Quinine Sulfate

“ 点击蓝字 关注我们 叶文才 暨南大学教授、博士生导师，生物活性分子与成药性优化全国重点实验室主任。曾获国家教育部重大人才计划特聘教授、国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），入选新世纪百千万人才工程国家级人选、英国皇家化学会会士。一直从事中药和天然药物活性成分及创新药物等研究。主持国家重点研发计划等科研项目40余项。以通讯作者在Chem,Nat Metab,Gut,JACS,Angew ChemIntEd,J Clin Invest,Nat Commun等国际知名杂志发表SCI收录论文360余篇，论文被引用2.42万次，连续10次入选Elsevier中国高被引学者榜单；获授权国内外发明专利110余项；研发新药多项，其中获一类新药证书1件、新药上市申请1件；以第一完成人获国家科技进步奖二等奖1项、广东省科学技术奖一等奖3项，并获中国专利优秀奖1项、中国产学研合作创新成果一等奖2项，主要成果入选2017中国十大医学进展。获第二届全国创新争先奖、中国药学发展奖、广东省丁颖科技奖、国务院政府特殊津贴，并获全国模范教师、全国优秀科技工作者称号。 王英 教授、博士生导师，国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）获得者。主要从事中药和天然药物活性成分研究，主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）及（B类）、NSFC-广东省联合基金重点项目、国家重点研发计划课题、国家新药创制重大科技专项课题、广东省区域联合基金重点项目等国家或省部级科研和人才项目15项，在Chem,Angew Chem Int Ed,Nat Prod Rep,Org Lett,J Nat Prod等本领域知名期刊发表SCI论文172篇，申请中国发明专利37项(获授权33项)、PCT专利3项，获国家科学技术进步奖二等奖1项、广东省科学技术奖一等奖3项。 基于生源砌块的天然产物高效发现与仿生合成研究进展 PPS  吴振龙1, 2, 3#，胡利军1, 2, 3#，王磊1, 2, 3，王英1, 2, 3*，叶文才1, 2, 3** （1. 暨南大学 生物活性分子与成药性优化全国重点实验室，广东 广州 510632；2. 暨南大学 天然生物活性分子与新药发现基础研究卓越中心，广东 广州 510632；3. 暨南大学 广东省中药药效物质基础与创新药物研究重点实验室，粤港澳中药药效物质基础与创新药物研究联合实验室，广东 广州 510632） [摘要] 天然产物是创新药物的重要源泉。长期以来，结构新颖的天然化合物发现研究存在效率低、盲目性大、难以规模化制备等问题，制约了天然来源创新药物研发。生源砌块是构建天然产物的重要结构单元，生源砌块的形成、组合以及后修饰过程决定了天然产物的结构特征。基于此，笔者所在团队前期创建了基于生源砌块分子网络的天然产物发现新技术，并首次提出了基于生源砌块的仿生合成新策略，以上新策略和新技术已被成功应用于一叶萩型生物碱、单萜吲哚生物碱、酰基间苯三酚类衍生物等新颖结构天然产物的定向发现和仿生合成研究中，显著提高了结构新颖的天然化合物的发现效率，并实现其集群式仿生合成，具有高效、简洁、原子经济、多样导向性的特点。通过对基于生源砌块的天然产物高效发现及仿生合成研究进展进行总结，为上述技术的进一步开发和利用提供参考。 天然产物是生物体在进行生命活动过程中产生的代谢产物，其在长期进化过程中得到自然筛选优化，具有结构新颖性强、生物相容性好和功能多样等特点，是人类寻找和发现创新药物的重要源泉[1-4]。著名有机化学家K.C.Nicolaou教授在其撰写的《改变世界的分子》一书中介绍了影响人类历史进程的30个最重要的分子，包括吗啡、奎宁、青霉素、阿司匹林等，它们均为天然产物或其结构修饰物[5]。另据统计，在1981—2019年上市的1881个新药中，约有50%直接或间接来源于天然产物[6]。 分子结构决定分子功能。新颖结构的天然化合物通常预示着其具有潜在独特的药理活性和作用靶标，这与全球首创药物（First-in-Class）对新结构和新靶标的要求高度契合[7]。然而，新颖结构天然化合物的发现效率和规模化制备方面仍面临诸多挑战[1,8]：一方面，传统分离过程的盲目性和结构鉴定的繁琐性导致天然化合物的发现过程漫长、费时耗力、定向性不强，所鉴定的化合物往往是重复的已知成分[9]；另一方面，天然来源获得的新颖结构化合物的含量通常较低，而通过化学合成方法获得的天然化合物的路线长、产率低，规模化制备结构新颖、多样的天然化合物依然十分困难[10-12]。 近年来，随着现代分析技术、代谢组学、人工智能技术等的快速发展以及各学科之间的交叉融合，天然产物高效发现研究涌现出了一批新的策略和方法，如基于液相色谱串联二级质谱的分子网络技术（molecularnetworking，MN）等[13-15]。然而，运用上述方法所发现的化合物多为高含量已知化合物的同系物或类似物，靶向识别具有新颖骨架的天然化合物依然十分困难[16]。在天然化合物合成领域，基于逆合成分析的化学合成和基于酶法的生物合成已成为获取重要活性天然产物的有力手段[17-19]。然而，无论是化学合成还是生物合成，实现复杂天然产物的高效和规模化制备仍面临诸多挑战[20]。 1 天然产物及其生源砌块 生物体是天然的生物化学反应器，其产生的次生代谢产物通常具有多样的化学结构和显著的生物活性，一直受到化学家和药理学家的广泛关注。天然产物的结构多样性通常表现为骨架复杂、官能团众多及立体构型丰富。然而，这些结构复杂、功能多样的分子通常源于简单、有限的生源前体，如甲羟戊酸、辅酶、糖类、氨基酸等；在生物体内，这些生源前体经酶催化形成具有特定结构单元的生源砌块后，进一步通过氧化还原、加成、缩合等生物酶促反应，形成一系列天然化合物（见图1）[21]。在此过程中，生源砌块的形成、生源砌块之间的组合及后修饰过程决定了天然产物的结构特征[22]。例如，甲羟戊酸经聚合形成焦磷酸异戊烯结构单元，构成了萜类天然产物的核心砌块，它们可进一步通过不同方式的聚合和环化，形成系列结构多样的单萜、倍半萜、二萜、三萜等萜类化合物家族[23]。同样地，辅酶、糖单元和氨基酸分别作为前体，经过活化形成特定的生源砌块后，再经酶促反应可形成聚酮、糖苷类、生物碱等复杂天然产物[24]。上述这种由简单到复杂的分子转化过程，不仅体现了天然产物生物合成过程的精密调控，也为天然产物的发现及合成方法研究提供了重要启示。 2 基于生源砌块分子网络的天然化合物定向发    现新技术 液相色谱-质谱法（liquid chromatography/mass spectrometry，LC/MS）因具有较高的灵敏度、分辨率以及较快的分析速度等优点，可满足对天然产物提取物进行准确地定性和定量分析的要求。2012年，Pieter Dorrestein教授团队率先提出了基于二级质谱的分子网络技术，其原理基于结构相同或相近的化合物在同一条件下可产生相同或相似的二级质谱碎片[25]。进一步，Pieter Dorrestein团队在运用二级质谱数据构建经典分子网络的基础上，还引入了LC的保留时间以及一级质谱数据的信息，开发了基于特征的分子网络技术（feature-based molecular networking，FBMN）[15]。然而，无论是经典的分子网络，还是基于特征的分子网络，化合物的指认通常是通过比对待分析物与已知化合物的二级质谱数据来完成，这样发现的新化合物多为已知化合物的同系物或类似物，其结构的新颖性往往不强。因此，如何实现靶向识别具有新颖骨架的天然化合物依然面临挑战。 在生物体内，生源前体可经转化形成特定的生源砌块，再经进一步的生物合成形成天然产物（见图2）。因此，天然化合物的生源砌块所对应的结构片段往往会在化合物的二级质谱图中显示出特征性的子离子碎片峰和（或）中性丢失碎片峰，可用于生源砌块的识别[26]。为克服传统分子网络技术在发现新颖骨架结构化合物方面的不足，笔者所在团队通过集成生源砌块识别技术和分子网络技术，首次提出了基于生源砌块的分子网络策略（biogeneticbuilding blocks-based molecularnetwork，BBMN）[27]。在传统分子网络的基础上，加入生源砌块识别模块，便可对冗杂的质谱数据进行针对性分析。生源砌块的注释极大地提高了具有特定生源砌块类型化合物的识别精度，有助于定向发现含该类生源砌块的新颖结构天然化合物。 2.1  运用基于生源砌块的分子网络策略发现结构新颖的一叶萩型生物碱 一叶萩型生物碱属吲哚里西啶（indolizidine）型生物碱，主要存在于大戟科白饭树属植物中，目前仅报道90余种[29]。除了新颖的骨架结构外，该类型生物碱通常具有显著的神经系统活性。运用基于生源砌块的分子网络策略，笔者所在团队首先对大戟科白饭树属药用植物一叶萩（Flueggea suffurtiocsa）的总生物碱部位化学成分进行了深入挖掘。由于一叶萩型生物碱的二级质谱数据较少，率先采集了实验室已有的该类成分的二级质谱，构建其数据库。通过化学信息学工具搜索各生物碱中所包含的特征离子碎片，发现质荷比为84.08的子离子碎片和（或）质荷比为134.06的中性丢失碎片为共有特征碎片，二者分别对应为一叶萩型生物碱骨架中的哌啶环和苯并呋喃酮结构单元。结合前期文献报道，一叶萩碱的生物合成前体来源于赖氨酸和酪氨酸，二者经酶催化可分别生成对应的上述结构单元（生源砌块）。因此，质荷比为84.08的子离子碎片和（或）质荷比为134.06的中性丢失碎片可用于识别一叶萩型生物碱的生源砌块。通过采集总生物碱部位的液相色谱串联二级质谱数据，笔者所在团队从中提取含有上述特征碎片的离子峰，成功构建了基于生源砌块的一叶萩总生物碱分子网络（见图3）。借助于该分子网络图，从一叶萩总生物碱部位中快速识别并分离鉴定了3个目标化合物suffranidines A~C，通过波谱解析以及单晶X-ray衍射分析，分别鉴定了上述化合物的结构[27]。 2.2 运用基于生源砌块的分子网络策略发现结构新颖的单萜吲哚生物碱 单萜吲哚生物碱（monoterpene indole alkaloids，MIAs）广泛分布于夹竹桃科植物中，是一类重要的活性天然产物[30]。目前，已报道了3000余个MIAs，它们大多通过色胺和裂环马钱子苷元形成的生源砌块组合而成。根据骨架结构的不同，MIAs可分为西萝芙木碱、大灵碱、蛇根碱等亚型。此外，这些单体MIAs还可通过同源或异源二聚方式形成单萜吲哚生物碱二聚体（monoterpene bisindole alkaloids,MBAs），代表性分子包括长春碱和长春新碱等。由于MBAs结构复杂，且多具有良好的药理活性，因此备受研究人员的关注[31]。为了定向挖掘新颖结构的MBAs，作者团队通过检索单萜吲哚生物碱二级质谱数据库，发现其二级质谱图中大多包含质荷比为144.08的特征离子峰，推测其源自MIAs的生源砌块色胺。在此基础上，运用BBMN策略对夹竹桃科植物大叶糖胶树（Alstonia macrophylla）的总生物碱部位进行研究，成功构建了基于生源砌块的大叶糖胶树总生物碱分子网络。基于网络图信息并对比数据库，从中快速识别了一系列已知MIAs，并确定了3个相对分子质量和二级质谱裂解模式较为独特的目标化合物。在LC/MS指导下，成功地从大叶糖胶树总生物碱部位获得了化合物alsmaphylines A~743C。综合多种谱学方法，鉴定这3个化合物均为西萝芙木碱与大灵碱通过不同方式组合而成的新颖结构MBAs（见图4）[32]。 2.3 运用基于生源砌块的分子网络策略发现结构新颖的酰基间苯三酚-萜类加合物 酰基间苯三酚-萜类加合物是一类骨架结构多样、具有良好抗耐药菌和广谱抗病毒活性的天然产物，目前已发现900余种。然而，已知酰基间苯三酚-萜类加合物的萜类来源均为单萜、倍半萜、二萜或二倍半萜，至今尚未有酰基间苯三酚-三萜加合物被报道[33]。为了定向挖掘酰基间苯三酚-三萜加合物，作者团队运用BBMN策略对桃金娘科药用植物金蒲桃（Xanthostemon chrysanthus）和松红梅（Leptospermum scoparium）进行了研究。通过对已知苯丙酰基间苯三酚和萜类化合物的二级质谱进行分析，可分别获得其生源砌块对应的二级质谱特征碎片峰（m/z 195.065和95.086）。在此基础上，成功构建了药用植物松红梅和金蒲桃基于生源砌块的分子网络（见图5），从中识别了同时含有上述酰基间苯三酚和萜类特征片段的离子峰。通过定向分离，快速获得了5个苯丙酰基间苯三酚与羽扇豆烷型或达玛烷型三萜通过不同方式组合而成的新骨架化合物myrtphlotritins A~E[34]。     运用BBMN策略，笔者所在团队还对岭南中草药水翁（Cleistocalyx operculatus）的酰基间苯三酚萜类加合物进行定向发现研究，快速发现了18个新颖的酰基间苯三酚-萜类加合物cleistoperones A~R。其中，cleistoperone A是首次发现的肉桂酰基间苯三酚与两分子线形单萜加合形成的新骨架大环肉桂酰基间苯三酚-萜加合物，含有一个高度官能团化的三环[15.3.1.03;8]二十一烷桥环母核，并包含2类不同的手性元素（含5个点手性以及2个面手性中心）（见图6）。以上研究进一步验证了BBMN策略在定向发现新颖结构天然化合物中的潜力[35-37]。 3 基于生源砌块的天然化合物仿生合成新策略 多数活性天然产物的天然含量低、分离纯化困难，往往难以满足后续药物研发的需求。因此，能否解决活性天然产物的持续供应问题，是制约活性天然产物创新药物研发的瓶颈问题之一[38]。生物体是天然的化学反应器，可利用有限的生源砌块高效合成结构复杂多样的天然产物[39]。如何学习或模拟生物体高效合成天然化合物，一直是有机化学家和合成生物学家关注的热点。近期，笔者所在团队基于系统的化学成分研究、生物合成途径推测、生源砌块分析，首次提出了“基于生源砌块的仿生合成策略”（见图7）[40]。该策略遵循天然产物的生物合成规律，将天然存在的稳定型生源砌块转换成活化型生源砌块，再将不同的活化型和稳定型生源砌745块通过“排列组合”的方式进行巧妙地结合，从而快速、集群式构建生源相关的天然产物及其衍生物。利用该策略，本团队完成了水翁、桃金娘、一叶萩等多种药用植物中系列新颖骨架天然产物的集群式仿生合成，显示出高效、简洁、原子经济、多样导向性的特点。 3.1水翁中新型肉桂酰基间苯三酚类化合物的仿生合成 作者团队从水翁（Cleistocalyx operculatus）中分离鉴定了一系列结构新颖的肉桂酰基间苯三酚类化合物（见图8A）。其中，cleistoperlones A和B具有独特的二氢吡喃并[3,2-d]呫吨四环骨架，并含有3个季碳手性中心；而cleistoperlones E和F则是由酰基间苯三酚母核与桂皮酰侧链通过二氢吡喃环骈合而成。对该类酰基间苯三酚类化合物的生物合成途径进行推测，发现它们可由几种稳定型（Ⅰ和Ⅱ）和活化型（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）肉桂酰基间苯三酚类生源砌块组合而成。随后，运用基于生源砌块的仿生合成策略，作者团队发展了稳定型生源砌块Ⅰ和Ⅱ的第9期高效、规模化制备方法。在此基础上，首先通过氧化活化稳定型生源砌块Ⅰ，与稳定型生源砌块Ⅱ在一锅条件下经迈克尔加成/缩酮化/1，6-加成/酮式烯醇式互变串联反应，高效合成cleistoperlones A~C（见图8B）。随后，进一步探索了反应立体选择性的控制策略，实现了上述新型肉桂酰基间苯三酚类化合物的集群式仿生合成（见图8C）[40]。 3.2桃金娘中新型异戊酰基间苯三酚类化合物的仿生合成 笔者所在团队从桃金娘（Rhodomyrtus tomentosa）中发现并鉴定了一系列结构新颖的异戊酰基间苯三酚类化合物（见图9A）。其中，rhodomentosones A和B为一对具有高度稠合6/5/5/6/5/5/6-七环骨架结构的间苯三酚类三聚体，是目前发现的环系最多的间苯三酚三聚体，其结构中含有一个独特的四呋喃-双-β-环聚酮核心结构；tomentosones C~F为具有6/5/5/6/6/6-六环骨架结构的间苯三酚类三聚体，均含有罕见的苯并双呋喃氧杂蒽核心结构；rhodotomentones A和 B为一对结构新颖的环聚酮-石竹烯-环聚酮杂合物，具有一个罕见的6/6/9/4/6/6-六环骨架结构，且含有7个手性中心，以及1个构象柔性的九元中环片段。上述化合物的结构中均含有连续的季碳，以及多个手性中心及独立的手性簇，给它们的立体构型确定和化学合成带来挑战。基于同时发现的间苯三酚类二聚体和简单间苯三酚类化合物的结构特征，对上述间苯三酚类化合物的生物合成途径进行了推测，发现它们均由几个简单的共有生源砌块组合而成。随后，利用基于生源砌块的仿生合成策略，以商业可得的间苯三酚为起始原料，经过3~4步官能团转换反应，快速合成稳定型生源砌块leptospemone和endoperoxide，并经还原活化和加热（或酸介导）活化分别生成活化型生源砌块Ⅱ和Ⅲ。在此基础上，通过将活化型生源砌块和稳定型生源砌块以不同方式组合，采用关键的有机小分子不对称催化脱水/迈克尔加成/Kornblum-DeLaMare重排/缩酮化和迈克尔加成/环化串联反应及杂Diels-Alder反应，实现了上述新型异戊酰基间苯三酚类化合物的集群式仿生合成（见图9B）。整个合成路线高效简洁（仅需5~6步），无需保护基，具有良好的原子经济性[41-43]。 3.3新型一叶萩型生物碱的仿生合成 研究笔者团队从一叶萩枝叶中分离鉴定了新型一叶萩型生物碱secupyritines A~C。该类化合物具有独特的6/6/6/5/6-五环骨架结构，包含1个高张力的2氧-6-氮[4.4.3]螺桨烷母核（见图10A），合成挑战性较大。基于secupyritines A~C的结构特征对其生物合成途径进行了探讨，推测这些结构新颖的生物碱类化合物可能由三类生源砌块组装而成，关键步骤包括乙烯基曼尼希和氮杂迈克尔加成等关键反应。考虑到天然生源砌块高反应活性、选择性控制难的问题，首先设计并合成了3个生源砌块的类似物。随后，通过乙烯基曼尼希、Suzuki偶联及氮杂迈克尔加成等关键反应，以14~16步成功实现了secupyritines A~C的首次全合成（见图10B）。进一步地，笔者所在团队完成了生源砌块Ⅰ类似物的不对称合成，进而完成了secupyritines A~C的形式不对称全合成（见图10C）[44]。 4 结语与展望 综上所述，基于生源砌块的分子网络与仿生合成新策略在天然产物高效发现与仿生合成研究中展现了巨大的应用潜力。与传统方法相比，基于生源砌块的分子网络发现策略在发现新颖骨架结构化合物方面具有明显的优势：一方面，该策略可根据目标化合物的结构特点，对复杂提取物中所包含的生源砌块进行快速识别，因而对潜在新颖结构天然化合物具有很强选择性；另一方面，针对二级质谱数据量庞大、冗杂的特点，该策略在选择性过滤的基础上可简化待分析物的数据集，并通过分子网络技术对数据进行可视化分析，方便研究人员快速锁定目标化合物[45]。而基于生源砌块的天然产物仿生合成新策略，则是受到植物利用有限的生源砌块高效合成结构复杂多样的天然产物的启发，学习或模拟生物体，通过将生源砌块活化和生源砌块间有效组合，可集群式快速构建骨架结构多样、立体构型丰富的天然产物及其类似物，具有高效、简洁、原子经济、多样导向性的优点[38]。 由于天然产物的生源砌块信息隐藏在复杂的结构中，有机化学家往往难以对其进行精准剖析。因此，基于生源砌块的分子网络与仿生合成新策略开展天然产物高效发现与仿生合成研究工作也面临相应的挑战。随着现代分析技术、化学信息学的不断进步，通过融合基因组挖掘和人工智能等前沿技术，有望实现生物体内天然产物生源砌块的准确剖析、识别及化学空间预测[46]。由于天然化合物大多由特定的生源砌块组合而成，展望未来，基于生源砌块的分子网络定向发现和仿生合成策略可广泛应用于其他结构类型天然化合物的高效发现与仿生合成研究中，为天然产物的发现与仿生合成研究带来新变革，并为源于天然产物的创新药物研发作出贡献。 参考文献： [1] Atanasov A G, Zotchev S B, Dirsch V M, et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(3): 200-216. [2] Rishton G M. Natural products as a robust source of new drugs and drug leads: past successes and present day issues[J]. Am J Cardiol, 2008, 101(10A): 43D-49D. [3] Drewry D H, Macarron R. Enhancements of screening collections to address areas of unmet medical need: an industry perspective[J]. Curr Opin Chem Biol, 2010, 14(3): 289-298. [4] Lapchinski W, Wolf S, Kumar K, et al. Charting, navigating, and populating natural product chemical space for drug discovery[J]. J Med Chem, 2012, 55(13): 5899-6001. [5] Nicolaou K C, Montagnon T. Molecules that changed the world[M]. Germany: Weinheim, 2008: 3-5. [6] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(1): 770-803. [7] Eder J, Sedrani R, Wiesmann C. The discovery of first-in-class drugs: origins and evolution[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(8): 577-587. [8] Pyne S R, Bertin M J, Lokey R S, et al. Retrospective analysis of natural products provides insights for future discovery trends[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114(22): 5601-5606. [9] Cano-Prieto C, Urdaneta A, de Carvalho A C, et al. Triumphs and challenges of natural product discovery in the postgenomic era[J]. Annu Rev Biochem, 2024, 93(1): 411-445. [10] Chen F E, Huang J. Reserpine: a challenge for total synthesis of natural products[J]. Chem Rev, 2025, 105(2): 4671-4706. [11] Paterson I, Lam J N Y S. Challenges and discoveries in the total synthesis of complex polyketide natural products[J]. J Antibiot (Tokyo), 2018, 71(2): 215-233. [12] Chen S. Biosynthesis of natural products from medicinal plants: challenges, progress and prospects[J]. Chin Herb Med, 2024, 16(1): 1-2. [13] Gaudencio S P, Pereira F. Depletion: racing to speed up the natural product discovery process[J]. Nat Prod Rep, 2015, 32(6): 779-810. [14] Bendiddir M A, Kang K B, Genta-Jouve G, et al. Advances in decomposing complex metabolite mixtures using substructure- and network-based computational metabolomics approaches[J]. Nat Prod Rep, 2021, 38(11): 1967-1993. [15] Nothias L F, Petras D, Schmid R, et al. Feature-based molecular networking in the GNPS analysis environment[J]. Nat Methods, 2020, 17(9): 905-908. [16] Banday A H, Azhar N U, Farooq R, et al. Exploring the potential of marine natural products in drug development: a comprehensive review[J]. Phytochem Lett, 2024, 59: 124-135. [17] Corey E J. Robinson annulation: retrosynthetic thinking essentials and examples[J]. Chem Soc Rev, 1988, 17: 111-133. [18] Kaspar F, Schallmey A. Chemo-enzymatic synthesis of natural products and their analogs[J]. Curr Opin Biotechnol, 2022, 77: 102759. [19] Rudroff F, Mihovilovic M D, Gröger H, et al. Opportunities and challenges for combining chemo- and biocatalysis[J]. Nat Catal, 2018, 1(1): 12-22. [20] Bauer A, Trostmann M. Industrial natural product chemistry for drug discovery and development[J]. Nat Prod Rep, 2014, 31(1): 35-60. [21] Hiltermann L, Ise A. Building blocks[M]. Germany: Springer, 2006: 133-175. [22] Walsh C T, Tang Y. Natural product biosynthesis: chemical logic and enzymatic machinery[M]. London: Royal Society of Chemistry, 2017. [23] Oldfield E, Lin Y T. Terpene biosynthesis: modularity rules[J]. Angew Chem Int Ed, 2012, 51(5): 1124-1137. [24] Hertweck C. The biosynthetic logic of polyketide diversity[J]. Angew Chem Int Ed, 2009, 48(26): 4688-4716. [25] Watrous J, Roach P, Alexandrov T, et al. Mass spectral molecular networking of microbial colonies[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(26): E1743-E1752. [26] Demarque D P, Crotti A E M, Vessêchi R, et al. Fragmentation reactions using electrospray ionization mass spectrometry: an important tool for the structural elucidation and characterization of synthetic and natural products[J]. Nat Prod Rep, 2016, 33(3): 432-455. [27] He Q, Wu Z L, Li L, et al. Discovery of neurotgenic Securinega alkaloids from Flueggea suffruticosa by a building blocks-based molecular network strategy[J]. Angew Chem Int Ed, 2021, 60 (36): 19069-19013. [28] 吴振龙，王英才。天然生物活性分子高效发现的新策略和方法研究进展 [J]. 药学进展，2022, 46 (3): 163-172. [29] Chirkin E, Akatian W, Porés F H. The Securinega alkaloids [J]. Alkaloid Chem Biol, 2015, 74: 1-120. [30] O'Connor S E, Maresh J. Chemistry and biology of monoterpene indole alkaloid biosynthesis[J]. Nat Prod Rep, 2006, 23(4): 532-547. [31] Mann J. Natural products in cancer chemotherapy: past, present and future[J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2(2): 143-148. [32] Li Z W, Fan C L, Sun B, et al. Discovery of unusual ajmaline-macrolidine type bisindole alkaloids from Alstonia macrophylla by building blocks-based molecular networking[J]. Chem Eur J, 2024, 30(8): e202205109. [33] Shang Y L, Liu S, Zheng C, et al. Recent advances in the synthesis of natural products containing the phloroglucinol motif[J]. Nat Prod Rep, 2022, 39(9): 1766-1802. [34] Zhang J, Liu F, Jin Q, et al. Discovery of unusual phloroglucinol-triterpenoid adducts from Leptospermum scoparium and Xanthostemon chrysanthus by building blocks-based molecular networking[J]. Chin Chem Lett, 2024, 35(6): 10881. [35] Song J, Huang R, Cai J, et al. Targeted isolation of antiviral cinnamoylphloroglucinol-terpene adducts from Cleistocalyx operculatus by building blocks-based molecular networking approach[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(10): 4443-4460. [36] Huang Q, Lin P, Lin K, et al. Discovery and biomimetic synthesis of phloroglucinol-monoterpene-triterpene hybrids from Chamelaucium uncinatum with hypoglycemic activity[J]. Org Lett, 2025, 27(24): 6264-6270. [37] Zhan Q, Liu F, Sun B, et al. Xanthochrysanthones A-C, novel lobster-shape cinnamoyltriketone dimers with antiviral activities from Xanthostemon chrysanthus[J]. Chem Eur J, 2025, 31(32): e202500819. [38] Hu L J, Duan Z Z, Wang Y, et al. Strategies and advances in the biomimetic synthesis of natural products[J]. Engineering, 2025, 44: 30-36. [39] Abegaz B M, Kinfe H H. Secondary metabolites, their structural diversity, bioactivity, and ecological functions: an overview[J]. Phys Sci Rev, 2019, 4(6): 20180100. [40] Wang J, Song J G, Zhong D L, et al. Biomimetic synthesis of an antiviral cinnamoylphloroglucinol collection from Cleistocalyx operculatus: a synthetic strategy based on biogenetic building blocks[J]. Angew Chem Int Ed, 2023, 62(50): e202312568. [41] Deng L M, Hu L J, Bai Y T Z, et al. Rhodomtomentosones A and B: two pairs of enantiomeric phloroglucinol trimers from Rhodomyrtus tomentosa and their asymmetric biomimetic synthesis[J]. Org Lett, 2021, 23(11): 4499-4504. [42] Deng L M, Hu L J, Tang W, et al. A biomimetic synthesis-enabled stereochemical assignment of rhodomtomentones A and B, two unusual caryophyllene-derived meroterpenoids from Rhodomyrtus tomentosa[J]. Org Chem Front, 2021, 8(20): 5728-5735. [43] Deng L M, Tang W, Wang S Q, et al. Discovery and biomimetic synthesis of a polycyclic polymethylated phloroglucinol collection from Rhodomyrtus tomentosa[J]. J Org Chem, 2022, 87(7): 4788-4800. [44] Qin G Q, Wang G Y, Shen Q C, et al. Secupyridines A-C, three natural propellane Securinega alkaloids: structure elucidation and total synthesis based on biogenetic building blocks[J]. Angew Chem Int Ed, 2025, 64(9): e202423900. [45] Meunier M, Schinkovitz A, Derbré S. Current and emerging tools and strategies for the identification of bioactive natural products in complex mixtures[J]. Nat Prod Rep, 2024, 41(11): 1766-1786. [46] Saldivar-González F I, Aldas-Bulós V D, Medina-Franco J L, et al. Natural product drug discovery in the artificial intelligence era[J]. Chem Sci, 2021, 13(6): 1526-1546. 美编排版：金霆辉 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟