A Phase 1, Multi-center, Parallel, Open-label, Pharmacokinetic, Safety, and Tolerability Study of Venglustat Given as a Single Dose in Adult Participants With Mild, Moderate, and Severe Hepatic Impairment and in Matched Participants With Normal Hepatic Function

This is a parallel, Phase 1, four arm, open-label, single dose, multicenter study to evaluate the impact of hepatic impairment on venglustat exposure following treatment with venglustat.
The purpose of this study is to assess the effect of mild, moderate, and severe hepatic impairment on PK, safety, and tolerability of venglustat compared with normal hepatic function in male and female participants aged 18 to 79 years.
Study details include:
The total study duration per participant will be up to 42 days, including up to 21 days for screening and approximately 21 days from institutionalization to the end of study (EOS).
Institutionalization is mandatory until the activities on D5 have been completed.
Each participant will receive a single dose of venglustat.
For hepatically impaired participants there will be a screening visit, a multi-day institutionalization visit, and 7 site visits after D5 discharge, including the end of study (EOS) visit.
For healthy volunteers there will be a screening visit, a multi-day institutionalization visit and 3 site visits after D5 discharge, including the end of study (EOS) visit.

开始日期2023-01-18

申办/合作机构

Sanofi

CTR20221236 / Recruiting临床3期

一项III期、国际多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照研究，评价venglustat在酶替代疗法（ERT）治疗后达到治疗目标的3型戈谢病（GD3）成人和青少年患者中的疗效和安全性

主要目的：通过评估以下指标，评价venglustat与思而赞相比在成人和青少年（≥12至<18岁）GD3患者中的疗效： - 共济失调（根据共济失调评估与评分量表[SARA]评估） - 认知功能（根据可重复成套神经心理状态测验[RBANS]确定）次要目的：1）评估与思而赞相比venglustat对维持脾脏体积稳定的作用 2）评估与思而赞相比venglustat对维持肝脏体积稳定的作用 3）评估与思而赞相比venglustat对维持血红蛋白水平稳定的作用 4）评估与思而赞相比venglustat对维持血小板计数稳定的作用 5）评估与思而赞相比venglustat的安全性和耐受性 6）评价与思而赞相比 venglustat 对脑脊液 (CSF) GL-1 和 lyso-GL-1 生物标志物变化的作用 7）评价与思而赞相比 venglustat 对血浆 GL-1 和 lyso-GL-1 生物标志物变化的作用

开始日期2022-08-19

申办/合作机构

Sanofi Winthrop Industrie SA

[+4]

CTR20220800 / Recruiting临床3期

一项随机、开放标签、平行组、为期18个月的III期研究，在法布雷病伴左心室肥大受试者中评价与常用标准治疗相比，venglustat对左心室质量指数的影响

主要目的：与法布雷病标准治疗相比，venglustat治疗18个月对法布雷病伴左心室肥大受试者左心室质量指数的影响。次要目的：评价venglustat对肾功能的影响；评价与标准治疗相比，venglustat对心脏功能和心脏脂质贮存的影响；评估venglustat在法布雷病受试者中的安全性和耐受性；评价venglustat在法布雷病受试者中的PK

开始日期2022-07-13

申办/合作机构

Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA

[+2]

100 项与 Ibiglustat 相关的临床结果

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100 项与 Ibiglustat 相关的转化医学

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100 项与 Ibiglustat 相关的专利（医药）

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项与 Ibiglustat 相关的文献（医药）

2023-08-01·Neural regeneration research

Investigational treatments for neurodegenerative diseases caused by inheritance of gene mutations: lessons from recent clinical trials.

Review

作者: Bruno P Imbimbo ; Viviana Triaca ; Camillo Imbimbo ; Robert Nisticò

We reviewed recent major clinical trials with investigational drugs for the treatment of subjects with neurodegenerative diseases caused by inheritance of gene mutations or associated with genetic risk factors. Specifically, we discussed randomized clinical trials in subjects with Alzheimer's disease, Huntington's disease and amyotrophic lateral sclerosis bearing pathogenic gene mutations, and glucocerebrosidase-associated Parkinson's disease. Learning potential lessons to improve future therapeutic approaches is the aim of this review. Two long-term, controlled trials on three anti-β-amyloid monoclonal antibodies (solanezumab, gantenerumab and crenezumab) in subjects carrying Alzheimer's disease-linked mutated genes encoding for amyloid precursor protein or presenilin 1 or presenilin 2 failed to show cognitive or functional benefits. A major trial on tominersen, an antisense oligonucleotide designed to reduce the production of the huntingtin protein in subjects with Huntington's disease, was prematurely interrupted because the drug failed to show higher efficacy than placebo and, at highest doses, led to worsened outcomes. A 28-week trial of tofersen, an antisense oligonucleotide for superoxide dismutase 1 in patients with amyotrophic lateral sclerosis with superoxide dismutase 1 gene mutations failed to show significant beneficial effects but the 1-year open label extension of this study indicated better clinical and functional outcomes in the group with early tofersen therapy. A trial of venglustat, a potent and brain-penetrant glucosylceramide synthase inhibitor, in Parkinson's disease subjects with heterozygous glucocerebrosidase gene mutations revealed worsened clinical and cognitive performance of patients on the enzyme inhibitor compared to placebo. We concluded that clinical trials in neurodegenerative diseases with a genetic basis should test monoclonal antibodies, antisense oligonucleotides or gene editing directed against the mutated enzyme or the mutated substrate without dramatically affecting physiological wild-type variants.

2023-08-01·The Lancet. Neurology

Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.

Article

作者: Nir Giladi ; Roy N Alcalay ; Gary Cutter ; Thomas Gasser ; Tanya Gurevich ; Günter U Höglinger ; Kenneth Marek ; Claudio Pacchetti ; Anthony H V Schapira ; Clemens R Scherzer ; Tanya Simuni ; Pascal Minini ; S Pablo Sardi ; M Judith Peterschmitt

BACKGROUND:

Variants in the GBA1 gene, which encodes lysosomal acid glucocerebrosidase, are among the most common genetic risk factors for Parkinson's disease and are associated with faster disease progression. The mechanisms involved are unresolved but might include accumulation of glucosylceramide. Venglustat is a brain-penetrant glucosylceramide synthase inhibitor that, in previous studies, reduced amounts of the glycosphingolipid. We aimed to assess the safety, efficacy, and target engagement of venglustat in people with early-stage Parkinson's disease carrying pathogenic GBA1 variants.

METHODS:

MOVES-PD part 2 was a randomised, double-blinded, placebo-controlled phase 2 study done at 52 centres (academic sites, specialty clinics, and general neurology centres) in 16 countries. Eligible adults aged 18-80 years with Parkinson's disease (Hoehn and Yahr stage ≤2) and one or more GBA1 variants were randomly assigned using an interactive voice-response system (1:1) to 52 weeks of treatment with oral venglustat (15 mg/day) or matching placebo. Investigators, site personnel, participants, and their caregivers were masked to treatment allocation. The primary outcome measure was the change from baseline to 52 weeks in the Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) parts II and III combined score (a higher score indicates greater impairment), and it was analysed in a modified intention-to-treat population (ie, all randomly assigned participants with a baseline and at least one post-baseline measurement during the treatment period). This study was registered with ClinicalTrials.gov (NCT02906020) and is closed to recruitment.

FINDINGS:

Between Dec 15, 2016, and May 27, 2021, 221 participants were randomly assigned to venglustat (n=110) or placebo (n=111). The least squares mean change in MDS-UPDRS parts II and III combined score was 7·29 (SE 1·36) for venglustat (n=96) and 4·71 (SE 1·27) for placebo (n=105); the absolute difference between groups was 2·58 (95% CI -1·10 to 6·27; p=0·17). The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were constipation and nausea (both were reported by 23 [21%] of 110 participants in the venglustat group and eight [7%] of 111 participants in the placebo group). Serious TEAEs were reported for 12 (11%) participants in each group. There was one death in the venglustat group owing to an unrelated cardiopulmonary arrest and there were no deaths in the placebo group.

INTERPRETATION:

In people with GBA1-associated Parkinson's disease in our study, venglustat had a satisfactory safety profile but showed no beneficial treatment effect compared with placebo. These findings indicate that glucosylceramide synthase inhibition with venglustat might not be a viable therapeutic approach for GBA1-associated Parkinson's disease.

FUNDING:

Sanofi.

2023-06-03·Clinical drug investigation

Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Single-Dose Orally Administered Venglustat in Healthy Chinese Volunteers.

Article

作者: Yingxin Li ; Yang Li ; Li Li ; Wei Xue ; Kong Xin ; Titi Wang ; Aixin Shi

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Deficiencies of enzymes acting downstream of glucosylceramide synthase (GCS) can cause severe substrate accumulation. Venglustat is a small-molecule, brain-penetrant GCS inhibitor under investigation for multiple diseases involving pathogenic glycosphingolipid accumulation. Here, we evaluate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of venglustat in healthy Chinese volunteers.

METHODS:

Study PKM16116 was a phase I, single-center, non-randomized, open-label study to investigate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of a single 15 mg dose of orally administered venglustat in healthy Chinese volunteers aged 18 to 45 years.

RESULTS:

A total of 14 volunteers (7 male; 7 female) with a body mass index from 20.9 kg/m² to 27.1 kg/m² were enrolled. The median time to reach the venglustat maximum plasma concentration was 2.50 h post-dose. The mean terminal half-life of venglustat was 30.6 ± 7.40 h. The mean systemic exposures across all participants were 60.3 ± 17.3 ng/mL for the maximum plasma concentration, and 2280 ± 697 ng·h/mL for the area under the plasma concentration-time curve extrapolated to infinity. There were no relevant differences in venglustat pharmacokinetics between male and female volunteers. A post hoc cross-study comparison analysis showed comparable venglustat pharmacokinetics in Chinese and non-Chinese volunteers. Venglustat was safe and well tolerated in the current study (a total of five Grade 1 treatment-emergent adverse events were reported in three volunteers).

CONCLUSION:

Venglustat showed a favorable pharmacokinetic, safety, and tolerability profile in healthy Chinese volunteers following a single oral 15 mg dose.

CLINICAL TRIAL REGISTRY NO:

CTR20201012 ( http://www.chinadrugtrials.org.cn ) registered on 24 February 2021 and ChiCTR2200066559 ( http://www.chictr.org.cn ) retrospectively registered on 9 December 2022.

项与 Ibiglustat 相关的新闻（医药）

2024-03-25

·同写意

罕见病的治疗模式、临床进展与挑战

据估计，全球约有3.5亿患者受罕见病影响，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。尽管当前罕见病研究取得重大进展，使得更深入理解其分子机制，同时也通过立法保证了监管和经济激励，从而推动罕见病特定疗法的开发。然而，将罕见病知识转化为疗法的速度远远落后于这些知识的生成速度。解决这一转化差距是一项多方面的挑战，其关键方面之一是选择最佳的治疗方式。来自比利时罕见病联盟的Erik Tambuyzer和Marco Prunotto研究团队在期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了题为“Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”的文章，详细探讨了罕见病的主要治疗方式的技术基础和其适用性，包括小分子药物、抗体药物、蛋白质替代疗法、寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法，以及药物再利用。对于每种治疗方式，作者比较了不同模式下的分子靶向机制（图1），描述了基于该平台的药物开发的临床进展，并分析了其作为罕见病疗法开发平台的优缺点。希望本文能为罕见病领域的药物发现提供入门介绍，并推动科学进步转化为新型疗法。图1 不同治疗模式的特点和监管批准数据（图片来源：Tambuyzer E et al, Nat Rev Drug Discov, 2020）1小分子药物小分子药物因多样的给药途径、可控的剂量、高稳定性、合成规模大以及相对较低的成本等优势，是罕见病药物研发中最成熟的药物平台。罕见病的小分子药物的发现通常来源于对模式细胞系的大规模筛选。在将候选小分子筛选转化用于临床疗法时，建立高通量筛选是局限性之一。近期，包括诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）、基因编辑技术（CRISPR-Cas systems）和类器官（Organoids）在内的几项最新发展有效提升了筛选通量及效率。理论上，可以从患者的皮肤活检样本中建立iPS细胞，并分化为表达疾病表型特征的细胞类型。类器官3D培养更能模拟组织结构和功能，特别是当需要针对特定突变的药物时，它是筛选小分子药物的绝佳模型。模式生物筛选也正在成为重要的遗传和化学发现平台，特别是对于可能改变疾病表型的小分子药物。这些筛选还考虑到药物进入细胞中的摄取和毒性因素。CRISPR-Cas9基因编辑技术和转基因技术的出现使得可以引入特定的突变。同时，在几种模式生物中进行验证可以加速潜在疗法向临床的转化。对于囊性纤维化，根据对CFTR基因中潜在突变的了解，通过细胞筛选可获得治疗性小分子药物。当前FDA已批准两种抑制缺陷酶底物生物合成的小分子疗法（用于戈谢病的miglustat和eliglustat）和一种作为伴侣蛋白稳定并恢复突变酶功能的小分子疗法（用于法布里病的migalastat），还有其他候选药物正在进行临床试验，包括用于治疗法布里病的CNS穿透性化合物ibiglustat。在杜氏肌营养不良（duchenne muscular dystrophy, DMD）患者中，抗肌萎缩蛋白的编码基因存在终止密码子突变，小分子ataluren能够在小鼠模型中促进终止密码子通读，目前已在欧盟获得批准。小分子药物也可用于提升蛋白质水平，如促进肌营养相关蛋白表达，在动物模型中也可以减缓DMD。另外，几种处理下游效应(如炎症和纤维化)的小分子药物也在DMD临床试验中显示出疗效，可以联合使用。最后，目前正在开发用于LSDs的小分子蛋白稳态调节剂，可增强内源性细胞对应激的反应，并上调HSP70（heat shock protein 70）以促进蛋白质折叠。小分子药物在药物研发中仍处于前沿地位，其靶向广泛，生产成本合理且可大规模生产。对于罕见病而言，该平台有着丰富的科学、临床和监管经验。对于分子病因不明或有多重因素参与的罕见病，表型筛选也会对发现有效小分子起到正面作用。但同时，找到既具备好的药理学效应和药代动力学效应又能使脱靶效应低的小分子较为艰难，需要经历复杂的优化过程。当然，目前一些已被证明安全的其他药物可以应用于罕见病，随着对罕见病机理研究的深入，类似于靶向不同病因的联合疗法也将成为可能。2抗体药物抗体药物主要通过调节信号通路、募集细胞或蛋白质至特定部位、传递细胞毒素或中和及调节循环因子来发挥作用。单克隆抗体（monoclonal antibody, mAbs）由B淋巴细胞产生，能够在体液免疫反应中识别抗原。mAbs的两个关键特性是对特定抗原的特异性和这种特异性的持续性。针对第一批鼠源性mAbs具有免疫原性和较短的半衰期问题，研究者们设计了人-鼠混合mAbs、人源化小鼠mAbs或人源mAbs来开发有效mAbs治疗药物。另外，抗体工程的进步使得抗体可以以naked mAbs或更小的工程化抗原结合片段（antigen-binding fragments, Fab）的形式生产，帮助提高限定区域（如眼底）的药物浓度，降低全局生物活性，并降低毒性。工程技术还允许生产双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），相比mAbs更有优势，能够直接引导免疫系统靶向肿瘤细胞或同时阻断两个不同的靶点，迄今为止已有2种BsAb获批上市。抗体恒定区（fragment crystallizable, Fc）也可与其他非抗体相关蛋白结构域融合，作为单独的治疗性抗体，或将全长抗体与小分子融合，形成ADCs。Fc融合蛋白具有IgG的优势，能促进体内稳定性，实现特异性治疗，目前已有8种Fc融合蛋白被批准。ADCs利用mAbs的特异性，选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而减少对健康组织的损伤。目前只有少数ADCs被批准用于血液肿瘤，但该领域较为活跃，有超过50种ADCs正在进行临床试验。依库珠单抗（eculizumab）是一种靶向末端补体蛋白C5的mAb，10多年前首次被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），此后又被批准用于非典型溶血性尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome）和重症肌无力（myasthenia gravis）。卡那单抗（canakinumab）最初是为类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）开发的一种靶向关键炎性细胞因子IL-1β的mAb，2009年被重新应用并批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征，该项目临床试验还为批准其用于治疗其他三种与IL-1β相关的罕见周期性发热综合征提供了依据。IL-1β也是利纳西普（rilonacept）的靶点，于2008年被批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征。目前已批准的两种BsAbs中，分别是血友病（hemophilia）治疗药物艾米珠单抗（Emicizumab）和获得性血栓性血小板减少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, ATTP）治疗药物卡普赛珠单抗（caplacizumab）。基于mAb的治疗平台具有高度特异性，脱靶毒性低，稳定性高，有助于降低给药频率。对于获能突变引发的罕见病，已经建立了合适的mAb疗法。然而，mAbs的大尺寸限制了其对组织和细胞的穿透，从而阻碍了对某些理论上理想靶点(如细胞内蛋白)的结合。由于需要在良好生产规范条件下大规模培养哺乳动物细胞并进行大量纯化步骤，因此mAbs的制造成本也非常高。此外，mAbs需要注射给药，因此在制剂阶段需要非常高的无菌标准，并且可能引发注射部位的不良反应。当前mAb平台研发部署较少，但高效、安全地识别和制造mAbs的能力正在“普及”，再加上在生产环节可实现更高的mAb滴度，这大大降低了商品成本。其次，mAbs的廉价生物仿制药进入市场可能有助于重新利用该抗体。3蛋白质替代疗法蛋白质替代疗法，长期以来一直是治疗特定蛋白质功能丧失相关的罕见病的重要基石。较为成功的方向是使用外源补充的酶来替代缺失或者功能缺陷的酶进行治疗—ERT疗法，ERT的研究主要靶向溶酶体酶相关的LSDs。应用于ERT的酶大部分来源于重组蛋白。ERTs通常使用哺乳动物细胞系生产，最常见的是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。与所有重组蛋白疗法一样，从生物反应器发酵液纯化制备的酶是复杂的，需要高度控制，以保持最终产品的生物活性和足够的产量。此外，制造参数(如生物反应器的规模)的变化可能导致最终产品出现特性差异，这可能会被监管机构认为有临床意义。迄今为止，全球已开发并批准了11种不同的重组ERTs，包括戈谢病、法布里病、Hurler-Scheie综合征（黏多糖贮积症Ⅰ型（MPSⅠ））、亨特综合征（MPS Ⅱ）、庞贝病、Maroteaux-Lamy综合征（MPS Ⅵ）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（沃尔曼病）、巴顿病（神经蜡样质脂褐质沉积症2型）、Morquio A综合征（MPS ⅣA）以及最近的Sly综合征（MPS Ⅶ）和α-甘露糖苷贮积症。在LSDs领域，目前正在为圣菲利柏A综合征（MPS ⅢA）和圣菲利柏B综合征（MPS ⅢB）开发多种ERT。在LSDs领域之外，使用天然(人类和动物)酶的ERTs已被批准用于A1AT增强疗法和与腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏相关的重症联合性免疫缺陷病（severe combined immunodefiency, SCID），重组ERTs也被批准用于低磷酸酯酶症（FDA和EMA）和苯丙酮尿症（FDA）。在病程的早期（即在重大不可逆器官损伤发生之前），替代酶能够以合适的剂量被输送到合适的组织和细胞，ERT就会非常有效。酶递送是受体介导并具有剂量依赖性，在戈谢病中，酶表面的甘露糖分子有助于酶进入相关细胞类型，即巨噬细胞。然而，对于其他LSDs，如黏多糖病、法布里病等，ERT的开发较为困难，因为病理性底物积聚发生在缺乏或表达低水平甘露糖受体的其他细胞类型中。此外，当酶需要被输送到血管系统服务较少的器官或组织时，需要较高的剂量才能达到正确的治疗效果。而静脉注射ERT对神经病变亚型的神经学表现无效，因为酶体积太大，无法穿过血脑屏障。因此，在一些LSDs试验中正在测试向CNS实现鞘内注射ERT。ERT疗法安全性高，很少有患者出现不良反应。但是可能会引起过敏，从而限制治疗的效果，并且对于受到不可逆器官损伤的重症患者，ERT治疗效果非常差。当前，ERT技术仍存在局限性，包括制造和纯化重组酶的成本，以及建立新产品制造能力所需的时间。4寡核苷酸疗法目前已经开发出几种靶向RNA的方法，其中研究最广泛的是ASOs和siRNAs，寡核苷酸疗法是通过序列特异的碱基配对与RNA靶点结合的合成核酸序列，从而以各种方式影响基因表达。ASOs是单链分子，并通过核糖核酸酶H引发其选择性降解，导致相应蛋白的表达下调。siRNAs属于内源性基因调控机制，为双链结构，通过整合修饰后的化学骨架以增强其药物特性。它们通常会与脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺等载体结合实现肝脏递送。此外，单链RNA阻断剂通过与前体mRNA或mRNA杂交，也有助于基因功能障碍相关的罕见病的治疗，且能够恢复基因功能，而不是只像ASO和siRNA一样起到抑制作用。1998年，第一种获得FDA批准的ASO药物是用于治疗免疫受损患者（包括艾滋病患者）巨细胞病毒视网膜炎的福米韦森（fomivirsen）。虽然福米韦森后来已被撤市，但其他ASO药物也随之出现，例如米泊美生（ASO mipomersen）于2013年被批准用于治疗家族性纯合子高胆固醇血症。寡核苷酸疗法在罕见神经系统疾病中的应用或许最具前景，近年来获得数项开创性批准。其中Patisiran是一种与脂质相结合的siRNA，成为FDA批准的首个siRNA疗法，随后不久FDA批准了ASO药物Inotersen。这两种药物均是通过降解编码TTR的mRNA发挥作用。另外两种RNA阻断型寡核苷酸疗法Nusinersen和Eteplirsen也已被批准用于罕见的神经系统疾病。Nusinersen通过增加SMN2 mRNA转录本中的外显子7包含物发挥作用，从而生成SMN蛋白，已在美国和欧盟获批上市。Eteplirsen旨在校正翻译阅读框并生成缩短但仍具功能的抗肌萎缩蛋白，主要用于治疗DMD。然而Eteplirsen的效果一直存在争议。寡核苷酸疗法具有高度特异性，能够解决传统疗法无法触及的靶标，并且由于全身暴露有限而降低了毒性。这极大扩展了可选目标的数量和类型。由于大多数已知的罕见病是遗传性的，寡核苷酸疗法通过靶向RNA为降低罕见病所引发的较大的发病率和死亡率提供了关键机会。然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要采取有创的给药方式（如鞘内或脑室内途径），这仍然是其在CNS疾病临床应用的最大障碍之一。尽管如此，近期获得监管机构批准的成功案例数量可能会推动其针对其他罕见病的研究和开发。例如，靶向亨廷顿蛋白（HTT）mRNA的ASO药物（RG6042），最近已进入临床Ⅲ期试验，希望这能成为针对这种神经退行性疾病的首个疾病修饰疗法。5基因与细胞治疗基因治疗在罕见病中的作用原理主要为两种，一种是表达所需蛋白以弥补特定蛋白质功能丧失，另一种是利用RNA干扰机制抑制基因表达。腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体和逆转录病毒（retrovirus）/慢病毒（lentivirus）载体是目前常用于罕见病临床研究的两种基因治疗平台。重组AAV载体可以插入小于5000个碱基的治疗性转基因以进行基因治疗。目前已鉴别出13种AAV血清型，不同的AAV血清型具有不同的组织趋向性。例如，AAV8已在三项临床试验中用于将基因递送至肝脏；AAV9已用于四项神经系统疾病的临床试验中。治疗用的AAV不会将基因整合进人体细胞，保证了安全性，但其会在细胞复制中丢失信息，因此只能用于非分裂（或分裂缓慢）细胞类型的基因治疗。AAV载体具有良好的安全性，在200多项临床试验中没有死亡或致癌记录。在人体内引起的最常见严重不良反应是肝转氨酶水平升高（表明肝损伤），与对AAV衣壳蛋白的免疫反应有关，通常可以通过类固醇治疗来控制。逆转录病毒包含单链RNA基因组，通过逆转录将基因整合到人类基因组中，实现基因组的永久修饰。慢病毒是逆转录病毒家族的一个属，不依赖有丝分裂进入细胞核，其感染效率更高且可以自我灭活，因此可用于递送基因至分裂或非分裂细胞中。根据最初的细胞来源，细胞疗法可分为患者特异性来源（通常是自体的）或已制备好的细胞来源这两类。可用的细胞类型包括T细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）、间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell, MSC）、成纤维细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）等，通过靶细胞分离（选择、分选）、培养（扩增、激活）、洗涤、体积减少和其他配制组合的过程进一步修饰源细胞。离体修饰通常是通过使用病毒载体实现的。与体内基因组编辑相比，体外编辑的脱靶风险将大大降低。在临床应用方面，AAV疗法已被证实在脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）、A型和B型血友病（hemophilia）、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency, AADCd）等多种罕见病中有效，目前有8种AAV基因疗法已被批准上市（表1）。表1 全球获批上市的8款AAV基因治疗产品在单基因罕见疾病方面，AAV载体已经体现出临床优越性。相关研究表明，AAV载体可在非分裂细胞中持续多年地表达基因。但其生产制造的复杂性和成本远高于小分子，其他局限包括免疫应答导致的AAV转导细胞的丢失、缺乏用于其他相关组织和细胞类型的载体血清型、以及基因组的有限荷载。另外，基因组编辑完成后相关基因的长期表达可能会带来负面影响，但是其中的致癌问题可通过自灭活慢病毒载体解决。而细胞疗法的一个关键局限性是目前尚无法确定产品的特征以确保一致性，其确切作用机制可能也不清楚，因此提高了使用的成本。相较于小分子、抗体和蛋白质替代疗法，基因和细胞疗法尚处于早期发展阶段，然而，这种疗法可能是一次性治疗甚至可以治愈疾病，因此对罕见病具有深远的意义。— 总结 — 在详尽阐述了当前罕见病新药开发的主要技术平台之后，作者还简要概述了一些深刻影响此类药物研发环境的核心问题和关键因素，为全面理解罕见病药物研发领域提供了更为深入的视角。01孤儿药开发监管途径孤儿药开发的各种监管途径和经济激励措施，如今在美国、欧洲、日本和其他地方都已确立。为加快创新药的研发速度，解决重大未满足的医疗需求，已经出台了几项监管措施，包括美国的快速通道、加速审批、优先审查、突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定，以及欧盟的有条件上市许可、特殊情况批准、加速评估、优先药物（PRIME）计划和先进疗法监管。对FDA和EMA的批准进行审查发现，这些项目更多地用于孤儿药，而非用于治疗非罕见病产品（表2）。表2 孤儿药的快速监管审查途径（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）02患者参与监管决策和孤儿药开发患者权益组织在孤儿药开发中将继续扩大其作为研究伙伴的角色，他们在确定临床终点、制定知情同意书、招募患者等方面提供专业知识，并参与监管机构会议，讨论研发活动以及医疗产品监管审查中的效益风险评估。同时在药物开发早期，患者的观点也极具价值。例如，在建立患者登记系统和生物样本库以及选择临床试验终点方面，这些在罕见病中往往未得到很好的确立。尽管已经努力选择适合目的的终点，但许多罕见病的异质性降低了候选药品的敏感性，再加上患者数量少，可能会导致假阴性。通过使用可以在临床试验前、中和后期实施的半结构化视频访谈，来捕捉患者及其看护者对变化的看法，可以防止这种假阴性。另外对于从事孤儿药开发的研究人员来说，与相关患者建立良好关系非常重要，并且应该尽早建立。03推动罕见病疗法的有效研究和开发罕见病患者群体多样，值得作为更高的公共卫生优先事项来对待。罕见病领域的所有利益相关者都需要协作，以弥合罕见病领域基础研究与治疗开发之间的巨大鸿沟。当前，对罕见病的高质量研究没有到达临床阶段就结束了。在美国和欧盟，尽管孤儿药的数量都在稳步增长(图2)，但仅有约5%的孤儿药获批。此外，一些疾病领域也存在巨大的偏倚，超过1/3的孤儿药被批准用于肿瘤适应证(图3)。图2 罕见病在科学知识和治疗方法之间的巨大差距（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）图3 罕见病和孤儿药的关键因素（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）对于肿瘤以外的罕见病，在将现有基础科学转化为治疗方法方面存在一个重大缺口。标准技术平台和就绪性的评估机制可以增强患者组织的能力，并促进治疗开发的进展。将罕见病的基础研究转化为治疗方法已成为公共和慈善事业的首要任务，提供资金支持，并为患者群体提供咨询和支持服务，这将有助于降低早期研究结果的风险，让更多行业参与推动新疗法。此外，在全球合作中共享诊断数据，能够保护患者隐私，将有助于更轻松、更快速地诊断罕见病，并推动跨疾病分析。数据的统一可以减少重复工作和成本，提高效率，增加领域专业知识。传感器技术的日益普及将提供更多研究数据，如识别具有相似症状的不同的疾病可能共享的药物反应模式等。在建立登记系统以及临床和自然史研究时，也应咨询患者组，以确保考虑患者的观点。最后，通过对罕见病药物研发中使用的技术平台的概述，希望这篇文章将成为帮助基础科学转化为此类疾病治疗开发的宝贵资源。同时还希望，这将引发人们对资助和培养转化科学文化的兴趣，以减轻全球罕见疾病患者的痛苦。关于劲帆医药劲帆生物医药科技（武汉）有限公司简称“劲帆医药”，创立于2022年，提供一站式基因治疗药物CRO/CDMO服务。拥有全球领先的AAV规模化制备专利技术平台及cGMP级病毒载体生产车间，致力于推进基因治疗更有效，更安全，更经济，更可及，赋能客户，造福患者。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 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基因疗法临床研究细胞疗法寡核苷酸

2023-12-08

·医药笔记

赛诺菲研发日：OX40L抗体、CD40L抗体、TNFR1抑制剂，有望成为50亿美元大品种

▎Armstrong2023年12月7日，赛诺菲举办了2023年研发日活动，系统介绍了产品布局和进展情况。回顾2019年的优先级资产，BIVV001和RSV抗体Nirsevimab按计划获批，Firusiran预计2024年递交上市申请，BTK抑制剂三期临床进行中，SERD和Venglustat已经终止研发。近几年来，赛诺菲的研发管线梯队已经发生重大变化，免疫炎症成为核心。2023年取得很多突破，包括IL-4R抗体两项COPD三期临床成功，BTK抑制剂CSU二期临床成功，OX40L抗体特应性皮炎二期临床成功等。展望未来，赛诺菲认为OX40L抗体、CD40L抗体、TNFR1小分子抑制剂有望成为年销售额50亿欧元以上大品种，BTK抑制剂、IL-33抗体、IL13/TSLP双抗、IRAK4降解剂、TL1A抗体有望成为年销售额20亿欧元以上大品种。2023-2030，赛诺菲的业绩增长动力有多个，包括潜在新产品将贡献100亿欧元以上，Dupixent 2024年销售额将突破130亿欧元，后续将保持两位数比例的增长，疫苗板块将贡献100亿欧元以上销售额。赛诺菲在免疫炎症领域的龙头地位不断巩固。2024年将是赛诺菲急剧加大研发投入的一年，多项三期临床同时启动。肿瘤领域的布局也开始清晰，包括CD38抗体，NK募集双抗、差异化ADC等。自免领域几款重磅产品将在2024-2025年陆续迎来多项里程碑事件。Amlitelimab有望成为最好的OX40L通路药物，不会清除免疫抑制性细胞，特应性皮炎实现3个月给药一次。Amlitelimab二期临床中表现出优异疗效和安全性。根据人群PK/EASI模型，12周给药频率预期与4周给药频率疗效相当。除特应性皮炎外，Amlitelimab还在探索哮喘、化脓性汗腺炎、斑秃、乳糜泻、系统性硬化症等适应症。IL-13/TSLP纳米双抗在二型炎症疾病有望取得突破疗效。Lunsekimig重点探索哮喘、CRSwNP等适应症。赛诺菲从梯瓦引进TL1A抗体。高选择性、高生活性的设计有望让TEV574成为最好的TL1A抗体。自免领域，赛诺菲布局了多款小分子药物，包括BTK抑制剂、IRAK4降解剂、TNFR1抑制剂等。BTK抑制剂Rilzabrutinib有多项适应症二期临床在进行中。IRAK4降解剂有两项二期临床进行中，分别用于治疗特应性皮炎、化脓性汗腺炎。TNFR1抑制剂有望展现和抗体一样的疗效，1b临床中表现出很好的安全性，以及有效性。赛诺菲认为特应性皮炎的治疗格局走向会和银屑病类似，会有越来越多的新机制药物涌现，出现越来越多的重磅药物。正是基于这样的认知，赛诺菲围绕AD进行了广泛布局，包括OX40L抗体、IRAK4降解剂、IL-13/TSLP纳米双抗。多发性硬化症方面，赛诺菲在遇到挫折之后仍然坚信BTK抑制剂的潜力，Tolebrutinib有3项三期临床在进行中。CD40L抗体对于MS的潜力也深受赛诺菲重视。IL-4R的适应症扩展仍然在路上。IL-33也在探索COPD适应症，与IL-4R抗体一起，有望贡献50亿欧元以上销售额。STAT6抑制剂、IL-1R3抗体处于早期阶段。技术层面上，围绕AI赋能新药研发进行了广泛布局，实际解决了很多具体问题，如BTK抑制剂肝毒性的分析。总结免疫炎症已经成为巨头赛诺菲的核心，创新疫苗则是另外的亮点，多款潜在重磅产品组成了强大的研发管线梯队。技术上也扩展到了多种药物形式，包括mRNA、纳米抗体、体内细胞疗法构建等，并广泛布局AI赋能新药研发的各个环节。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

临床2期临床3期临床1期疫苗siRNA

2023-09-01

·生物谷

赛诺菲开发的帕金森病创新药，2期临床失败

近日，赛诺菲公司的研究人员在《柳叶刀》子刊 The Lancet Neurology 上发表了主题为：Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial 的研究论文。帕金森病不是一种单基因疾病，但有许多明显的遗传变异与帕金森病风险增加有关，GBA1基因突变就与帕金森病高度相关。这项研究是第一个真正个性化的帕金森病疗法，在这项国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验中，venglustat未能显示出对GBA1基因突变相关帕金森病患者的治疗效果。在这项2期临床试验中，来自全球52个不同医疗中心的221名GBA1基因突变的帕金森病患者接受了为期一年的每周一次的ventlustat或安慰剂治疗。结果显示，ventlustat是安全的，只有轻微副作用，但对帕金森病患者没有显示出治疗益处。研究团队表示，该药物确实降低了葡糖神经酰胺合成酶（GCS）水平，但最终的治疗效果是隐性的。这项临床研究设计和执行得非常好，而药物未发挥治疗作用，说明了抑制葡糖神经酰胺合成酶（GCS）可能不是治疗GBA1基因突变的帕金森病的方式，但这不能否定GBA1基因突变与帕金森病之间的关联，未来可以尝试通过其他方式靶向GBA1来治疗该疾病。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床失败

100 项与 Ibiglustat 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB14966

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
多囊肾	临床3期	日本更多	Genzyme Corp. 更多
法布里病	临床3期	中国更多	Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA 更多
山德霍夫病	临床3期	阿根廷更多	Genzyme Corp. 更多
泰-萨克斯病	临床3期	意大利更多	Genzyme Corp. 更多
Ⅲ型戈谢病	临床3期	中国更多	赛诺菲（中国）投资有限公司更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02228460 (CTgov)	临床2期	法布里病	11	GZ/SAR402671	顧獵選夢製膚獵構壓顧(遞鬱願選範鏇範窪鏇遞) = 鹽遞鑰醖繭積願憲獵壓遞齋醖膚鬱窪壓遞鑰願 (選網願窪願製顧壓膚鹽, 觸艱夢構鹽鬱鬱夢範範 ~ 窪築窪鏇顧製選壓衊獵) 更多	-	2019-12-17
NCT03523728 (CTgov)	临床2/3期	常染色体显性多囊肾病	478	Placebo (Stage 1- Placebo)	(糧積積獵積構願遞觸鹹) = 築衊壓鹽遞壓鬱繭糧淵積選膚簾觸積襯鏇製網 (遞簾餘網鹽蓋繭蓋顧鏇, 鹹淵鏇衊鹹鹹齋廠膚鏇 ~ 鹽製範獵壓蓋憲襯醖築) 更多	-	2022-11-09
NCT03523728 (CTgov)	临床2/3期	常染色体显性多囊肾病	478	Venglustat (Stage 1- Venglustat 8 mg)	(糧積積獵積構願遞觸鹹) = 構齋鑰醖鑰顧構繭範簾積選膚簾觸積襯鏇製網 (遞簾餘網鹽蓋繭蓋顧鏇, 壓廠獵鹽願築選壓憲廠 ~ 餘廠願繭餘衊餘鑰齋餘) 更多	-	2022-11-09
MOVES-PD (MDS2020)	临床2期	GBA mutation	196	Venglustat	範壓憲膚製遞齋餘醖製(窪鏇積淵襯蓋顧糧鏇餘) = 範憲顧構鏇廠簾醖齋顧餘膚願糧選鑰網遞繭築 (範齋鏇鹹遞構構蓋構夢, 7 ~ 94) 更多	积极	2020-09-12
MOVES-PD (MDS2020)	临床2期	GBA mutation	196	Placebo	(繭廠憲窪鑰齋衊獵鏇醖) = 顧廠糧鏇鑰繭糧簾鹹簾齋鏇憲獵網壓淵醖遞簾 (餘廠網願遞獵築餘鹽襯 )	积极	2020-09-12
NCT02489344 (CTgov)	临床2期	法布里病	8	GZ/SAR402671	(蓋簾襯範壓襯築顧鑰壓) = 膚鬱構鑰鏇鬱築鬱鹽繭淵衊憲糧窪構鬱糧廠餘 (餘衊壓膚網壓淵衊壓鑰, 願觸鏇鏇築醖夢範鏇願 ~ 憲鹹觸獵積醖齋膚餘膚) 更多	-	2019-12-09
NCT04705051 (CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	24	Venglustat	(襯壓廠餘淵觸鏇顧齋醖) = 築網廠餘齋壓築蓋夢醖鏇網觸築選製廠鬱夢憲 (觸願範艱廠築獵鏇鹽觸, 築顧網繭網願醖蓋壓觸 ~ 範鹽齋蓋獵壓蓋襯壓觸) 更多	-	2022-10-06
NCT04221451 (AMETHIST, SSIEM2022)	临床3期	GM2神经节苷脂贮积症	75	Venglustat	製選餘繭願構齋糧醖選(鏇窪窪蓋選鏇築齋鏇鏇) = 壓糧醖憲鹹積製鬱廠齋膚艱觸糧齋範憲醖餘築 (淵網鹽簾積選鏇窪構鏇 ) 更多	-	2022-08-30