Tebentafusp

摘要：本文主要介绍了噬菌体展示技术在新型蛋白质药物发现中的应用。该技术是一种成熟的体外展示技术，通过将肽或抗体片段与噬菌体病毒颗粒上的衣壳蛋白融合，实现表型与基因型的直接关联，从而快速筛选出特异性结合目标抗原的生物分子。文章阐述了噬菌体展示技术在抗体、纳米抗体、替代支架和肽等药物发现中的应用，介绍了相关的筛选策略、下一代测序技术的作用，以及该技术在其他领域的应用实例，并对其未来发展进行了展望。一、噬菌体展示技术概述噬菌体展示技术是体外展示方法的一种，自 20 世纪 80 年代首次用于展示肽以来，不断发展，如今已广泛应用于治疗性生物活性分子的发现。该技术的核心是通过将肽或抗体片段与噬菌体病毒颗粒上的衣壳蛋白融合，使噬菌体能够展示这些生物分子，进而直接将表型与基因型联系起来，实现快速鉴定富集的生物分子群体，以靶向感兴趣的抗原（图 1）。1.1 抗体的噬菌体展示抗体片段在噬菌体上的展示主要有两种形式：噬菌体形式和噬菌粒形式。在噬菌体形式中，所有 pIII 蛋白分子都作为融合蛋白表达，每个噬菌体尖端展示 3 - 5 个拷贝，呈多价展示；而在噬菌粒系统中，大部分 pIII 来自辅助噬菌体，只有一小部分来自噬菌粒，平均每个噬菌体展示不到一个拷贝，呈现单价展示。单价展示有助于常规筛选高亲和力克隆，但野生型噬菌体背景较高。M13 丝状噬菌体是常用的噬菌体载体，其感染表达 F 菌毛的大肠杆菌菌株，使得在实验室环境中仅需几周就能完成快速便捷的发现过程。噬菌粒载体系统则将抗体展示与噬菌体繁殖分离，具有更高的转化效率，适合构建大型文库，常用于展示抗体片段和替代支架，而噬菌体载体更适合展示肽（图 2）。噬菌体展示技术在治疗性抗体发现中发挥了重要作用，已衍生出众多生物技术公司，如剑桥抗体技术公司等。目前，至少有 19 种基于噬菌体展示的单克隆抗体和纳米抗体已获批准，还有许多处于临床开发后期（表 1、表 2）。此外，该技术还可与核糖体展示、酵母展示等其他技术协同，以及与下一代测序（NGS）、流式细胞术等结合，提高筛选通量。抗体库的构建是抗体发现的关键步骤，包括天然文库、免疫文库和合成文库等。天然文库从非免疫供体中获取，可分离出针对多种抗原的特异性抗体，但亲和力通常较低；免疫文库通过免疫动物或人类获得，针对特定目标富集；合成文库则利用 DNA 合成技术和生物信息学设计，能够更精准地控制抗体序列，提高抗体的亲和力和开发潜力（图 3）。1.2 纳米抗体（VHH 片段）纳米抗体（VHH 片段）是源自骆驼科动物天然重链抗体的最小抗原结合抗体生物制剂之一，具有体积小、溶解性高、稳定性强和组织穿透性好等特点，可用于构建双特异性、多特异性生物制剂，或与其他分子融合，在抗肿瘤和抗感染治疗中具有重要应用前景。Caplacizumab 是首个获批的纳米抗体药物，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP），通过抑制血管性血友病因子（VWF）与血小板的相互作用发挥作用。此外，还有多种基于纳米抗体的生物制剂处于临床开发阶段，如 gefurulimab、ozoralizumab 等，用于治疗免疫介导和自身免疫性疾病。1.3 替代支架的噬菌体展示除抗体和纳米抗体外，噬菌体展示技术还可用于展示多种替代支架，如基于人组织因子途径抑制剂 Kunitz 结构域的 ecallantide、基于 lipocalin 结构的 Anticalins®、基于葡萄球菌蛋白 A 的 Fc 结合域的 Affibodies® 等。这些替代支架在治疗和诊断领域展现出巨大潜力，部分已进入临床试验阶段或获批上市。以基于10FN3结构域的 Monobodies 和 AdnectinsTM 为例，10FN3结构与抗体可变重链相似，通过噬菌体展示或 mRNA 展示技术，可筛选出针对特定靶点的高亲和力结合剂，如 lerodalcibep 用于治疗高胆固醇血症和心血管疾病。Anticalins® 通过对 lipocalin 结构的四个高变环进行组合设计，实现对目标抗原的特异性结合，可用于治疗多种疾病，并在体内成像和诊断方面具有应用价值。Affibodies® 基于葡萄球菌蛋白 A 的 Z 结构域，具有体积小、亲和力高的特点，可用于肿瘤诊断、成像和治疗，如 izokibep 用于治疗多种自身免疫性疾病。1.4 肽的噬菌体展示丝状噬菌体（如 M13）是肽展示的常用载体，肽通常与 pIII 或 pVIII 衣壳蛋白的 N 端融合，长度在 6 - 43 个氨基酸之间，可呈线性或环状。肽噬菌体展示文库可包含多达1010个个体肽序列，能筛选出针对多种蛋白质和非蛋白质靶点的特异性肽结合剂。目前，已有两种源自噬菌体展示的肽药物获批上市，即 ecallantide 和 romiplostim，分别用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）和免疫性血小板减少症（ITP）。此外，肽噬菌体展示还可用于疾病特异性表位鉴定、疫苗设计、药物靶向递送等多个领域，在药物发现过程中具有广泛的应用前景。二、噬菌体筛选策略噬菌体展示筛选过程的关键是通过生物淘选（biopanning）富集针对目标抗原的噬菌体克隆。通常使用初始过量的文库（约1010个噬菌体颗粒）与目标抗原孵育，抗原纯度对筛选成功至关重要，可使用肽、重组蛋白或过表达目标蛋白的细胞作为抗原来源（图 3）。筛选策略包括固相筛选和液相筛选。固相筛选将抗原固定在塑料表面、ELISA 板孔或珠子上；液相筛选则将抗原生物素化，在溶液中与噬菌体结合后，通过链霉亲和素包被的磁珠捕获复合物。液相筛选常用于提高筛选严格性，以分离高亲和力结合剂。经过与抗原孵育、洗涤去除非特异性噬菌体后，可通过多种方法洗脱结合的噬菌体，如改变 pH 值、酶消化或使用游离抗原竞争。洗脱后的噬菌体重新感染大肠杆菌进行扩增，通常经过 3 - 5 轮筛选，可富集目标特异性噬菌体结合剂。筛选过程中可采用多种策略，如针对特定属性（如慢解离速率、pH 敏感性）、特定表位、去除不需要的结合剂等进行筛选，还可用于抗体的结构引导亲和力成熟和人源化改造。2.1 细胞表面筛选（On - cell selections）细胞表面筛选是一种克服表达困难的膜蛋白受体筛选难题的策略。通过使用过表达膜蛋白的细胞作为抗原来源，在细胞环境中进行筛选，可模拟体内环境。例如，CellectSeq 技术通过原位细胞筛选富集目标特异性噬菌体抗体，结合 NGS 分析和计算机分析鉴定抗原特异性抗体；µCellect 技术则结合微流控技术，在高度严格的细胞混合物中快速去除非特异性结合剂，已成功筛选出针对 GPCR FZD7 的皮摩尔亲和力抗体。2.2 体内筛选（In vivo selections）体内筛选是一种新兴策略，通过将噬菌体文库注射到动物体内，利用细胞和器官靶向原理，筛选与特定组织结合的噬菌体抗体。该策略已在多种疾病模型中成功应用，如鉴定动脉粥样硬化相关生物标志物、糖尿病相关抗体、肿瘤特异性抗体，以及用于药物递送穿过血脑屏障等，为个性化医疗和拓展药物靶点提供了新途径。三、下一代测序（NGS）在抗体发现中的作用NGS 技术彻底改变了抗体发现的工作流程，通过对噬菌体抗体克隆进行大规模测序，能够快速鉴定富集的特异性抗体克隆，助力先导化合物的选择。NGS 不仅有助于原始 VH/VL 配对，还可通过对目标特异性克隆的 CDR DNA 测序数据进行深度挖掘，识别更多相关的 CDR 谱系，以及通过对噬菌体抗体克隆池的测序，鉴定抗体序列簇，从而检索到罕见的克隆。NGS 具有速度快、成本低、劳动强度低等优势，可用于评估文库质量、分析重链种系使用变化、评估 CDR 多样性等。常用的 NGS 平台包括 Illumina 系统、Ion Torrent PMG 平台等，随着技术的发展，NGS 已能提供更长读长和更高准确性的测序。四、噬菌体展示在抗体发现和治疗性分子生成中的其他应用4.1 针对毒素和毒液的治疗噬菌体展示技术可用于生成针对毒素和毒液的抗体，解决传统抗毒素治疗的局限性。传统抗毒素多为动物源性多克隆抗体，存在生产困难、成本高、供应短缺、批次间差异大、副作用多等问题。而通过噬菌体展示技术，可生成重组单克隆抗体、纳米抗体或替代支架，如针对黑曼巴蛇毒、志贺毒素、α - 眼镜蛇毒素等的中和抗体，以及用于治疗其他毒素中毒的抗体和替代支架，这些新型抗毒素具有稳定性高、生产成本低等优势，有望改善中毒治疗效果。4.2 针对 T 细胞受体上 pHLA/MHC 呈递肽的治疗Tebentafusp 是一种通过噬菌体展示技术生成的双特异性肽 - HLA 导向的 CD3 T 细胞衔接器，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。它通过将修饰的人 TCR 与抗 CD3ε 单链抗体片段融合，能够特异性结合肿瘤细胞上的抗原，招募细胞毒性 T 淋巴细胞，杀伤肿瘤细胞。4.3 疫苗开发中的表位鉴定噬菌体展示在疫苗开发的表位鉴定中发挥重要作用。通过展示随机肽序列或基因片段，筛选患者或接种者血清，可鉴定病原体的表位，用于开发更有效的疫苗，同时还可用于生成传染病诊断检测方法。此外，噬菌体展示技术还可用于直接开发基于噬菌体的疫苗，但目前该疫苗形式尚未获批。4.4 ORFeome 噬菌体展示ORFeome 噬菌体展示是一种用于表位映射和鉴定的新技术，通过在噬菌体表面展示病原体基因组的开放阅读框（ORFs），能够独立于转录组或蛋白质组检测免疫原性蛋白，已应用于多种病原体的研究，如蜱、李斯特菌、钩端螺旋体、SARS - CoV - 2 等，有助于发现生物标志物、开发诊断检测和疫苗。五、以 SARS-CoV-2 为例看噬菌体展示技术的应用在应对 COVID - 19 大流行中，噬菌体展示技术在快速生成抗病毒单克隆抗体方面发挥了重要作用。通过从多种来源构建噬菌体展示文库，包括人天然抗体文库、康复患者免疫文库等，成功筛选出针对 SARS - CoV - 2 的中和抗体。这些抗体主要靶向刺突蛋白的 S1 亚基的受体结合域（RBD），也有部分靶向 NTD 和 S2 区域。从人天然抗体文库中筛选出的中和抗体具有高效性，部分抗体已进入临床试验阶段。面对病毒变异导致的中和抗体效率降低问题，可通过噬菌体展示技术进行亲和力成熟改造，提高抗体的亲和力和中和能力，或采用针对更保守区域、使用抗体鸡尾酒或双特异性抗体等策略，对抗病毒逃逸。六、结论与展望噬菌体展示技术是一种成熟且强大的体外展示系统，在蛋白质药物发现中发挥着重要作用，通过与其他技术结合和创新策略的应用，不断拓展其在生物制剂发现和开发中的潜力。未来，随着人工智能、结构生物学、微流控技术等的不断发展，噬菌体展示技术有望在药物发现领域取得更多突破，为治疗性生物制剂的开发提供更有力的支持，同时在诊断、生物标志物发现和靶点鉴定等领域也将发挥更大的作用。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

-01-前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。-02-治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。-03-治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。-04-抗体偶联药物(ADC)抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。-05-双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。-06-抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。-07-小分子抗体药物F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。-08-抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括：1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括：1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。-09-抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3±8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。-10-结语抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献：1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 2453. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124.5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。