DB-1311

欢迎关注凯莱英药闻 B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK） 细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。 研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境（TME）中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达，其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。      B7H3药物研发现状 据不完全统计，目前在研的靶向B7-H3的在研药物约百余种，药物类型涵盖单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等；尚未有产品获批。 然而，B7-H3的开发并非一帆风顺，其中多个临床试验叫停和试验患者死亡为该靶点的开发增添了障碍；其中，FDA曾于2019年1月叫停了靶向CD3/B7H3双抗MGD009针对B7H3阳性实体瘤的I期试验，由于出现了肝脏不良事件。其次是在2022年，天境生物/MacroGenics开发的靶向B7H3单抗enoblituzumab（MGA271），也因发生了患者死亡试验，针对头颈鳞癌的II期临床试验被叫停。此外，由于Macrogenics的靶向B7H3 ADC药物vobramitamab duocarmazine（MGC-018）在治疗前列腺癌的II期临床中发生患者死亡及3级以上不良事件，其试验同样被叫停。       B7H3的交易情况 然而，针对B7-H3药物的交易并未因为上述事件而发生缩减，据不完全统计，目前发生针对B7H3靶点的交易共18笔。 以近两年来为例： 2024年7月，百奥赛图与IDEAYA Biosciences就靶向B7H3/PTK7 双特异性抗体偶联药物（BsADC）项目达成了一项选择权和许可协议；潜在交易总额达4.065亿美元，其中包括1亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 2024年7月，诗健生物与英诺湖医药就诗健生物新型ADC技术平台EZWi-Fit®运用于英诺湖针对特定靶点研发ADC产品达成全球独占授权合作。同时，英诺湖从头设计的使用诗健生物EZWi-Fit®技术平台的全球首创双抗ADC产品ILB-3103已经成功完成PCC（临床前候选产品）的药效学验证；该产品同时靶向DLL-3和B7H3两个极富潜力的肿瘤相关靶点 2023年12月，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）就翰森制药自主研发的靶向B7H3 ADC新药HS-20093达成独家许可协议。翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。 2023年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三款ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。第一三共将保留日本的独家权利，将全权负责产品生产和供应。三个项目的潜在交易总价值高达220亿美元，其中ifinatamab deruxtecan是一款靶向B7H3 ADC药物。 2023年4月，BioNTech和映恩生物曾就两款ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。其中DB-1311是一款靶向B7-H3抗体偶联药物。 …… 这些靶向B7H3 ADC药物究竟具有哪些优势，值得药企斥重资买进，我们将对一些代表性药物做简单的剖析。   B7H3 ADC的最新进展 据不完全统计，目前在研的B7H3 ADC药物约33种，有约14款药物进入临床在研阶段。 1、Ifinatamab deruxtecan Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款靶向B7-H3的ADC，采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成，目前处于III期临床阶段。根据IASLC 2023 世界肺癌大会上公布的数据，ifinatamab deruxtecan 治疗SCLC 的1/2 期试验亚组分析数据显示，I-DXd的客观缓解率达52.4%，中位无进展生存期为5.6 个月，中位总生存期达12.2 个月。 2024年7月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，公司已登记了DS-7300a 的 Ⅲ 期临床试验，旨在复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者中比较 DS-7300a 与医生所选治疗的安全性和有效性。 2、HS-20093 HS-20093是翰森制药开发的一种靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成。目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 在2024 ASCO上，展示了HS-20093在小细胞肺癌和骨肉瘤方面的治疗潜力。 1、首先，公司披露了治疗复发/难治性骨肉瘤患者的2期试验ARTEMIS-002的研究数据，在2023年6月至12月期间，共有34名复发/难治性骨肉瘤患者入组，接受HS-20093剂量为8.0mg/kg（N=15）或12.0mg/kg（N=19）的治疗。在基线时，大多数患者的评估结果为临床IV期疾病和肺转移。其中，22名患者（64.7%）曾接受过≥3种既往治疗。26名患者（76.5%）接受了4种标准化疗，包括铂类、蒽环类、异环磷酰胺和甲氨蝶呤。 截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治疗的患者（共10例）ORR为20.0%；12.0mg/kg组的患者中观察到2例确认的部分缓解，长的缓解持续时间为4.0个月。接受8 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为100%（10/10）。所有21名患者的中位无进展生存期尚未成熟。 在安全性上，33名患者发生治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的3/4级TEAE为：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血。没有TEAE导致的死亡事件。 2、其次，公司披露了治疗 SCLC 患者扩展剂量部分的有效性和安全性结果，患者之前必须接受过含铂标准治疗。数据收集截止 2023 年 11 月 30 日，既往治疗中位数为 2.0（范围：1-6）。基线后扫描中，96.2% (50/52) 的患者出现目标病灶肿瘤缩小；44.2% (23/52) 的患者获得深度缓解，定义为肿瘤缩小≥50%；总体生存期中位数尚未达到；无论 B7-H3表达如何，在患者在都会观察到反应。药代动力学 (PK) 显示暴露量大约与剂量成比例增加，半衰期为 3-7 天。总抗体和 ADC 的 PK 曲线相似，且有效负载暴露量相当低。 安全性与之前的报告一致；最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。 3、vobramitamab duocarmazine Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研发的一款ADC药物，由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、毒性药物Duocarmycin(DUBA)偶联而成，可破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，从而使得细胞死亡，拟用于治疗B7-H3阳性的实体瘤。 根据此前公布的数据，在I/II期剂量递增和队列扩展研究中：在剂量递增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶缩小（1例缩小29%），II期推荐剂量（RP2D）为3mg/kg，IV，Q3W。在队列扩展部分，16例可评估患者中有4例（25%）靶病灶数减少超过30%（2例确认PR，2例未确认PR），39例可评估患者中21例（53.8%）的PSA降低超过50%。83名患者（96.5%）发生至少1次治疗中出现的不良事件。其中最常见的TRAEs（发生率至少为20%）是疲劳、中性粒细胞减少症、掌跖红斑综合征、胸腔积液、恶心和虚弱，未报告发热性中性粒细胞减少症。安全性可控。 4、YL201 YL201是靶向B7H3的ADC药物，采用宜联自主创新的TMALIN®技术平台，该靶点在食管癌上高表达，结合宜联TMALIN®技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，在临床前和临床阶段的数据中均获得了验证。 目前，YL201项目正在中美开展多瘤种剂量扩展研究，也包括在食管癌适应症的进一步疗效探索，加速产品的注册和上市。该药物获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌。 5、MHB088C MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3单克隆抗体与一种高效的DNA拓扑异构酶I抑制剂（比DXd强5~10倍）偶联而成；临床前研究显示，MHB088C具有强大的结合亲和力、优异的内化率、强大的肿瘤杀伤活性；在CDX模型中比DS-7300a类似物强3~10倍。毒理研究显示，与其他B7H3 ADCs相比，采用MHB088C没有观察到特别的毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）。 根据2024 ASCO披露的1/2期研究，该试验招募了复发/转移性实体瘤患者，分为剂量递增（D-esc）和剂量扩展（D-exp）两个阶段；在D-esc阶段，MHB088C以0.8、1.6、3.0mg/kg Q2W；3.0、4.0 mg/kg Q3W的剂量静脉注射。结果显示：截至2023年12月31日，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解（PRs），ORR为41.7%；疾病控制率（DCR）为91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均达到PRs，即ORR为100.0%，其中1名达到完全缓解（CR），另1例患者的肿瘤体积减少近80%。2名SCLC患者的疗效是在1.6 mg/kg Q2W组中实现的。所有SCLC患者在第一次肿瘤评估中都出现缓解。 最常见的≥25%患者的TRAE为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和白细胞（WBC）计数降低；最常见的≥3级TRAEs（≥5%的患者）是中性粒细胞计数降低（33.3%）、淋巴细胞计数降低（30.0%）、WBC计数降低（26.7%）、血小板计数降低（23.3%）和贫血（15.0%）。没有报告ILD。 6、DB-1311 DB-1311是基于映恩生物独创的DITAC技术平台的第三代ADC产品，在多种肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，且在临床前安全评估中展现出良好的安全性和良好的药代动力学特征。目前，公司正在开展一项评估DB-1311在晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、多中心、开放性、首次人体研究。2024年6月，FDA授予BNT324/ DB-1311快速通道认定，用于治疗标准全身治疗期间或之后出现疾病进展的晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。 7、7MW3711 7MW3711 是迈威基于新型抗体偶联技术平台 IDDC™ (Interchain-Disulfide Drug Conjugate) 开发；由创新抗体分子，新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。将7MW3711注射人体后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。 相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。 在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性，表明 7MW3711 具有临床差异化特性以及广阔的临床开发前景。 8、IBI3001 IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台，具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。在多个实体瘤的体内外模型中，IBI3001都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。 9、ILB-3101 ILB-3101是基于英诺湖自建的抗体和ADC两大平台开发的靶向B7H3的抗体偶联药物，拥有自主、完整的知识产权。该药物筛选优化后的B7H3抗体，与国际领先的对标ADC产品所用的B7H3抗体相比，在关键指标如内吞性、体内外药效测试方面均有显著优势。在连接子-有效载荷方面，英诺湖选择了非常独特的毒素作为有效载荷，比喜树碱类毒素（如Dxd）具有更高的效力和更好的安全性；其连接子经过特别设计，在血浆中非常稳定，并拥有自主知识产权。 在临床前CDX研究中，ILB-3101与两个国际领先的B7H3 ADC产品相比显示出更加优越的抗肿瘤效果；同时在食蟹猴的预毒理研究中，ILB-3101也展示出了更宽的治疗窗口。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

近日，映恩生物在港交所递交招股书，拟在香港IPO上市。 作为国内深耕ADC的biotech之一，它已经通过几笔出色的BD交易令其在创新药圈子里声名大噪，甚至人们对它现在才申请上市还颇感意外。 通过本次港股IPO补充的现金流，这家ADC先驱正在向成为国内版“第一三共”迈进。 license out之星 医药寒冬下，风险厌恶的一级医药风投们已经不偏好高风险、高收益的biotech，而是把目光转向现金流稳定，能够自我造血扩大产能的器械、CXO、现代中药等一级市场的企业。潮水退去，才知谁在裸泳，能够在寒冬靠着拿外资药企高价license out款项活下去的企业，都是平台和管线“真金不怕火炼”的技术型玩家。 而映恩生物，便是该类玩家之一。截至目前递交招股书，其与各大药企合作的交易潜在总价值已经超过40亿美元。 图1 映恩生物管线 图片来源：公司招股书 较为值得一提的大额对外授权，便是2023年4月与BioNTech潜在总价值接近17亿美元（1.7亿首付款与超过15亿美元的里程碑付款）关于两条管线的“借船出海”，这场BD给了BioNTech关于这两条管线全世界除大中华区以外的商业化权益。 第一条管线为DB-1303，该管线靶向ADC药物目前开发中最为主流的HER2靶点。其推进速度也堪称惊人，在短短20个月内即完成了从首位患者入组推进至与FDA举行II期临床试验结束会议。虽然目前HER2靶点的ADC日益内卷，但这款药物在适应症布局上有其自身的差异化特色，未来商业化放量非常值得期待。 另一条管线则是DB-1311。DB-1311与DB-1303不是一代产品，其靶点为B7-H3。目前该靶点还没有管线走到商业化的终点，而DB-1311已经是进展较为快速的管线，根据Frost＆Sullivan的数据预测，映恩生物在招股书中表示该药将有望会成为世界范围内首批获批用于小细胞肺癌的B7-H3 ADC之一。 2023年8月，BioNTech又与映恩生物扩大了合作，共同开发另一项潜在爆款ADC——靶向trop2的DB-1305。该药同样是DB-1303之后的第三代ADC产品，或许将具备降维打击现有商业化的trop2 ADC的潜力。 不止BioNTech，国内的创新药一哥百济神州，也对映恩的管线青睐有加。 2023年10月，映恩生物与百济神州达成合作，共同推进ADC管线针对实体肿瘤的治疗研究。根据协议条款，映恩生物将获得百济神州支付的首付款，并有望获得基于共同约定的开发、注册和商业化的里程碑付款共计13亿美金，以及未来潜在销售额的比例提成。 除了管线的授权，映恩生物与国外药企在技术平台上的合作也玩得风生水起。2023年1月，映恩生物与国外的Adcendo达成合作，授权Adcendo使用映恩的ADC技术平台DITAC，用于Adecndo研发治疗间叶组织肿瘤的uPARAP ADC项目。 这些授权与合作，都为该公司IPO上市提供了坚实的背书。 即将商业化的ADC前锋 作为深耕ADC领域已久的biotech，其手里已经有数条管线即将进入收获期。 DB-1303将作为打头阵的ADC，率先进入商业化阶段，而其靶向的HER2靶点，正是针对目前最热门适应症人群最大的癌种之一——乳腺癌。 招股书显示，乳腺癌是现在全球发病人数排名第二的大型癌种，2023年的发病人数达到了240.8万人。在中国，它的发病人数为第六，在美国，它的发病人数位于所有癌症中最高。根据招股书中的预测，2023年乳腺癌药物市场规模达到了382亿美元，减去HER无表达乳腺癌，剩余市场为296亿美元。而HER2阳性的市场给到的年复合增长率前五年达到了8%，到2032年，光是HER2阳性的市场就可以达到230亿美元，而HER低表达的市场可以达到335亿美元。 越来越大的市场蛋糕，映恩生物正在凭自己的硬实力切下一大块。有第一三共DS-8201的珠玉在前，映恩生物对该药销售额有充足的底气。 另一款核心的“前锋”则是DB-1311——一款靶向B7-H3的ADC。 与HER2靶点不同。目前，B7-H3还是一个较为前沿的靶点，开发进度也较为明显地亚于Nectin-4和Trop2两个处于第二梯队的ADC靶点。全球并没有药物走进商业化大门。目前，对该靶点ADC布局最快的是第一三共，其DS-7300a已经进入临床III期阶段，目前较为明确的适应症是小细胞肺癌(SCLC)。此外，翰森制药的HS-20093较为明确的适应症除了SCLC外，还有骨肉瘤、头颈鳞癌和前列腺癌等， 总体而言，该靶点目前对于多种实体瘤的治疗效果仍然处在I期临床的探索阶段，现在明确的癌种适应症仍然只是冰山一角，后期能够拓展的潜力非常大。 目前，映恩的DB-1311主要布局的是小细胞肺癌和前列腺癌两项适应症，其中，前列腺癌在全球发病人数高达155.2万人，位居发病人数第四位，在美国高达第二位。其未来将主要用于前列腺癌的末线治疗中，在小分子耐药仍然是棘手问题的当今时代，它将会为前列腺癌的后线治疗带来全新的选择，为那些雄性激素抑制剂耐药的患者带来全新的希望。 总体而言，目前除了第一三共在该靶点有较为领先的先发优势之外，其余第二梯队的药企进度并没有太大的差异，未来主要看的是适应症的差异化布局，以及拼的是该药在III期临床展现的疗效。 映恩生物还能把这个靶点的想象力拓到多宽，非常值得期待。 下一代ADC技术的开拓者 映恩生物更加值得展望的是它下一代的ADC技术平台，多项前沿的探索都构成了其后续竞争中强悍的竞争力。 其中一项便是双抗ADC平台——DIBAC。双抗ADC(BsADCs)的存在自然是为了解决目前ADC还存在诸多的问题，例如耐药问题、内吞效率问题等。 BsADCs由于存在两个可以靶向的抗原，因此首先它可以应对肿瘤细胞下调单个靶向抗原的问题，这为其解决肿瘤细胞单个抗原表达丰度低提供了一个全新的选择；更为重要的是，这样的情况可以有效应对耐药的情况。 目前ADC耐药机制研究中，发现抗原表达下调是一个极其重要的因素，在治疗的过程中由于肿瘤细胞靶向抗原的下调，将会导致耐药的产生，这在文献《Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates》得到了较好的试验证明。在该试验中，研究人员使用了对曲妥珠单抗耐药的体外JIMT1细胞系来构建对高浓度T-DM1有反应的异种移植肿瘤，随后将T-DM1用于该细胞系上，当对T-DM1耐药后，检测该细胞系的抗原表达，随后发现该细胞系的HER2表达有了较为明显的下降。 对目前ADC耐药的主要期许则是双抗ADC，通过双靶点的协同作用，大大延长耐药的时间。 目前，映恩生物的DB-1419是潜在的first in class，其作为双抗ADC，靶向B7-H3与PD-L1两个靶点。目前，其I期临床试验（NCT06554795）已经启动，I期试验便计划入组360例患者，可见其布局之大。 此外，映恩生物还打算拓展ADC在肿瘤之外的应用，将其用于自免，这是一个非常大胆的尝试。 其新一代ADC平台DIMAC开发出了DB-2304这一管线，主要靶向浆细胞样树突状细胞（pDC）上的特异性靶点BDCA2，将来主要的适应症为系统性红斑狼疮（SLE），其研究结果已经发表在知名风湿病国际期刊——《Rheumatology》(IF=7.046)。 对于自免疾病来说，同样存在和化疗一样的问题：糖皮质激素之于自免，就像是化疗之于癌症，虽然糖皮质激素对正常细胞的伤害没有化疗大，但同样会对全身产生相当大的副作用，如果能把糖皮质激素作为payload，对细胞进行定点干预，这样对身体的危害会小非常多。如果该疗法能在临床上得到验证，那么在自免领域将是一项非常大的突破。 结语：目前，映恩生物有着非常好的开局，这样的产品布局在如今的ADC领域显得并不是太同质化，具有B7-H3这样的差异性靶点，同时布局双抗ADC较早。假以时日，它成为中国版的第一三共并不是不可能。 参考来源： 1.映恩生物招股书 2.《Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates》 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 赛思克 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦