCRPC放射性核素治疗[59]。
2.1.2 靶向生长抑素受体（SSTR）的β粒子RDC
大环配体DOTATATE（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr）是成熟的生长抑素受体（SSTR）靶向多肽偶联载体，可标记⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu等多种核素，分别用于快速诊断与治疗性放射性药物研发[61–63]。
¹⁷⁷Lu标记RDC释放低能短程β粒子，相较于⁹⁰Y等核素，可在更短距离内沉积更高放射剂量，因此¹⁷⁷Lu标记生长抑素类似物（如¹⁷⁷Lu-DOTATATE）治疗神经内分泌肿瘤（NET）微小转移灶疗效更佳、耐受性更好[64–66]。
更新临床试验长期随访数据显示，中位随访76个月时，多肽受体放射性核素治疗（PRRT）组中位总生存期48.0个月，对照组36.3个月[67]。研究证实¹⁷⁷Lu-DOTATATE安全性良好、患者耐受度高，相较高剂量人工合成生长抑素类似物奥曲肽，可显著提升患者生活质量[68]。
联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE与⁹⁰Y-DOTATATE/⁹⁰Y-DOTATOC PRRT，可同步治疗大小不一的肿瘤病灶；相较于单用⁹⁰Y-DOTATATE或⁹⁰Y-DOTATOC，联合方案总生存期更长，安全性相当[62]。¹⁷⁷Lu-DOTATOC虽存在外渗风险，但仍是临床治疗SSTR阳性神经内分泌肿瘤的常规药物[69]。
2.1.3 靶向成纤维细胞活化蛋白受体（FAP）的β粒子RDC
成纤维细胞活化蛋白α受体（FAP，又称脯氨酰内肽酶FAP）在肿瘤微环境的肿瘤相关成纤维细胞表面高表达，由FAP基因编码，参与细胞外基质重塑、血管生成，调控肿瘤细胞增殖。正常组织FAP表达极低或无表达，但90%以上人类上皮癌的活化基质成纤维细胞、伤口愈合肉芽组织、骨与软组织肉瘤恶性细胞均高表达FAP，是多癌种潜在治疗靶点[71,72]。
成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）可快速富集于FAP高表达细胞、肿瘤异种移植瘤与患者病灶，是FAP靶向RDC理想载体分子[73]。
科研人员开发¹⁷⁷Lu标记FAP抑制剂，包括¹⁷⁷Lu-FAPI-04、¹⁷⁷Lu-FAPI-46，开展晚期转移性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌等）临床研究，证实其治疗不可切除、常规治疗无效晚期肿瘤的可行性与抗肿瘤潜力，给药期间患者耐受良好[74,75]。但小分子FAPI存在肿瘤滞留时间短、病灶放射剂量不足的缺陷。
为解决该问题，Zboralski团队开发经DOTA螯合剂修饰的环状FAP结合肽FAPI-2286[77]。首个人体研究评估5.8 ± 2.0 GBq ¹⁷⁷Lu-FAP-2286在11例不同原发肿瘤患者体内的毒性、剂量学与可行性，药物肿瘤摄取量高、滞留时间延长，不良反应可控。一期/二期LuMIERE临床试验（NCT04939610）正在开展，评估¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于晚期/转移性实体瘤的安全性、疗效与药代动力学特征[79]。
研究人员通过配体优化提升药代动力学与治疗效果：引入白蛋白结合基团（如伊文思蓝EB）修饰得到¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，延长体内循环、提升肿瘤蓄积[80]。2022年两项¹⁷⁷Lu-EB-FAPI临床研究完成注册[81]：第一项（NCT05400967）入组晚期肿瘤患者，注射1.11 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI，评估剂量、安全性与治疗应答；第二项（NCT05410821）采用经典3+3剂量递增设计。20例转移性放射性碘难治性甲状腺癌（mRAIR-TC）患者分别接受2.22、3.33、4.99 GBq给药，证实每周期3.33 GBq ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI耐受良好，可向肿瘤病灶递送高放射剂量，治疗效果可观、副作用可控[82]。
另有策略优化药代动力学、提升疗效：采用方酸（SA）连接螯合剂与FAPI载体，合成¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、二聚体¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，已开展初步临床[83,84]。10名患者分为两组，分别给药2.96 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTA-SA-FAPI、1.48 GBq ¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂，结果显示二聚体药物病灶吸收剂量显著更高，患者可完成更多治疗周期、总生存期更长；后续15例放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）临床证实¹⁷⁷Lu-DOTAGA-(SA-FAPI)₂安全有效，为常规治疗失败的侵袭性RAIR-DTC提供全新治疗方案[86]。
新型FAPI靶向RDC持续迭代，基于硫(VI)氟交换（SuFEx）化学构建连接臂，开发¹⁷⁷Lu-FAPI-mFS等FAPI类RDC。该类药物可通过硫(VI)氟交换反应稳定结合FAP酪氨酸残基，稳定性超过6天；数据显示SuFEx修饰FAPI肿瘤摄取量提升257%，肿瘤滞留时间延长13倍，正常组织快速清除。动物实验中，SuFEx改造¹⁷⁷Lu-FAPI与²²⁵Ac-FAPI分别用于β、α靶向核素治疗，可实现小鼠肿瘤近乎完全消退[87]。
需注意：商业化¹⁷⁷Lu制剂中存在微量¹⁷⁷ᵐLu杂质，¹⁷⁷ᵐLu半衰期152天，决定产品储存条件，需配套长期仓储设施；为满足法规要求，需降低长半衰期放射性废物体积，因此无杂质放射性药物是RDC广泛临床应用的关键。
2.2 α粒子型放射性药物偶联物
2.2.1 靶向PSMA受体的α粒子RDC
β型RDC肿瘤治疗的临床探索仍在持续，依托β-RDC临床经验，肿瘤靶向α-RDC临床试验快速兴起。α射线高线性能量传递（LET）、细胞毒性强、射程极短，对微小转移灶治疗优势显著。2013年FDA批准²²³RaCl₂，全球首款α放射治疗药物，用于伴骨转移、无内脏转移的mCRPC患者[89]。
当前临床重点靶点包括mCRPC的前列腺特异性膜抗原（PSMA）、神经内分泌肿瘤（NET）的生长抑素受体2（SSTR2），多项临床试验取得积极初步数据，逐步推进至三期临床。
2016年Kratochwil团队首次采用²²⁵Ac-PSMA-617治疗mCRPC患者[90]，PET显像提示所有病灶消退，两名患者PSA降至检测下限；治疗仅出现口干不良反应，无血液毒性。一项40例晚期mCRPC临床研究，每周期100 kBq/kg，共3周期²²⁵Ac-PSMA-617，患者中位持续缓解时间9个月，疗效显著，但口干是治疗方案需重点考量的不良反应[91]。PSA下降幅度≥50%是评估疗效的核心指标，该指标显著延长患者无进展生存期与总生存期[92]。52例雄激素剥夺治疗后立即接受²²⁵Ac-PSMA-617的mCRPC回顾性分析显示，91%患者PSA下降≥50%；随访55个月，中位总生存期仍未达到[93]。国际开放标签剂量递增一期AcTION临床试验（NCT04597411）正在评估²²⁵Ac-PSMA-617安全性，确定二期推荐给药剂量，入组PSMA阳性前列腺癌患者，含既往接受/未接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617、未使用¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T人群[94]。
晚期mCRPC患者经¹⁷⁷Lu-PSMA治疗进展后，采用²²⁵Ac-PSMA-617仍具备显著抗肿瘤效果，但大量患者出现重度血液毒性与口干副作用[95]。Khreish团队证实低活度²²⁵Ac-PSMA-617联合全活度¹⁷⁷Lu-PSMA-617单次串联治疗，可安全提升晚期终末期mCRPC患者靶向放射配体治疗应答率，同时减轻口干严重程度[96,97]。
此外，靶向PSMA的²²⁵Ac-PSMA-I&T、²²⁵Ac-J591（抗PSMA单克隆抗体）陆续开展临床试验，探索给药方案、评估安全与疗效；既往治疗进展mCRPC患者单次剂量²²⁵Ac-J591一期剂量递增试验证实药物安全有效[99]。
2.2.2 靶向生长抑素受体的α粒子RDC
²¹³Bi-DOTATOC是主流SSTR靶向α-RDC，用于经⁹⁰Y-DOTATOC/¹⁷⁷Lu-DOTATOC序贯治疗后进展的难治性神经内分泌肿瘤[100]。临床证实靶向α治疗可克服肿瘤对β射线耐药，产生持久强效抗肿瘤效果，急性期与中期毒性可控；²¹³Bi-DOTATOC急性血液毒性低于β治疗，即便骨髓高浸润患者也耐受良好，慢性肾损伤程度在可接受范围，无其他脏器毒性[100]。
基于上述阳性临床结果，多项研究探索²²⁵Ac-DOTATOC、²²⁵Ac-DOTATATE、²¹²Pb-DOTAMTATE用于β放射配体治疗耐药、应答不佳的神经内分泌肿瘤。有病例报道，10周期β发射PRRT后接受1周期²²⁵Ac-DOTATOC，β射线耐药转移性神经内分泌肿瘤获得极佳治疗应答，无明显不良反应[101]。回顾性研究显示，每周期给药约20 MBq，每月重复4次，累积剂量60–80 MBq可避免晚期SSTR阳性肿瘤患者出现3/4级急慢性血液毒性[102]。早期临床证据证实²²⁵Ac-DOTATATE对经¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗进展、晚期转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤安全有效[103]；同时适用于广泛骨转移负荷的转移性神经内分泌肿瘤[104]。¹⁷⁷Lu-DOTATATE对广泛骨转移NET应答率有限、血液毒性风险高，不适用于该类人群。
RAYZEBIO公司开发RZY101，²²⁵Ac标记SSTR2靶向RDC，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）与广泛期小细胞肺癌，三期临床试验（NCT05477576）评估安全性、药代动力学与三期推荐剂量；但因actinium-225核素供应短缺，三期入组工作暂停[105]。
²¹²Pb标记RDC ²¹²Pb-DOTAMTATE同步开展α发射治疗评估[106,107]，SSTR阳性神经内分泌肿瘤患者耐受良好，无显著不良反应；二期推荐剂量前10名受试者影像学应答率80%，适用于各类分级、原发灶位置的转移性/不可切除SSTR阳性神经内分泌肿瘤[107]。
尽管α核素高线性能量传递优势突出，但辐射强细胞毒性同样会损伤正常组织，因此α治疗药物需具备极高肿瘤靶向性、正常组织快速清除特性。α发射RDC研发需解决五大核心难题：(1) α核素生产与运输；(2) 衰变子核反冲脱靶；(3) 治疗期间药物分布可视化监测；(4) 放射剂量精准估算；(5) 长期毒性评估与标准化给药剂量制定。仍需大规模系统性临床研究，才能实现全民普及应用。
3 采用FDA获批L-BPA与BSH的硼中子俘获治疗临床试验
含硼药物是BNCT实现细胞级精准杀伤的核心，治疗成功的关键是¹⁰B选择性、高浓度富集于肿瘤细胞。理想硼药物标准：肿瘤组织¹⁰B浓度20–35 μg/g，中子照射期间维持稳定；肿瘤/正常组织¹⁰B浓度比值＞3；自身无细胞毒性或毒性极低、人体耐受[108]。
第一代硼制剂（硼酸钠及其衍生物）临床证实不适用于BNCT；第二代药物L-BPA、BSH研发成熟并投入临床，但仍存在缺陷，无法完全满足治疗需求[37,38]。因此全球大力开发第三代硼载体，包括硼修饰DNA插入剂、硼代氨基酸、硼脂肽、硼肽、叶酸受体靶向硼复合物、血管内皮生长因子（VEGF）/表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体硼偶联物、硼修饰免疫脂质体与脂质体等[33,36,41]。这类化合物肿瘤、细胞核、DNA靶向特异性更强，可降低有效治疗所需硼药物浓度，减少代谢蓄积带来的副作用；但目前临床仅使用BPA与BSH。因此需持续优化BPA、BSH给药剂量与递送方式，同步开发新型硼载体，大幅提升BNCT疗效与患者预后。
3.1 BNCT潜在优势
传统临床放疗采用X射线、电子束、质子、重离子等物理放射源，主流技术包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）等。对比传统放疗，BNCT具备三大理论优势：
1. 肿瘤细胞精准杀伤：通过优化硼载体实现肿瘤选择性富集，规避呼吸运动、摆位误差带来的治疗偏差，靶向精度更高；
2. 正常细胞精准防护：BNCT核裂变损伤范围约单个细胞直径，理论上可实现单细胞层面正常组织保护；
3. 同等能量下中子穿透能力优于质子等粒子，更适用于深部肿瘤治疗[9]。
恶性肿瘤细胞增殖速率远超正常细胞，侵袭转移途径分为四类：(1) 直接侵袭周边组织；(2) 淋巴转移（癌肿经淋巴管侵袭淋巴结）；(3) 血行转移（肉瘤经血行全身播散）；(4) 体腔种植转移（如腹腔种植）。因此恶性肿瘤常表现为浸润性生长、器官/区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶，传统放疗难以彻底清除，易损伤周边正常脏器，引发各类副作用；针对大体积肿瘤、血供匮乏区域肿瘤杀伤效果有限。
BNCT依托肿瘤靶向硼药物区分肿瘤与正常组织，精准杀伤病灶、保护正常细胞，是浸润性肿瘤理想治疗方案。搭配优化硼载体，BNCT可扩大照射范围，实现全器官、多转移灶同步照射，全程保护照射野内正常组织，适用于器官内转移、区域淋巴结转移、全身多发微小转移灶恶性肿瘤。传统放疗疗效高度依赖细胞周期，BNCT理论上受细胞周期影响极小。BNCT独特优势依托高品质中子源与高效硼载体，伴随中子设备、临床前硼药物研发推进，其临床价值将进一步释放[33,36,41]。
3.2 BNCT杀伤肿瘤细胞的生物分子机制
前文提及，硼中子俘获反应同时生成α、⁷Li等高LET粒子与γ射线等低LET射线，BNCT诱导DNA损伤为复合辐射损伤，对肿瘤细胞产生多重复杂作用[109]。研究证实BNCT诱导DNA损伤与染色体畸变程度更严重、修复难度远高于传统放疗[110]。Natsuko团队发现，硼中子俘获产生的DNA双链断裂（DSB）修复难度更高、持续时间更长，纯γ射线诱导的双链断裂可快速修复；正常脑组织与脑肿瘤细胞内，24小时内无法修复BNCT造成的双链断裂，这类不可逆损伤是BNCT强效抗肿瘤的核心基础[111]。Kinashi团队研究证实Ku80缺陷细胞中BNCT诱导双链断裂修复受阻，照射后细胞DNA修复能力显著下降；放射敏感突变细胞经硼中子俘获后相对生物学效应无提升[112]。
常规放疗无法作用于静息态胶质瘤干细胞，该类细胞持续存在是胶质瘤复发的核心诱因。体外实验证实BNCT可通过细胞周期阻滞、诱导凋亡杀灭静息与增殖型胶质瘤干细胞[113]；BNCT可促进胶质瘤细胞细胞色素C释放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9，启动细胞凋亡。
采用硼酸（BA）介导BNCT开展肝细胞癌体外实验：Huh7人肝癌细胞经硼酸联合中子照射后，BNCT诱导大量DNA双链断裂、G2/M周期阻滞与细胞凋亡，显著抑制肝癌细胞增殖[114]。
抑癌基因p53调控细胞DNA修复通路，研究p53通路可为肿瘤基因治疗提供新思路[115]。Fujita团队体外实验证实，携带p53突变的口腔鳞癌细胞对BNCT耐受度更高，突变细胞无法发生G1周期阻滞、抑制凋亡；在物理剂量可干扰细胞周期的区间内，BNCT通过p53依赖与非依赖双重通路抑制口腔鳞癌细胞增殖。
静息细胞（缺氧细胞、肿瘤干细胞CSC）是肿瘤耐药的重要诱因[117]，清除静息细胞是BNCT疗效核心支撑。近期Kondo团队证实L-BPA可特异性摄取于胶质瘤干细胞（GSC），提示BNCT可靶向该类细胞；研究证实BNCT可高效杀伤胶质瘤干细胞，显著抑制恶性胶质瘤进展，说明BNCT抗肿瘤效果基本不受细胞周期限制。
目前BNCT诱导DNA损伤、细胞杀伤完整分子机制研究较少，现有数据证实BNCT通过多重协同通路抑制肿瘤增殖，细胞损伤与修复模式区别于传统放疗，具备独特作用通路。亟需深入开展机制研究，优化治疗方案，充分挖掘BNCT临床潜力。
3.3 BNCT临床应用
BNCT疗效依托肿瘤靶向硼药物与高品质中子束，临床研究仍处于早期阶段，暂无头对头试验对比BNCT与传统放疗的疗效、安全性[119]。目前BNCT临床适应症范围有限，主要用于恶性肿瘤治疗，核心病种为胶质母细胞瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、恶性间皮瘤。
3.3.1 恶性脑肿瘤
恶性脑肿瘤增殖迅速、侵袭周边正常脑组织，易造成脑部结构破坏，高发类型为恶性胶质瘤、恶性脑膜瘤。当前标准治疗以手术为主，联合综合治疗[120,121]。
Kageji团队持续开展初诊胶质母细胞瘤BNCT临床研究：单纯L-BPA联合BSH介导BNCT，患者中位生存期19.5个月，疗效与同步替莫唑胺放化疗标准方案持平[122,123]。Miyatake纳入167例复发/初诊恶性脑肿瘤，经L-BPA介导BNCT治疗后，复发患者中位生存期10.8个月，初诊患者15.6个月[124]。临床试验中，治疗前采用L-¹⁸FBPA-PET模拟给药剂量，确保L-BPA选择性富集。
Kawabata团队报道高级别复发性脑膜瘤经L-BPA介导BNCT后，中位生存期14.1个月；L-¹⁸FBPA-PET证实肿瘤硼摄取良好，肿瘤/正常脑组织比值＞2.7[125]。31例复发性高级别脑膜瘤回顾性分析显示，BNCT后所有病灶体积缩小；确诊高级别脑膜瘤后中位总生存期67.5个月，BNCT后中位生存期24.6个月[126]。PET检测提示脑膜瘤病灶硼浓度为正常脑组织3.8倍。BNCT治疗过程存在脑水肿等不良反应，但整体可有效治疗恶性脑肿瘤，仍需扩充临床数据完善疗效与不良反应评估体系。
3.3.2 头颈部肿瘤
头颈部肿瘤（HNC）发病率、死亡率高，90%为黏膜鳞状细胞癌（HNSCC）[127]。L-BPA介导BNCT用于经手术、化疗、光子放疗后复发的头颈部肿瘤，疗效确切[128]。
一项纳入12例复发性头颈部肿瘤的研究显示，BNCT后4例完全缓解、3例部分缓解、2例疾病稳定[129]。Fuwa团队纳入26例复发性头颈部肿瘤，L-BPA介导BNCT后平均生存期33.6个月，缓解率85%[130]。一项21例复发/局部进展头颈部肿瘤二期临床：鳞癌患者BNCT后客观缓解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）88%，2年总生存率58%；非鳞癌客观缓解率69%，疾病控制率100%，2年总生存率100%[131]。研究证实肿瘤组织相对生物学效应（RBE）显著高于正常组织；最常见不良反应为脱发（95%）、血淀粉酶升高（86%）、恶心（81%），整体安全性良好[131]。
Kimura团队采用L-BPA介导BNCT治疗唇部乳头状囊腺癌，患者未经手术、化疗、传统放疗，治疗5个月后肿瘤体积缩小86%；L-¹⁸FBPA-PET检测肿瘤/正常组织硼摄取比值3.2[132]。
Wang团队开展BNCT联合影像引导调强放疗（IG-IMRT）治疗既往放疗后复发头颈部肿瘤临床研究，单次静脉注射500 mg/kg L-BPA果糖复合物，客观缓解率64%，但照射野边缘复发率偏高，联合治疗方案与疗效仍需优化[133]。综上，BNCT是复发头颈部肿瘤安全、耐受良好的优选方案。
3.3.3 恶性黑色素瘤
恶性黑色素瘤侵袭性强、致死率最高，手术为标准治疗手段[134]。一期/二期黑色素瘤临床评估L-BPA介导BNCT疗效：7例多发皮下黑色素瘤转移患者，整体客观缓解率69.3%，30.7%病灶稳定；3级不良反应发生率40%，治疗6个月后不良反应逐步消退，无4/5级严重不良反应[135]。Hiratsuka纳入8例恶性黑色素瘤患者，L-BPA介导BNCT后1年内所有病灶缩小，完全缓解率75%、部分缓解率25%，无明显并发症。数据证实黑色素瘤对BNCT应答良好，BNCT区别于传统放疗，是黑色素瘤有效治疗方案。
3.3.4 其他肿瘤
乳腺外佩吉特病是罕见大汗腺上皮内腺癌，手术为首选方案，多种无创疗法处于临床验证阶段[137]。BNCT可有效治疗乳腺外佩吉特病，Makino团队首次报道2例外生殖器佩吉特病BNCT病例，全部达到完全缓解，无复发、转移[138]。外阴恶性肿瘤L-BPA介导BNCT临床4例患者全部完全缓解，不良反应可控耐受[139]。
骨肉瘤是最常见骨肿瘤，起源于成骨细胞，传统治疗采用强化化疗联合手术，复发转移仍是主要难题，预后较差[140]。BNCT可成功治疗颞下颌关节骨肉瘤，患者治疗后2年无复发，完整保留关节结构与功能；Futamura报道1例枕骨复发性骨肉瘤，L-BPA介导BNCT治疗3周后恢复行走能力，仅出现轻微脱发，证实BNCT安全有效[141,142]。
Suzuki团队首次报道多灶肝细胞癌BNCT病例，同步使用L-BPA与BSH，治疗1个月病灶稳定，3.5个月后疾病进展[143]。现有文献证实BNCT对乳腺癌、不可切除肺癌、恶性胸膜间皮瘤具备一定治疗效果[144,145]。
3.4 BNCT远隔效应
大鼠结肠癌L-BPA介导BNCT动物实验证实，BNCT可诱导远处肿瘤病灶缩小，具备抗肿瘤免疫远隔效应[146]。近期研究证实BNCT联合免疫佐剂（卡介苗BCG[147]、咪喹莫特[148,149]、低聚褐藻多糖、谷氨酰胺[150]）可放大远隔效应：BNCT主导局部抗肿瘤杀伤，免疫佐剂介导全身远隔抗肿瘤免疫应答。
4 结论与展望
基于α/β粒子的放射性药物偶联物（RDC）研发仍处于起步阶段，全球学术界、制药企业持续加大核医学、医用同位素管线投入。对比其他偶联药物，RDC前体化合物放射性标记研发存在多重挑战：第一，放射性标记要求全自动化生产流程，配套特殊生产环境；第二，标记化合物合成过程存在辐射自分解风险，影响分子结构与制剂稳定性；第三，不同核素半衰期差异巨大，核药生产需同步管控制剂时效、储存安全、高活度药物有效期内疗效稳定。
当前全球产学研RDC研发热度持续上升，进入临床试验的候选药物数量逐年增长，但产业化普及仍存在多重限制：靶向特异性不足、非靶组织核素高摄取、靶/非靶组织比值偏低；医用核素产能受限，同时需匹配严格的能量、穿透性、半衰期标准；RDC生物相容性、体内稳定性仍需深入探索。基于靶点优化核素分子探针结构、搭建PET/CT/核磁多模态融合成像平台，可为高特异性、高稳定新型RDC开发提供新思路。新一代RDC有望整合精准靶向、强效杀伤、分子影像多重优势；抗体类RDC分子量偏大、组织穿透慢、半衰期长等缺陷将逐步优化。未来RDC药物市场潜力巨大，研发突破方向包括全新靶点、新型配体、创新放射性同位素、协同联合治疗策略。
BNCT本质是独特的原位α粒子放射疗法，依靠硼中子核反应原位生成高线性能量传递α粒子，凭借独特放射生成机制成为新型肿瘤治疗研发热点。现有初步临床数据证实BNCT对特定恶性肿瘤疗效突出，但临床转化应用仍存在多项待解决问题：(1) 开发靶向性更强、效率更高的硼载体，改造现有硼药物或全新合成硼化合物[33,35,36,40,151]；(2) 深化BNCT物理、生物学效应及细胞、分子作用机制研究，完整阐明BNCT杀伤肿瘤细胞通路；(3) 完善优化二期、三期临床试验，全面评估BNCT疗效与安全性。
BNCT现有短板主要源于硼载体选择性不足、中子射程有限、中子源设备稀缺。依托前沿技术与深度科研突破，上述缺陷有望逐步解决，BNCT将成为现有肿瘤治疗方案的可靠替代选择。
传统BNCT中子束依靠核反应堆制备，但反应堆数量稀少、监管流程复杂，临床普及受限；新型加速器中子源体积小巧、临床使用安全便捷，是更具落地价值的替代方案[152]。科研人员设计多种加速器（回旋加速器、射频四极加速器、静电加速器）用于中子制备，靶材与加速能量差异直接决定中子束特性；加速器中子源技术突破有望推动BNCT常规临床应用[37,153]。
影像学技术是BNCT治疗核心支撑，精准评估体内¹⁰B摄取量是制定安全有效BNCT治疗方案的基础[154]。现阶段BNCT通过检测血液¹⁰B浓度估算组织硼含量；PET、核磁、荧光成像等无创影像技术持续迭代，为临床提供全新检测手段。L-¹⁸FBPA PET可有效评估¹⁰B组织富集水平，但如何通过¹⁸FBPA PET数据精准定量¹⁰B浓度仍需持续研究。核磁用于BNCT的相关研究较少，硼-钆（Gd）复合造影剂优势突出：微创、适用范围广、空间分辨率高，相关新型核磁造影剂仍处于临床前研发阶段[155,156]。
联合靶向α-RDC放射治疗与BNCT，有望全面提升肿瘤整体治疗效果。临床可采用同步给药、序贯给药两种联合模式，分别使用两类药物；或在单一分子结构中同时整合放射性同位素与硼片段。联合治疗方案取决于RDC与BNCT硼载体靶向肿瘤靶点是否一致[157]。
END
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