Quinine Sulfate

摘要 重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）以及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是一组抗体介导的神经免疫性疾病，常累及育龄期女性，因此在规划妊娠时需要审慎制定治疗方案。疾病恶化（针对重症肌无力）或发作（针对NMOSD和MOGAD）可能发生在妊娠期间，且在产后较为常见，可能导致本可预防的、长期的母体残疾。许多药品说明书持保守态度，或建议进行不必要的长时间药物洗脱或避免母乳喂养，这给医生和患者带来了不确定性。本观点整合了关于传统免疫抑制剂和生物疗法（包括补体抑制、B细胞耗竭和新生儿Fc受体阻断）的现有证据。尽管关于新型疗法在妊娠期安全性的数据很少，但初步数据表明，部分精选疗法可在妊娠期间继续使用以维持疾病稳定，并且可与母乳喂养兼容。我们就重症肌无力、NMOSD和MOGAD的疗法选择、婴儿疫苗接种以及胎儿和婴儿监测提供专家建议。 引言 数十年来，围绕妊娠的临床决策优先考虑胎儿安全而非母体健康，导致治疗犹豫不决，并将孕妇排除在临床研究之外。相比之下，临床指南通常强调在炎症性疾病患者中，产后尽早开始治疗并避免母乳喂养，同时未能充分考虑到新生儿可能接触到的、可能极小的影响，以及母乳喂养对母婴双方的益处。如今，正逐渐转向基于科学和共同知情决策，权衡治疗干预措施的风险与获益，旨在优化整个妊娠期和哺乳期母亲和孩子的结局。在本观点中，我们重点关注重症肌无力、水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）以及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病（MOGAD）。选择这些罕见的、抗体介导的神经免疫性疾病，是因为它们与育龄期女性密切相关，常常需要长期免疫治疗，新的药物选择迅速增加，已有相关的生殖安全性数据，并且存在产后疾病加重的趋势。尽管新兴证据已帮助指导多发性硬化——育龄期女性最常见的神经免疫性疾病——在计划生育各阶段的治疗决策，但对于其他神经免疫性疾病尚无类似的指导。重症肌无力、NMOSD和MOGAD在病理生理学、妊娠结局风险和治疗风险方面与多发性硬化不同，尽管某些治疗干预措施有所重叠。鉴于临床经验有限且新批准药物的安全性数据不足，对希望计划生育的患者进行常规神经科咨询颇具挑战。过去5年的证据表明，在妊娠期间维持免疫治疗不仅可能减少母体疾病活动和残疾，还可能减轻NMOSD的不良妊娠结局，尽管重症肌无力和MOGAD的数据仍然很少。 我们提供了一种实用的专家方法，用于在世界各地对患者从备孕期到产后进行咨询和管理。我们按时间顺序构建本观点，从这些疾病在妊娠期的历程开始，接着讨论分娩注意事项和产后阶段，包括母乳喂养。我们始终关注治疗方面的考量，包括与传统免疫抑制剂相关的考量，但尤其关注与新型疗法相关的考量，包括补体抑制剂、新生儿Fc受体（FcRn）阻断剂、IL-6抑制剂和B细胞耗竭剂。我们旨在支持个体化的治疗决策，以期在最大限度降低后代风险的同时优化母体结局。 计划生育期间及妊娠期的疾病病程 在下一节中，我们回顾妊娠如何影响重症肌无力、NMOSD和MOGAD的疾病活动。在为希望避免或推迟妊娠的患者提供咨询时，尽管关于避孕的文献很少，但没有证据表明外源性激素或避孕药会对这些疾病的疾病活动产生积极或消极的影响。关于辅助生殖技术的证据较少，但基于其在多发性硬化中的应用（在继续免疫治疗的情况下复发风险较低），这些技术在这些疾病中的安全性似乎是合理的。 重症肌无力 两项分别报告了734例和824例重症肌无力患者妊娠情况的大型荟萃分析（有一定重叠）发现，34%-36%的妊娠与重症肌无力恶化相关，20%-29%的妊娠与重症肌无力改善相关。妊娠期间重症肌无力相关恶化的风险在孕晚期增加，妊娠期间重症肌无力危象的风险为6.4%，尽管恶化的定义存在异质性，且可能仅能定义为增加吡啶斯的明的剂量。重症肌无力恶化的最高风险出现在产后（两篇文献分别为11.0%和8.2%）。与重症肌无力相关的临床因素，如抗体状态（ACh受体抗体阳性、MuSK抗体阳性或血清抗体阴性）、眼肌型对比非眼肌型重症肌无力、皮质类固醇激素的使用、使用抗胆碱酯酶药控制症状以及妊娠前重症肌无力完全缓解（对比未缓解），并不能显著预测妊娠期间重症肌无力的恶化。妊娠前或妊娠期间进行胸腺切除术与妊娠期间重症肌无力恶化风险降低相关（相比未行胸腺切除术）。关于妊娠期和产后使用的免疫治疗的记录普遍质量较低，因此仍然难以将重症肌无力加重或危象与妊娠期间的重症肌无力管理联系起来。值得注意的是，在一项针对48例重症肌无力患者妊娠的单中心研究中，由于频繁使用免疫治疗，在妊娠期或产后未观察到危象发作。产后是重症肌无力发病的高危时期，包括ACh受体抗体阳性、MuSK抗体阳性和血清抗体阴性的重症肌无力。 NMOSD 荟萃分析收集了近1000例NMOSD患者妊娠的数据，报告了产后期间复发和残疾风险增加（附件材料第20-23页）。2010年代的一些早期研究报告称，与妊娠前相比，妊娠早期的年化复发率有所增加，并报告妊娠期间年化复发率在数值上有所增加。过去5年发表的研究表明，妊娠期间的年化复发率与妊娠前相似或更低。几项小型NMOSD队列研究和一项荟萃分析报告了妊娠期间与发作相关的扩展残疾状态量表（EDSS）评分增加，但需要注意的是，残疾程度主要使用EDSS测量，而EDSS是为多发性硬化开发的，对NMOSD的变化敏感性较低。一项包含15项队列研究（639例妊娠）的荟萃分析显示，妊娠前与产后第一个三月期之间的年化复发率（平均差异+1.28，p<0.001）以及EDSS评分（平均差异+0.44，p<0.001）存在显著差异。在这项研究中，妊娠期间接受免疫抑制治疗和受孕年龄较大与妊娠相关发作风险降低相关。在不同研究中观察到的差异的可能解释包括受孕前或妊娠期间停止治疗的频率，以及纳入了血清阴性或误诊的NMOSD患者。关于妊娠期间充分免疫抑制治疗的定义存在显著差异，且在几项研究中此类治疗的使用率较低。 MOGAD 对于MOGAD，来自小型队列和病例系列的数据表明，妊娠期间年化复发率下降，产后上升，但需要注意的是可能纳入了单相病程的疾病（附件材料第23页）。在两个MOGAD患者队列中（一项研究25例，另一项19例），所有妊娠均未出现发作。在其中一项研究——一项评估确诊MOGAD病例（n=25）的法国队列中，产后的年化复发率低于妊娠前。然而，在另外两项研究中，产后和妊娠前的年化复发率相似。只有一项回顾性单中心研究评估了EDSS评分，结果显示在妊娠期间因发作导致EDSS恶化的大多数情况下，恢复良好。 产后时期可能增加MOGAD的发病易感性。在法国多中心队列研究中，144例患者中有13例（9%）在产后首次出现MOGAD发作；而在仅纳入有妊娠史的MOGAD女性患者的队列中，37%-60%的患者在妊娠期间或产后1年内发病。 关于这三种疾病围产期疾病活动，仍存在重要的知识空白（框1）。这些空白包括特定免疫疗法在预防妊娠期和产后恶化或发作风险以及残疾累积方面的效果。还需要进行研究以探讨妊娠期和产后恶化或发作的可能可改变的危险因素，例如妊娠前疾病稳定持续时间、受孕年龄以及既往胸腺切除术史。 框1：重症肌无力、NMOSD和MOGAD围产期管理的证据空白与未来研究方向 （1）围产期管理证据的需求与空白 避免恶化（重症肌无力）或发作（水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病[AQP4-NMOSD]和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病[MOGAD]）及其相关的残疾增加： 研究妊娠期免疫治疗对妊娠期和产后恶化（重症肌无力）或发作（NMOSD和MOGAD）风险的影响，包括收集前瞻性和标准化数据 研究妊娠期和产后恶化（重症肌无力）或发作（NMOSD和MOGAD）的可改变危险因素 避免对胎儿和婴儿的伤害： 研究急性加重或发作治疗以及持续免疫治疗对妊娠结局（例如，出生体重降低和早产）的影响 研究妊娠期和哺乳期的疾病活动、急性发作治疗以及持续免疫治疗对后代短期和长期结局的影响，如产后第一年的感染、疫苗接种反应和发育障碍 （2）加速和加强未来围产期管理研究的建议 建立重症肌无力、NMOSD和MOGAD的国际和国家妊娠登记系统，包括医疗中心之间以及与监管机构和行业伙伴的合作 推广由MOGAD Eugène Devic European Network建议的最小妊娠变量数据集：一项旨在促进国际登记系统之间链接和研究的欧洲倡议 与健康保险数据库链接，以收集关于重症肌无力、NMOSD和MOGAD女性所生子代的数据 产科考量与妊娠结局 尽管存在一些混杂的证据，但在为患有重症肌无力、NMOSD和MOGAD的女性提供咨询时，可以告知她们，没有证据表明这些疾病会显著增加产科并发症的风险。一项针对重症肌无力患者妊娠的系统评价报告称，早产（<37周）发生率为11.9%（579例妊娠中69例），胎膜早破发生率为6.7%（404例妊娠中27例），高于已知的一般人群率（早产约10%，胎膜早破2-3%），尽管该研究未将重症肌无力患者的妊娠与对照组进行直接比较。美国2020年发表的一项研究将974名重症肌无力女性的分娩与无重症肌无力的女性进行比较，也发现早产风险较高（比值比1.4，95% CI 1.2–1.8），尽管胎膜早破的发生率并未增加。一项基于瑞典全国人口登记、历时30年的妊娠审计报告显示，在443名重症肌无力患者与4000多例对照妊娠中，任何妊娠并发症均无差异。在一个包含10名MuSK抗体阳性重症肌无力女性共14次妊娠的病例系列中，未观察到产科并发症。早期研究曾提出NMOSD孕妇的流产和子痫前期风险可能增加。然而，过去4年的荟萃分析显示，流产风险（8.1%）和子痫前期发生率（3-5%）与一般人群相似（流产率10-20%，视研究而定；子痫前期占妊娠的3-8%）。任何增加的子痫前期风险可能归因于与NMOSD同时存在的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。 在NMOSD孕妇中，循环中的AQP4-IgG可能靶向结合胎盘中的AQP4。已有报告称，在受NMOSD影响的妊娠中，胎盘出现AQP4免疫反应性丧失和补体负载的膜攻击复合物沉积；在一例病例报告中，一名在妊娠期间出现横贯性脊髓炎的妇女，其胎盘AQP4免疫反应性丧失与自然流产相关。在一项小鼠模型中，在子宫内暴露于AQP4抗体的雄性小鼠表现出皮质血管异常和记忆任务表现不佳。因此，尽管未经证实，但通过治疗控制AQP4阳性疾病可能对胎儿和婴儿结局有益。目前没有证据表明MOGAD孕妇与健康对照者的妊娠结局存在差异。 对于控制良好、轻度或中度的重症肌无力，以及NMOSD和MOGAD，推荐阴道分娩。在这三种疾病中，剖宫产通常仅出于产科指征。在重症肌无力中，偶尔可能因产程延长和母体耗竭而需要剖宫产。在NMOSD和MOGAD中，极少数情况下，如果因横贯性脊髓炎导致严重无力和感觉障碍，特别是累及脊髓圆锥时，可能需要剖宫产。 硬膜外麻醉和脊髓麻醉通常在NMOSD孕妇中耐受良好，且无不良事件证据。关于MOGAD孕妇的数据很少。重症肌无力孕妇首选硬膜外麻醉，但那些有严重延髓肌和呼吸肌无力的患者可能需要全身麻醉。除非必要，应避免使用神经肌肉阻滞剂。分娩期间应谨慎使用硫酸镁，因为它可能加重骨骼肌无力。 妊娠期疾病管理 对于患有重症肌无力、NMOSD或MOGAD的育龄期女性患者，初次专科会诊应包含计划生育的讨论。有证据表明，在疾病预先得到稳定的女性中，妊娠期和产后的疾病活动得到改善。那些计划生育的患者应被引导至被认为对妊娠安全的疗法（表1）。根据世界不同地区，可选方案可能仅限于皮质类固醇激素、经典免疫抑制剂和利妥昔单抗（rituximab，RTX）（框2）。具有致畸性的疗法，如传统的免疫抑制剂霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺，应从一开始就避免使用，或者如果正在使用，应在尝试受孕前停用，并转换为对妊娠安全的替代免疫抑制剂。我们在附件材料中提供了说明性临床案例（第24-28页），以强调为计划妊娠或已妊娠的重症肌无力、NMOSD或MOGAD女性选择疗法时的关键考虑因素。 表-重症肌无力、NMOSD和MOGAD患者在计划生育和妊娠期间的现有证据与知识空白.pdf 框2：地区性考量 许多用于重症肌无力、水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的新型单克隆抗体——无论是已批准还是正在研究中——都价格高昂。即使在北美、欧洲以及日本和澳大利亚等国家，获取途径也部分受到保险状况或国家谈判的限制（未发表数据）。在世界其他地区，如拉丁美洲、非洲和亚洲，在获取单克隆抗体和其他疗法、专科医生、诊断测试（包括抗体检测和肌电图）以及母婴产科照护方面存在更显著的差距。这些地区获得长期经典免疫抑制剂和利妥昔单抗的机会各不相同。在世界所有地区，就计划生育进行咨询都很重要，并应侧重于当地条件。世界卫生组织认可的基本药物包括皮质类固醇激素、吡啶斯的明、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和利妥昔单抗，尽管重症肌无力、NMOSD和MOGAD不在列出的适应症之列。 结核病、HIV和乙型肝炎是许多地区重要的感染性疾病，建议在开始免疫治疗前进行常规筛查。如果在妊娠期间继续免疫治疗，尤其是单克隆抗体，应推迟新生儿的卡介苗接种，直到出生后6个月或直到血液学异常得到解决。 HIV感染者在接受免疫抑制治疗前应接受抗逆转录病毒药物治疗。登革热在热带和亚热带地区流行，已被报告为NMOSD的可能诱因。在这些地区，用奎宁治疗疟疾可能加重重症肌无力，可改用青蒿琥酯。 免疫疗法 人们对免疫疗法的生殖安全性特征了解得越来越深入。较老的药物基于稀缺的历史数据，带有过时的标签，而较新的疗法则缺乏来自妊娠期暴露的、充分的系统性证据。这种组合使得不确定性持续存在，并促使治疗上趋于谨慎。随着临床知识和经验不断扩展，并纳入了来自其他适应症（如多发性硬化和血液系统疾病）的安全性数据，有必要更新当前的推荐，并使实践与新兴证据保持一致。 在表1中，我们总结了当前关于妊娠期治疗暴露的可用安全性数据、现行实践以及关于特定疗法的专家建议。在妊娠期间，对于重症肌无力、NMOSD和MOGAD，可以继续使用长期低剂量口服皮质类固醇激素（仅限非氟化的泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙），尤其是在疾病活动期或获取其他治疗途径受限的情况下。由于存在剂量相关的潜在风险，剂量应逐渐减至维持病情所需的最低有效剂量。在重症肌无力中，使用硫唑嘌呤、依库珠单抗（eculizumab，ECU）或瑞利珠单抗（ravulizumab，RAV）病情稳定的女性，在与主治的神经科医生权衡风险和获益后，可在妊娠期间继续治疗。关于FcRn阻断剂的数据仍然很少，但对于活动性重症肌无力的女性，尤其是在妊娠前两个三月期（即孕早期[第1-3个月]和孕中期[第4-6个月]），可以考虑使用。口服吡啶斯的明可用于对症治疗。 在NMOSD中，目前的实践是在妊娠前稳定疾病，选择与妊娠兼容的免疫治疗，并根据治疗的作用方式和持续时间，在妊娠期间维持治疗。诸如硫唑嘌呤、环孢素、依库珠单抗或瑞利珠单抗以及托珠单抗（tocilizumab，TCZ）或萨特利珠单抗（satralizumab，SAT）等药物应在妊娠期间继续使用，因为停药可能增加复发风险。单克隆抗体的妊娠暴露数据主要来自NMOSD中的利妥昔单抗，其次是依库珠单抗（来自阵发性睡眠性血红蛋白尿）和托珠单抗（来自风湿免疫病和COVID-19大流行期间）。来自较新队列的数据表明，如果在妊娠前使用利妥昔单抗治疗，许多NMOSD女性可以保持无复发。妊娠前治疗的持续时间和时间点似乎很重要。对于AQP4阳性NMOSD患者，若在妊娠前2年内有疾病活动、治疗持续时间不足2年或两者兼有，且末次利妥昔单抗治疗在妊娠前3个月以上，可考虑在孕早期末再次使用利妥昔单抗，但关于新生儿感染风险、低丙种球蛋白血症和血细胞减少症的数据仍然很少。在MOGAD中，除了经典的免疫抑制疗法、利妥昔单抗和抗IL-6受体抑制剂疗法（主要是托珠单抗），静脉注射免疫球蛋白可用于长期治疗，并且在少数活动性疾病的情况下可在妊娠期间继续使用。 急性疾病活动期的治疗 急性恶化——加重或发作——的治疗策略在这些疾病之间是相似的；妊娠期间可以使用高剂量和低剂量皮质类固醇激素（重症肌无力）、静脉注射免疫球蛋白（主要用于重症肌无力）以及血浆置换疗法。使用静脉注射免疫球蛋白治疗未观察到母体或新生儿并发症增加，数据主要来自其他疾病。尚无对照研究检验急性发作治疗和持续免疫治疗对妊娠结局（例如，出生体重降低和早产）的影响；这一空白应在未来的研究中加以解决（框1）。 与药物暴露相关的胎儿和新生儿健康问题 在妊娠期间，胎盘充当母体和胎儿循环之间的屏障和过滤器（图）。妊娠期间抗体经胎盘转运的变化对妊娠期间单克隆抗体的给药时机具有重要影响。尽管大多数大分子蛋白质无法穿过胎盘，但IgG抗体介导的母体免疫力向胎儿的传递，是通过胎盘上的药物转运体和自妊娠第17周开始表达的新生儿Fc受体促进的。抗体转运在妊娠最后4周达到高峰，而到妊娠第22周仅转运5-10%。因此，在某些情况下，对于NMOSD孕妇，孕早期末可能是给予B细胞耗竭疗法的合适时机。致病性抗体，如AChR-IgG、AQP4-IgG、MOG-IgG和MuSK-IgG，也能穿过胎盘，尤其是在妊娠后半期，导致在此期间胎儿并发症（如胎儿ACh受体抗体相关疾病）的风险更高。生理性抗体（如针对常见病毒或疫苗反应的母体抗体）会发生被动转移，其在孕晚期达到峰值；在妊娠期间，特别是在孕晚期使用某些疗法（例如，FcRn阻断剂），可减少妊娠最后几周保护性抗体向胎儿的转移。 图：重症肌无力、NMOSD和MOGAD中的抗体通过经胎盘转运传递给胎儿或新生儿，并通过母乳传递给婴儿。生理性转移包括致病性抗体、治疗性单克隆抗体和疫苗抗体。IgG亚类抗体可以通过胎盘从母体循环主动转运到胎儿循环。新生儿Fc受体是IgG经胎盘转运的驱动因素之一。在重症肌无力中，ACh受体抗体和MuSK抗体可穿过胎盘，进入胎儿循环，并诱发新生儿重症肌无力。在罕见情况下，特定的ACh受体抗体（可与胎儿ACh受体特异性γ亚基结合）转移给胎儿，可能与胎儿ACh受体抗体相关疾病有关，包括新生儿多发性关节挛缩。在NMOSD和MOGAD中，AQP4-IgG和MOG-IgG可穿过胎盘并进入胎儿循环，尽管这些IgG对胎儿的影响尚不清楚。所有治疗性单克隆抗体都可随着孕周增加而更多地穿过胎盘（在孕晚期达到高峰），并到达胎儿循环。抗CD19和抗CD20单克隆抗体引起的B细胞耗竭可增加孕妇和新生儿的感染风险（通过降低疫苗反应、B细胞耗竭或其他血液学异常）。具体而言，抗CD19和抗CD20单克隆抗体——如利妥昔单抗（用于超适应症治疗重症肌无力、NMOSD和MOGAD）和伊奈利珠单抗（用于治疗重症肌无力和AQP4阳性NMOSD）——以及FcRn阻断剂，如罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）、艾加莫德（efgartigimod）和尼卡利单抗（nipocalimab）——用于治疗重症肌无力——可诱导低丙种球蛋白血症，从而减少生理性和保护性母体抗体的转移。萨特利珠单抗和托珠单抗是人源化单克隆抗体，靶向IL-6受体，萨特利珠单抗用于治疗AQP4阳性NMOSD（和超适应症治疗MOGAD），托珠单抗用于超适应症治疗NMOSD和MOGAD。在整个妊娠期间暴露于这些药物的新生儿可能出现血液学异常，感染风险增加，这可能会影响疫苗接种计划。依库珠单抗和瑞利珠单抗是补体C5抑制剂，用于治疗重症肌无力和AQP4阳性NMOSD。在整个妊娠期间暴露于这些药物的新生儿可能补体水平降低，并可能出现血液学异常，感染风险增加。泽卢克布仑钠（zilucoplan）是一种用于治疗重症肌无力的C5抑制剂，在整个妊娠期间可能进入胎儿循环，但离体模型提示其转移率较低（尚无人类可用数据）。致病性抗体、治疗性单克隆抗体和生理性抗体分泌到初乳和母乳中，因此可在哺乳期间转移给婴儿，但据认为大部分在婴儿肠道中被降解，不产生任何全身性生物学效应。AQP4=水通道蛋白4；FcRn=新生儿Fc受体；MOG=髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MOGAD=MOG抗体相关疾病；NMOSD=视神经脊髓炎谱系疾病。 关于重症肌无力、NMOSD和MOGAD常用疗法对胎儿的宫内影响的安全性数据很少，特别是对于新型疗法。关于FcRn阻断剂的数据很少，但FcRn阻断剂尼卡利单抗（nipocalimab，NIP）已显示出治疗重症肌无力的疗效，并且在一项针对13例患有早发性严重胎儿和新生儿溶血病的孕妇的单臂研究中，未发现与胎儿或新生儿并发症增加相关。补体抑制剂依库珠单抗在超过300例妊娠中未显示与不良妊娠结局相关，这些妊娠大多来自患有阵发性睡眠性血红蛋白尿的母亲。关于瑞利珠单抗，仅发表了一例在孕中期和孕晚期接受治疗的NMOSD母亲病例，记录到药物经胎盘转运但婴儿未出现不良事件。鉴于依库珠单抗有更丰富的安全性数据，使用瑞利珠单抗的患者可在妊娠期间转换为依库珠单抗。对于泽卢克布仑钠（zilucoplan，ZIL），一种大环肽类补体抑制剂，在离体人体胎盘灌注模型中观察到胎儿暴露的转移率较低（0.5%）。尽管关于使用萨特利珠单抗的孕妇数据很少，但我们可以从托珠单抗的数据以及妊娠期间使用它而未出现并发症的个别病例中推断其相对安全性。伊奈利珠单抗（inebilizumab，INE）是一种用于治疗NMOSD的抗CD19单克隆抗体；尚无已发表数据，但其安全性可能与其他B细胞耗竭剂相似，后者与感染风险增加相关。对于另一种B细胞耗竭剂利妥昔单抗，关于新生儿感染风险、低丙种球蛋白血症和血细胞减少症的数据仍然很少。有研究表明，妊娠期间使用高剂量急性或长期皮质类固醇激素治疗可能与唇裂和腭裂、出生体重降低或早产风险罕见增加有关。这些风险增加并未导致在妊娠期间接受过高剂量皮质类固醇激素的多发性硬化母亲的子代出现认知功能低下。 新生儿考量 母乳喂养与免疫疗法 母体抗体在母乳喂养期间转移给婴儿，以提供被动免疫力。母乳喂养对母亲和孩子还有许多其他健康益处，应支持母亲努力进行母乳喂养，除非有证据表明其特定的免疫疗法存在安全问题。母乳中IgA浓度最高，但也存在其他免疫球蛋白，包括IgG，其中IgG1是初乳、过渡乳和成熟乳中最主要的亚型。然而，母乳中IgG的浓度远低于血清，且由于IgG不能被全身吸收，致病性抗体的任何临床意义很可能极小。 重症肌无力和NMOSD，以及很可能MOGAD，都与产后病情恶化风险相关，不应因母乳喂养而推迟有效治疗。经典免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、皮质类固醇激素、环孢素和他克莫司，与母乳喂养兼容，尽管在某些情况下（即硫唑嘌呤和皮质类固醇激素），有时建议在母乳喂养后暂停2-4小时（表2）。使用环磷酰胺、甲氨蝶呤或霉酚酸酯时不建议母乳喂养。单克隆抗体是大分子蛋白质，可在母乳中检测到，但与其他IgG一样，会在足月新生儿肠道中被降解，因此与母乳喂养兼容。对于用于其他自身免疫性疾病的较新单克隆抗体（如奥瑞利珠单抗和奥法妥木单抗），欧洲药品管理局的药品特征概要批准了母乳喂养。 表-重症肌无力、NMOSD和MOGAD患者在计划生育和妊娠期间的现有证据与知识空白.pdf 疫苗接种 新生儿暴露于患有自身免疫性疾病的母亲所使用的免疫疗法，引发了关于新生儿疫苗接种时机和安全性的问题。根据母亲所用药物的半衰期和药代动力学，新生儿体内药物浓度可持续长达6个月。过去3年发表的对暴露于生物制剂（主要是肿瘤坏死因子抑制剂）后接受轮状病毒减毒活疫苗的婴儿的研究显示出良好的安全性结果。对于宫内暴露于免疫治疗的婴儿，应评估其血液学参数，包括全血细胞计数、CD19和CD20细胞计数，以及对于暴露于B细胞耗竭疗法的婴儿，还应检测血清免疫球蛋白浓度。当白细胞或B细胞计数低于标准阈值时，应推迟接种减毒活疫苗。对于在妊娠期间给予单克隆抗体的婴儿，应推迟卡介苗（BCG）接种，因为已有少数病例报告，母亲在妊娠期间暴露于英夫利西单抗或阿达木单抗的婴儿出生后接种疫苗后发生了致命的播散性结核病。仅在母乳喂养期间而非妊娠期间暴露于单克隆抗体的情况，应遵循一般国家疫苗接种指南。 抗体血清学状态及相关后遗症 致病性IgG抗体，包括针对AChR和MuSK的抗体，可穿过胎盘，导致5-20%的血清抗体阳性和血清抗体阴性母亲所生的婴儿出现一过性新生儿重症肌无力。婴儿可能出现肌张力减退、吸吮力差、哭声弱、眼外肌无力，以及更罕见的呼吸困难，其中30%的病例需要重症监护支持。一过性新生儿肌无力通常在2-8周内缓解。强烈建议在配备新生儿重症监护室的三级医院分娩，并对重症肌无力母亲所生的婴儿进行密切监测。吡啶斯的明和新斯的明可用于治疗新生儿重症肌无力，严重病例可考虑使用静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。 针对胎儿型ACh受体的抗体经胎盘转运可导致一种极为罕见但严重的并发症，伴有重大畸形：胎儿ACh受体抗体相关疾病，其中约半数病例表现为多发性关节挛缩。多发性关节挛缩的特征是由胎动减少引起的多发性挛缩，并可导致产前死亡。胎儿ACh受体抗体相关疾病还包括较轻的疾病，表现为永久性肌病，主要累及面部和延髓肌肉。可能存在其他异常，如听力丧失、膈肌麻痹、中枢神经系统受累和幽门狭窄。胎儿ACh受体抗体相关疾病可发生于无症状母亲所生的婴儿。在2023年发表的一项收集自不同国家的46例病例的队列研究中，50%患有这些疾病的新生儿母亲既往未诊断为重症肌无力。有效的孕早期母体免疫抑制、孕前胸腺切除术以及从妊娠早期开始的抗体清除疗法（即皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换）可能有助于降低新生儿重症肌无力、多发性关节挛缩和胎儿ACh受体抗体相关疾病对胎儿和婴儿的风险。目前尚不清楚FcRn阻断剂是否能降低这些疾病的风险，但此类治疗确实能减少IgG通过胎盘的转运。建议进行频繁的超声监测以寻找胎儿ACh受体抗体相关疾病的迹象，并就治疗获益和未来妊娠风险提供咨询。 小型病例系列记录了血清AQP4抗体阳性母亲所生婴儿的血清AQP4抗体呈阳性。正如根据抗体半衰期所预期的那样，新生儿在3个月时血清抗体转阴，未出现可识别的神经系统表现，尽管AQP4在妊娠14周时已在胎儿中枢神经系统中表达。据我们所知，MOGAD母亲所生的婴儿中尚未报告过MOG抗体的影响。 结论与未来方向 重症肌无力、NMOSD和MOGAD的围产期管理必须考虑到新的观察性证据的传播以及有效治疗的新型单克隆抗体的批准。通过在孕前和妊娠期间进行规划并实现最佳的疾病控制，可以改善母亲和孩子的结局。尽管在全球许多地区获取途径仍受限或根本不存在，但新型免疫疗法正越来越多地用于这些疾病。根据疾病的活动性和严重程度，可以在妊娠期和哺乳期考虑使用此类治疗。多学科团队的参与以及胎儿和婴儿监测至关重要。对于重症肌无力患者，抗体经胎盘转运可导致胎儿和婴儿并发症；而接受免疫抑制疗法治疗的母亲所生的婴儿可能出现免疫学和血液学副作用。应推迟接种活疫苗，尤其是卡介苗。母乳喂养可与部分经典免疫疗法以及任何单克隆抗体治疗结合进行，但并非所有疗法均可。国际协作数据收集和登记工作正在进行中，这对于制定未来关于这些罕见疾病围产期管理最佳实践的指南是必要的。神经科医生应基于所有可用证据，就计划生育和妊娠问题提供咨询，并鼓励所有患有重症肌无力、NMOSD或MOGAD的育龄期女性共同决策。 附件材料Current evidence and knowledge gaps in family planning and pregnancy in myasthenia gravis, NMOSD, and MOGAD.pdf [参考文献] Rotstein DL, Alroughani R, Arrambide G, Contentti EC, Chomba M, Fujihara K, Gilhus NE, Gouider R, Heckmann JM, Kim HJ, Li HF, Leite MI, Monif M, Siritho S, Thiel S, Vishnevetsky A, Viswanathan S, Vukusic S, Yamout B, Kümpfel T, Hellwig K. Current evidence and knowledge gaps in family planning and pregnancy in myasthenia gravis, NMOSD, and MOGAD. Lancet Neurol. 2026 Mar;25(3):308-324.

在《癌症传》的叙事中，化疗的诞生并非孤立的医学事件，而是一条贯穿整个19世纪到20世纪的科学长河。这条河的源头，可以追溯到英国少年实验室里偶然出现的紫色溶液，流经德国化学家对“生命力论”的致命一击，最终汇入保罗·埃尔利希的“魔弹”梦想，并在第一次世界大战的毒气硝烟后，抵达癌症患者床边的第一剂氮芥。 一、威廉·珀金：合成染料的诞生 化疗的问世得益于人们对化学染料的研究。故事源于殖民主义掠夺棉花的历史。19世纪50年代中期，一艘艘满载棉花的商船从印度或埃及驶进英国港口。蓬勃发展的纺织业迅速成为英国经济的中坚力量，并且成功带动了与之相关的上下游产业，比如--印染业。于是专注于纺织品染料合成的的新型学科--应用化学，很快就风靡伦敦的各大理工院校和研究机构。 1856年，18岁的伦敦少年威廉·亨利·珀金正就读于理工院校。在复活节假期，珀金在自家简陋的屋顶实验室里将重铬酸钾加入苯胺硫酸盐中，试图通过氧化反应制造奎宁。然而，烧瓶中出现的不是白色粉末，而是一团黑色的沥青状黏稠物。珀金加入酒精试图清洗，黑色沉淀溶解后，呈现出一种美丽夺目的紫色溶液。他将丝绸浸入其中，染料牢牢附着，用肥皂洗涤、烈日暴晒，紫色丝毫不褪。珀金意识到这可能是具有商业价值的染料。他将染色的丝绸样品寄给苏格兰一家著名染坊，很快收到热情洋溢的回复。在父亲和弟弟的支持下，珀金辍学创办染料工厂，1857年开始工业化生产苯胺紫。 苯胺紫的诞生，开启了合成染料工业的纪元。此后，品红、洋红、苯胺蓝、猩红、茜素等相继问世。这些从煤焦油中提炼的“苯胺染料”，不仅彻底取代了数千年来依赖动植物提取的天然染料，更无意中为后来的药物研发储备了丰富的化学物质库。谁能想到，这些五颜六色的分子，日后会成为对抗疾病的“化学魔弹”？ 二、弗里德里希·维勒：打破化学与医学的界限 在珀金之前三十年，另一位德国化学家完成了一场更深刻的思想革命。 弗里德里希·维勒原本学医，后转向化学。1824年，他在研究氰化物时进行了一个简单实验：将氰酸与氨水混合，试图制取氰酸铵。反应后得到的白色结晶物，经过四年追踪研究，最终被确认为尿素，而这种物质原本只存在于人和动物的尿液中。 这一发现在化学史上具有划时代的意义。当时科学界普遍信奉“生命力论”（或称“活力论”），认为有机物只能依靠生物体内神秘的“生命力”才能制造，化学实验室永远无法用无机物合成有机物。维勒的尿素合成，第一次证明有机物和无机物之间可以互相转化。 随着活力论的土崩瓦解，医学发展也终于走向正轨。如果能够在实验室里合成生命化学物质，那么它们可以作用于生命系统吗？维勒非常希望能打破化学和医学之间的界限。虽然他在有生之年都没能实现这个理想，但是，半个世纪后，化学染料终于被用于活细胞研究。 三、保罗·埃尔利希：“化学疗法”的梦想 如果说维勒打破了“有机物只能来自生命”的教条，那么保罗·埃尔利希则第一次系统性地构想：化学物质可以成为精准打击疾病的“魔弹”。 埃尔利希是德国犹太科学家，在19世纪末至20世纪初活跃于医学研究领域。他的核心思想可以概括为：寻找一种化学物质，能够像魔弹一样精准命中病原体，而不伤害宿主。 这一理念在当时是革命性的。在埃尔利希之前，药物治疗大多依赖植物提取物或经验性配方，缺乏系统的理论指导。埃尔利希将化学、免疫学和染料技术结合起来--他注意到某些染料能选择性染色特定细胞或组织，这启发他思考：如果染料分子能够选择性结合细菌，那么只需在这些分子上“挂载”毒性基团，就能实现靶向杀伤。 经过数百次失败后，1909年，埃尔利希的实验室在第606号化合物上取得了成功。这种以染料为基础的含砷化合物，被证明能够有效治疗梅毒--当时一种无法治愈的可怕传染病。埃尔利希将其命名为“砷凡纳明”，并创造了“化学疗法”这一术语，意指用化学合成的药物治疗感染性疾病。 这是人类历史上第一种“灵丹妙药”--一种专门设计、系统筛选、能够治愈特定疾病的人造化学药物。埃尔利希的成功，不仅在于他找到了一个有效药物，更在于他建立了一种研究范式：系统筛选化合物库，寻找对病原体有选择性杀伤作用的物质。这一范式，后来成为制药工业的基础，也直接启发了抗癌药物的研发。 埃尔利希因此被誉为“化疗之父”。虽然他的砷凡纳明因毒性问题后来被其他药物取代，但他留下的“魔弹”梦想，照亮了此后整个20世纪的药物研究。 四、克伦巴尔夫妇的发现：从毒气到解药的桥梁 时间来到第一次世界大战。1917年7月12日午夜刚过，德军在比利时伊普尔阵地向英法联军发射了大量新型毒气弹。炮弹爆炸后，空气中弥漫着刺鼻的芥末气味。士兵们很快开始剧烈咳嗽、呕吐，眼睛剧痛失明，皮肤上出现大面积水泡。此后六周内，超过2万名英法士兵伤亡。这种被德军称为 “黄十字” 的毒剂，就是后来臭名昭著的芥子气。作为一种糜烂性毒剂，它的杀伤力令人恐惧，且潜伏期长、危害持久。 战争结束后，美国宾夕法尼亚大学的病理学家爱德华·克伦巴尔和他的妻子海伦·克伦巴尔开始系统研究芥子气的生物学效应。他们通过对一战中因芥子气丧生的75名士兵进行尸检，发现了一个关键现象：所有死者的白细胞数量急剧下降。 这一发现被称为“克伦巴尔效应”：芥子气能够选择性杀伤快速增殖的细胞--在死者身上，遭受毁灭性打击的是骨髓中的造血细胞。这种现象显示，芥子气特异性地将骨髓细胞作为靶标，然后通过某种特殊的而分子机制实现了埃尔利希的“化学魔弹”理想。 五、从毒气到解药：化疗的诞生 克伦巴尔夫妇的发现，在二十多年后开花结果。 第二次世界大战期间，美国科学研究与发展办公室资助耶鲁大学的两位药理学家阿尔弗雷德·吉尔曼和路易斯·古德曼进行相关研究。他们从克伦巴尔的报告中获得启发，对芥子气的分子结构进行改造--将硫原子替换为氮原子，得到毒性稍弱但仍保持细胞杀伤活性的氮芥。 1942年，吉尔曼和古德曼给患有淋巴瘤的小鼠注射氮芥，证实这种药物确实能够杀死快速增殖的肿瘤细胞。同年12月，他们开始临床试验，将其用于一位晚期淋巴瘤患者。结果令人震惊：巨大的肿瘤在数天内显著缩小--这是人类历史上第一次用化学药物实现癌症的客观缓解。 同年，意大利巴里港发生灾难：德军空袭炸沉了载有芥子气炸弹的美国船只，导致大量盟军士兵和平民中毒。美国陆军医生斯图尔特·弗朗西斯·亚历山大中校对617名受害者进行系统检查，再次证实芥子气对白细胞的高度选择性杀伤作用。这一灾难性事件提供的流行病学证据，为吉尔曼和古德曼的研究注入了更多动力。 由于战争原因，这些研究成果直到1946年才公开发表。氮芥随后被推向市场，成为第一个化疗药物，开启了癌症化疗的新纪元。今天，氮芥及其衍生物作为烷化剂类药物，仍在霍奇金淋巴瘤、白血病和脑瘤的治疗中发挥作用。 六、历史的意义 从珀金的紫色染料，到维勒打破生命力论，到埃尔利希的“魔弹”梦想，再到克伦巴尔夫妇从战地尸检中发现的秘密--这条绵延近百年的科学长河，最终在1942年汇入了吉尔曼和古德曼为一名淋巴瘤患者注射的那支氮芥。 化疗诞生的故事告诉我们，医学的进步常常不是直线前进的。染料工业为药物研发储备了化合物库，基础化学打破了神秘主义的思想桎梏，战争的毒气在夺走生命的同时也留下了治疗线索。科学的历史，正是在这种偶然与必然的交织中，缓慢而坚定地向前推进。 -------------------------------------------- 图片来自网络，侵删。