Quinine Sulfate

//   知名科普作家、研发客“老梁说药”专栏作家梁贵柏近日再度与译林出版社携手，推出令人耳目一新的《双药记》，以平行穿插的巧妙方式，逼真的历史故事场景，描绘了奎宁与青蒿素这两种神奇药物的历史渊源和科学内涵。 《双药记》以奎宁与青蒿素的发现为主线，穿插了古罗马的衰落、印加帝国的灭亡、西方殖民的兴起、太平洋战争的打响等历史事件。梁老师将这些宏大历史背景与微观科学发现结合，让读者感受到科学与历史之间的联系。 作为梁贵柏老师多年的好友和学生，我深知他在科学研究和文学创作上的双重才华。梁老师的文字既有科学家的严谨与理性，又不失文学家的细腻与感性。这种风格在《双药记》中得到淋漓尽致的展现。 在后记《双药与我》中，梁老师回顾了自己从一个好动的“文学少年”成长为一名新药研发科学家。豆瓣短评是：尾声作者讲自己的人生经历特别有意思，建议直接先看尾声。 预祝《双药记》取得巨大成功！ （研发客总编 毛冬蕾） 【出版社编辑推荐】 1.从疟疾与药物角度重看人类历史，回望世界格局。古罗马走向衰落，西班牙征服印加帝国，非洲遭遇殖民，中国全民抗战……疟疾及抗疟药物的身影贯穿着整个人类史，影响着东西方国家的命运。 2.还原人类与疟疾的壮阔斗争，揭秘奎宁和青蒿素的前世今生。从南美丛林里的金鸡纳树到人工合成奎宁，从东亚山野中的青蒿到屠呦呦等发现青蒿素，本书不避讳疟疾带来的苦难，更歌颂人类取得的进步。 3.彰显传统中医药的深厚底蕴，致敬现代科学的伟大成就。早在东晋的《肘后方》中，就有用青蒿治疟的记载，屠呦呦等正是由此得到灵感，才最终发现了造福人类的青蒿素；奎宁也是在数代化学家的不懈努力下才被成功提取和人工合成，救人无数。 4.一半科学，一半文学；深入浅出，通俗易懂。本书融合了历史与虚构、科学与想象，人物跃然纸上，故事精彩纷呈，读来饶有趣味。 【作者简介】 梁贵柏   新药研发科学家、科普作家 1992年获得美国威斯康星大学麦迪逊分校博士学位。在康奈尔大学完成博士后研究之后，于1994年加入默沙东新药研究院药物化学部，任高级研究员。参与和领导多个不同阶段的新药研发项目，在先导化合物的发现、设计和优化，以及临床候选药物的筛选、合成等领域发表多篇学术论文与发明专利。 梁贵柏长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。著作“新药的故事”系列图书三种（译林出版社出版）入选科技部2023年全国优秀科普作品，两次获得江苏省优秀科普作品一等奖；译有2023年诺贝尔生理学或医学奖得主卡塔林·考里科的自传《突破：我的科学人生》（与李敬合译）。 【内容简介】 一种古老的疾病，杀死了近一半曾经在这颗星球上生活过的人，改变着人类的基因；两种神奇的药物，拯救了亿万患者的生命，改变了世界的格局，影响着国运的兴衰。 从罗马帝国的衰落、印加帝国的灭亡，到西方殖民的兴起、太平洋战争的打响，疟疾随人类的迁徙而蔓延，改写着历史的走向。 以生命为代价，先辈们发现了疟疾的克星——南美丛林里的金鸡纳树，东亚山野中的青蒿。金鸡纳树皮的有效成分奎宁在几代化学家的努力下被“验明正身”、人工合成，成了无数人的救命药，却在半个多世纪后陷入耐药性的困境。 从东晋葛洪在《肘后备急方》中写下“青蒿一握”开始，青蒿素沉寂于中医古籍一千六百多年，直到在屠呦呦参与的秘密科研项目“523”任务中被重新发现，才终于在21世纪初走出国门，成为当下治疗疟疾的中流砥柱。 时至今日，全球每年还有数亿人遭受疟疾之苦。本书所讲的故事，还在继续…… 【目录】 引子        丛林杀手 第一章     池塘边的故事 第二章     罗浮山传奇 第三章     基普守护人 第四章     著书辨青黄 第五章     利马药剂师 第六章     御医的秘方 第七章     西洋不速客 第八章     皇宫里的临床试验 第九章     杜松子酒 第十章     重庆常山饮 第十一章  安息吧，拉贝 第十二章  不死的疟原虫 第十三章  众里寻它千百度 第十四章  走向世界 第十五章  国运兴衰 尾声        双药与我 【文摘】（向下滑动查看全部） 1969年1月，在中医研究所工作的屠呦呦以中药抗疟组组长的身份加入了“523任务”团队，带领该小组的科研人员开始了又一轮从中草药中寻找能治疗耐氯喹恶性疟疾的新型药物的筛选。 当时“523任务”的主攻方向是常山，而屠呦呦领导的小组则研究胡椒的提取物，同时系统整理历代医学书籍，走访全国各地的民间医师，整理各类预防和治疗疟疾的药物与方法。在“523任务”开始之前的1965年，上海中医文献研究馆编写出版了《疟疾专辑》，共收集民间方剂808条，其中含有常山的方剂有289条，占首位。再加上早年中国药理学先驱张昌绍等人的研究工作，医学界普遍认同常山碱抗疟。所以，“523任务”一开始顺理成章地把常山定为主攻方向，关键就是要解决常山碱强烈催吐的副作用问题。至于常山碱更严重的副作用慢性肝毒并没有引起足够的重视，留下的相关文字记录非常少。 1970年，中医研究所的科研小组在《疟疾专辑》的基础上，挑选出了519条不含有常山的组方（常山碱的研究由军科院负责），再加上从清代陈梦雷等编写的《图书集成医部全录》中“疟门”所记载的非常山组方55条，总计574方，开始逐一筛选这些方剂所含的成分。虽然青蒿也在被筛选的清单之中，但科研小组并没有对青蒿高看一眼，甚至当青蒿提取物对鼠疟原虫显示出60%～80%的抑制率时，小组也没有给予重视。“据当事人回忆，当时常规用酯、醇、水三种类型的溶剂提取，发现青蒿的醇提取物有效，虽然每次效果不太稳定，但经多次复筛，疟原虫抑制率能达到80%甚至更高。”在之后的一段时间里，小组成员继续埋头筛选黄丹、雄黄、硫黄、皂矾和朱砂等矿物药；鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲和凤凰衣等动物药；还有地骨皮、甘遂、黄花、菱花和鸦胆子等植物药。筛选结果显示，雄黄对鼠疟原虫的抑制率最高时近90%，所以他们把研究重点放在黄丹等矿物药及其配伍上。 在对胡椒提取物等100多个中草药样品进行了比较系统的筛选研究工作之后，由于它们对疟原虫的抑杀作用不理想，或者有无法克服的毒副作用，科研小组不得不重新考虑选择新的中草药，同时复筛以前曾显示出较高药效的成分，比如青蒿。但是，屠呦呦回忆道：“因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以对其进行了复筛，但结果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿。”可见，当时她自己也不认为葛洪的“青蒿一握”与众多其他药方相比有什么特别之处。 真是近在咫尺，远在天边。 1500年过去了，中华医学对青蒿的认知一直停留于“青蒿一握”，错过了康熙皇帝的打摆子，更错过了抗日战争期间奎宁短缺下的大规模疟疾疫情，始终未能向前再进一步。在举全国之力的“523任务”面前，难道我们又要再一次跟青蒿失之交臂吗？ 1971年下半年，再一次翻开《肘后备急方》的书页时，屠呦呦忽然有了不一样的感悟。2015年，她在诺贝尔奖获奖感言中回忆说：“当年我面临研究困境时，又重新温习中医古籍，进一步思考东晋葛洪《肘后备急方》有关‘青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之’的截疟记载。这使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法。”这不是一个普通的联想，这是科学发现和创新的真谛。从这个联想开始，一个让全人类获益，如今已拯救千千万万疟疾患者的新药终于慢慢浮出水面。 【后记】 双药与我 撰文｜梁贵柏 奎宁与青蒿素这两种天然药物的发现从根本上改变了人类的健康，改变了世界的格局，也深深地改变了我。我是“文革”期间在上海长大的。 我从小好动，上了小学之后也不消停，按照现在的说法八成是患了多动症。还好那年头没有这一说，我自然不用吃药，只是没少给爸妈添麻烦。我因为坐不住，所以经常在课堂里捣乱，影响老师上课，会在放学后被叫到老师的办公室里去写检讨书，并保证下次不再犯。这样一来，爸妈就要在下班后去一趟学校，把写完检讨书的我领走。回家的路上，爸妈自然少不了一通说教——要听老师的话，不要调皮捣蛋……我倒是从来没受过皮肉之苦。 到了四年级，妈妈见我还是不能静下心来上课读书，就特地找来了在当时属于“禁书”的长篇小说《林海雪原》，并特地叮嘱我一定不能带到学校里去，只能放学后在家里读。她还告诉我，样板戏《智取威虎山》只是其中的一个故事，书里还有很多更精彩的剿匪故事呢。 妈妈是希望我能静下心来读书，不要再出去“野”，不再给他们添麻烦。这一次她成功了，我捧起《林海雪原》，读了开头的十几页，就再也放不下来了。 在作家曲波笔下，剿匪小分队的英雄个个栩栩如生：战功卓著的“203首长”少剑波、侦察员“孤胆英雄”杨子荣、大力士“坦克”刘勋苍、通讯员“长腿”孙达得、攀岩能手“猴蹬”栾超家、活泼可爱的卫生员“小白鸽”白茹……反派人物就更不用说了，一一跃然纸上：“许大马棒”、“蝴蝶迷”、“小炉匠”、“座山雕”、侯专员、“定河道人”……情窦初开的“小白鸽”白茹爱慕英俊潇洒的“203首长”少剑波，书中对此有一些非常含蓄的描写。用现在的眼光来看，那些文字真的是很保守的，但在当时被认为有损解放军指战员的光辉形象。于是，《林海雪原》被打成了“毒草”，成了“禁书”，我只能在家里偷偷阅读。 那年头的中小学生完全不像现在“内卷”，没有考试升学一说，自然也不用刷题。中学毕业生都由学校统一分配工作，所以，除了要跟毕业班的老师搞好关系，读书是没啥用的，弄不好还会被扣上一顶“白专”的帽子，还不如“交白卷”来得光荣。老师在课堂里教的东西都非常简单，既没有《物理》也没有《化学》，取而代之的是《工基》《农基》。进了中学之后，我们还有到附近工厂车间去“学工”和到上海郊县人民公社的生产队去“学农”的任务，短则两周，长则超过一个月，目标是培养有实践经验的新一代工人和农民。 还在上小学的我不会为遥远的将来而焦虑，有的是时间，只想一本接一本地阅读有劲的小说。一个好朋友的妈妈在图书馆工作，他可以在第一时间借到新出版的小说，于是他借的书成了我读书的主要来源。一开始我喜欢读各种讲打仗的小说，听说有一本长篇小说叫作《虹南作战史》，赶紧托同学从图书馆里借出来。翻了几页之后，我才发现上当了。原来这本书是讲上海郊县搞合作社的故事，第二天我就还了回去，到今天也再没碰过。 读小说给我带来了一些对爸妈和老师们来说十分可喜的变化。首先，我上课不再调皮捣蛋了，而是坐在那里安静地埋头读书—当然不是读课本。虽然老师还会时不时提醒我要认真听课，但与“讲废话、做小动作”等扰乱课堂纪律的行为相比，这已经是很大的进步了。其次，我的作文水平在不知不觉中有了长进。这里头有老师的教导，也有自己的日积月累，但当时我自己是全然不知的。很多年以后，我去看望已然年迈的小学班主任兼语文老师。她笑着告诉我，当年批改学生的作文一直是她最花时间、最头疼的一件事；但不知从什么时候起，批阅我的作文竟然成了一件她有点期待的事，因为多少能带来一些享受。 我没觉得这有什么了不起。读了那么些大部头，词句可以信手拈来没什么值得夸耀，不自觉地套用一些修辞手法好像也水到渠成。直到进了初中之后的某一天，我捧起了浩然红极一时的长篇小说《艳阳天》。虽然这本书不讲打仗，只讲合作社里的“阶级斗争”，但故事写得紧凑，引人入胜。麦收前后的事，作家颠来倒去、洋洋洒洒地写了一大本书。花了几天读完之后，我不禁掩卷感叹：哦，原来故事还可以这样写啊！相比之下，浩然后来的另一部长篇小说《金光大道》就很松散，与《艳阳天》不在一个档次。 一个“文学少年”刚刚觉醒，“文革”就结束了，紧接着，高考恢复了。 “学好数理化，走遍天下都不怕”成了学生和家长中间最流行的一句口号，一套16册的“数理化自学丛书”成了最畅销的书，三角与代数、杠杆与滑轮、氧化与还原成了我们茶余饭后挂在嘴上的词……一时间，高考的独木桥上挤满了头悬梁、锥刺股的学子们。刷题的时代从那时就开始了，读小说的时间真的一点都没有了，因为我也身不由己地加入了刷题大军，这是不可抗拒的历史洪流。 整个高中我一直都在刷题，考上复旦大学化学系也没有什么悬念。 为什么是化学系，而不是中文系或英美语言文学系呢？这也是改革开放初期的大潮流使然，因为只有学好了“数理化”，才能“走遍天下都不怕”。再加上我们入高中那年正好赶上上海市重点中学理科班（没有文科班）的第一次招生考试。初中毕业的我刷了一些数理化习题之后，理科潜能被激活了，顺利地考进了重点中学，后来还得过上海市高中数学竞赛的三等奖。 在化学系读书的日子紧张又愉快，但一开始吸引我的并不是化学，而是藏书丰富的复旦大学图书馆，因为我又有时间阅读各种各样的大部头了。那时，我的兴趣转向了外国文学：《红与黑》《简·爱》《约翰·克里斯多夫》《福尔摩斯探案集》《安娜·卡列尼娜》……我一本接一本地读世界名著，没有用完的精力要用来打球、跳舞、玩牌……留给化学的时间实在不多。谁叫我骨子里还是个“文学青年”呢？ 但从“有机合成”课开始，一切又都变了。 “这学期，我给你们讲现代有机合成化学。”不苟言笑的吴教授一板一眼地说。 “现代有机合成是从奎宁的全合成开始的，这是在1944年，由美国哈佛大学的两位教授伍德沃德和多林完成的。与之前的‘试错法’不同，他们事先设计了完整的合成路线，奎宁分子中20个碳原子的来龙去脉都是事先规划好的，一个都不差。” 吴老师完全不看讲义，在黑板上熟练地画出了奎宁的三维立体结构，开始给我们一步一步地讲解现代有机合成化学的标志性案例：伍德沃德—多林奎宁全合成。 这一次，我被合成化学的精彩深深地吸引住了。这一次，我从书包里拿出来的不是《莫迫桑小说集》，而是笔记本。我一笔一画认真地画下了奎宁的立体结构，专心地跟着吴老师一起慢慢拆解伍德沃德和多林的世纪经典实验…… 一连好几周，吴老师都在讲伍德沃德—多林奎宁全合成。他讲解的是一种叫作“反合成分析”2的方法，这又是一个令我脑洞大开的科学方法，我在心里不停地暗暗叫绝。《反合成分析讲义》立马替代了《契诃夫小说集》，成为我的课外读物，让我不能自拔。 从小学、中学到大学，我们在课堂上和从课本里学习的东西都是有标准答案的。高考刷题，我们在老师们的反复督促下努力做到与标准答案几乎一字不差。这体现的是收敛性的（convergent）演绎思维：有A必有B，而有B则必有C，所以C是正确的答案。这是形式逻辑，是一种重要的思维方式，也是一项重要的基础训练。但这不是唯一的思维方式。对于探索性的科学研究，还有一种同样重要，在很多场合甚至更为重要的思维方式，那就是发散性的（divergent）逆向思维：为了得到A，我们可以有X、Y、Z等多种选项。它们之间可以有好坏之分，但肯定不存在唯一的正确答案。 这就是合成化学的魅力，天空才是你的边界。 从伍德沃德实验室毕业的最后一名博士生，现任哈佛大学讲席教授斯图亚特·L.施莱伯（StuartL.Schreiber）在一次采访中说：“有机化学的内在美让当今许多学子兴奋不已，我认为这种美可以追溯到伍德沃德在阐明有机化学艺术方面做出的贡献。”毫无疑问，从“有机合成”课开始，我也成了众多“受害者”中的一员，坚定地走上了化学这条“不归路”。 如果说奎宁全合成为我打开了化学世界的大门，让我像“刘姥姥一进大观园”那样无比好奇，并且开始真正喜欢上了有机化学，那么青蒿素全合成对我来说则是“刘姥姥二进大观园”，让我开始思考神奇的生命世界。 “有机合成”课进行到学期过半的时候，吴老师请来了中国科学院上海有机所的周维善研究员给我们讲了一堂课，内容是青蒿素的人工合成。 周维善是“523任务”的重要成员之一，也是第一篇有关青蒿素的署名论文的通讯作者，对确定青蒿素的化学结构及其性质研究都做出了重要贡献。从1978年开始，周维善领导的科研团队经过五年的艰苦努力，终于在1983年1月6日完成了青蒿素的人工全合成，这代表着当时中国有机合成化学的最新进展。 周维善是浙江绍兴人，1949年毕业于国立上海医学院药学系并留校任教。1952年他进入军科院化学系，师从著名有机化学家黄鸣龙教授，并于1956年跟随黄鸣龙调任到上海有机所工作。 说起黄鸣龙，那可是中国化学界泰斗级的人物。在有机化学中，许多重要的化学反应都是以发明人的名字命名的，在众多正式的“人名反应”中，以中国人的名字命名的反应在相当长的时期内只有一个，那就是“黄鸣龙改良还原法”。相传，黄鸣龙当年在哈佛大学化学系做实验时，因为临时有事要去一趟纽约，便委托同一实验室的黎巴嫩同学帮忙照看反应。黄鸣龙走后，反应烧瓶的软木塞逐渐松开了，同学只答应照看反应，并没有把软木塞重新塞紧。几天后，黄鸣龙回到实验室，发现反应烧瓶里的溶剂和水分全都挥发了，但反应的产率出奇地高。细心的黄鸣龙重复实验时发现，用高沸点溶剂在烧瓶敞口的情况下做反应，原本需要50个小时才能完成的反应现在只需3个小时，产率也从原来的40%提高到90%。这个新的反应方法在论文发表后获得了广泛认可，迅速成为普遍采用的标准方法，“黄鸣龙改良还原法”就此诞生了。 1972年3月，在南京召开的“523任务”工作会议上，屠呦呦报告了有关青蒿中性提取物有效抑制疟原虫的最新结果，并在1973年初拿到了提取物中有效成分的结晶体。接下来，有关这个结晶体的理化性质研究、结构测定，基本都是在上海有机所周维善的实验室里完成的。 有关青蒿素人工合成的论文在《化学学报》上发表之后没多久，通讯作者周维善就被吴老师请到了复旦大学化学系的课堂上。 对我来说，周维善既不是“周老师”也不是“周教授”，而是“周家爸爸”，因为他就住在我们家楼上，是看着我长大的老邻居。他的夫人姓谢，因为做过小学老师，我们都叫她“谢老师”。到复旦大学住校之前，我几乎每天都会在楼道里见到周维善夫妇。从大人们交谈的只言片语里，我很早就知道“周家爸爸”在做一个“军工项目”——好像跟越南战争有关， 好像找到了治疗疟疾的新药……后来我还不止一次听到过“青蒿素”这个陌生的名称。 那一天，我坐在教室第一排，从周家爸爸投影的幻灯片上第一次看到了青蒿素的化学结构。 周家爸爸用我非常熟悉的，带着明显绍兴口音的普通话告诉我们：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物。吴老师应该跟你们讲过萜类分子吧。倍半萜就是一种半萜，含有15个碳原子。青蒿素这15个碳原子中有7个是手性碳，也就是我们讲的不对称碳原子。当然，青蒿素分子结构最为特殊的地方，就是这个‘过氧桥’，而且固定在两个四级碳上，给全合成带来了不小的挑战，因为没有现成的方法可以套用。” 我听得入迷。从那一天起，在我脑子里打转的，已经不再是化学结构和有机反应了，而是超越了化学的一些东西——我进入了更加多姿多彩的生命世界。 为什么青蒿里会有这么一个结构如此奇特的化合物？为什么茅草等其他植物里都没有，唯独青蒿有？难道说它真是为抑杀疟原虫而生的吗？……这些非常有意思的问题没有标准答案，就连想出一个能自圆其说的、可以证伪的假说都很难。比如，关于奎宁，有这样一种说法。南美洲的猴子会去啃金鸡纳树的树皮、树叶和果实。得了疟疾的猴子吃了金鸡纳树皮之后，死亡率就会下降，而金鸡纳树反过来又会因为猴子啃食它的果实而扩大繁殖的范围。一来一往，久而久之，高效抗疟疾的奎宁就在不断的演化中生成了。虽然猴子确实会感染疟疾，也确实会啃食金鸡纳树的果实，但南美洲的猴子在长期的演化过程中并不面临来自疟原虫的演化压力。迄今为止的考古学研究还没有在美洲大陆上发现古老疟疾留下的痕迹，由此推断，疟原虫很可能是欧洲人在大航海时期才带过去的，所以，得了疟疾的猴子啃食金鸡纳树皮这种说法就不能自圆其说了。这样一来，我们还可以推断，在没有疟原虫的环境中演化出来的奎宁应该是为了应对别的演化压力，是另有所用的。 那么，青蒿素呢？亚洲大陆上可是很早就有疟疾了，青蒿素是因为抵抗疟原虫而演化出来的吗？很有可能。如果青蒿的繁衍有赖于某一（几）种食草类的动物，它们以青蒿为食，同时把青蒿的种子在活动范围内广为播撒；反过来，这一（几）种食草类动物又受到疟疾的困扰，食用含有青蒿素的青蒿有助于提高它们的生存率。二者共同进化，形成一个闭环。只要在某一个时间点上，某一个随机基因突变改变了某一个原有的萜类化合物，产生出一丁点抗疟疾的活性，永不停歇的变异与生存就会演化出近乎完美的抗疟疾的青蒿素。这好像讲得通。而且，在中国南方疟疾高发的“滇缅瘴疠区”，当地生长的青蒿中青蒿素的含量比较高，而北方生长的青蒿中青蒿素的含量就比较低。这也是为何一开始屠呦呦研究小组筛选北方青蒿的结果很不稳定，反反复复，而云南药物研究所稍后用南方青蒿的筛选结果就相当稳定。如此说来，似乎青蒿素跟疟疾是直接相关的。真实世界中，这种情况出现的概率极低，因此只有青蒿撞上了这个大运，而其他植物则没有——至少到目前为止还没有被发现。 当然，这都只是一些能自圆其说的猜想，都有待科学家们去研究，去发现，去证伪。 你也许会说：管这么多干吗？我们不是找到了青蒿素吗？拿来治疗疟疾就好。可是，你想过吗？下一个“青蒿素”在哪里？你不会认为我们的中草药里只有一个“青蒿素”吧？我们要搞清楚这个看似十分古怪的化合物为什么会存在于青蒿中，搞清楚植物青蒿花费自己从外界吸收的珍贵能量去生成这么个化合物到底是派什么用处的……只有搞清楚了，我们才有可能顺藤摸瓜，找到下一个有效的天然产物。它也许是一种高效的抗病毒药物，也许是一种叫作“红曲霉素”的天然降胆固醇药物。 从青蒿素的故事中，我们不难得出结论，随机筛选各种植物的成功率很低，因为我们既不知道筛选什么，也不知道应该怎样筛选，基本相当于在黑暗中投掷飞镖，打中目标是极小概率事件。尽管在美国生长的青蒿也含有青蒿素，但沃尔特·里德陆军研究所为寻找新型的抗疟疾药物在12年中筛选了多达25万种不同的化合物，仍旧没有找到值得进一步跟踪的线索。他们错过了青蒿，当然也就错过了青蒿素。在中国，我们虽然有1500多年前葛洪写下的“青蒿一握”，但仍旧筛选了上万种包括青蒿在内的传统药物，筛选的范围其实并没有因为医学典籍里记载了“青蒿一握”而缩小多少，证实青蒿的抗疟活性也花了九牛二虎之力，还有好几次险些失之交臂。如果不是斯特凡诺维奇的团队搞错了结构，按照以论文正式发表时间为准的国际惯例，发现青蒿素的荣誉花落谁家还真的不好说呢。试想一下，如果当年有一名美国药物学家也知道“青蒿一握”呢？ 细心的读者也许会问：为什么在原本没有疟原虫的美洲大陆上生长的青蒿也含有少量的青蒿素？对此，我有一个能自圆其说的猜想：大约16500年前，人类的祖先跨过冰封的白令海峡，踏上美洲大陆时，包括青蒿在内的许多动植物应该也都随之迁徙到了美洲大陆，而那些古老的青蒿应该已经含有青蒿素了。在没有疟原虫以及与青蒿相互依存的食草类动物的环境里，美洲青蒿中青蒿素的含量就会在演化的时间尺度上慢慢降低。16500年在演化的时间轴上不过短暂一瞬，因此今天的美洲青蒿中残留一些青蒿素也是正常的。（金鸡纳树只存在于南美洲，情况不一样。） 从葛洪的“青蒿一握”开始，历史给了我们华夏子孙1500年的时间窗口，以在青蒿上重复从金鸡纳树皮到奎宁的过程，但我们迟迟没能向前跨出一步。我们有的只是一本又一本厚重的典籍，一遍又一遍被誊写下来的“青蒿一握”，直到1500年之后屠呦呦灵光一现，其中的“真谛”才得以显现…… 设想一下，如果在唐朝，就有一位严谨的医师认真地验证“青蒿一握”到底有没有效，并记录了结果；如果在宋朝，就有几位智者开始思考“青蒿截疟”的缘由；如果在元朝，就有一帮药师尝试改变“以水二升渍”的使用方法……历史会被改写吗？现代科学有可能起源于中国吗？从提炼奎宁开始的现代化学会被改写成从提炼青蒿素开始的现代化学吗？现代化工和药物化学的起点会从合成奎宁变为合成青蒿素吗？也许会。也许，压根不会有金鸡纳霜和奎宁的故事。 也许，这个世界上还应该有一个叫作“红曲霉素”的药物。 中国人食用和药用超过一千年的红曲含有一个比青蒿素更早出名的天然产物——洛伐他汀。你也许纳闷，中国的红曲里怎么会有一种外国的药物？（要不我怎么说它应该叫“红曲霉素”呢？） 如果你去查询红曲的功效和成分，你大概率会看到“活血化瘀”“洛伐他汀”这几个字。二者到底是什么关系呢？活血化瘀是中医药理论中的一个古老概念。跟其他中医药概念一样，严格定义活血化瘀是很困难的。无论我如何努力，肯定都会招来各种各样的质疑，所以我就不尝试了。但它（只可意会不可言传）的大概意思，在中国文化环境中长大的人应该不会弄错。那么，洛伐他汀呢？它是有严格定义的。它是我的老东家、美国著名药企默沙东在20世纪70年代筛选了5000多个发酵液的样品后，从土曲霉（aspergillusterreus）的培养液中提取出来的一种天然产物，也是被批准上市的第一款能显著降低血液中的游离胆固醇，治疗冠心病的重磅大药。 读到这里，你是不是会隐约觉得活血化瘀和洛伐他汀应该有点关联？你是不是还会想，如果当年也有一个类似“523任务”的全国性冠心病攻坚项目，洛伐他汀也许就叫“红曲霉素”或“红曲素”了？ 和清热解毒一样，活血化瘀是中医药理论中一个适用范围非常广泛的概念，可以派生出许多种不同的解释，所以对药物发现的指导意义就降低了。从洛伐他汀的功效，我们不难联想到活血化瘀。但反过来，在他汀类天然产物（对，这是一类天然产物，科学家们在这一类里已经发现了好几种药物）被发现之前，从活血化瘀这个概念出发，联想到红曲有可能降低胆固醇几乎是不可能的。事实上，一千多年来没有文字记录表明有人想到过。首先，具有活血化瘀功效的中草药实在太多了，初筛和聚焦都无从谈起；第二，活血化瘀可以有许多种不同的解释，凭什么单单以降低胆固醇为标准进行筛选？ 那默沙东是如何找到的呢？这就要感谢日本科学家远藤章了。 当年远藤章是这样提出问题的：什么样的生物（动物、植物和微生物）中最有可能含能降低胆固醇的化学物质？他想到的答案竟然是细菌。因为在自然界里，很多微生物的生长依赖胆固醇。对这类微生物来说，胆固醇的生物合成是它们的生命线，或者说是它们的软肋，而抑制胆固醇合成对它们来说则是致命的。远藤章认为，自然界里很有可能已经进化出了另外一些微生物，它们在生存的竞争中以抑制胆固醇合成为目标，用“化学武器”去攻击那些依赖胆固醇的微生物，而这种“化学武器”应该就是能抑制胆固醇合成的天然产物。 远藤章领导日本三共制药公司的团队用了两年多的时间，仔细筛选了6000多种不同的微生物。1973年，他们终于从桔青霉（penicilliumcitrinum）的培养液中找到了第一个能抑制胆固醇合成的天然产物——美伐他汀。这是一个划时代的发现，是人类征服“第一杀手”冠心病的里程碑之一，远藤章因此获得了2006年日本国际奖和2008年拉斯克临床医学奖。默沙东的科研团队依样画葫芦，在1978年找到了另一个几乎与美伐他汀完全一样的天然产物——洛伐他汀。后来，美伐他汀在实验中被发现使癌症的风险增加（谁说天然产物的副作用小！），开发中止，而默沙东的洛伐他汀安全有效，后来居上。人类历史上卖得最好的一类药物——治疗冠心病的他汀类药物——就这样诞生了。 历史没有“也许”，时光不会倒流。多少次，我只能悻悻地说：“我们的老祖宗好像早就知道。” 奎宁与青蒿素这两个深刻改变了世界的分子印刻在我的脑海里。我像是听到了召唤，它引领着我一步一步走进神奇的生命世界，去探索健康与疾病的奥秘。于是，我投身当年的出国大潮，决定去美国攻读化学博士，立志成为一名制药人。 我通过了托福考试，准备好了中英文成绩单，填了好几份申请表格，自己写好了申请书，剩下的就是推荐信了。 关于推荐人，我的首选原本应该是复旦大学化学系的老师，但出于某些原因，当时学校突然规定老师不能给自己的学生写推荐信。虽然我相信有不少老师还是会答应我的，因为他们大多支持学生出国留学，但我觉得不应该为难老师们。另外，我有心要找一位名气更大的中国化学家，于是想到了住在楼上的周家爸爸。他刚刚完成了青蒿素的全合成，颇有国际知名度。他从小看着我长大，很喜欢我，还曾带着我到美琪大戏院去看舞剧《小刀会》，写推荐信应该就是一句话的事。 但我想错了。听完了我的请求，周家爸爸想了想之后，问我为什么不找老师写。我说现在复旦有新规定，老师不能给自己的学生写推荐信，所以我就不为难他们了。周家爸爸还是犹豫着摇了摇头说：“如果我给你写，就对不起你的老师了。” 我表示理解，笑着起身告辞，显然没有必要再给周家爸爸添麻烦。 合成青蒿素的化学家出于某些原因没有答应给我写推荐信，那么合成奎宁的化学家有没有可能呢？没过多久，我的机会就来了。 刚刚成为复旦大学化学系名誉教授的威廉·多林（对，就是那位在1944年和伍德沃德一起合成奎宁的多林）访问中国，在复旦大学逗留数日，做了精彩的演讲，然后分别与有机化学教研室的多个研究小组进行了学术讨论。轮到我们小组时，我的毕业论文指导老师章道道教授安排我到台上去，用英语向多林教授介绍我的论文。 章老师选中我，并不是因为我的毕业论文有多大的亮点，而是因为我的英语比较好。这就要感谢教我高中英语的张丽蕾老师了。张老师的英语课是我高中时最喜欢的课，没有之一。除了教我们单词、造句、语法，张老师还在课堂里介绍英美文学和好莱坞电影。有一次，在讲述现代美国年轻人的校园生活时，年近半百的张老师竟然在课堂里跳起了迪斯科。在那个刚刚打开国门的年代，时髦的张老师绝对是引领新潮流的。张老师早年毕业于复旦大学英美文学系，说一口流利的美式英语，所以我学到的也是美式英语。后来张老师移民美国，在中学里做代课老师，“美语”水平之高，可见一斑。我们都渴望了解外面的精彩世界，我也知道必须熟练掌握英语这个“人生斗争的武器”。所以，在为学好数理化刷题的空隙里，我努力学习英语。在张老师的教导下，我高中毕业时英语就达到了理科学生本科毕业时的水平，基本可以研读英语化学教科书和参考书。刚入学，我就通过了复旦大学的英语水平考试，免修全部大学英语课程。同学们上英语课时，我就到文科图书馆去读小说。 即便如此，用英语向多林教授介绍我的毕业论文还是让我备感压力，毕竟这是我第一次跟外国人直接交谈，而且对方还是哈佛大学的大牌教授。我精心准备了好几天，花了大约十分钟的时间，在小会议室里用不很流利却中规中矩的美式英语简单地介绍了我的研究工作。没想到一头银发的多林教授居然听懂了！他站起来走到我的身边，伸手拍了拍我的肩膀，用很慢的语速，亲切和蔼地笑着对我说：“年轻人，你的英语很好，虽然不是很流利，但我都听懂了，这很好。记住，语言是交流的工具，目的是传达你的想法，流利是其次的。现在我们来谈谈你的化学吧。” 他依然用很慢的语速，一个接一个地问我问题。我的注意力高度集中，我先要听懂他的问题，然后找到合适的英文单词和词组，尽量用完整的句子来回答。前后不过十多分钟时间，但我感觉很煎熬…… “最后一个问题：你喜欢化学吗？”他定睛看着我。 “很喜欢！”我一点都没犹豫。 “很好，好好干，你是有前途的。”他跟我握了握手，满意地笑着回到了自己的座位上。 大约半年之后的一天，一架巨大的波音747宽体客机从上海虹桥机场起飞，载着我飞向太平洋彼岸的洛杉矶，我由此开始了探寻生命与健康奥秘的科学人生之旅。在我贴身的上衣口袋里，装着50美元现金和一封多林教授写的推荐信…… 就这样，原本一个妥妥的“文学青年”被奎宁和青蒿素“耽误”了几十年！ 这就是为什么我要写《双药记》，并最终把它写成了一半科学、一半文学这样“不伦不类”的风格。 《双药记》中记述的历史都是有据可考的，比如，东晋咸和二年，葛洪途经广州，会晤了刺史邓岳，随后在罗浮山炼丹修道；再比如，1532年，皮萨罗率领仅167人的西班牙舰队征服印加帝国；还有郑和病逝于七下西洋的途中等大大小小的历史事件，但具体的细节描写都做了文学加工。关于当时还没有文字，结绳记事的印加基普守护人，我不可能找到他们讲故事的直接记录，只能发挥我有限的想象力了；即使在早就有文字的中国，我可以查证利玛窦与徐光启会晤的时间和地点，也无法知道他们对话的具体内容；更不用说，还有很多重要的历史记录，比如郑和七下西洋，都被人为地尽可能销毁了，就连他的下葬之处至今也仍旧是一个谜…… 工业革命以来，尤其是二战之后的历史，文献和记录都是相当完整的，关于时间、地点、人物，都可以找到比较详细的记录，我只是做了一些必要（有些也不见得那么必要）的文学修饰而已。在每一章的最后，我都尽可能地提供了参考资料和相关文献，有兴趣的读者可以进一步深度挖掘。 我希望通过对疟疾、奎宁、青蒿素相关历史的回顾和解读，用我的文字给读者呈现一种置身于历史的画面感，绝无故意编造历史细节去迎合某个预设观点的想法。如果说我想通过奎宁和青蒿素这两种药物在历史上相互交织的故事来表达一个想法的话，那就是希望读者和我一道，开始思考下一个“青蒿素”在哪里。 认真思考这个问题的人越多，下一个“青蒿素”就来得越快，中华民族对人类健康的贡献就越大。 完成《双药记》也算是对一半科学、一半文学的自己有了一个交代。

请再一次记住她的名字 —— 屠呦呦。 今天，两张图震惊了全世界！ 中国首位诺贝尔生理学和医学奖得主，屠呦呦率领的团队，骄傲地向全世界宣布，新一代的青蒿素抗疟组合再次战胜了已经产生耐药性的疟原虫！ 同时，利用青蒿素治疗“红斑狼疮”也取得了突破性的成果！这种被称为不是“绝症的绝症”，困扰了很多人一辈子，让很多人生不如死的一（下图不适预警） 这位与爱因斯坦、居里夫人、艾伦.图灵齐名，20世纪最伟大的科学家，89岁高龄的神仙奶奶，又一次挽救了无数人的生命！ 国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》近期刊载了屠呦呦团队该项重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案，引发业内强烈关注。 这两个成果中，其中任何一个都足以震惊世界。今天，两项科研成果同时发布，只能说，作为20世纪最伟大的科学家，屠呦呦，名至实归！ 今天，“屠呦呦”三个字，占据了各大网站的热搜。有人说：“这才是热搜应该有的模样”！ 今天，我们再次给孩子们讲述屠呦呦的故事，告诉他们，这才是你们该去追的明星。 可怕的疟疾 先说下疟疾，大家都知道，疟疾在热带地区，比如非洲等传播很广，是非常凶险的传染病。 传播途径也很简单，就是蚊子，蚊子把疟原虫带入到人体内，继而产生疟疾。 放大看吸血过程还挺魔幻的。丨Ridddle / YouTube 如果带的是恶性疟原虫，这个事情就非常的麻烦，被感染的人会全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大，民间俗称的打摆子就是这个。 一旦在脑部发展会形成脑疟疾，这个事情非常的麻烦，甚至可能引发脑死亡等严重的症状。 现在全世界都没有一些很好的方法去根治，最常见的预防方法只有杀灭蚊子和蚊子的幼虫。 这是百年前，1912年巴拿马运河流域工作者在杀灭蚊子。蚊子杀了100多年还是没能彻底消灭疟疾的传染。可以想象这个病多可怕。 疟疾的历史太长了，可考证的就有上千年。我们出土的3500年前的殷商甲骨文中就有对疟疾的记载。 我们著名的康熙大帝就曾经得过这个病差点送命。 当年越南战争中，这个疟疾不知道夺去了多少条人命。 当时的科学筛选了21.4万种化合物都没对疟疾有用，一时间疟疾成为了当时世界头号传染病。 那个时候怎么治的呢？一直到1820年，才发现一种药物，叫做金鸡纳霜。是法国药学家皮埃尔从金鸡纳树皮中发现的。 就是后来的奎宁。这个药不知道救了多少的疟疾患者。  而另外一位君王，埃及最“网红”的法老图坦卡蒙据说也是死于疟疾，他可能没那么好运，没有金鸡纳霜的帮忙，疟疾在当时几乎是绝症。 屠呦呦和青蒿素 而随着耐药性的增加和各类新发生的疟疾情况，奎宁也渐渐不是那么有效，这个时候，屠呦呦站出来了。 她在当时，全靠着个人的走访，就整理出一本有关疟疾治疗的方剂小册子，发给全国的研究者参考。 这些都是她一字一句写出来的，整整640个方子。 事实上，这类的方剂手册对后期的研究起到了非常大的作用。 其中就包括了后期大家熟知的疟疾救命药：青蒿！ 青蒿的取非常艰难。根据同事们的回忆，当时做了很多很多的药物，很多药物在动物身上有效，到了人身上就不行，比如提取了辣椒、胡椒、明矾等常见物品、 事实上即使是当初筛选青蒿，也仅仅只有68%的有效率，远远达不到普遍治疗的效果。疟疾作为一种非常古老的疾病，东晋时期很多医生还专门对这个病进行论述。“拿一把青蒿绞成汁能治疗疟疾。” 当然，老祖宗们不可能具体去分析到底什么原理，只知道青蒿能治疗疟疾。所采取的方式也是比较原始。 但这给了屠呦呦很大的灵感，因为这个“原始”的方式恰恰显示出老祖宗们的智慧！大家有没有发现，这个青蒿的用法，老祖宗们是“绞汁”服用，而不是我们常见的中药煎煮。 屠呦呦忽然意识到问题，为何她做青蒿只有68%的有效率？因为她也是按照传统思路去水煎或者乙醇浸泡，是不是就是这步出了问题？反而把青蒿的有效成分破坏了？高温才是最忌讳的？ 在此之前，屠呦呦已经筛选了200多种中药，无一成功。事后屠呦呦回忆到这个老祖宗的智慧的时候认为的确有道理，在传统水煎中药一统天下的时候为何老祖宗们偏偏对青蒿就是不煮？而是榨汁来喝？ 但是科学实验不是那么简单，青蒿浑身其实分为很多部分，叶子、杆、根，到底哪个部分有用？ 而且不同的制备方法对于做出的东西也是不一样的，于是她就不断反复尝试。我们现在都知道青蒿素是她做出来的，但是没多少人知道，即使青蒿本身的提取也是经过极其漫长的过程。 一直到1971年10月，青蒿提取物第191号样品（同样的青蒿提取物前面已经做了100多个样品都没成功）出现了对疟疾100%的抑制率！她非常高兴，猴子身上动物实验也是100%， 我们都知道青蒿素是屠奶奶的重要作品，但是大家可曾知道，那个时候她把整个研究结果都毫无保留的奉献给了国家，完全没有一丝一毫的保留， 她的愿望就是更多的人参与进来，说不定有水平更高的人能把这个青蒿做出来。 “青蒿素不是我屠呦呦的，是属于国家和人民的。”老一辈科学家的品质是我们非常敬仰的，那种无私那种精神令我们非常感动！ 她只要取得任何成绩，马上就向全国汇报，自始至终都怀着一颗非常广阔的胸怀，而真正让我们震撼的是下面要说的事情。 以身试药 当时的青蒿素虽然有效，但是动物实验中出现了很大的问题，就是毒副作用！这个就大大阻碍了这个药物的推广，现在摆在面前的问题严重： 1、对动物有毒副作用，对人体有多少毒副作用？ 2、到底多少剂量才是安全的？ 谁都不知道！因为没有人体试验，也很难做人体试验，况且疟疾的发病有时间规律，夏季7～10月份是高发季节，到了冬天就少很多了，蚊子都死了想得病都困难。 得病？是的，你或许已经猜到了，我们以前写过很多老一辈科学家，在当时临床试验条件极为艰苦的情况下，很多伟大的科学家都会用生命选择一种方式：以身试药！！！ 我们以前写过很多科学家，比如糖丸爷爷也是以身试药，我们实在没想到屠呦呦奶奶当年为了测试青蒿素的毒副作用，也毅然和2位同事一起，亲自试验青蒿素的毒副作用！ 她们住进了北京东直门医院，在还不确定疗效的情况下，自己拼死去为我们试药！！！ 所幸青蒿素并没有显示出人体的毒副作用，随后更大的临床试验开展，在海南开展后遇到困难，她发挥才智，把片剂改成了胶囊取得了巨大的成功。 此后，青蒿素正式走向临床，她也获得了国家级的发明奖章。 随即，青蒿素更是被推广到世界，因为青蒿素的造价极为低廉，这对全世界的推广起到了非常大的作用，用低廉随处可见的中国植物做出的药物一个疗程才几美元而已。 2001年更是被世卫组织推广到全世界，成为了疟疾的首选药，拯救了无数的疟疾患者！ 就是屠奶奶的青蒿素拯救了数以百万计的疟疾患者，她在2015年获得了诺贝尔生物学和医学奖。 中国的科学家得到了全世界的认可和尊敬！ 攻克世界难题：青蒿素耐药性 而事实上，她并没有停止研究的脚步，在她的推动下，中国传统医学在现代化科技的帮助下得到了全新的应用。 成立了青蒿素的研究中心，很多地区也相继用实验室等科学手段全面继承和发扬了中国传统医学。 从某种意义上说，屠奶奶不仅仅是发明了青蒿素，更是把中国传统医学用现代科学手段继续发扬光大。 而且更加难能可贵的是，她并没有躺在巨大的荣誉上止步不前，她2015年获得诺比尔奖，屠奶奶1930年生人，她如今已经89岁高龄了，但是她依然没有停止研究。 她时刻关注着青蒿素对于疟疾的治疗进程，在我们都在为她喝彩的时候她却已经在着手进行青蒿素的耐药研究，没错，和当年的奎宁一样，疟原虫实在太过狡猾！ 青蒿素在人体内半衰期（药物在生物体内浓度下降一半所需时间）很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为三天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至 8小时。 而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。 青蒿素联合疗法是目前世卫组织大力推广的一线抗疟疗法，是当前全球抗疟的最重要武器。一旦疟原虫普遍对其产生抗药性，后果将十分严重，全世界科学家都非常担心“青蒿素抗药性”进一步恶化。 眼看着几十年研究的成果慢慢的失去效能，屠奶奶以接近90岁的高龄再次扛起了青蒿素耐药性研究的大旗！ 突破！用青蒿素治疗红斑狼疮 如果光是疟疾抗药性还不够！屠奶奶甚至利用青蒿素开始治疗困扰很多人一辈子，让很多人生不如死的一种“不是绝症的绝症”：红斑狼疮！ 红斑狼疮早到现在为止尚无特效药可以治疗。一旦发作起来真的生不如死，发热、关节痛、肌肉痛、面部蝶形红斑、口腔溃疡……而且这个是属于系统免疫性疾病，很多都来自遗传，想挡都挡不住。 全世界其实对红斑狼疮都是保守治疗，即使最新的SLE治疗法也不一定适用于每个人，而且价格不菲，不是所有人都治疗的起， 划时代的网络鼻祖小说痞子蔡写的《第一次的亲密接触》中女主“轻舞飞扬”得的就是这个病。 实在没想到，屠奶奶竟然利用青蒿素治疗了这个病！ 根据屠呦呦团队前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%，世卫组织全球项目主任佩德罗·阿隆索肯定了这种可能。 注意！这已经到了临床试验阶段！不是纸上谈兵！ 该临床试验一期于2018年5月正式启动，设计样本共120例，由北京协和医院、北京大学第一医院、内蒙古医科大学附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、安徽医科大学第一附属医院、山东大学齐鲁医院等全国15家牵头单位共同参与开展。 目前效果良好！屠呦呦说：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。” 不仅疟疾耐药的患者有希望，红斑狼疮的病人也有了新的希望！ 这才是热搜！ 今天，我们写下屠奶奶的故事，也许上不了热搜。但，正是有这样千千万万“上不了热搜”的科学家在默默无闻的努力才有了我们越来越好的生活。我们不能把这些科学家们遗忘！感谢你们，默默无闻的科学家们！ 感谢你，屠奶奶！ 这样的女神，值得你【转发】。 告诉孩子，这，才是你该追的明星。