Pimitespib

2026年9月21日，国际知名期刊 STTT（81.2分）在线发表了 南京中医药大学贾立 军、 上海中医药大学附属龙华医院李立辉研究员关于肺腺癌的研究成果： HSP90 通过 CHIP E3 泛素连接酶将 ROC1/RBX1 保护免受蛋白酶体降解，从而促进肺腺癌的发生 蛋白质泛素化是一种可逆的翻译后修饰，通过动态调控数千种细胞蛋白质的稳定性、定位及生物活性，在人类癌症的发生、发展及恶性进展中发挥不可或缺的调控作用。Cullin-RING 连接酶（CRL）是多亚基 E3 泛素连接酶复合体中规模最大的类别，其通过介导高丰度底物蛋白质的蛋白酶体降解，协调多种核心生物学事件，包括细胞周期转换、DNA 损伤修复以及信号转导。Cullins 调节因子 1（ROC1），亦称 RING box 蛋白-1（RBX1），是 CRL 复合体的关键组分之一。ROC1 可选择性结合除 Cullin5 外的大多数 Cullin 家族成员（即 Cullin1、2、3、4a、4b 及 7），并与不同底物招募适配蛋白协同作用，组装出具有完整催化活性的 CRL E3 连接酶复合体，最终促进小分子泛素从 E2 泛素结合酶向特定底物转移，进而启动蛋白酶体介导的降解过程。一系列研究证实，ROC1 在多种人类恶性肿瘤中的表达均显著上调，且其高蛋白水平与肿瘤病理分期较晚、侵袭性转移及不良临床预后呈正相关。与此一致，靶向抑制 ROC1 在多种肿瘤模型中均展现出显著的抗癌效应。ROC1 的敲低会破坏 CRL 复合体的结构完整性和酶活性，导致多种肿瘤抑制因子在细胞内大量积聚，并诱导多种形式的细胞死亡。据报道，在肺癌和肝癌中沉默 ROC1 可触发 p21 介导的 G2 期细胞周期阻滞、细胞衰老以及 DEPTOR 依赖性自噬。在食管癌中，通过药理学手段抑制 Neddylation-CRL 轴，可阻断 ATF4 和 Noxa 的降解，从而引发细胞凋亡。总之，越来越多的证据确凿地表明，ROC1 是一种可靠的预后生物标志物，也是恶性肿瘤的重要治疗靶点。然而，ROC1 在人类癌症中过表达的分子机制——这一领域的关键问题——仍大多未被充分阐明。 热休克蛋白 90（HSP90）是一种在进化上高度保守且至关重要的分子伴侣，它在维持蛋白质稳态中发挥关键作用，从而保障人类细胞内靶蛋白的功能与结构完整性。真核细胞中主要存在两种胞质 HSP90 亚型：由 HSP90AA1 基因编码的 HSP90α，以及由 HSP90AB1 基因转录的 HSP90β；这两种亚型在胞质内均发挥重叠但部分不同的分子伴侣活性。已有研究报道，HSP90 的分子伴侣功能在肿瘤发生、发展过程中至关重要，并且部分通过结合并随后调控多种致癌客户蛋白（包括 HER2、 AKT 、cRaf 和 HIF1α）的成熟与稳定来实现。 过去几十年间，针对HSP90的小分子抑制剂，如17- AAG 、STA-9090和Tas-116（Pimitespib），不断被开发出来，并展现出卓越的抗肿瘤效果。得益于这些抑制剂在临床前研究中表现出的显著抗肿瘤活性，多种针对HSP90的小分子抑制剂已进入Ⅲ期临床试验，用于治疗多种实体瘤及血液恶性肿瘤，这进一步证明了靶向 HSP90 在药物研发及癌症治疗中的应用前景。因此，系统性地鉴定 HSP90 的新型客户蛋白，并进一步阐明其促癌机制，对于为开发更精准、更有效的抗癌治疗策略提供新的线索至关重要。 大量研究已确证，HSP90 的底物蛋白在生理及肿瘤微环境条件下，常通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）被降解。该泛素化修饰过程依赖于由三种酶组成的顺序催化级联反应：泛素激活酶 E1、泛素结合酶 E2 以及底物特异性 E3 泛素连接酶。其中，E3连接酶作为核心组分，专门识别并选择靶底物，进而介导泛素标记及蛋白酶体降解过程。HSC70相互作用蛋白（CHIP，亦称STUB1）的羧基末端是一种已被充分表征的含U-box结构的E3泛素连接酶，可调控众多与HSP90结合的致癌蛋白的降解速率与稳定性。在结构上，CHIP包含两个关键功能域：C端U-box结构域用于与E2酶结合，N端四三肽重复结构域则介导其与热休克蛋白的特异性相互作用。已有报道显示，CHIP在多种人类恶性肿瘤中表达显著下调，导致其致癌蛋白底物无法被有效降解，最终促进肿瘤发生与恶性进展。值得注意的是，据我们所知，目前尚未见关于CHIP与CRL泛素连接酶复合体（尤其是核心催化亚基ROC1）之间物理相互作用及调控关系的报道，这极大限制了我们对肺腺癌中泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的肿瘤调控机制的全面理解。 既往众多研究均致力于证实 ROC1 是促进多种人类恶性肿瘤无限增殖及远处转移的关键因子。然而，ROC1 蛋白稳定化的具体上游调控机制仍知之甚少。本研究整合多学科蛋白质组学分析方法，鉴定出一种由分子伴侣蛋白 HSP90 与 CHIP E3 泛素连接酶介导的独特 ROC1 调控机制，并进一步利用肺腺癌细胞系、肿瘤异种移植动物模型及患者来源类器官模型，证实该调控机制对肺腺癌进展具有关键作用。 示意图工作模型。在肺腺癌中，HSP90 保护 ROC1 免受 CHIP E3 连接酶介导的泛素化降解，从而导致抑癌蛋白 p21 和 p27 的降解及肿瘤进展；而使用特定小分子抑制剂 STA-9090 和 17- AAG 使 HSP90 失活后，则会促进 CHIP E3 介导的 ROC1 泛素化降解，进而导致 p21 和 p27 的积累及肿瘤抑制。 以上内容仅用于研究用途，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

2026年9月21日，国际知名期刊STTT（81.2分）在线发表了南京中医药大学贾立军、上海中医药大学附属龙华医院李立辉研究员关于肺腺癌的研究成果： HSP90 通过 CHIP E3 泛素连接酶将 ROC1/RBX1 保护免受蛋白酶体降解，从而促进肺腺癌的发生 蛋白质泛素化是一种可逆的翻译后修饰，通过动态调控数千种细胞蛋白质的稳定性、定位及生物活性，在人类癌症的发生、发展及恶性进展中发挥不可或缺的调控作用。Cullin-RING 连接酶（CRL）是多亚基 E3 泛素连接酶复合体中规模最大的类别，其通过介导高丰度底物蛋白质的蛋白酶体降解，协调多种核心生物学事件，包括细胞周期转换、DNA 损伤修复以及信号转导。Cullins 调节因子 1（ROC1），亦称 RING box 蛋白-1（RBX1），是 CRL 复合体的关键组分之一。ROC1 可选择性结合除 Cullin5 外的大多数 Cullin 家族成员（即 Cullin1、2、3、4a、4b 及 7），并与不同底物招募适配蛋白协同作用，组装出具有完整催化活性的 CRL E3 连接酶复合体，最终促进小分子泛素从 E2 泛素结合酶向特定底物转移，进而启动蛋白酶体介导的降解过程。一系列研究证实，ROC1 在多种人类恶性肿瘤中的表达均显著上调，且其高蛋白水平与肿瘤病理分期较晚、侵袭性转移及不良临床预后呈正相关。与此一致，靶向抑制 ROC1 在多种肿瘤模型中均展现出显著的抗癌效应。ROC1 的敲低会破坏 CRL 复合体的结构完整性和酶活性，导致多种肿瘤抑制因子在细胞内大量积聚，并诱导多种形式的细胞死亡。据报道，在肺癌和肝癌中沉默 ROC1 可触发 p21 介导的 G2 期细胞周期阻滞、细胞衰老以及 DEPTOR 依赖性自噬。在食管癌中，通过药理学手段抑制 Neddylation-CRL 轴，可阻断 ATF4 和 Noxa 的降解，从而引发细胞凋亡。总之，越来越多的证据确凿地表明，ROC1 是一种可靠的预后生物标志物，也是恶性肿瘤的重要治疗靶点。然而，ROC1 在人类癌症中过表达的分子机制——这一领域的关键问题——仍大多未被充分阐明。 热休克蛋白 90（HSP90）是一种在进化上高度保守且至关重要的分子伴侣，它在维持蛋白质稳态中发挥关键作用，从而保障人类细胞内靶蛋白的功能与结构完整性。真核细胞中主要存在两种胞质 HSP90 亚型：由 HSP90AA1 基因编码的 HSP90α，以及由 HSP90AB1 基因转录的 HSP90β；这两种亚型在胞质内均发挥重叠但部分不同的分子伴侣活性。已有研究报道，HSP90 的分子伴侣功能在肿瘤发生、发展过程中至关重要，并且部分通过结合并随后调控多种致癌客户蛋白（包括 HER2、 AKT 、cRaf 和 HIF1α）的成熟与稳定来实现。过去几十年间，针对HSP90的小分子抑制剂，如17- AAG 、STA-9090和Tas-116（Pimitespib），不断被开发出来，并展现出卓越的抗肿瘤效果。得益于这些抑制剂在临床前研究中表现出的显著抗肿瘤活性，多种针对HSP90的小分子抑制剂已进入Ⅲ期临床试验，用于治疗多种实体瘤及血液恶性肿瘤，这进一步证明了靶向 HSP90 在药物研发及癌症治疗中的应用前景。因此，系统性地鉴定 HSP90 的新型客户蛋白，并进一步阐明其促癌机制，对于为开发更精准、更有效的抗癌治疗策略提供新的线索至关重要。 大量研究已确证，HSP90 的底物蛋白在生理及肿瘤微环境条件下，常通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）被降解。该泛素化修饰过程依赖于由三种酶组成的顺序催化级联反应：泛素激活酶 E1、泛素结合酶 E2 以及底物特异性 E3 泛素连接酶。其中，E3连接酶作为核心组分，专门识别并选择靶底物，进而介导泛素标记及蛋白酶体降解过程。HSC70相互作用蛋白（CHIP，亦称STUB1）的羧基末端是一种已被充分表征的含U-box结构的E3泛素连接酶，可调控众多与HSP90结合的致癌蛋白的降解速率与稳定性。在结构上，CHIP包含两个关键功能域：C端U-box结构域用于与E2酶结合，N端四三肽重复结构域则介导其与热休克蛋白的特异性相互作用。已有报道显示，CHIP在多种人类恶性肿瘤中表达显著下调，导致其致癌蛋白底物无法被有效降解，最终促进肿瘤发生与恶性进展。值得注意的是，据我们所知，目前尚未见关于CHIP与CRL泛素连接酶复合体（尤其是核心催化亚基ROC1）之间物理相互作用及调控关系的报道，这极大限制了我们对肺腺癌中泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的肿瘤调控机制的全面理解。 既往众多研究均致力于证实 ROC1 是促进多种人类恶性肿瘤无限增殖及远处转移的关键因子。然而，ROC1 蛋白稳定化的具体上游调控机制仍知之甚少。本研究整合多学科蛋白质组学分析方法，鉴定出一种由分子伴侣蛋白 HSP90 与 CHIP E3 泛素连接酶介导的独特 ROC1 调控机制，并进一步利用肺腺癌细胞系、肿瘤异种移植动物模型及患者来源类器官模型，证实该调控机制对肺腺癌进展具有关键作用。 示意图工作模型。在肺腺癌中，HSP90 保护 ROC1 免受 CHIP E3 连接酶介导的泛素化降解，从而导致抑癌蛋白 p21 和 p27 的降解及肿瘤进展；而使用特定小分子抑制剂 STA-9090 和 17- AAG 使 HSP90 失活后，则会促进 CHIP E3 介导的 ROC1 泛素化降解，进而导致 p21 和 p27 的积累及肿瘤抑制。 以上内容仅用于研究用途，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！