Andexanet alfa

点击蓝字，关注我们 2025年两版最新指南分别由中华医学会呼吸病学分会（2025呼吸病学分会指南）和心血管病学分会（2025心血管病学分会指南）主导制定，核心均围绕肺血栓栓塞症（PTE）的防治展开，但因学科视角、适用场景及证据侧重不同，在治疗策略、药物推荐、特殊人群管理等方面存在差异，具体对比如下： 支持治疗差异 1 呼吸支持治疗差异。 2025呼吸病学分会指南： 低氧血症处理：明确 “不易纠正的呼吸衰竭” 可采用无创或经气管插管机械通气，强调低潮气量（6~8 ml/kg）策略，降低平台压以减少对循环的不利影响。 注意：明确尽量避免气管切开，因抗凝/溶栓期间易引发气道大出血。 2025心血管病学分会指南： 低氧血症分级处理：动脉血氧分压<60 mmHg或血氧饱和度 <90% 时氧疗，严重低氧血症可选择高流量氧疗或无创机械通气，无创通气不耐受/不配合时可考虑有创通气（警惕麻醉诱导、插管和正压通气可能引发严重低血压）。 机械通气参数：更严格限定低潮气量（6ml/kg 理想体重）和平台压（<30cmH₂O），谨慎使用呼气末正压通气，避免加重循环负担。 特殊考量：提及严重低氧血症常提示卵圆孔开放，为后续治疗提供关联依据。 2 循环支持治疗差异 液体复苏 2025呼吸病学分会指南： 提及“中心静脉压偏低可适度液体复苏”，但明确 “过量液体复苏会导致右心功能恶化”，未给出具体复苏阈值。 2025心血管病学分会指南： 提及 “中心静脉压偏  低的急性PTE患者应考虑适当扩容”，需密切监测血压和心率变化。 血管活性药物 2025呼吸病学分会指南： 推荐去甲肾上腺素（改善冠脉灌注）、多巴酚丁胺（增加心肌收缩力），提及多巴胺、肾上腺素可按需选用。 2025心血管病学分会指南： 推荐高危PE患者可使用去甲肾上腺素和（或）多巴酚丁胺（IIa, C）。明确去甲肾上腺素用于 “合并低血压”的急性PE患者（注意避免血管过度收缩）；多巴酚丁胺用于 “心指数低但血压正常” 的急性PE患者（警惕 V/Q 不匹配加重），未推荐多巴胺、肾上腺素。 机械循环支持 2025呼吸病学分会指南： 推荐对于灾难性PTE（呼吸循环衰竭/心源性休克/心脏骤停）患者在积极的再灌注治疗无效或无法进行再灌注治疗时，如有条件，尽早启动ECMO治疗。（2C）（较2018版新增）说明VA-ECMO作用机制（右心减负+全身灌注），使用最广泛，但缺乏大规模RCT证据。关键提醒：ECMO不能直接清栓，需联合血栓清除措施（外科取栓/介入取栓）。 2025心血管病学分会指南： 提及ECMO在高危PE抢救中的具体定位（循环崩溃 / 心原性猝死）且缺少治疗高危PE患者的RCT证据。除VA-ECMO外，新提及Impella 左心室辅助装置、Protek Duo Oxy 右心室辅助装置救治高危PE的成功案例。 核心治疗手段差异 1 抗凝治疗 抗凝是治疗急性PTE的基石，可以有效防止血栓形成和复发，同时促进机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓。一旦确诊急性PTE，宜尽早启动抗凝治疗。 2025呼吸病学分会指南： 适应证及启动抗凝时机：高度可疑急性PTE等待诊断结果过程中，无抗凝禁忌（活动性脏器出血/严重凝血功能障碍）即可启动胃肠外抗凝（2C）；一旦确诊急性PTE，无抗凝禁忌即可启动抗凝（1C）。 初始抗凝药物：较2018版指南更新为基于危险分层的药物选择策略：急性高危PTE首选UFH（1C）；中、低危急性PTE患者推荐LMWH、磺达肝癸钠、UFH或负荷剂量的利伐沙班或阿哌沙班（1B）。 长期抗凝药物：可选华法林、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班（较2018版新增）或达比加群。华法林需与胃肠外抗凝至少重叠5天，调整剂量至INR为2.0~3.0，新增明确连续2次INR达标后停用胃肠外抗凝。艾多沙班或达比加群前需先给予胃肠外抗凝至少5天（1B）。合并抗磷脂综合征患者，初始抗凝后推荐桥接华法林，优于DOACs（1B）。 抗凝疗程：至少3个月，明确停止抗凝的评估方法（根据发病危险因素特征、是否祛除以及发展为CTEPT/CTEPH风险综合评估是否停止抗凝）。对于VTE危险因素持续存在（2018版2C→2025版2B）/弱风险因素相关急性PTE（2C）（新增）/特发性PTE（2018版1C→2025版2A）患者，若出血风险较低，需延长抗凝。无诱因复发性PTE需长期抗凝（2C）（新增）。延长抗凝期间首选DOACs（2C）（新增）。延长抗凝期间，除外易栓症患者和抗凝后复发患者，可应用低强度抗凝（2B）（新增）。 注意：强调抗凝前充分评估出血风险，可使用RIETE、VTE-BLEED或PE-SARD出血风险评估量表（新增）。新增DOACs的特异性逆转剂（逆转直接凝血酶抑制剂达比加群的依达赛珠单抗（idarucizumab），逆转Ⅹ a因子抑制剂的安得塞奈（andexanet alfa）），但未在国内上市（依达赛珠单抗已经进入临床试验阶段）。 特殊情况下的抗凝治疗： 1）妊娠期： 急性非高危PTE首选皮下注射LMWH抗凝（1B）;产后需哺乳者使用华法林（2B），不建议使用DOACs。抗凝总疗程不少于3个月（较2018版删除了产后抗凝至少6周的建议），较2018版细化围产期停用和重启抗凝的时间（硬膜外麻醉/剖宫产前12~24h及阴道分娩前至少6h停用，阴道分娩后6h或剖宫产12h后重启）。 2）儿童（较2018版新增）： 急性PTE初始抗凝首选UFH或LMWH，长期抗凝可用华法林或利伐沙班（2B），建议抗凝至少3个月，无明确危险因素的儿童至少抗凝6~12个月，甚至长期抗凝（2B）。 3）合并恶性肿瘤： 除外合并胃肠道/泌尿系统肿瘤，急性PTE抗凝药物首选LMWH或DOACs（2A）（较2018版增加DOACs的推荐）; 合并胃肠道/泌尿系统肿瘤的急性PTE首选LMWH或阿哌沙班（1B）（较2018版新增）。活动期恶性肿瘤者抗凝至少3~6个月（2018版2B→2025版2C），之后若肿瘤仍处活动期，则延长抗凝（2018版1C→2025版2C）。 4）合并血小板减少症： 根据血小板计数调整抗凝药物剂量和方案（血小板计数：＞50×109/L用治疗剂量；（25~50）×109/L用半量或预防剂量LMWH；＜25×109/L暂停抗凝）（2C）。HIT所致血小板减少者，停用UFH或LMWH，更换为阿加曲班或比伐卢定（2B）；磺达肝癸钠可作为阿加曲班或比伐卢定的替代选择。（较2018版细化） 2025心血管病学分会指南： 适应证及启动抗凝时机：强调所有确诊或临床高度疑似急性PE患者，无抗凝禁忌，尽早启动抗凝治疗（I, C）。明确抗凝禁忌包括：（1）对抗凝药过敏者；（2）活动性出血者；（3）凝血功能严重异常者；（4）出血性疾病患者，包括血友病、血栓性血小板减少性紫癜；（5）其他与不同抗凝药物药理特性相关的禁忌证。 抗凝药物：推荐高度疑似急性PE患者立即启动胃肠外抗凝（首选低分子肝素；普通肝素用于再灌注治疗前后额桥接治疗（尤其适合严重肾功能不全者）；阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠适用于血小板减少症或疑似患者）（I, C）。启动初始胃肠外抗凝后应及时转换为口服抗凝药物。口服抗凝推荐首选DOACs（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）（I, A）。利伐沙班和阿哌沙班可作为单药起始治疗（初期负荷剂量）；达比加群和艾多沙班需先给予胃肠外抗凝至少5天，对于中危PE患者，可72小时内转为达比加群。华法林应在胃肠外抗凝治疗开始后24小时内重叠使用， INR达标（2.0~3.0）后停用胃肠外抗凝（I, A）。新增胃肠外抗凝新药Abelacimab（新型、高选择性、全人源单克隆抗体）通过作用于Ⅺ因子使其保持酶原活性以发挥抗凝作用。证据显示单次注射Abelacimab可有效预防全膝关节置换术后 VTE 的发生，且出血风险较低，有望成为治疗急性肺栓塞的新型生物制剂。 抗凝疗程：至少3个月（I, A）。细化抗凝疗程推荐意见，强调对于遗传性易栓症/存在持续性危险因素/复发性VTE/合并活动性肿瘤患者需长期抗凝。推荐一过性/可逆性危险因素相关的非肿瘤急性PE抗凝3个月（I, B）；持续性危险因素/无明显因素的非肿瘤急性PE考虑行延展期抗凝（IIa, C）；无一过性/可逆危险因素的VTE复发患者长期抗凝（I, B）；抗磷脂综合征患者使用VKA长期抗凝（I, B）；遗传性易栓症患者长期抗凝（IIa, B）。 特殊情况下的抗凝治疗： 1）妊娠期： 血流动力学稳定的妊娠期急性PE患者初始和长期抗凝首选小剂量低分子肝素（I, B）；不推荐妊娠期使用DOACs（IIa, C）。抗凝疗程3~6个月，至少持续到产后6周。 2）合并肿瘤： 初始抗凝首选低分子肝素（I, A）；无胃肠道/泌尿生殖系统出血高风险，可首选阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班（I, A）。肿瘤合并VTE至少抗凝6个月（I, A）；恶性肿瘤未治愈者（出血风险不高）延长抗凝甚至终身抗凝（IIa, A）。 3）易栓症患者： 初发PE抗凝3~6个月（I, C）；病因无法祛除的，延长抗凝后再评估（I, C）；血栓反复发作且无明显出血风险应长期/终身抗凝（I, C）。蛋白C和蛋白S缺陷患者禁用VKA（I, A）。 2 溶栓治疗 2025呼吸病学分会指南： 适应症：高危患者首选系统性溶栓（2018版1B→2025版1A）；中高危患者仅在 “抗凝治疗无改善 / 恶化” 且无溶栓禁忌时考虑启动补救性溶栓（2B），强调需“权衡出血风险”。 时间窗：一般为14天以内，但不做严格规定，如符合溶栓指征，尽早溶栓。 溶栓药物方案：推荐 rt-PA 50mg 静滴 2h（出血风险低于100mg方案）；尿激酶 20000U/kg 静滴 2h，或4400U/h静滴10min，继以2200U/kg/h维持12h。新增瑞替普酶（r-PA）和替奈普酶（TNK）进行PTE溶栓证据，但在国内尚无PTE适应症。 常用溶栓药物及方案（较2018版新增TNK-PA、r-PA） 禁忌症：包括绝对禁忌症和相对禁忌症，较2018版有较大更新（见下图）。强调对于致命性高危急性PTE，绝对禁忌症亦应被视为相对禁忌症。 2025版呼吸病学分会指南|急性PTE溶栓禁忌症 2018版呼吸病学分会指南|溶栓禁忌证 2025心血管病学分会指南： 适应症：急性高危PE患者无溶栓禁忌时首选系统性溶栓（I, C）；中危患者仅在 “抗凝治疗期间出现血流动力学不稳定” 时立即启动补救性溶栓（I, B）或外科手术取栓和CDT（IIa, C）。明确不推荐对中危、低危急性PE患者常规给予系统性溶栓（III, B）。时间窗：最好在48小时内，最长不超过2周（与2025呼吸病学分会指南有差异）。 溶栓药物方案：推荐尿激酶 20000U/kg 静滴 2h（IIb, C）；或rt-PA 50~100mg 静滴 2h（体重＜65kg患者总量不超过1.5mg/kg）（IIb, C）；或r-PA 18mg静推2min以上，30min后重复上述剂量1次（IIb, C）。不推荐链激酶用于急性PE。 禁忌症：包括绝对禁忌症和相对禁忌症，内容与2025呼吸病学分会指南相同。但对于特殊情况下绝对禁忌症视为相对禁忌症并未有说明。 3 经导管介入（CDT）治疗差异 2025呼吸病学分会指南： 介入治疗方法：主要包括经导管局部溶栓、血栓抽吸和或机械取栓。 适应证：明确了介入治疗适应证（较2018版新增），推荐用于 “溶栓禁忌/失败的急性高危PTE患者（2C）；以及初始抗凝治疗失败（即病情未改善或出现血流动力学恶化时）且存在溶栓禁忌/溶栓治疗失败的中高危患者（2018版2C→2025版2B）”。 2025心血管病学分会指南： 介入治疗方法：包括经导管溶栓、超声辅助溶栓（利用特定频率超声波加速溶栓药物与血栓结合，提升溶栓效率、减少药物用量、缩短溶栓时间）及经导管机械取栓。 适应证：推荐用于“溶栓禁忌/失败的高危急性PE患者（IIa, C）；难治性循环衰竭/心搏骤停的PE患者与ECMO联合应用（IIa, C）；以及抗凝失败的中危PE患者（IIa, C）（与2025呼吸病学分会指南的差异在于并未要求应在补救性溶栓失败后进行）”。明确中高危患者抗凝24~48h无改善即可启动 CDT。对于已入住具备CDT能力中心60min内启动CDT，需转诊的，最多在90min内启动CDT。新增国产器械（如 Tendvia 吸栓系统）的推荐。细化 CDT 操作步骤。 4 手术治疗（外科肺动脉血栓清除术）差异 2025呼吸病学分会指南： 作为系统性溶栓或介入治疗失败患者的挽救治疗措施（强调医院条件和手术团队经验）（2018版2C→2025版2B），联合ECMO支持有助于提高救治成功率。 2025心血管病学分会指南： 有创方法，通常在体外循环支持下进行。适用于存在溶栓禁忌证或其他治疗失败的高危或中危PE患者。明确推荐对伴有难治性循环衰竭或心搏骤停的PE患者，可考虑ECMO联合外科肺动脉血栓清除术或CDT（IIa, C）。 5 下腔静脉滤器置入差异 2025呼吸病学分会指南： 仅推荐 “抗凝绝对禁忌”患者使用，优先可回收滤器，并尽早取出，不建议永久滤器。强调对已接受抗凝治疗的患者，不推荐常规放置下腔静脉滤器。 2025心血管病学分会指南： 明确适应证（存在绝对抗凝禁忌证/抗凝后PE复发）（IIa, C），主张临时使用滤器。不推荐对PE患者常规置入下腔静脉滤器（IIa, C）。 治疗策略和临床路径差异 2025呼吸病学分会指南： 强调成立由多学科成员组成的急性PE应急救治团队（PERT）的重要性，并将PERT的目标人群前移至高度疑诊患者。推荐对疑诊和（或）确诊的急性高危及部分有恶化风险的中高危PTE患者尽早启动PERT（2C）（较2018版新增）。急性PTE患者治疗策略及临床路径见下图。 说明：急性PTE危险分层主要基于患者血流动力学状态、右心室结构与功能、心肌损伤标志物指标进行综合评估（见下图）。 2025心血管病学分会指南： 进一步明确PERT启动目的（协助诊断和治疗决策），诊断性PERT启动指征（3项）和治疗性PERT启动指征（3项）。推荐对高危和中高危急性PE患者启动诊断性或治疗性PERT（IIa, C）。急性PE患者治疗策略及路径见下图。 说明：与2025版呼吸病学分会版指南的差异在于对急性PE患者的危险分层，除基于患者血流动力学状态、右心室结构与功能、心肌损伤标志物指标外，还引入了sPESI评分（见下图）。 编后语 2025 版呼吸病学分会指南从呼吸科视角，强调 “急性PTE全病程管理”（预防 - 治疗 - 随访），适合综合医院与基层。2025 版急性心血管病学分会指南则从心内科视角，突出 “重症救治”更适合三甲医院心血管中心，指导高危患者抢救与复杂介入操作。后续将持续带来两版指南在长期管理及疾病预防方面的差异比较。 ●D-二聚体检测临床应用指南推荐意见汇总 ●上肢深静脉血栓形成（UEDVT）国内外指南意见汇总 ●重磅丨中国肺血栓栓塞症诊治、预防和管理指南（2025版）最新发布，翟振国教授代表专家组解读十大更新要点！ ●VTE治疗中出血风险评估模型怎么选？ 作者：East_Weii、Chris 排版者：Shylie 审稿者：Chris 感谢您的阅读 —— ©转载说明 —— 本公众号原创发表的文章，任何个人、媒体、网站如需转载，须在文首位置注明转自“广音医疗”，并注明作者。

现实世界，才是新药的终极考场。 在药物研发中，人们习惯于用“成功”或“失败”来定义一个项目的命运。但在真实医学世界里，很多时候并不存在如此清晰的二元结论。 近期，有两个新药安全性事件引起了作者的注意：阿斯利康Andexxa的撤市，以及辉瑞马塔西单抗（Marstacimab，友瑞宁/Hympavzi ）临床试验中出现患者死亡。 这两者并非孤立事件，而是两个发生在不同阶段、却指向同一核心问题的案例： 当基于科学模型与临床试验构建的“理想药物”，真正进入复杂的人体与疾病系统时，其行为往往超出最初的预期。 关注新药社，每日为你介绍全球新药信息 01 Andexxa：在理论上成立的药物，为何难以在现实中站稳脚跟 先来简单介绍下这个药： Andexxa通用名为Andexanet alfa，Andexxa是在美国的商品名，在欧盟的商品名则为Ondexxya。该药最初由Portola Pharmaceuticals研发，2020年 Alexion收购Portola，2021年阿斯利康并购Alexion后获得该药所有权。 Andexxa是凝血因子Xa（FXa）抑制剂的抗凝逆转剂，用于因服用抗凝药阿哌沙班（apixaban）或利伐沙班（rivaroxaban） 而出现危及生命或无法控制出血的成人患者，以逆转其抗凝作用。  一句话通俗理解该药的作用机制：作为重组Xa因子蛋白，Andexxa通过高亲和力结合Xa因子抑制剂，将其从循环中“吸走”，从而恢复凝血功能。 美欧的不完全批准 该药最早于2018年5月在美国获得FDA加速批准（Accelerated Approval）上市，该批准以健康受试者抗-FXa活性下降等替代终点为基础，并附带开展确证性研究的要求，说明书中包含关于血栓栓塞风险的黑框警告。 随后该药在欧洲通过集中审评于2019年4月获得欧盟有条件上市许可（Conditional Marketing Authorisation）；在日本于2022年3月获批。 中国的未获批 在中国，该药于2023年申请进口，2025年11月收到不批准通知件。 （图片来源：NMPA官网） 风险＞获益，主动撤市 2024年1月，阿斯利康向FDA提交了补充生物制品许可申请（sBLA），试图凭借确认性试验（主要是 ANNEXA-I 研究）的结果将Andexxa的加速批准转为传统批准，但在同年12月，收到FDA拒绝授予传统批准回复（CRL）。FDA认为确证性试验未能证明明确的临床净获益，且观察到血栓栓塞事件及相关死亡风险增加，风险–获益比不足以支持完全批准。 2025年12月，FDA发布安全公告，披露上市后持续收到与Andexxa相关的严重血栓和死亡事件报告，并指出企业已以商业原因申请自愿撤回许可。 （图片：Andexxa发展历程，由AI制作） （图片：阿斯利康Andexxa安全公告，来源：FDA官网） 从药理机制上看，Andexxa几乎是“教科书式”的解决方案：明确靶点（FXa 抑制剂）、 明确问题（抗凝相关大出血）、 明确作用路径（竞争性结合，快速逆转）。 在实验室、药代动力学模型和早期临床研究中，这一逻辑高度自洽。 但真正的问题出现在药物走向临床实践之后。真实世界中的出血患者，往往并非“单一变量”： 高龄、肿瘤、感染、肝肾功能不全同时存在 出血本身即处于“凝血—抗凝极端失衡状态” 逆转抗凝的同时，可能迅速将患者推向“血栓风险的另一端” 因此，Andexxa面临的并非“是否有效”的简单问题，而是：在一个本就高度失衡的生理系统中，任何强干预都可能带来新的不可控风险。 当这种风险在真实世界中逐渐显现，药物的临床定位便开始变得模糊。 02 马塔西单抗：临床试验中“不可预见”的致命复杂性 如果说 Andexxa的问题出现在药物上市后的“放大阶段”，那么马塔西单抗的死亡事件则提醒人们：即便在高度受控的临床试验环境中，复杂性依然无法被完全消除。 马塔西单抗是由辉瑞（Pfizer）研发的一种人源单克隆抗体，其作用是作为一种常规预防性疗法，防止出血或降低出血发作的频率，适用于12岁及以上的患者（无FVIII或FIX抑制物）。 它不是传统的“缺什么补什么”的因子替代疗法，而是近几年备受关注的“再平衡疗法（rebalancing therapy）”：通过抑制组织因子通路抑制物（TFPI）来增加体内凝血倾向，从而减少出血事件的发生。 该药最初于2024年10月在美国率先获批，同年11月获欧盟批准。 在中国，2025年11月获国家药监局批准上市。 （图片来源：NMPA官网） 然后就在2025年12月，一则看似“临床试验新闻”的信息，引起多方关注： 12月14日，一名参与马塔西单抗长期开放标签扩展研究（B7841007）的患者死亡（经历小脑梗死继发脑出血），该研究针对A型或B型血友病患者，无论是否存在抑制物。 该患者为A型血友病伴抑制物阳性，曾于2022年参与母研究（B7841005）的阳性治疗阶段，并于2023年转入扩展研究。死亡事件发生在扩展研究，参与者接受马塔西单抗预防治疗，随后在小手术后接受重组因子VIIa进行围手术期止血管理。 目前，事件正在由辉瑞、试验调查者及独立的数据监测委员会联合进行全面调查，以评估具体病因和与药物的相关性。 为什么这一例死亡，会让多方关注？ 因为它发生在“最安全”的地方：高度受控的临床试验环境。 在许多创新抗体或免疫相关药物的研发中，研究者往往依赖：动物模型中的靶点验证、生物标志物变化、剂量—效应关系的线性假设。 但人体并不是放大版的动物模型，尤其在涉及免疫、炎症、凝血或多系统调控时，微小扰动就可能引发连锁反应。 再平衡疗法的逻辑，本质就是在“出血风险”和“血栓风险”之间重新分配筹码。天平当然可能回到更少出血的一边，但也意味着：某些情况下，系统更容易被推过头。 手术、炎症、合并用药、个体基础病、甚至一次微小的生理波动都可能成为触发器，让线性假设失效，让“原本可预测的剂量—效应关系”突然拐弯。 当试验中出现“可能与药物相关的患者死亡”，它并不一定意味着研发决策的“失误”，而更可能暴露出一个长期存在的现实： 人类生理系统的复杂程度，仍然超出当前实验工具和模型的解释能力。 03 结语 Andexxa撤市告诉我们，药物一旦进入真实世界，就会被放大出新的风险维度；马塔西单抗则提醒我们，即便在严格受控的试验里，复杂性也可能以最极端的方式出现。 这或许才是药物创新的“第二层真相”： 人体不是线性系统，风险不会按剧本出现。 药物创新的第一层真相，是我们必须相信世界足够可控，才能推动研发继续向前，而第二层真相，则是在现实一次次提醒下才逐渐显影。 归根结底，药物研发并非在构建完美解法，而是在与一个不可被完全建模的系统持续博弈。 以上均为个人观点，信息来源Reuters报道、Fierce Pharma报道、EHC声明、FDA公告、公司新闻稿等，如有错误欢迎指正。 加入新药社交流群，每日获取全球新药动态 声明：本公众号发布的关于新药研发进展、临床研究动态及药品获批信息等内容，仅为分享医药领域前沿资讯、提供行业信息参考。不构成任何投资建议！不构成任何形式的医疗建议、疾病诊断依据或用药指导！