Doxycycline

关注并星标CPHI制药在线 本文详细探讨了四环素类抗生素的药代动力学和药效动力学特点。通过对其吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学过程，以及抗菌作用方式、抗菌后效应等药效动力学特征的分析，旨在为临床合理使用四环素类抗生素提供理论依据，促进药物治疗的安全性和有效性。 何为四环素类抗生素？ 四环素类抗生素（Tetracyclines）是由放线菌产生的一类广谱抗生素，较早应用于临床的常用抗生素，其结构均含并四苯基本骨架，包括金霉素(chlortetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等，主要用于恶性肿瘤的诊断、治疗顽固性胸腔积液和治疗痤疮等。 四环素类药物可分为：天然四环素（如四环素、金霉素）和半合成衍生物（例如多西环素、米诺环素、替加环素、奥马环素、依拉环素），其作用机制为结合细菌核糖体30S亚基，抑制蛋白质合成，结构修饰是提升抗菌活性与克服耐药的关键。 抗菌谱与适应症对比情况（图源：菏泽市立医院） 作为一类具有广泛抗菌活性的药物，四环素类抗生素自1948年金霉素被发现以来，历经多代发展，在临床抗感染治疗中发挥了重要作用。因此，了解其药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特点，对于指导临床精准用药、提高治疗效果、减少不良反应具有重要意义。 四环素类抗生素药代动力学有何特点？ 吸收 四环素类抗生素的吸收情况存在差异。口服时，其在胃肠道中的溶解度受pH值影响，酸性环境利于吸收。多西环素和米诺环素吸收较为完全，无论空腹还是与食物同服，生物利用度均超过90%。然而，四环素若与食物同服，生物利用度会降低 50%，故需空腹服用。奥马环素生物利用度为34.5%，且要求空腹服药。替加环素和依拉环素因肠道吸收不足，目前仅有注射剂型。此外，所有四环素类与多价阳离子（铝离子、钙离子、铁离子和镁离子）同时使用时，会发生螯合反应，导致吸收降低，不过多西环素受此影响相对较小。 分布 四环素类能很好地渗透进入组织与体液中，超过其血清容积。多西环素在房水、脑脊液（为血清浓度的11%-56%）、腹腔液、泪液、肺、鼻窦、消化道和胆道、肾、肝及前列腺中能达到治疗浓度。四环素在腹水、胆汁、中枢神经系统（为血清浓度的 10%-26%）、窦、胸膜腔液和滑膜液中分布良好。米诺环素在房水、胆汁、十二指肠、输卵管/卵巢、肝、肺、窦、唾液、痰液、泪液及甲状腺能达到治疗浓度。替加环素在胆汁、肺及结肠中分布良好，但在骨、滑液中分布相对较低，且难以透过血脑屏障，炎症情况下脑脊液/血药浓度比仅为5.9%-10.6%。 代谢 不同四环素类抗生素的代谢方式有所不同。米诺环素在肝脏代谢为无活性代谢产物，仅4%-9% 的米诺环素经肾脏排泄，粪便中浓度也极低。人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄。四环素在体内主要通过去甲基化、脱羟基化等反应进行代谢，部分在肝脏中代谢为无活性的代谢产物，然后通过胆汁排泄，另一部分则通过尿液排泄。 排泄 四环素的主要消除途径是在肾脏经肾小球滤过消除。多西环素主要在肠道消除（最高可达90%），约20% 通过肾小球滤过消除。多西环素或替加环素用于肾功能不全的患者时不必调整剂量，是肾功能不全时的优选药物。其中，血液透析、腹膜透析或血液滤过清除四环素类的量极少，因而一般不需调整剂量。 四环素类抗生素药效动力学有何特点？ 抗菌作用机制 四环素类抗生素主要通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。它们能够与细菌核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰-tRNA与核糖体结合，从而抑制肽链的延伸和蛋白质合成 。 抗菌谱 四环素类为广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，包括葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等。此外，对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体等也有一定的抗菌活性。 时间依赖性与抗菌后效应 四环素类药物属于时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE）。抗生素后效应可持续 3h（如金黄色葡萄球菌暴露于5倍MIC的四环素类）。24 小时血药浓度-时间曲线下面积（AUC₂₄/MIC）是预测治疗反应的药代动力学/药效学（PK/PD）的关键参数。 线性梯形法与对数梯形法在AUC估算中的差异 （图源：Meta Clinical Technology） 四环素类抗生素有何临床意义？ 四环素类抗生素是一类较早应用于临床的常用抗生素，因其氢化并四苯母核而得名。它们是两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。因此，了解四环素类抗生素的药代动力学和药效动力学特点，也有助于临床医生根据患者的具体情况合理选择药物、制定个体化给药方案。 例如，对于肾功能不全患者，多西环素和替加环素无需调整剂量，可作为优先选择；对于需要在特定组织或体液中达到治疗浓度的感染，可根据药物的分布特点进行选择。另外，四环素类抗生素主要用于治疗由这些病原体引起的感染，如呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿生殖道感染等。此外，它们还被用于治疗立克次体、支原体、衣原体、某些螺旋体以及原虫导致的感染。同时，考虑到药物的吸收特点，在用药时需注意服药时间和药物相互作用等问题，以确保药物的疗效和安全性。 需要注意的是，多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌包括葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药，并且，同类品种之间存在交叉耐药。因此，在使用四环素类抗生素时，临床医生还需要考虑患者的病史和药物的耐药情况，以确保治疗的有效性。 四环素类抗生素具有独特的药代动力学和药效动力学特点。其在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异，以及在抗菌作用机制、抗菌谱、时间依赖性和抗菌后效应等药效动力学方面的特性，共同决定了这类药物在临床治疗中的应用。临床医生和临床药师应深入掌握这些特点，并合理运用四环素类抗生素，以提高抗感染治疗的效果，减少药物不良反应的发生，从而推动临床合理用药水平的提升。在未来的研究中，还需进一步探索其药代动力学和药效动力学的细节，以为临床治疗提供更加精准的指导。 参考文献： 1. 马兴换.新型广谱四环素类抗生素依拉环素的研究[J/OL].国外医药(抗生素分册),2025,(01):39-44[2025-02-11].https://doi.org/10.13461/j.cnki.wna.005664. 2. 孙菲,凌勇活,唐慧菁,等.痤疮患者的痤疮丙酸杆菌对大环内酯类和四环素类抗生素耐药性分析[J].中国皮肤性病学杂志,2017,31(09):965-967.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.201702117. 3. 郎晓琴,罗宇飞,谷文睿,等.基于FAERS的四环素类药物致急性胰腺炎药品不良事件信号挖掘与分析[J].中国药业,2025,34(02):105-109. 作者简介：凯文，从事药物临床评价与合理用药、药事管理相关研究。 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~