Lefamulin Acetate

作者 ： 沈相 田佳鑫 瞿介明第一作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所通信作者： 瞿介明， 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所摘要2025年肺部感染性疾病依旧对全球公共卫生构成重要威胁，呼吸感染性疾病的诊治充满挑战，细菌耐药形势持续严峻，病毒流行呈现新形势，全球结核病负担仍处高位，疫情导致的“滞后诊断效应”尚未完全消除。过去一年，呼吸感染诊断技术持续向精准化发展，新型抗感染药物和疫苗的研究及临床应用成果丰硕。本文就呼吸感染性疾病领域主要的研究进展进行回顾。随着耐药菌株持续演变、病毒谱系不断更替，以及免疫低下人群比例上升，肺部感染的诊治面临进一步挑战。过去一年中，流行病学监测、快速病原检测技术、抗感染药物研发与优化治疗策略、疫苗防控等方面均取得进展。本综述围绕2025年度（2024年10月1日至2025年9月30日）呼吸感染性疾病的主要流行病学变化、新型诊断技术、预防和治疗等几个方面阐述。一、疾病流行现状北半球冬春季节呼吸道感染增强，夏季总体回落［1］；我国监测数据显示门急诊以流感样病例（influenza-like illness，ILI）上升为先导，住院病例集中于婴幼儿及高龄人群［2］。细菌性肺炎方面，社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）中肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率持续上升，而医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）/呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）仍以碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant acinetobacter baumannii，CRAB）、肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）和铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）为主导的多重耐药（multi-drug resistance，MDR）格局为特征［3］。结核病方面，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告显示全球新发结核病例仍维持高位，疫情后“滞后诊断效应”仍未完全消退［4］。此外，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗与长效单抗干预初显成效，而人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）在部分地区检出率上升，提示其潜在公共卫生负担［5, 6］。（一）细菌性肺炎1. 社区获得性肺炎：全球范围内，肺炎链球菌（S.pneumoniae）对大环内酯类的耐药率呈持续上升趋势，但地区间存在差异，多区域S.pneumoniae对红霉素的耐药继续上升，而北美地区略有下降；表明大环内酯类药物作为CAP经验治疗的一线用药已经面临挑战。就肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体对常用抗菌药物（主要为大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等）的耐药而言，大环内酯耐药支原体（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）的流行度在部分地区重新上升。其中，肺炎支原体在2025年度重新成为儿童社区获得性肺炎的重要非典型病原。美国多中心儿科队列显示，2024年肺炎支原体相关住院CAP显著高于2018—2023年基线，在2024年下半年部分月份可占住院CAP的约一半，提示其在进入2024—2025年流行季时仍处于高流行状态；我国2022—2024年全国性分析同样提示肺炎支原体流行水平及大环内酰胺耐药率长期处于高位，儿童株耐药率多在80%以上，属全球最高水平［7］。在此背景下，2025年正式发表的《中国儿童肺炎支原体肺炎循证诊断与治疗指南（2023）》强调：轻症患儿仍以大环内酰胺类为首选，而对重症或顽固性病例，≥8岁儿童可在严格评估后选用四环素类或喹诺酮类作为二线治疗，并需依托核酸检测等病原学证据优化用药［8］。美国等国家监测报告了疫情后期儿童病例中MRMP持续存在［9］。综合数据表明，非典型病原的耐药表现出明显的回升趋势，提示临床经验性治疗更加需结合本地流行病学特征动态调整。2. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎：革兰阴性杆菌仍是HAP/VAP的主要病原负担，其中以鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）最具临床挑战［10, 11, 12］。CRKP及其他肠杆菌科耐药株院内传播能力增强，支气管镜操作相关的气溶胶传播被认为是重要风险因素［13］。此外，高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HVKP）的出现提示“毒力与耐药并存”的新威胁［14］。CHINET中国细菌耐药性监测网2025上半年度报告提示，细菌对抗菌药物的耐药形势仍较严峻，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率高、耐药率高；铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率较去年有所上升；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率为30%左右，万古霉素耐药屎肠球菌的检出率持续上升。总体来看，我国细菌耐药负担依旧沉重，尤其是CRAB及CRKP仍为呼吸道感染防治的重点；经验治疗应充分兼顾多重耐药的风险［15］。（二）病毒性呼吸道感染2025年度，全球新型冠状病毒总体处于低流行、稳态期，XDV系列（含 NB.1.8.1）为主要流行株，各国已将SARS-CoV-2与流感、RSV等纳入统一平台开展常态化监测［16］。流感方面，2024—2025年流行季我国流感总体以甲型 A（H1N1）pdm09为主要流行亚型，A（H3N2）及B（Victoria）系共同流行；2025年夏季起南方部分省份A（H3N2）检出比例短暂升高，但截至2025年9月全国整体尚未出现以H3N2为主的新一轮流行。当季流行株与WHO推荐疫苗株抗原性匹配良好，流行高峰重新集中于冬春季［1, 2］。RSV全球活动总体稳定，母体疫苗接种及婴儿长效抗体应用使0—7月龄婴儿RSV相关住院率较疫情前明显下降［5］。人偏肺病毒活动水平略有升高但未见异常暴发，高峰与流感、RSV季节部分重叠［6，17, 18］，提示存在“病毒间干扰”现象，即一种病毒流行可抑制或延后另一病毒的传播。病毒存在持续演化与传播适应性，需通过多中心监测网络加强长期趋势评估［24］。此外，其他病毒包括鼻病毒、腺病毒及副流感病毒等整体呈低水平共存、节律趋稳但流行高峰与其他呼吸道病毒重叠度增加的特点［1］。（三）结核病WHO发布的《全球结核病报告2024》显示，2023年新发结核病约1 080万例（95%CI：1 010万~1 170 万），较2022年再升；2015—2023年全球发病率累计下降仅8.3%，远未达到“终结结核”里程碑（2025年降50%）的目标；2021—2023年连续3年发病率回升，多与疫情期诊断中断后“滞后确诊”有关［4］。欧洲地区监测报告显示，2023年通报病例38 993例，报告率为8.6/10万，多数成员国较2022年略升，但整体呈五年期下降趋势［19］。综合来看，全球结核负担在2025年维持高位、略增，各区域分化明显。发展中国家仍为高发核心区，发达国家亦出现轻度反弹信号。疫情后“滞后诊断效应”尚未完全消退。二、分子诊断技术等呼吸感染性疾病诊断技术的精准优化宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）在肺部感染快速精准诊断中的价值已经被反复证实，2025年度对于宏基因组的研究更加侧重于如何优化应用策略方面。目前mNGS的临床优化路径已经从“广谱检测”转向“精准富集”，通过样本前处理与靶向测序的结合，显著提升了病原体检出的灵敏度和特异度［20, 21, 22］。病原靶向测序（targeted next generation sequencing，tNGS）技术兼具高灵敏度与低成本的优势，《靶向二代测序在感染性疾病诊疗中的规范化应用专家共识2025》［23］系统性规范了tNGS的临床应用，为tNGS技术优势的发挥提供了重要指引。快速多重PCR可同步检测病原体与耐药基因，为抗菌药物精准用药提供了依据。一项大型随机对照试验结果显示，快速多重PCR检测能更精准地指导HAP/VAP患者抗菌用药，但在14 d肺炎治愈率方面的获益较少［24］。基于快速多重PCR开发的BioFire FilmArray试剂盒可以通过快速提供病原学结果指导早期、精准抗生素治疗［25］。基于液滴微流控的液滴数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）则可以在50 min内实现SARS-CoV-2的超灵敏数字定量检测，并通过智能手机进行控制与读值，实现即时监测［26］。在人工智能（artificial intelligence，AI）的助力下，肺部感染诊断技术正在逐步走向精准化、个性化。基于文本视图的肺部感染区域分割模型TVE-Net可以将医学报告中的文本位置信息转化为图像概率图，从而指导模型更精准地定位病灶［27］。基于下呼吸道感染患者独特的免疫反应特征和微生物组特征构建的机器学习分类器能有效区分感染患者和非感染患者，具备转化为临床辅助诊断工具的潜力［28］。三、呼吸感染治疗药物和预防干预本年度多款抗感染药物获批上市或公布令人鼓舞的Ⅱ~Ⅲ期临床试验结果。在HAP治疗用药方面，2025年2月，一种新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，头孢洛生/他唑巴坦在中国获批上市，用于治疗成人患者由敏感革兰阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎（hospital-acquired bacterial pneumonia，HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（ventilator-associated bacterial pneumonia，VABP）。美国现实世界研究显示，头孢洛生/他唑巴坦治疗多重耐药铜绿假单胞菌引起的肺炎30 d临床成功率为61%，优于头孢他啶/阿维巴坦［29］。替拉凡星（telavancin）是一种糖肽类抗生素，可以在抑制细胞壁合成的同时破坏细胞膜功能。Ⅲ期临床试验数据显示，替拉凡星组治疗革兰阳性病原体，特别是MRSA引起的HAP的临床治愈率为58.9%，非劣势于万古霉素治疗组［30］。替拉凡星2009年在美国获批上市，2025年2月于中国上市，用于治疗由金黄色葡萄球菌敏感分离株引起的HABP和VABP［30］。注射用氨曲南阿维巴坦钠（氨曲南/阿维巴坦）是一款针对产金属酶碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的创新药物，于2025年6月在中国获批。最新Ⅲ期临床试验数据显示，注射用氨曲南阿维巴坦钠治疗HAP和VAP的临床治愈率为45.9%，不劣势于美罗培南治疗，且在病情更重的HAP/VAP患者中，使用氨曲南阿维巴坦钠组死亡率表现出低于美罗培南组的趋势［31］。在CAP治疗方面，醋酸来法莫林作为一种新型截短侧耳素类抗菌药物，于2025年7月在中国获批，是近二十年来中国获批用于CAP治疗的全新作用机制抗菌药。Ⅲ期临床结果显示，对于CAP病例，醋酸来法莫林治疗的早期临床应答率和研究者评估临床成功率均非劣势于莫西沙星［32］。除了传统的抗生素外，噬菌体疗法也取得了一定进展，虽然截至目前还未有噬菌体药物获批，但噬菌体作为辅助治疗联合抗生素可改善耐药铜绿假单胞菌VAP的治疗效果，提示在高度耐药背景下的新型辅助策略潜力［33］。结核和真菌领域的新一代噁唑烷酮类（Sutezolid、Delpazolid）及多烯类Mandimycin等尚处于Ⅱ期或临床前阶段，但已有研究显示其在增强杀菌活性和改善安全性方面具有潜力［34, 35, 36］。抗病毒药物方面，自主研发的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）抑制剂玛舒拉沙韦以及新型PA抑制剂ADC189、帽依赖性内切酶抑制剂ZX-7101A等，在Ⅲ期试验中表现出缩短症状缓解时间、快速降低病毒载量且耐药率较低的特点，为流感抗病毒治疗提供了更多选择［37, 38, 39］。抗甲型流感药物昂拉地韦片作为全球首款靶向甲型流感病毒RNA聚合酶PB2亚基的药物，于2025年5月在中国获批上市。一项Ⅲ期多中心、双盲、安慰剂与奥司他韦阳性对照临床研究结果显示使用昂拉地韦片后中位症状缓解时间较奥司他韦组缩短8%，此外该药在全身症状缓解时间、病毒载量转阴时间等方面都显著优于安慰剂对照组［40］。自2024年美国食品药品监督管理局首次批准了RSV的mRNA疫苗用于预防60岁及以上人群RSV相关呼吸道疾病后，一项2025年开展的Ⅲ期临床研究结果显示，在18~59岁人群中，疫苗耐受性良好，其强度不劣于关键研究中老年组观察到的保护水平［41］。基于此，2025年6月，该疫苗的适应证被进一步扩大到预防18~59岁患病风险较高的人群中由RSV引起的下呼吸道疾病。此外，另一项Ⅲ期临床研究探究了mRNA-1345疫苗与其他疫苗联用在50岁以上人群中的安全性和免疫原性，结果显示，mRNA-1345与流感疫苗（SIIV4）或COVID-19疫苗mRNA-1273.214联合具有可接受的安全性［42］。在此基础上，针对呼吸道感染性疾病的防控正逐步从“以治疗为中心”转向“预防与治疗并重”，多国指南与专家共识均强调以疫苗接种为核心的综合预防策略：根据人群年龄和基础疾病情况，优先保障季节性流感疫苗、新型冠状病毒疫苗及肺炎球菌、百日咳等相关疫苗的规范接种，并在高危人群中积极评估RSV等新型疫苗的应用，从而降低重症与住院风险，减轻医疗系统负担。参考文献（略）返回搜狐，查看更多