Pimitespib

*仅供医学专业人士阅读参考SAMHD1是一种关键的多功能蛋白，最初因其在抗病毒免疫中的作用而被发现，能够通过降低细胞内DNA合成原料（dNTP）的水平，限制包括HIV在内的多种病毒的DNA合成，从而抑制病毒复制。然而，到了抗肿瘤领域，SAMHD1的口碑却一度下滑。近年来多项研究表明，SAMHD1在多种癌症中高表达，且与患者不良预后相关。SAMHD1对dNTP水平的调节作用，在这里反倒成为其介导肿瘤耐药的重要机制，直接影响化疗药物的疗效，比如治疗急性髓系白血病的阿糖胞苷。很明显，现在的核心挑战在于，如何在抑制肿瘤细胞内SAMHD1功能的同时，不影响其在正常免疫细胞中至关重要的抗病毒和免疫调节功能。针对这一难题，今日发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的最新论文提出了一项解决方案。浙江大学于晓方团队、吉林大学魏伟团队、嘉兴大学王晓光团队合作发现，不同于静息状态下的正常细胞，肿瘤细胞中的SAMHD1蛋白具有磷酸化修饰的特征，这导致其与分子伴侣HSP90紧密结合。利用这一特点，使用靶向HSP90的抑制剂，就可以选择性地、高效地清除多种肿瘤细胞中的SAMHD1蛋白，而对关键正常细胞类型中的SAMHD1影响甚微。这种选择性清除策略不仅能显著增强多种化疗药物的细胞毒性，抑制体内肿瘤生长，还能激活肿瘤细胞的先天免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。为了找到能够有效选择性下调肿瘤相关SAMHD1的策略，研究者首先对覆盖121条细胞信号通路的122种已批准小分子药物进行了功能性筛选。通过蛋白质印迹分析，他们发现热休克蛋白90（HSP90）抑制剂STA-9090在多种肿瘤细胞系中降低SAMHD1蛋白水平的效果最为显著。这一发现将研究焦点引向了HSP90。通过免疫共沉淀联合质谱分析，他们鉴定出HSP90是SAMHD1的结合蛋白。多种急性髓系白血病（AML）细胞系THP、Molm-13的体外实验，也证实了内源性SAMHD1与HSP90之间存在相互作用。机制探索表明，HSP90通过其NTD、LR和CTD结构域与SAMHD1结合，且这一过程不依赖于HSP90的ATP酶活性。更重要的是，研究人员发现SAMHD1的磷酸化状态是调控其与HSP90结合的关键。具体而言，在快速增殖的肿瘤细胞中，SAMHD1的Thr592位点被磷酸化（p-SAMHD1），而这种磷酸化形式与HSP90的结合更为紧密，让SAMHD1与HSP90成为“命运共同体”。这解释了为何HSP90抑制剂能选择性地靶向肿瘤细胞清除SAMHD1。研究者们使用包括Pimitespib在内的多种HSP90抑制剂，结果一致显示，这些抑制剂能以剂量依赖的方式，有效降低来自AML、胃癌、宫颈癌等多种实体瘤和血液肿瘤的细胞系以及原代AML患者白血病细胞中SAMHD1的蛋白水平。然而，在来自健康供体的外周血单个核细胞（PBMC）、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞以及小鼠骨髓细胞等关键正常原代免疫细胞中，SAMHD1水平却不受HSP90抑制剂的影响。这种选择性的根源在于，正常静息细胞中的SAMHD1主要处于去磷酸化状态，而对HSP90抑制剂不敏感。例如，当诱导AML细胞THP-1分化（使其更接近静息状态）后，细胞内的SAMHD1发生去磷酸化，此时STA-9090便无法有效降解SAMHD1。接下来，研究者验证了这种选择性清除策略的治疗效果。已知SAMHD1是AML细胞对阿糖胞苷耐药的关键因子，在体外实验中，研究者发现HSP90抑制剂（STA-9090）与阿糖胞苷联用显示出显著的协同效应，能更强地诱导肿瘤细胞凋亡。这种协同作用明确依赖于SAMHD1的降解，因为过表达SAMHD1会完全消除该效应。除阿糖胞苷外，氟达拉滨、克拉屈滨等其他核苷类化疗药物与HSP90抑制剂联用也表现出增强的抗肿瘤活性。体内实验进一步证实了该策略的有效性。在AML小鼠模型中，STA-9090与阿糖胞苷联合治疗不仅能完全抑制肿瘤生长，延长生存期，诱导肿瘤组织大面积坏死，在全身性疾病模型中还能显著延迟疾病进展（后肢瘫痪的出现），并延长小鼠的总体生存期，且未观察到额外的系统性毒性。免疫组化分析证实，STA-9090治疗同样能在体内降低肿瘤组织中的SAMHD1蛋白水平。除了直接增敏化疗，研究还揭示了该策略的第二重机制——激活抗肿瘤免疫。HSP90抑制剂导致的SAMHD1降解能够解除其对cGAS-STING通路的抑制，激活肿瘤细胞的先天免疫反应。在共培养实验中，经HSP90抑制剂处理的肿瘤细胞对NK细胞的杀伤更加敏感，表明该策略能同时增强化疗敏感性和免疫识别。综上所述，该研究利用肿瘤与正常细胞中SAMHD1磷酸化状态的差异，通过靶向HSP90实现了对肿瘤相关SAMHD1的选择性清除。这一策略成功避免了传统方法可能损害正常细胞功能的弊端。研究发现具有重要的临床转化意义。对于SAMHD1高表达的癌症患者，将HSP90抑制剂与现有化疗方案联用，可能成为一种有效的个性化治疗选择。这种联合疗法通过双重机制发挥作用——直接增敏化疗和激活抗肿瘤免疫，有望改善治疗应答并延长生存。参考文献：[1]Sun, J., Zheng, W., Zhang, ZG. et al. Selective depletion of tumor-associated SAMHD1 enhances chemotherapeutic efficacy and antitumor immune responses. Sig Transduct Target Ther 10, 406 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02523-1本文作者丨张艾迪

匹米替比(Pimitespib)是日本大鹏制药研发的全球首个获批用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)的HSP90抑制剂，于2022年在日本上市。其效果主要体现在以下方面： 1.临床疗效显著 在针对晚期GIST患者的III期临床试验中，匹米替比显著延长了无进展生存期(中位数2.8个月 vs 安慰剂组1.4个月，风险比0.51)，且安全性可控。对于经伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后进展的患者，匹米替比提供了新的治疗选择，尤其在难治性病例中表现出抗肿瘤活性。 2.作用机制独特 通过抑制HSP90蛋白，匹米替比促使致癌蛋白(如KIT、PDGFRA等)失去活性或降解，间接抑制肿瘤细胞生长，区别于传统靶向药物直接作用于癌细胞靶点的模式，为耐药患者带来新希望。 3.安全性可控 常见不良反应包括腹泻、食欲下降、血清肌酐升高、眼部疾病等，多数为轻至中度，通过剂量调整或停药可缓解。眼部毒性(如夜盲症)虽较常见，但多为1级，停药后可恢复。总体而言，匹米替比为日本晚期GIST患者，尤其是对传统靶向治疗耐药的患者，提供了有效的治疗方案，其创新机制也为肿瘤治疗领域带来了新思路。但具体疗效需结合患者个体情况，由医生评估后决定是否适用。 用药需在医生指导下进行，不可自行调整剂量或突然停药。 免责声明：本文内容基于公开发表研究及药品说明书，仅供专业人士参考，不可直接作为决策依据! 微信扫一扫 添加好友免费咨询