Quinine Sulfate

2025年11月21日，美股收盘。 礼来公司股价定格在1059.70美元，市值正式突破10000亿美元大关——这是人类制药史上从未有过的数字。 在此之前，万亿美元市值俱乐部的成员几乎清一色是科技巨头：苹果、微软、英伟达、谷歌、亚马逊……唯一的”外来者”是巴菲特的伯克希尔·哈撒韦。 而现在，一家卖药的公司闯了进来。 更令人震惊的是，就在5年前，礼来的市值还不到1000亿美元。5年，10倍。这不是某个加密货币的走势图，而是一家148岁老药企的真实轨迹。 故事要从149年前的一个下午说起。一、1400美元的赌注 1876年5月，印第安纳州印第安纳波利斯市。 38岁的伊莱·礼来上校站在一间70多平米的小作坊里，手里攥着全部身家——1400美元。身边只有两个人：一个装瓶工，还有他14岁的儿子乔西亚。 礼来上校曾是一名药剂师，也是南北战争的退伍军人。在战场上，他亲手组建的156人炮兵连还没打仗，就因为疾病死了30个人。那些士兵不是死于枪炮，而是死于无效的药物和混乱的医疗。 战争结束后，他重操旧业，却发现药品市场一片乱象。那个年代没有FDA，没有药品监管，街头巷尾充斥着各种”神药”——有的是糖水，有的是酒精，有的甚至有毒。 “为什么不能有一家公司，只生产高品质的药品？” 带着这个在当时看来近乎天真的想法，礼来上校开始了创业。 最初的产品是治疗疟疾的奎宁。彼时卫生条件差，疟疾肆虐，这款药卖得不错。1876年底，销售额达到4470美元。三年后，翻了11倍，达到4.8万美元。 这家小作坊，就是后来的礼来制药公司（Eli Lilly and Company）。二、两座诺奖，一个传奇 如果说创业初期的礼来只是一家”还不错”的药厂，那么1920年代发生的事情，则让它一跃成为行业传奇。 1921年，多伦多大学的三位科学家成功从狗的胰脏中提取出胰岛素——这是一个足以改变人类命运的发现。在此之前，糖尿病几乎等同于死刑。 消息传来，礼来立刻行动。1922年5月30日，公司与多伦多大学签订合作协议，获得胰岛素的商业化授权。次年，礼来成为全球第一家大规模生产胰岛素的公司。 1923年，发现胰岛素的科学家班廷和麦克劳德获得诺贝尔奖。而礼来，则借此奠定了此后百年在糖尿病领域的霸主地位。 1982年，礼来再次创造历史——推出全球第一款基于重组DNA技术生产的药物：人工胰岛素。这是生物技术制药的开山之作。 1988年，礼来推出了另一款划时代的产品：百忧解（Prozac）。 这款抗抑郁药的问世，被誉为”世界药物开发史上的里程碑”。在专利保护期内，百忧解为礼来赚取了超过200亿美元的营收，帮助了全球4000万抑郁症患者。 两座诺奖药物、一个生物技术里程碑、一款现象级产品——礼来似乎已经站在了制药行业的巅峰。 然而，命运的转折往往来得猝不及防。三、专利悬崖与五连败 2001年8月，百忧解专利到期。 仿制药蜂拥而入，礼来的营收像自由落体一样下坠。曾经的”摇钱树”再普乐（Zyprexa）也在2012年失去专利保护，全球销售额从40多亿美元腰斩至22.6亿美元。 更糟糕的是，占公司总销售额64%的6款核心药物，将在2014年前后陆续失去美国专利。 这就是制药行业最残酷的”专利悬崖”——一旦专利到期，仿制药会在几个月内吃掉80%以上的市场份额，原研药企的利润瞬间归零。 祸不单行。在研发端，礼来遭遇了史无前例的”五连败”： •阿尔茨海默症药物solanezumab，三期临床失败 •抗血栓药Effient扩大适应症，临床受阻 •骨质疏松药FORTEO镇痛试验，失利 •肺癌药Alimta联合用药，数据不足 •多个在研管线，接连折戟 2014年前后，礼来的股价跌至历史低点。华尔街的分析师们开始讨论：这家百年老店还能撑多久？ 那是礼来的至暗时刻。四、一个分子，改变一切 就在外界唱衰声不断时，礼来的实验室里正在发生一些不为人知的事情。 2010年，一个编号为LY3298176的分子进入了一期临床试验。它有一个拗口的通用名：替尔泊肽（tirzepatide）。 这个分子的设计思路与众不同。当时市面上的糖尿病药物大多只激活一个靶点（GLP-1受体），而替尔泊肽同时激活两个靶点（GLP-1和GIP受体）。用通俗的话说，它是”双管齐下”。 但在当时，没有人知道这种设计是否可行。GIP受体在糖尿病患者身上的作用一直存在争议，有些研究甚至认为它可能是有害的。 礼来选择赌一把。 2017年，替尔泊肽的首次人体数据出来了。 当首席科学官丹·斯科夫龙斯基（Dan Skovronsky）看到数据的那一刻，他意识到：这将是改变游戏规则的分子。 CEO戴夫·里克斯（Dave Ricks）后来在播客节目中回忆：“人们问我什么时候知道tirzepatide会成功，答案是看到数据的那一天。” 数据显示，替尔泊肽不仅能有效控制血糖，还能带来惊人的减重效果——平均减重超过20%，最高可达22.5%。 要知道，过去几十年里，减肥药市场一直是失败者的墓地。大多数药物的减重效果徘徊在5%-10%之间，且副作用严重。如果一款药物能让人减掉15%的体重，就已经是”奇迹”了。 而替尔泊肽，直接把标准拉到了20%以上。 2022年5月，FDA批准替尔泊肽上市，商品名Mounjaro，用于治疗2型糖尿病。上市仅7个月，销售额就达到4.83亿美元。 2023年11月，FDA批准替尔泊肽的减重适应症，商品名Zepbound。获批后不到两个月，销售额1.76亿美元。 2024年，Mounjaro和Zepbound合计销售额突破250亿美元，占礼来总营收的近一半。 2025年11月21日，礼来市值突破万亿美元。 从至暗时刻到万亿帝国，礼来用了不到十年。五、逆袭背后的三个密码 礼来的逆袭绝非偶然。复盘这段历程，有三个关键因素值得深思。 第一，敢于押注”非共识”赛道。 2010年代，全球制药行业最热门的赛道是肿瘤免疫疗法。默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo……无数资金涌入PD-1/PD-L1领域。 而礼来选择了一条看起来”不够性感”的路：代谢疾病。 糖尿病、肥胖——这些疾病不致命、不紧迫，患者群体虽然庞大，但市场似乎已经被诺和诺德等老玩家瓜分殆尽。 但礼来看到了不一样的东西：全球有超过10亿人超重或肥胖，这是一个尚未被真正满足的巨大需求。如果能开发出一款真正有效的减肥药，市场规模将超过任何一个肿瘤药物。 事实证明，这个判断是对的。根据Truist Securities的预测，礼来的GLP-1产品矩阵（Mounjaro、Zepbound、口服版orforglipron）的全球峰值销售额将达到1010亿美元——这是一个超越Keytruda数倍的数字。 第二，差异化创新而非简单跟随。 在GLP-1领域，诺和诺德是先行者。它的司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy）早在礼来之前就已上市，并且风靡全球。 礼来没有选择简单模仿。它开发了机制更优的双靶点激动剂替尔泊肽，临床数据显示减重效果比司美格鲁肽高出约7个百分点。 更重要的是，礼来没有止步于此。它正在开发的下一代产品瑞他鲁肽（retatrutide）是三靶点激动剂，临床试验显示减重效果可达28.7%——这是迄今为止任何减肥药物的最高纪录。 同时，礼来还在开发口服版GLP-1药物orforglipron。如果获批，这将是全球第一款每日一次的口服小分子GLP-1药物，彻底消除”打针”的心理障碍，让更多人可以获得治疗。 第三，产能即战略。 礼来深刻理解，在生物药领域，产能就是竞争力。 从2023年开始，礼来投入超过200亿美元扩建全球生产设施，包括弗吉尼亚州、德克萨斯州、波多黎各、荷兰等地的新工厂。 当诺和诺德因产能不足导致Wegovy全球短缺时，礼来的充足供应能力直接转化为市场份额。目前，礼来在美国GLP-1新患者中的市场份额已达到70%-75%。六、下一个十年 站在万亿美元的顶峰，礼来面临的最大挑战是：如何避免成为”一招鲜”的公司？ 替尔泊肽的美国专利将在2036年到期。届时，仿制药和生物类似药将蜂拥而入——这是礼来曾经经历过的噩梦。 但与十年前不同的是，今天的礼来有了更多的筹码： 口服GLP-1药物orforglipron预计2026年上市，将开启一个全新的大众市场。三靶点激动剂retatrutide预计2027年上市，将再次刷新减重效果的天花板。阿尔茨海默症药物Kisunla已获批上市，正在拓展标签外适应症。此外，礼来还在基因编辑、放射性药物、AI制药等前沿领域积极布局。 CEO戴夫·里克斯在最近的投资者会议上勾勒了一幅蓝图：打造”自费品牌业务”——即使专利到期，也能凭借品牌认知、产品矩阵和供应链优势保持长期竞争力。 这是一个雄心勃勃的计划。它能否成功，将决定礼来是从此刻的顶峰开启下行曲线，还是真正步入一个持续领先的新阶段。结语：认清真相后依然热爱 回望礼来的148年历程，有太多值得唏嘘的时刻。 1876年的那个下午，礼来上校带着1400美元和一个”天真”的想法开始创业。他不会想到，这家小作坊有一天会成为人类制药史上市值最高的企业。 2014年的至暗时刻，华尔街分析师们在讨论礼来还能撑多久。他们不会想到，一个在实验室里悄悄进行的临床试验，将在十年后彻底改写游戏规则。 制药行业是人类与疾病斗争的最前线。这里有无数次失败、无数次失望、无数次从头再来。但也正因如此，每一次成功都弥足珍贵。 礼来的故事告诉我们：真正的护城河不是某一款爆品，而是穿越周期的能力。 当所有人都在追逐热门赛道时，敢于押注被低估的领域；当核心产品专利到期时，已经准备好了下一个十年的布局；当至暗时刻来临时，没有放弃在实验室里默默进行的长期研发。 这不是运气，而是选择。 正如罗曼·罗兰所说：世界上只有一种英雄主义，就是认清生活的真相后，依然热爱生活。 对企业而言，或许可以这样说：真正伟大的公司，是认清行业的残酷后，依然坚持长期主义。 148年前，一个退伍军人用1400美元赌一个想法。 148年后，这个想法价值一万亿美元。 ��如果这篇文章对你有启发，欢迎点赞、在看、转发。 关于礼来、GLP-1药物或制药行业，你还有什么想了解的？欢迎在评论区留言讨论。

每一个不曾起舞的日子 都是对生命的辜负 …… 二战时期，战火连天，疾病肆虐 大面积的感染，难以控制的疟疾 疾病，成了比战争更可怕的恶魔 在很多地方，抗疟疾药，成了救命的东西 而大名鼎鼎的奎宁（俗称金鸡纳霜），是当时唯一能治疗疟疾的药物 可战争期间，天然的奎宁供不应求 眼看着数百万人正深陷疟疾的威胁之中 这时候，他站了出来，成了大家的保护神 金鸡纳 维生素B12，最后一个被发现的B族维生素 最复杂的天然物质之一，有机合成界的珠穆朗玛峰 这种人体必须的维生素，却只有微生物才能生产 提取工艺复杂，产量低，价格高昂，供不应求 可却始终没有人能合成出那么复杂的物质 又是他，带领着100多位化学家一起攻关 攀登上了这座有机合成界令人望而生畏的高峰 他是有机合成界的“蓝精灵” 是因为实在偏科得太严重而被MIT退学的学生 更是有史以来最伟大的化学家之一 他是有机合成之父——罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward） … 伍德沃德出生在美国马萨诸塞州的波士顿 他从小就特别喜欢蓝色，还特别喜欢化学 当他看到要用来和生石灰混合来消毒的硫酸铜溶液的时候 那透明澄澈的蓝，那纯净美好的蓝，他简直被迷住了 刚上小学，当同龄的小伙伴只想着放学去哪里玩的时候 他就买了各种瓶瓶罐罐，在自家的地下室里捣鼓起了他的“化学实验室” 在他上高中之前，就已经把学校里通用的有机化学实验教材大部分的实验做完了 实验水平秒杀一众高中的师兄师姐 更重要的是，他收集到了几十种迷人的蓝色溶液、蓝色粉末… 德国强大的科学研究实力让年幼的伍德沃德心驰神往 可才11岁的他，也不太可能去到德国学些什么东西 不过嘛，德国有驻波士顿的领事馆 小小年纪的伍德沃德找到了领事馆的总领事 通过总领事的帮助，他拿到了只发表在德国期刊上的最顶级研究论文 当然，也学到了很多前沿的化学知识，做了更多的实验，拿到了更多的“化学蓝” 德国驻华盛顿大使馆 1933年，素有“神童”之称的伍德沃德在16岁的时候就考入了美国最出名的理工类大学——MIT（麻省理工学院） 当时的班上，除了他，都是20岁上下的大哥哥大姐姐 而年纪最小的他，从入学起就被寄予了厚望 可是伍德沃德实在是太喜欢化学了 他将自己所有的精力都投入了化学 以至于1年之后，除了化学，他所有的科目统统挂了科 MIT竟然也不接收偏科生 在MIT的校史上何曾出现过成绩如此糟糕的学生 学校二话不说，就把伍德沃德开除了 这可急坏了MIT的化学系的各位教授们 伍德沃德可是他们见过的最有化学天赋的学生 教授们聚在一起讨论了半天，给校长写了一封联名信，希望能留下这个天赋异禀的学生 第二年，18岁的伍德沃德重新回到了MIT的校园 这一回，学校为了培养他，给他开了小灶，专门安排了许多课程 伍德沃德也没有辜负大家的期望，1年的时间，他拿到了学士学位 再一年的时间，他又拿到了博士学位 当他20岁那年通过了博士论文答辩，拿到博士学位证的时候 他的很多同学（第一次入读MIT时候的同学），甚至连学士学位都还没拿到 普通人要读6年才能拿到的博士学位，他用1年就拿到了 这在MIT也是绝无仅有的 博士毕业后的伍德沃德，在哈佛大学执教 于是，哈佛大学出现了这样一幕 一位20岁的讲师在讲台上给22、23岁的学生们上课 伍德沃德博士毕业不久后，第二次世界大战拉开了序幕 在日军的占领下，来自东南亚国家的奎宁变得更为稀缺 战争，让疟疾的传播变得更为迅速与广泛 奎宁的供不应求，将数百万人的性命暴露在疟疾的威胁下 一场随时可能爆发的疟疾狂潮让所有的人都忧心不已 罹患疟疾的儿童 这时，伍德沃德做出了一个惊人的决定，人工合成奎宁 听到他要合成奎宁，他的同事们都惊呆了 纵然他是个“神童”，也不能说出什么大言不惭的话吧 上世纪40年代，有机化学总体上还是一门实验学科 当时的人们普遍认为，像奎宁这样的复杂分子，是不可能被合成出来的 奎宁结构式 伍德沃德才不在乎同事们的嘲笑 他来到了实验室里，一心思索着要如何合成奎宁 苦苦想了好几天，伍德沃德仍然一筹莫展 心情烦躁不堪的他一气之下把家里所有的东西都换成了蓝色 墙壁、窗帘、床单、桌子…宁静而平和的蓝色，似乎真的让他静下了心 他躺在蓝色的床上，看着蓝色的天花板，进入了梦乡 蓝精灵般的伍德沃德 或许是他钟爱的蓝色真的给了他灵感 当伍德沃德再一次回到实验室的时候 他照着自己的想法探索了一阵 那被说成不可能能人工合成的奎宁出现在了他的眼前 伍德沃德在实验室合成奎宁 55道复杂的程序，繁琐的制备方法 纵然当时的合成工艺无法进行奎宁的工业化生产 但不管怎么说，这是化学合成的一个里程碑 紧接着，伍德沃德的灵感一个接着一个蹦出来 胆固醇、可的松、叶绿素、秋水仙碱… 一大堆之前只能从天然物质中提取的化合物在他的实验室里诞生 他告诉人们，只要仔细运用物理有机化学的原理，有精细的策划，天然产物是可以通过人工的方法合成出来的 伍德沃德与叶绿素（结构式） 伍德沃德的工作更像是艺术 从那以后，合成的化学家们总是力求实用与美的结合 那个时代，被人们称为“伍德沃德时代” 他还有着非同寻常的对化学的直觉 上世纪60年代的时候，土霉素的结构式鉴定是业界的难题 众多化学家们都投入到了其结构式的研究中 各种研究数据繁多而杂乱，令人毫无头绪 伍德沃德拿了张卡片，将数据一个个罗列出来 静思良久，竟然在卡片上将土霉素的结构式一处不错的写了下来 惊呆了他的同事、朋友和众多的化学家们 土霉素结构式 1965年，凭借着在合成化学上的成就 陪跑了131次（获得过131次诺贝尔奖提名）的伍德沃德终于上位 拿到了当年的诺贝尔化学奖 就在他去领奖的路上，看着车外蓝色的天空 头孢霉素的合成方法一点点在他的脑海里拼凑了出来 于是，他硬生生的将获奖感言变成了制备头孢霉素的学术讲座 他说他已经为头孢霉素设计了切实可行的合成方法，颁奖后，很快就能将它做出来 台下的观众，台上的颁奖嘉宾，都被他说得一愣一愣的 拿到了诺贝尔奖的伍德沃德并没有就此停止自己的研究 而是向着更为艰巨复杂的化学合成方向前进 这一次，他的目标是化学合成界的珠穆朗玛峰——维生素B12 现在，维生素B12不过是药店卖的几块钱一瓶的小药片 可是在几十年前，当我们还不能合成维生素B12的时候 这种极为重要的药物，只能从动物的肝脏中提取，价格昂贵，供不应求 自然界中的维生素B12都是微生物合成的，高等动植物不能制造维生素B12。自然界中的维生素B12主要是通过草食动物的瘤胃和结肠中的细菌合成的的，因此，其膳食来源主要为动物性食品，其中动物内脏、肉类、蛋类是维生素B12的丰富来源。 维生素B12的主要生理功能是参与制造骨髓红细胞，防止恶性贫血；防止大脑神经受到破坏。 维生素B12的缺乏，会导致神经系统的损伤与恶性的贫血 精神抑郁、睡眠质量低下、记忆力下降… 对于维生素B12缺乏的人群来说，日子过得异常艰难 经过研究，伍德沃德发现，维生素B12有181个原子 这些原子在空间呈魔毡状分布，性质极为脆弱 强酸、强碱、高温，都会让维生素B12分解 这给维生素B12的合成造成了极大的困难 要想按照之前的方法，一步步的合成维生素B12，基本是天方夜谭 伍德沃德显然也知道这一点 只有创立新的合成技术，才可能攀上这座高峰 维生素B12结构式 伍德沃德觉得，自己需要再多一些的灵感 而他的灵感来源…对，就是“化学蓝” 他花了大价钱买了一辆蓝色的车，里里外外都涂成了蓝色 甚至还把自己的停车位也刷成了蓝色 他坐在车里，被蓝色包裹着，感觉好极了 这时候，灵感真的来找他了 既然不能一步步合成，那分开来，一部分一部分的合成，再拼起来，这不就行了吗 而这种方法，正是如今通用的合成复杂有机化合物的方法 有了初步的想法，还要设计合成的路线 毕竟维生素B12那么复杂，不是说一说就能合成的东西 近千个复杂的有机合成实验，11年的时间 伍德沃德终于完成了维生素B12的合成工作 维生素B12的全合成 在合成维生素B12的过程中 他还与他的合作者霍夫曼一起，提出了分子轨道对称守恒原理 这个理论，简单直观地揭示了许多有机化学反应的过程 而这个理论的创立，使霍夫曼、福井谦一同获得了1981年的诺贝尔化学家 若非伍德沃德那时候已经不在人世 他会成为为数不多的获得过两次诺贝尔奖的人 有机合成，需要长时间的守护、观察和记录 那时，伍德沃德每天的休息时间不超过4个小时 而除了睡觉和吃饭，他所有的时间都在实验室里工作 他是个出了名的工作狂魔 一辈子的时间都献给了化学研究 过于忙碌的生活让他无暇顾及自己的家庭 即便他着实有着不低的颜值，可他的3段婚姻都无疾而终 500多名学生，200多名博士与博士后 他的学生已经遍布世界各地 多个国家的院士，各种公司的技术指导 他身上的荣誉更是数不胜数 1979年，伍德沃德积劳成疾，心脏病突发而与世长辞，终年62岁 在他辞世前，他仍然念念不忘他的有机合成工作，记挂着他那还没合成完的赤霉素 为了完成他的心愿，他曾经的学生义无反顾的接替了他的研究组，完成了赤霉素的合成 正如伍德沃德所说"合成，是一门艺术" 艺术需要被传承和创新