A Phase 1/1b Open-label, Multicenter Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity of KIN-2787 in Participants With BRAF and/or NRAS Mutation-positive Solid Tumors.

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and preliminary efficacy of KIN-2787 in adults with BRAF/NRAS-mutated advanced or metastatic solid tumors.

开始日期2021-08-04

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2026-02-01·Cancer research communications

Novel Syngeneic Cell Lines for Studying High-Risk BRAFV600E-Driven Colorectal Cancer In Vivo

Article

作者: Kowar, Silke ; Walz, Maria ; Metzger, Patrick ; Traichel, Jasmin ; Halbach, Sebastian ; Metzger, Ariane ; Marx, Lisa ; Nardella, Luigi L. ; Kesselring, Rebecca ; Boerries, Melanie ; Schrimpf, Jule ; Brummer, Tilman ; Asdih, Célia ; Lindenthal, Agnes ; Feuerstein, Reinhild ; Seger, Alina ; Wohlfeil, Nadine ; Griffin, Ricarda ; Frew, Ian J.

Abstract:

Combining anti-EGFR antibodies with BRAF/MEK/ERK pathway blockade opened new treatment options for BRAFV600E-driven colorectal cancer. Nevertheless, responses of these poor prognostic cancers are short-lived and heterogeneous, thereby highlighting the unmet need for novel concepts integrating targeted therapy and immuno-oncology. To this end, an immunocompetent mouse model with reliable disease onset and responding to clinically relevant drugs is essential but unavailable. In this study, we generated three cell lines from peritoneal metastases originating from orthotopically transplanted organoids carrying BrafV600E, Trp53R172H, and Apc mutations and characterized their ground state and responses to targeted therapy compounds in detail by RNA sequencing, whole-exome sequencing, and various functional assays. Interestingly, these so-called NaJa lines displayed distinct differentiation states and responses to the clinically relevant RAF inhibitors (RAFi) encorafenib and exarafenib, thereby resembling the clinical heterogeneity of BRAFV600E-driven colorectal cancer. RAFi resistance was overcome by the EGFR family inhibitor afatinib. RAFis also influenced the expression of the antigen presentation machinery, cytokines, and other immunomodulatory factors. Upon retransplantation into syngeneic mice, all NaJa lines established aggressive tumors with distinct tumor microenvironments matching their differentiation states. Thus, the NaJa lines provide a unique tool to study tumor heterogeneity, drug resistance, and the interplay between tumor, stroma, and immune cells in BRAFV600E-driven colorectal cancer.

Significance::

We present three newly isolated syngeneic BRAFV600E-driven colorectal cancer cell lines with distinct in vitro and in vivo phenotypes. They differ in their response to drug treatments, resemble patient tumor heterogeneity, and enable efficient tumor growth in immunocompetent mice for tumor-immune microenvironment studies.

2024-02-08·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

The Discovery of Exarafenib (KIN-2787): Overcoming the Challenges of Pan-RAF Kinase Inhibition

1区 · 医学

Article

作者: Yuan, Ding ; Timple, Noel ; Cox, Jason M. ; Miller, Nichol ; Gardiner, Elisabeth ; Grandinetti, Kathryn ; Lee, Catherine ; Arnold, Lee D. ; Chen, Young K. ; Wang, Tim S. ; Martin, Eric S. ; Kaldor, Stephen W. ; Kanouni, Toufike ; Li, Chun ; Tyhonas, John S. ; Jiang, Ping ; Vassar, Angie ; Murphy, Eric A. ; Williams, Richard ; Kania, Robert S.

RAF, a core signaling component of the MAPK kinase cascade, is often mutated in various cancers, including melanoma, lung, and colorectal cancers. The approved inhibitors were focused on targeting the BRAF^V600E mutation that results in constitutive activation of kinase signaling through the monomeric protein (Class I). However, these inhibitors also paradoxically activate kinase signaling of RAF dimers, resulting in increased MAPK signaling in normal tissues. Recently, significant attention has turned to targeting RAF alterations that activate dimeric signaling (class II and III BRAF and NRAS). However, the discovery of a potent and selective inhibitor with biopharmaceutical properties suitable to sustain robust target inhibition in the clinical setting has proven challenging. Herein, we report the discovery of exarafenib (15), a highly potent and selective inhibitor that intercepts the RAF protein in the dimer compatible αC-helix-IN conformation and demonstrates anti-tumor efficacy in preclinical models with BRAF class I, II, and III and NRAS alterations.

Nature Communications

Pan-RAF inhibitor exarafenib targets BRAF class II/III NSCLC and reveals ARAF-KSR1 resistance and combination strategies

Article

作者: Bergo, Hannah C ; Miller, Nichol ; Chou, Yu-Ting ; Kato, Shumei ; Grandinetti, Kathryn B ; Soroceanu, Liliana ; Li, Qingtian ; Lee, Catherine ; Manabe, Tadashi ; Yay Donderici, Elifnur ; Chen, Christopher T ; Pelham, Robert J ; Zhang, Nicole ; Allegakoen, Paul ; Murphy, Eric A ; Wang, Tim Sen ; Martin, Eric S ; Williams, Richard ; Neal, Joel W ; Khanna, Vishesh ; Kerr, Daniel L ; Wu, Wei ; Bivona, Trever G ; Severson, Paul

Abstract:

Oncogenic BRAF mutations, including those in non-small cell lung cancer (NSCLC), are classified as Class I, II, or III. While approved therapies exist for BRAF Class I mutants, no approved therapies exist for Class II and III BRAF-mutated NSCLC. Analysis of a circulating tumor DNA database reveals Class II and III mutations comprise ~65% of BRAF-mutant NSCLC cases, with Class II patients showing worse outcomes than Class I. Exarafenib, a distinct pan-RAF inhibitor, demonstrates potent activity against BRAF Class II and III mutant preclinical models and initial clinical activity. Resistance studies reveal rewiring to an ARAF-mediated bypass pathway, characterized by RAS-mediated ARAF-KSR1 complexes maintaining MAPK signaling despite pan-RAF inhibitor treatment. RAS or MEK inhibition co-targeting is effective against this resistance mechanism. This study provides preclinical rationale for clinical testing of exarafenib in BRAF Class II/III cancers and unveils RAS-mediated ARAF-KSR1 complex formation as a resistance mechanism and rational co-therapy strategies.

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2026-02-09

·智汇新研-生物医学

【肿瘤学】Cell Metabolism！黄智俊/Trusolino等领衔癌症研究新突破

肺癌 1. p53 Drives Lung Cancer Regression through a TSC2/TFEB-dependent Senescence Program. p53通过TSC2/TFEB轴驱动肺癌细胞衰老与退缩。药理学恢复p53功能是极具前景的策略，但其驱动有效治疗反应的机制仍不完全清楚。研究发现p53通过直接转录激活Tsc2抑制mTORC1，诱导TFEB核易位及溶酶体程序，触发细胞衰老并招募巨噬细胞。该研究阐明了p53治疗反应的复杂级联过程，为优化肺腺癌联合疗法奠定了基础。肺腺癌 | p53, TSC2/mTORC1/TFEB轴, 细胞衰老 | 基因工程小鼠模型 Wang Mengxiong · … · Attardi Laura D · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学斯坦福大学Laura D Attardi团队完成 Cancer discovery 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0525 2. Integrating single-nucleus barcoding with spatial transcriptomics via Stamp-seq to reveal immunotherapy response-enhancing functional modules in NSCLC. Stamp-seq技术揭示非小细胞肺癌中增强免疫反应的功能模块。空间转录组技术在细胞边界推断和成本方面存在局限，阻碍了对复杂组织空间组织的理解。开发了Stamp-seq技术实现单细胞分辨率的空间映射，并发现IGHG1+浆细胞生态位是化免联合治疗的关键预后标志物。该研究展示了高分辨率空间亚型分析的威力，为肺癌精准免疫治疗提供了新工具。非小细胞肺癌 | IGHG1+浆细胞, 肿瘤微环境 | Stamp-seq, 空间转录组学 Pan Yitong · … · Tian Chenxi · · 2026/02/05 该研究由生物信息学国家生物信息中心田陈熙团队完成 Cell discovery 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-025-00861-6 3. Quercetagitrin targets EIF3D to activate NCOA4-mediated ferritinophagy-dependent ferroptosis for the treatment of non-small cell lung cancer. 槲皮万寿菊苷靶向EIF3D激活铁蛋白自噬介导的铁死亡治疗肺癌。非小细胞肺癌治疗仍面临疗效有限和副作用大的挑战，诱导铁死亡是潜在的治疗方向。研究发现天然化合物Que通过靶向EIF3D激活NCOA4介导的铁蛋白自噬，促进脂质过氧化并抑制GPX4表达。该研究揭示了EIF3D-NCOA4轴调节铁死亡的新机制，为肺癌治疗提供了潜在策略。非小细胞肺癌 | EIF3D, NCOA4, 铁蛋白自噬 | 槲皮万寿菊苷, 限制性蛋白水解质谱(LiP-MS) Tang Xinglinzi · … · Li Hang · · 2026/02/02 该研究由中医学广州中医药大学李航团队完成 Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.157914 4. Pan-RAF inhibitor exarafenib targets BRAF class II/III NSCLC and reveals ARAF-KSR1 resistance and combination strategies. 泛RAF抑制剂exarafenib攻克难治性肺癌。Class II/III BRAF突变肺癌目前缺乏获批疗法，且患者预后较差。Exarafenib在临床前模型中显示强效活性，并揭示了ARAF-KSR1介导的耐药机制。该研究为exarafenib进入临床测试及联合用药策略提供了科学依据。非小细胞肺癌 | BRAF突变, ARAF-KSR1复合物 | 泛RAF抑制剂 Manabe Tadashi · … · Bivona Trever G · · 2026/02/07 该研究由肿瘤学加州大学旧金山分校Trever G Bivona团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69216-3 乳腺癌 1. Optimizing anti-PI3Kδ and anti-LAG-3 immunotherapy dosing regimens in a mouse model of triple-negative breast cancer improves outcome by removing treatment-related adverse events. 优化给药方案可减轻三阴性乳腺癌免疫治疗的毒副作用。联合免疫治疗常因严重的免疫相关不良反应导致治疗中断，限制了其临床应用。研究发现间歇性给予PI3Kδ抑制剂联合LAG-3阻断，可在维持抗肿瘤疗效的同时有效预防全身毒性。该研究证明了通过精细化给药策略可提高免疫治疗的耐受性，为临床方案优化提供了实验依据。三阴性乳腺癌 | PI3Kδ, LAG-3, 免疫相关不良反应 | 间歇给药, 局部递送 Lauder Sarah Nicol · … · Gallimore Awen · · 2026/02/02 该研究由肿瘤免疫学卡迪夫大学Awen Gallimore团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012157 2. KDM5B cooperates with CRL4B complex to promote the tumorigenesis of ER+ breast cancer via regulating cholesterol metabolism. KDM5B通过调控胆固醇代谢促进乳腺癌进展。ER+乳腺癌的发展与代谢重编程密切相关，但其分子调控机制尚待深入研究。研究发现KDM5B招募CRL4B复合物抑制INSIG1/2表达，从而激活胆固醇合成并促进肿瘤增殖。该发现揭示了胆固醇代谢的新调控轴，为乳腺癌治疗提供了潜在靶点。 ER+乳腺癌 | KDM5B, CRL4B, 胆固醇代谢 | 生物信息学分析, 免疫组化 Yang Yunkai · … · Wang Yan · · 2026/02/07 该研究由分子肿瘤学中国医学科学院肿瘤医院王艳团队完成 Cell death & disease 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08438-1 血液肿瘤 1. CAR-modified marrow infiltrating lymphocytes efficiently target malignant plasma cells with very low antigen density. CAR修饰的骨髓浸润淋巴细胞高效杀伤骨髓瘤。多发性骨髓瘤患者易复发，需要针对低抗原密度靶点的新型免疫疗法。研究利用超分辨率显微镜技术证实，双特异性CAR-MILs能在极低抗原密度下有效识别并杀伤恶性浆细胞。该发现强调了TACI作为治疗靶点的价值，并展示了超分辨率成像在评估免疫治疗阈值中的作用。多发性骨髓瘤 | BCMA/TACI靶点, 抗原密度阈值 | 超分辨率显微镜(dSTORM), CAR-MILs Camviel Nicolas · … · Arber Caroline · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学洛桑大学Arber Caroline团队完成 Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.004 消化肿瘤 1. The Molecular and Functional Landscape of Resistance to FOLFIRI Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer. RAD51表达水平决定结直肠癌化疗敏感性。FOLFIRI方案是转移性结直肠癌的标准疗法，但仅半数患者获益，耐药机制尚不明确。研究发现耐药模型中RAD51低表达导致功能性同源重组缺陷，而抑制ATM可增强敏感性。该研究揭示了非遗传性BRCAness特征，为结直肠癌精准治疗提供了新的生物标志物。转移性结直肠癌 | RAD51, 同源重组缺陷, BRCAness | PDX模型, 类器官 Avolio Marco · … · Trusolino Livio · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学意大利坎迪奥洛癌症研究所Livio Trusolino团队完成 Cancer discovery 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0556 2. A Plastic EMP1+ to LGR5+ Cell State Conversion as a Bypass to KRASG12D Pharmacologic Inhibition in Metastatic Colorectal Cancer. 细胞可塑性介导结直肠癌对KRAS抑制剂的耐药。KRAS抑制剂在治疗转移性结直肠癌中极具潜力，但在晚期转移灶中疗效受限。研究发现KRAS抑制诱导肿瘤细胞从Emp1+状态向类干细胞Lgr5+状态转变，从而逃避药物作用。该研究揭示了癌基因KRAS在调节细胞可塑性中的核心作用，为克服耐药提供了新思路。转移性结直肠癌 | KRASG12D, 细胞可塑性, Lgr5+干细胞 | 谱系追踪, 靶向抑制剂 Centonze Alessia · … · Batlle Eduard · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学巴塞罗那生物医学研究所Eduard Batlle团队完成 Cancer discovery 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0679 3. Negative Selection Maintains Grossly Altered but Broadly Stable Karyotypes in Metastatic Colorectal Cancer. 负向选择维持转移性结直肠癌核型的长期稳定。非整倍体在癌症中普遍存在，但其在肿瘤进化过程中的选择动力学尚不明确。通过对167名患者的纵向基因组分析，发现结直肠癌进展需经历瓶颈期，随后核型演化受负向选择约束。该研究揭示了癌症基因组进化的受限性，为理解肿瘤进展和转移提供了数学模型支持。肿瘤进化, 非整倍体 | 负向选择, 染色体拷贝数变异 | 纵向基因组分析, 数学建模 Cross William C H · … · Graham Trevor A · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学伦敦玛丽女王大学Trevor A Graham团队完成 Cancer discovery 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0813 4. Multiomic analysis of colorectal adenocarcinoma reveals a new subtype of myofibroblastic cancer-associated fibroblasts that express high levels of B7-H3 and have poor-prognosis value. 高表达B7-H3的新型肌纤维母细胞亚型预示结直肠癌预后不良。结直肠癌死亡率高且缺乏高效个性化疗法，B7-H3虽是潜在靶点但其细胞特异性表达尚不明确。多组学分析鉴定出特定成纤维细胞亚型高表达B7-H3，且该亚型在癌前炎症阶段即已出现。该研究建议抗B7-H3免疫疗法应优先针对微环境细胞，为ADC药物研发提供了重要参考。结直肠癌 | B7-H3, 癌相关成纤维细胞 | 空间转录组学, 单细胞测序 Picard Maelle · … · Mamessier Emilie · · 2026/02/02 该研究由肿瘤学法国马赛大学Emilie Mamessier团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013356 5. Oral immunization with Listeria monocytogenes vaccine enhances immunotherapy for protective immunity in murine models of colorectal cancer. 口服李斯特菌疫苗增强免疫治疗对结直肠癌的保护作用。癌症疫苗是长期控制肿瘤的希望，但静脉注射疫苗在临床试验中的成功率有限。研究开发了通过面包摄入的口服减毒李斯特菌疫苗，发现其能诱导强效CD8 T细胞反应并与免疫检查点抑制剂协同增效。该研究证明了口服疫苗在肠道组织靶向中的优势，为结直肠癌临床治疗提供了新方案。结直肠癌 | 李斯特菌疫苗, CD8 T细胞 | 口服免疫, 免疫检查点阻断 Lei Xinyuan · … · Sheridan Brian S · · 2026/02/05 该研究由免疫学纽约州立大学石溪分校Brian S Sheridan团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-011570 6. SERPINA3 mediates liver cancer cells escape from chemotherapy-induced neutrophil extracellular trap killing. SERPINA3介导肝癌细胞逃避化疗诱导的中性粒细胞胞外陷阱杀伤。化疗诱导的NETs对不同癌症疗效差异巨大，肝癌细胞对其产生的细胞毒性具有显著抗性。研究发现SERPINA3通过抑制组织蛋白酶G介导的14-3-3ε裂解来阻止凋亡，且该过程受NF-κB通路调控。该发现阐明了肝癌耐药的新机制，提出靶向SERPINA3是增强化疗效果的潜在策略。肝癌, 化疗耐药 | SERPINA3, 中性粒细胞胞外陷阱(NETs), NF-κB通路 | 反义寡核苷酸(ASO), 生物信息学分析 Zhang Yuan · … · Li Yamu · · 2026/02/06 该研究由普通外科学河南大学第一附属医院李亚木团队完成 Cell reports 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116956 7. Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis. 区室化支链氨基酸代谢通过UMP-波形蛋白轴协调结直肠癌扩散。代谢区室化在癌症转移中的作用尚不明确，尤其是支链氨基酸（BCAA）代谢的定位影响。研究发现胞质BCAT1促进EMT和转移，而线粒体BCAT2作用相反；胞质代谢产生的UMP可稳定波形蛋白防止降解。该研究强调了BCAA代谢区室化的转化意义，为结直肠癌转移提供了新的预后指标和治疗靶点。结直肠癌转移, 上皮-间质转化(EMT) | BCAT1/BCAT2, UMP, 波形蛋白 | 代谢流分析, 膳食BCAA限制 Ji Fenfen · … · Wong Chi Chun · Cell metabolism · 2026/02/06 ⭐ 该研究由消化疾病香港中文大学黄智俊团队完成原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.007 8. Hepatocytes functionally reprogrammed by KIAA1199-high colorectal cancer cells favour the accumulation of pro-metastatic Egr1+ neutrophils. KIAA1199高表达结直肠癌细胞诱导肝细胞重编程促进转移。结直肠癌肝转移是导致死亡的主因，其前转移生态位的形成机制尚不明确。研究发现KIAA1199高表达细胞通过胞外囊泡诱导肝细胞代谢重编程，进而分泌SAA2招募促转移中性粒细胞。该研究揭示了肝转移的新轴线，并提出代谢正常化可作为预防肝转移的策略。结直肠癌肝转移, 前转移生态位 | KIAA1199, SAA2, Egr1+中性粒细胞 | 药理学干预, 临床特征分析 Li Lisha · … · Zhang Dejun · · 2026/02/07 该研究由肿瘤学华中科技大学Zhang Dejun团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69250-1 9. Cancer cell-intrinsic inflammasome protein ASC links innate immunity with mitochondrial metabolism in driving pancreatic cancer. 炎性体蛋白ASC连接先天免疫与胰腺癌代谢。胰腺导管腺癌的发生涉及遗传突变与失调的先天免疫，但关键治疗靶点仍不明确。研究发现上皮来源的ASC通过调节线粒体呼吸和代谢重编程促进肿瘤发生。该发现为将ASC作为胰腺癌治疗靶点提供了理论依据。胰腺导管腺癌 | ASC炎性体, 线粒体代谢 | 全转录组测序, 纳米抗体 Chey Yu C J · … · Jenkins Brendan J · · 2026/02/07 该研究由免疫基因组学阿德莱德大学Brendan J Jenkins团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69398-w 10. Dual pancreatic carcinomas: clonally related or independent primaries? 基因组分析揭示双发性胰腺癌的克隆起源。双发性胰腺癌是罕见现象，其属于克隆相关还是独立原发癌一直存在争议。研究通过对配对病灶的测序发现，大多数双发PDAC具有克隆相关性，但也存在独立发生的病例。该发现强调了对这类患者进行个性化管理和精准诊断的重要性。胰腺导管腺癌 | 克隆演化, 肿瘤异质性 | 二代测序 (NGS) Schoenfeld Joshua D · … · O'Reilly Eileen M · · 2026/02/08 该研究由肿瘤学纪念斯隆-凯特琳癌症中心Eileen M O'Reilly团队完成 NPJ precision oncology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01313-4 11. Next-generation dynamic and combinatorial nanotherapies for liver cancer: mechanisms, current advances and future perspectives. 肝癌下一代动态联合纳米疗法的现状与前景。肝癌的侵袭性和复杂的肿瘤微环境给标准治疗带来了巨大挑战。综述系统总结了声动力、光动力及磁动力等新兴纳米医学手段在突破生物屏障方面的潜力。文章强调了物理刺激与纳米技术结合在实现肝癌精准治疗中的关键作用。肝癌 | 肿瘤微环境, 动态疗法 | 纳米医学, 联合治疗 Zhang Baozhu · … · Guo Bing · · 2026/02/07 该研究由纳米医学哈尔滨工业大学（深圳）郭兵团队完成 Journal of nanobiotechnology 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04102-0 妇科肿瘤 1. Transglutaminase 2 exacerbates ovarian cancer survival by directly inactivating GSK3β. 转谷氨酰胺酶2通过灭活GSK3β促进卵巢癌转移与耐药。卵巢癌易复发且伴随上皮-间质转化（EMT），TGase 2在其中高度表达但具体作用机制不明。研究发现TGase 2直接结合并诱导GSK3β自噬降解，从而稳定β-catenin并维持间充质表型。该研究确定了TGase 2是调节EMT的关键因子，为克服卵巢癌耐药提供了新的治疗靶点。卵巢癌转移 | TGase 2, GSK3β, EMT | 蛋白质相互作用, 异种移植模型 Lee Ho · … · Kim Soo-Youl · · 2026/02/02 该研究由肿瘤生物学韩国国立癌症中心Soo-Youl Kim团队完成 Cell death & disease 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08447-0 2. SREBF2 enhances lipid metabolism and represses anti-tumor immune responses in cervical cancer by increasing ACAT2. SREBF2通过调控ACAT2抑制宫颈癌抗肿瘤免疫。胆固醇稳态调节在肿瘤进展中起关键作用，但其对宫颈癌免疫逃逸的影响尚不明确。研究发现SREBF2介导的ACAT2表达上调会促进脂质积累并抑制NK和CD8+ T细胞活性。该研究为通过阻断ACAT2代谢通路治疗宫颈癌提供了新策略。宫颈癌, 免疫逃逸 | SREBF2, ACAT2, 脂质代谢 | 基因敲低 Zhang Yumeng · … · Yang Liang · · 2026/02/07 该研究由妇产科学上海市第一妇婴保健院杨亮团队完成 Communications biology 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-09678-9 神经肿瘤 1. HSPA5 promotes YAP/TAZ stability independently of the Hippo pathway and induces proneural-to-mesenchymal transition in glioblastoma. HSPA5通过稳定YAP/TAZ诱导胶质母细胞瘤的促神经-间质转化。促神经-间质转化（PMT）是驱动胶质母细胞瘤侵袭和耐药的关键过程。研究发现HSPA5在间质亚型中高表达，通过直接结合YAP/TAZ并抑制其泛素化降解来激活相关信号通路。该研究确定了HSPA5是驱动PMT的核心因子，并将其作为胶质母细胞瘤治疗的潜在靶点。胶质母细胞瘤, 促神经-间质转化 | HSPA5, YAP/TAZ, 蛋白质稳定性 | 泛素化实验, 临床预后分析 Gui Shikai · … · Cheng Zujue · · 2026/02/07 该研究由神经外科南昌大学Cheng Zujue团队完成 Cell death & disease 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08428-3 罕见癌种 1. Epigenetic and Transcriptional Programs Define Osteosarcoma Subtypes and Establish Targetable Vulnerabilities. 表观遗传程序定义骨肉瘤亚型及治疗靶点。骨肉瘤基因组复杂且重排广泛，阻碍了基于分子机制的疗法开发。通过染色质可及性分析鉴定出早晚期成骨细胞衍生状态，并发现这些状态在单肿瘤中共存且影响药敏。该研究强调了定义表观遗传亚型在复杂癌症治疗中的价值，为联合治疗提供了新策略。骨肉瘤 | 染色质可及性, 转录因子环路 | 单细胞多组学, PDX模型 López-Fuentes Eunice · … · Sweet-Cordero E Alejandro · · 2026/02/06 该研究由肿瘤学加州大学旧金山分校E Alejandro Sweet-Cordero团队完成 Cancer discovery 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0237 泛癌种 1. Targeting ENO1 reprograms macrophage polarization to trigger antitumor immunity and improves the therapeutic effect of radiotherapy. 靶向ENO1重塑巨噬细胞极化并增强放疗疗效。糖酵解酶ENO1在肿瘤进展中发挥多种功能，但其促进免疫逃逸的具体机制尚不完全清楚。研究发现膜表面ENO1通过与MCT4相互作用促进乳酸分泌，招募M2巨噬细胞，而靶向抗体HuL001可逆转此过程。该研究揭示了重塑肿瘤微环境的新策略，为低免疫原性癌症的放疗增敏提供了新途径。肿瘤免疫逃逸 | ENO1, 乳酸代谢, 巨噬细胞极化 | 治疗性抗体, 放疗联合 Lin Yu-Sen · … · Huang Kevin Chih-Yang · · 2026/02/02 该研究由肿瘤学中国医药大学（台湾）Kevin Chih-Yang Huang团队完成 Cell death & disease 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08416-7 2. Oncolytic virus OH2 induces PD-L1 upregulation via NF-κB signaling and synergizes with anti-PD-L1 therapy in prostate cancer through a targeted extracellular vesicle delivery system. 溶瘤病毒OH2联合靶向胞外囊泡系统协同治疗前列腺癌。溶瘤病毒疗法极具前景，但其诱导的PD-L1上调及递送难题限制了在前列腺癌中的疗效。研究开发了ROS响应型靶向胞外囊泡递送OH2，通过阻断NF-κB介导的PD-L1上调，显著增强了CD8+ T细胞浸润。该研究克服了病毒免疫治疗的转化障碍，为晚期前列腺癌提供了高效的静脉给药平台。前列腺癌 | OH2溶瘤病毒, PD-L1, NF-κB通路 | 胞外囊泡递送系统, ROS响应 Xu Jin-Zhou · … · Xia Qi-Dong · · 2026/02/02 该研究由泌尿外科学华中科技大学同济医学院夏启东团队完成 Journal for immunotherapy of cancer 原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013818 3. FANCD2 restrains fork progression and prevents fragility at early origins upon re-replication. FANCD2抑制复制叉进展并防止再复制诱导的基因组脆性。DNA再复制会导致严重的基因组不稳定，其保护机制尚不完全清楚。研究发现FANCD2在再复制发生时被招募至染色质，通过限制复制叉进展防止单链DNA缺口积累和断裂。该研究揭示了FANCD2在维护基因组完整性中的新作用，为选择性靶向癌细胞提供了新思路。基因组不稳定, DNA再复制 | FANCD2, 复制叉进展, R-loops | 全基因组分析, 基因敲除 Badra-Fajardo Nibal · … · Lygerou Zoi · · 2026/02/07 该研究由普通生物学帕特雷大学Lygerou Zoi团队完成 Nature communications 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68966-4 4. Impact of carbon-based fibers morphologies on their carcinogenic potential. 碳基纤维形态对其致癌潜力的影响。吸入碳基纤维被认为具有致癌风险，但不同直径和形态纤维的致癌性差异仍需系统评估。通过对大鼠进行腹腔注射实验，研究发现直径大于30nm的纤维及成束的单壁碳纳米管具有弱致癌性，而细且不聚集的纤维风险较低。该研究为碳纳米材料的工业生产安全评估和职业健康保护提供了重要依据。间皮瘤/致癌风险 | 纤维形态学, 慢性炎症 | 毒理学评价, 大鼠模型 Wagner Anna · … · Schaudien Dirk · · 2026/02/07 该研究由毒理学Fraunhofer ITEM研究所Schaudien Dirk团队完成 Particle and fibre toxicology 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12989-026-00663-y 5. A biohybrid platform integrating bacterial propulsion and photoresponsive nanomedicine for adequate intratumoral drug delivery. 细菌驱动的生物杂交平台增强肿瘤药物递送。实体瘤的致密基质屏障严重限制了纳米药物向肿瘤深处的渗透和均匀分布。研究构建了结合趋化性细菌与光敏纳米药物的杂交系统，通过细菌主动运动和光控释放，实现了药物在肿瘤深处的精准递送与协同治疗。该策略为克服肿瘤递送障碍、提升光化免疫联合治疗效果提供了新思路。实体瘤递送屏障 | 细菌趋化性, 光热治疗 | 细菌生物杂交平台 Yu Zhe · … · Wu Hong · · 2026/02/07 该研究由药剂学空军军医大学Wu Hong团队完成 Journal of nanobiotechnology 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04110-0 6. ALKBH5 Orchestrates Ferroptosis-Driven Tumor Suppression: An LLM-Powered Discovery in Prostate Cancer. ALKBH5通过调控铁死亡抑制前列腺癌进展。前列腺癌的治疗仍面临挑战，利用大语言模型识别关键分子靶点有助于发现新的治疗方向。研究发现ALKBH5通过m6A修饰调控CHRM3/AKT轴，进而诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，且联合用药显示出显著的协同疗效。该研究揭示了前列腺癌铁死亡敏感性的调控新机制，并提供了潜在的临床治疗靶点。前列腺癌 | 铁死亡, m6A修饰/ALKBH5 | 大语言模型辅助发现 Yi Xianyanling · … · Ai Jianzhong · · 2026/02/06 该研究由泌尿外科学四川大学华西医院Ai Jianzhong团队完成 Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.003 7. Mapping the clinical landscape of multifunctional CAR T cells: targets, trends, and synergies. 多功能CAR-T细胞临床研究现状与趋势。尽管CAR-T疗法在血液肿瘤中取得成功，但在实体瘤治疗中仍受限于毒性和疗效不足。本文系统回顾了过去十年间注册的1800多项临床试验，分析了旨在增强安全性和有效性的下一代多功能CAR-T产品的研发动态。该综述为理解CAR-T疗法的演进方向及未来临床应用提供了全面的数据支持。肿瘤免疫治疗 | 多功能CAR-T | 临床试验综述 Yonezawa Ogusuku Isabella Elias · … · Lock Dominik · · 2026/02/06 该研究由免疫治疗Miltenyi Biotec公司Lock Dominik团队完成 Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.006 声明：本文使用了AI进行翻译和总结

2026-01-12

·靶点圈

从黑色素瘤到甲状腺癌：BRAF靶向治疗的癌种特异性优化方案全景

1 BRAF的生物学特性与治疗意义 BRAF的生物学特性 ● 基因与蛋白家族定位：BRAF属于RAF激酶家族，该家族包含ARAF、BRAF、CRAF(又称RAF1)三个成员，三者均具有CR1(RAS-GTP结合与自我调节)、CR2(富含丝氨酸的铰链区)、CR3(丝氨酸/苏氨酸磷酸化催化区)三个特征结构域，其中BRAF是家族中最易发生突变的成员，是MAPK/ERK通路的核心成员，正常状态下通过“RTK→RAS→RAF→MEK→ERK”级联调控细胞增殖与存活。但其激活突变是肿瘤驱动关键，且具有泛瘤种靶向潜力。 ● BRAF分子结构：BRAF位于7q34染色体，编码的蛋白含三个进化保守域，功能分工明确： ①CR1域(159-289位氨基酸)：含RAS结合域(RBD)和富含半胱氨酸域(CRD)，负责与激活态RAS-GTP结合，是信号启动的关键。 ②CR2域(359-374位氨基酸)：富含丝氨酸/苏氨酸，含调控磷酸化位点(如S365、T401)，参与BRAF二聚化及稳定性调控。 ③CR3域(442-734位氨基酸)：催化域，负责丝氨酸/苏氨酸磷酸化，是抑制剂结合的核心区域。图1 BRAF蛋白结构的示意图 ● BRAF生物学功能 ①正常状态：BRAF以无活性单体形式存在于细胞质中，需与RAS结合后二聚化，才能磷酸化下游MEK1/2，进而激活ERK1/2，调控下游基因转录，传递细胞生长信号。但存在负反馈调节，在ERK激活后会抑制上游RTK、SOS等分子，避免通路过度激活，这一机制是后续治疗耐药的关键诱因。 ②突变后：Gain-of-function突变(如V600E)导致BRAF激活，无需RAS调控即可持续启动MAPK通路，驱动肿瘤细胞无限增殖、逃避凋亡。图2 野生型及BRAF突变体的激活机制 ●BRAF的相关信号通路 ①MAPK通路存在两种激活方式：一是配体依赖途径，即生长因子、激素、细胞因子等与细胞表面受体结合后启动信号；二是配体非依赖途径，由辐射、组织损伤等环境应激触发。 ②异常激活：上游RTK(如EGFR、VEGFR)、RAS等基因的异常，会导致RAF通路失调激活，进而驱动肿瘤发生，其中表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF-β)等是关键的通路激活信号。图3 针对BRAF改变和RAS/MAPK信号传导情境定制的组合药理策略 BRAF突变的分类及功能 ●Ⅰ类突变：以BRAF-V600E为典型代表(还包括V600K、V600D等)，可不依赖上游RAS信号和RAF二聚化，自主激活下游ERK通路；因活化的ERK会对RAS产生负反馈，此类突变肿瘤的RAS活性通常较低。 ●Ⅱ类突变：不依赖RAS信号，但需形成RAF二聚体才能激活MEK-ERK通路，涵盖多种非V600位点的突变类型。 ●Ⅲ类突变：需与野生型CRAF形成二聚体，且依赖上游RAS激活(如RAS突变、NF1缺失)或RTK信号(抵消ERK对RAS的负反馈)，此类突变肿瘤的活性RAS-GTP水平显著升高。图4 常见癌症亚型中BRAF突变的频率 BRAF靶向治疗的作用机制与临床进展 ●经典药物与作用原理 ①单体抑制剂(维莫非尼、达拉非尼、恩考芬尼)：竞争性结合BRAF-V600突变单体的ATP口袋，阻断MAPK通路，仅对Ⅰ类突变有效，对Ⅱ/Ⅲ类及野生型BRAF无效。 ②BRAF+MEK联合疗法(核心标准方案)：MEK抑制剂(曲美替尼、考比替尼)阻断下游信号，既增强疗效(如黑色素瘤5年OS达34%)，又抵消单体抑制剂导致的“悖论性激活”(野生型RAF二聚化引发的正常组织毒性)，且耐受性更优。 ③泛瘤种批准背景：基于ROAR、NCI-MATCH等篮子试验，该联合疗法在131例BRAFV600E突变罕见癌种(如胶质瘤、胆道癌)中应答率达80%，解决了罕见癌种临床试验难招募的困境。图5 BRAF抑制剂及联合疗法的FDA批准时间线 ●癌种特异性疗效差异 ①高应答癌种：毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(应答率近100%)、黑色素瘤(单药ORR50%，联合MEK抑制剂ORR提升至60%-70%)。 ②中等应答癌种：NSCLC(BRAF-V600E突变，联合疗法ORR63%)、甲状腺癌(ORR30%-60%)，疗效受共突变(如EGFR、KRAS)影响。 ③低应答癌种：结直肠癌(BRAF-V600E突变单药ORR＜5%)，因EGFR反馈激活导致适应性耐药，联合EGFR抑制剂后ORR提升至20%-26%。表1 单剂BRAF抑制剂及联合疗法在临床试验中的应用 2 BRAF突变实体瘤的靶向治疗策略黑色素瘤(BRAF突变率50%-70%) ●核心特点：97%突变位于600号密码子，以V600E(90%)、V600K(8%-20%)为主，肿瘤依赖MAPK通路存活。多见于年轻患者，且与浅表扩散型亚型、高有丝分裂活性相关。单药BRAF抑制剂易引发皮肤毒性(悖论性MAPK激活)，联合MEK抑制剂可增效减毒。 ●一线治疗方案 ①恩考芬尼+比美替尼(FDA2018年批准)：中位PFS14.9个月(维莫非尼单药7.3个月)，5年OS35%(维莫非尼21%)，ORR63%。 ②达拉非尼+曲美替尼(FDA2014年批准)：中位OS25.6个月(维莫非尼18个月)；COMBI-AD辅助治疗试验：3年无复发生存率58%(安慰剂39%)，获批用于III期术后辅助治疗。 ③维莫非尼+考比替尼(FDA2015年批准)：中位PFS12.3个月(维莫非尼单药7.2个月)，OS22.3个月(单药17.4个月)。 ●特殊场景 ①脑转移：达拉非尼+曲美替尼(COMBI-MB-II期，ORR54%)、维莫非尼(单药ORR20%-30%)。 ②单药备选：维莫非尼(BRIM-3-III期，OS13.6个月vs化疗9.7个月)、达拉非尼(BREAK-3-III期，PFS6.9个月vs化疗2.7个月)。 ● 对免疫治疗疗效的影响：BRAF抑制剂可通过悖论性激活野生型细胞的MAPK通路增强T细胞活性，但临床数据显示先免疫治疗、后靶向治疗的序贯方案预后更优(DREAM-seq试验证实)，若先使用BRAF抑制剂，会降低后续免疫治疗的生存获益。非小细胞肺癌(NSCLC，BRAF突变率5%-8%) ● 核心特点：V600E突变占50%以上，多见于不吸烟女性腺癌；非V600突变(G469A/V、K601E等)与吸烟史、脑转移相关，且对铂类化疗应答不佳，还可作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制(占1%~2%)。双靶向抑制(BRAF+MEK)为V600E突变标准方案，非V600突变无统一标准，依赖多激酶抑制剂或下游通路抑制。 ●V600E突变一线治疗(达拉非尼+曲美替尼)：初治患者ORR63%，6个月PFS65%；经治患者ORR64%，6个月PFS72%，获批用于初治及经治患者。 ●非V600突变治疗 ①多激酶抑制剂：索拉非尼(个案报道对G469R/V突变有效)，同时抑制MAPK通路及血管生成。 ②ERK抑制剂：乌利司他丁(Ⅰ期试验，对V600E及非V600突变均有部分缓解)。 ③联合策略：MEK抑制剂+EGFR抑制剂(针对RAS依赖的III类突变)。 ●对免疫治疗疗效的影响：BRAF-V600E突变肿瘤的免疫微环境与野生型相近，但临床中通常按吸烟史分层治疗——吸烟患者优先免疫治疗，非吸烟患者优先BRAF靶向治疗。甲状腺癌 ● 核心特点：乳头状癌(PTC)突变率44%，间变性癌(ATC)24%。V600E突变与更高的复发率、淋巴结转移、甲状腺外侵犯相关，会使乳头状癌的疾病特异性死亡率升高近3倍；同时该突变会抑制钠碘同向转运体和促甲状腺激素受体表达，导致放射性碘(RAI)治疗抵抗。 ●关键治疗方案 ①达拉非尼+曲美替尼：在复发性/转移性RAI抵抗PTC中，95%患者恢复RAI敏感性，6个月ORR38%。在ATC中，ORR为56%，中位OS14.5个月(FDA2018年批准)。 ②维莫非尼单药：经VEGFR-TKI治疗失败的PTC：Ⅱ期试验，初治队列ORR38%，经治队列27.3%。转移性结直肠癌(mCRC，BRAF突变率10%) ●核心特点：90%为V600E，好发于老年女性的近端结肠，常表现为低分化、黏液样组织学，且多为微卫星稳定(MSS)型；此类患者对传统化疗应答差，中位总生存期(OS)仅13.4个月(野生型为37个月)，5年生存率(47.5%)也显著低于野生型(60.7%)。肿瘤侵袭性强，对化疗及免疫治疗(MSS亚型)应答差，需联合EGFR抑制剂阻断旁路激活。 ●一线/经治标准方案 ①恩考芬尼+西妥昔单抗(FDA2020年批准)：中位OS8.4个月(化疗5.4个月)，ORR20%，3级以上毒性发生率低于三联方案。 ②三联方案(恩考芬尼+比美替尼+西妥昔单抗)：中位OS9.0个月，但增加视网膜毒性、CPK升高风险，仅推荐体能状态良好患者。 ③正在探索：恩考芬尼+西妥昔单抗+化疗(mFOLFOX6)一线治疗(BREAKWATER-III期，NCT04607421)。 ●对免疫治疗疗效的影响：微卫星高度不稳定(MSI-H)的BRAF突变患者对PD-1抑制剂应答较好，如帕博利珠单抗的客观缓解率(ORR)为20%~55%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR可达70%；且帕博利珠单抗一线治疗可显著延长MSI-H患者的中位无进展生存期(PFS，16.5个月vs化疗8.2个月)。图6 肿瘤谱系对达曲非尼联合治疗反应及反应持续时间的影响泛瘤种罕见肿瘤(BRAF-V600E突变) ●靶向治疗策略 ①核心方案：达拉非尼+曲美替尼(FDA2022年泛瘤种批准) ②适用场景：用于泛瘤种BRAF突变的经治进展、无其他标准治疗的不可切除/转移性实体瘤(成人及≥6岁儿童)。 ●胆道肿瘤(BTCs) ①核心特点：BRAF-V600E突变率5%-7%，以肝内胆管癌(iCCA)为主，占iCCA的1.5%。突变患者多表现为晚期分期、淋巴结转移率高，化疗耐药且预后差(野生型中位OS37.3个月vs突变型13.5个月) ②关键疗效数据：客观缓解率(ORR)53%，中位缓解持续时间(DOR)8.9个月，中位无进展生存期(mPFS)9个月。 ● 中枢神经系统(CNS)肿瘤 ①核心特点：BRAF总突变率7%，高发于特定亚型：多形性黄色星形细胞瘤(60%)、乳头状颅咽管瘤(80%-95%)、星形母细胞瘤(38%)、神经节胶质瘤(20%-70%)、成人胶质母细胞瘤(1%-2%)。突变以Ⅰ类(BRAFV600E)为主(44%-66%)，Ⅱ/Ⅲ类占比14%-34%传统认为BRAF抑制剂难穿透血脑屏障，但黑色素瘤脑转移数据支持其颅内活性。 ②关键疗效数据：在低级别胶质瘤(LGG)中，ROAR试验ORR54%，VE-BASKET试验单药维莫非尼ORR25%、mPFS5.5个月。在高级别胶质瘤(HGG)中，ROAR试验ORR33%、mOS17.6个月；回顾性研究显示50%患者达PR，mPFS6个月。 ●妇科肿瘤(低级别浆液性卵巢癌为主) ①核心特点：低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)占上皮性卵巢癌5%-10%，BRAF突变率2%-16%(AACRGENIE队列9.5%)。疾病进展缓慢但化疗应答差，MAPK通路异常为主要驱动因素 ②关键疗效数据：在达拉非尼+曲美替尼(NCIMATCH试验)中，5例PR、1例稳定疾病(SD)。在曲美替尼单药(GOG281/LOGS试验)中，mPFS13.0个月(vs标准治疗7.2个月)，ORR26%(vs6%)。在binimetinib(MILO/ENGOT-ov11试验)中，MAPK通路异常患者ORR41%(vs无异常13%) ●胃肠道间质瘤(GIST) ①核心特点：BRAF-V600E突变率0.6%-3.9%，为罕见驱动突变(传统GIST以KIT/PDGFRA突变为主)。突变可作为“泛瘤种靶向标志物”，对BRAF抑制剂敏感。 ②核心价值：为KIT/PDGFRA野生型、无标准靶向方案的GIST患者提供新选择，机制与其他罕见肿瘤一致(BRAF-V600E驱动MAPK通路激活)。表2 持续的BRAF靶向治疗：正在进行的临床试验总结 3 BRAF靶向治疗的耐药机制 BRAF靶向治疗的耐药机制主要分为内在耐药(治疗前已存在)和获得性耐药(治疗后诱导产生)两大类，核心是肿瘤通过通路重塑、分子突变或表型适应绕开BRAF抑制，具体机制如下：图7 RAF抑制剂耐药机制内在耐药(Intrinsic-Resistance) 指肿瘤细胞在治疗前已存在的分子或细胞特征，导致其对BRAF抑制剂天然不敏感，关键机制包括： ● 旁路通路激活(最常见) ①受体酪氨酸激酶(RTK)介导：肿瘤细胞或基质分泌HGF、IGF、NRG1、EGF等配体，分别激活PI3K/AKT通路(IGF、NRG1)或MAPK通路(EGF、FGF)，绕开BRAF抑制。 ②典型例子：HGF结合MET受体，同时重启MAPK和PI3K信号，使BRAF突变黑色素瘤细胞逃避生长抑制；IGF1R激活可独立于NRAS/PTEN状态，抑制AKT和ERK信号。 ③肿瘤异质性：部分肿瘤亚克隆高表达特定RTK(如MET)，治疗后快速增殖成为优势克隆。 ● 细胞周期调控异常 ①核心机制：BRAF突变驱动MAPK通路激活，导致周期蛋白D1(CCND1)高表达，调控CDK4活性。 ②耐药条件：单独CDK4突变影响有限，但若同时发生CCND1扩增，会显著增强对BRAF抑制剂的耐药性，加速细胞周期进程。 ● MAPK通路自身异常 ①通路关键分子改变：MAP3K8(COT)拷贝数升高，直接激活MAPK通路；NF1基因缺失(RAS/MAPK通路负调控因子)，导致RAS持续激活，抵消BRAF抑制效果。 ②RAC1功能获得性突变：预存的高活性RAC1细胞在治疗压力下被筛选，维持MAPK通路活性。 ● 其他信号通路介导 ①Hippo通路效应因子YAP1：YAP1高表达与BRAF抑制剂耐药相关，通过转录调控促进细胞存活，且在黑色素瘤、NSCLC中与不良预后相关。 ②雄激素受体(AR)信号：AR通过上调CCND1维持MAPK通路活性，促进细胞增殖，男性患者AR信号更强，对BRAF/MEK抑制剂应答更差。获得性耐药(Acquired-Resistance) 指治疗后肿瘤细胞通过基因突变、表观重塑等方式适应药物压力，逐步产生耐药，核心机制如下： ● MAPK通路再激活(最核心) ①二次突变：KRAS、NRAS、MEK1(MAP2K1)、MEK2(MAP2K2)发生激活突变，直接重启ERK信号；BRAF基因扩增或V600E剪接变体形成，促进RAF二聚化，逃避抑制剂结合。 ②典型例子：BRAFV600E剪接变体可形成同源二聚体，不依赖上游信号激活MAPK通路；MEK1突变(如P124L)降低对MEK抑制剂的敏感性。 ● PI3K/AKT/mTOR通路异常 ①通路激活：PIK3CA、AKT1/3、PIK3R1/2突变，或PTEN基因缺失(负调控因子)，导致PI3K/AKT通路hyperactivation，独立于MAPK通路驱动细胞存活。 ②临床影响：PTEN缺失患者接受BRAF抑制剂治疗后，中位PFS显著缩短，且肿瘤微环境更具免疫抑制性。 ● 表观遗传与表型重塑 ①表观调控：DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA介导的基因沉默，导致耐药相关基因(如凋亡抑制基因)异常表达，无需基因突变即可产生耐药。 ②表型转换：长期BRAF抑制诱导细胞向两种状态分化——增殖型耐药细胞(维持通路活性)和慢循环细胞(对铁死亡敏感)；抗逆转录病毒药物(如多拉韦林)可通过上调p16INK4a/p27Kip1逆转耐药。 ● 补偿信号网络激活 ①EGFR-YAP1-TEAD2轴：激活后上调STIM1，增强钙信号，维持vemurafenib耐药细胞存活。 ②ERK5信号：在dabrafenib耐药细胞中高激活，增强细胞存活并抵抗MEK抑制剂。 ③侵袭性增强：MARCKS蛋白(细胞骨架效应因子)高表达，依赖PKC和RhoA活性，促进耐药细胞迁移和转移，双抑制PKC/RhoA可降低其活性。 ● 共突变协同作用 ①常见共突变：TERT启动子突变(73.6%BRAF-V600突变黑色素瘤)、CDKN2A缺失(17%)、PTEN突变(15.1%)，这些突变与BRAF抑制剂耐药及不良预后相关。 ②突变排他性：BRAF-V600突变与NRAS突变(3.8%)互斥，而BRAF野生型肿瘤中NRAS突变率达44.4%，提示突变背景影响耐药模式。单靶点BRAF抑制剂的临床局限 ● 疗效覆盖有限：仅对Ⅰ类V600突变(V600E/K/D)有效，对Ⅱ/Ⅲ类非V600突变几乎无应答，而NSCLC中80%以上BRAF突变为非V600型。 ● 耐药机制突出 ①内在耐药：PTEN/NF1缺失、CCND1扩增、RTK旁路激活(如EGFR反馈激活)。 ②获得性耐药：MAPK通路二次突变(RAS/MEK突变)、BRAF-dimer化、PI3K-AKT-mTOR通路代偿激活。 ● 脱靶毒性：抑制野生型BRAF导致皮肤增生、鳞状细胞癌等不良反应，源于悖论性激活野生型细胞MAPK通路。新一代疗法：耐药突破策略 ● 二聚体抑制剂(针对Ⅱ类突变与二聚化耐药) ①代表药物：FORE8394(悖论breaker)、DAY101(TAK-580)、KIN-2787。 ②作用优势：可抑制Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类BRAF突变，同时阻断RAF二聚化介导的耐药，部分药物(如DAY101)具有血脑屏障穿透性，适用于脑转移患者。 ③临床进展：FORE8394在Ⅰ/Ⅱ期试验中，对BRAF融合黑色素瘤、甲状腺癌等显示完全应答；KIN-2787在预临床中对三类突变均有效，且对RAS野生型细胞毒性低。 ● 泛RAF抑制剂(覆盖全亚型) ①代表药物：利非拉芬(BGB-283)、BGB-3245。 ②特点：同时抑制BRAF/CRAF/ARAF，部分兼具EGFR抑制活性(如利非拉芬)，可克服EGFR反馈激活(结直肠癌耐药核心)，预临床中对BRAFV600E结直肠癌有效。 ● 新型联合策略 ①垂直通路阻断：BRAF+MEK+ERK三重抑制(如Ulixertinib联合方案)，强效抑制通路反弹，延缓耐药。 ②旁路通路阻断：BRAF抑制剂+PI3K抑制剂(针对PTEN缺失)、BRAF抑制剂+CDK4/6抑制剂(针对CyclinD1扩增)，但需注意毒性叠加。 ③免疫联合：BRAF+MEK抑制剂可重塑肿瘤微环境(增加CD8+T细胞浸润)，与PD-1/PD-L1抑制剂联用(如阿替利珠单抗+维莫非尼+考比替尼)已获批黑色素瘤一线，部分克服免疫冷肿瘤困境。 ● 创新疗法(Preclinical/早期临床) ①PROTAC降解剂：如SJF-0628(靶向BRAFV600E)、P4B，通过降解BRAF蛋白而非仅抑制激酶活性，克服突变型耐药。 ②变构抑制剂：如avutometinib(MEK/RAF双重阻断)，锁定MEK-RAF复合物，阻断通路再激活。 ③肽类抑制剂：如BRAFtide，破坏BRAF二聚体界面，对Ⅱ类突变及融合型肿瘤有效。图8 克服遗传和表观遗传介导对RAF抑制剂耐药性的治疗策略 4 双重靶点抑制剂的核心策略与进展双重抑制通过“同时阻断BRAF+旁路靶点”或“BRAF+通路关键节点”，实现协同增效、减少耐药，主要分为7类核心组合： BRAF+EGFR双重抑制 ● 作用机制：EGFR反馈激活是结直肠癌BRAF抑制剂耐药的核心原因，双重抑制可同时阻断MAPK通路与EGFR旁路，避免信号逃逸。 ● 代表化合物： ①化合物2(苯并咪唑类)：BRAF-V600E IC₅₀=32nM，EGFR IC₅₀=29nM，显著抑制结直肠癌移植瘤生长。 ②化合物3(氰基吡啶杂化物)：BRAF-V600E IC₅₀=58nM，EGFR IC₅₀=89nM，优于厄洛替尼单靶点活性。 ● 临床数据：恩考芬尼+西妥昔单抗(±比美替尼)治疗BRAF-V600E结直肠癌，中位OS达8.4-9.0个月(化疗组5.4个月)。 BRAF+PI3K双重抑制 ● 作用机制：PI3K-AKT-mTOR与MAPK通路存在广泛交叉对话，BRAF抑制后PI3K通路会代偿激活，双重抑制可阻断协同致癌信号。 ● 代表化合物： ①化合物12(三嗪类)：BRAF-V600E IC₅₀=118nM，PI3Kα IC₅₀=15.1nM，对结直肠癌(HCT116)、黑色素瘤(A375)均有增殖抑制作用。 ● 优势：解决“BRAF抑制→AKT磷酸化激活BRAF-dimer化”的耐药循环。 BRAF+VEGFR双重抑制 ● 作用机制：VEGFR-2介导肿瘤血管生成，与BRAF协同促进肿瘤增殖转移，双重抑制同时阻断“增殖信号+血管供应”。 ● 代表化合物： ①索拉非尼/瑞戈非尼(多激酶抑制剂)：覆盖BRAF、VEGFR1-3、PDGFR，用于肝癌、肾癌等实体瘤。 ②化合物19(4-氨基-2-硫代嘧啶类)：VEGFR-2 IC₅₀=170nM，野生型BRAF IC₅₀=150nM，兼具抗血管生成与抑增殖活性。 BRAF+HDAC双重抑制 ● 作用机制：HDAC通过表观调控沉默抑癌基因，与BRAF突变协同促癌；双重抑制可重塑染色质乙酰化状态，增强BRAF抑制剂敏感性。 ● 代表化合物： ①化合物29(苯氧基苯甲酰胺类)：BRAF-V600E IC₅₀=73nM，HDAC1 IC₅₀=1.17μM，在HepG2/MDA-MB-468细胞中疗效优于索拉非尼。 ②化合物30(噻唑吡啶-异羟肟酸杂化物)：BRAF-V600E IC₅₀=1.71nM，HDAC6 IC₅₀=49.20nM，对BRAF野生型结直肠癌(HCT116)仍有效(IC₅₀=1.68μM)。 BRAF+mTOR双重抑制 ● 作用机制：mTOR调控细胞代谢与增殖，BRAF抑制后mTORC1会通过反馈激活维持细胞存活，双重抑制可阻断代谢-增殖协同信号。 ● 代表化合物： ①吡啶基咪唑类(31/32/33)：同时抑制BRAF-V600E驱动的ERK活性与mTORC1信号，诱导黑色素瘤细胞空泡化与凋亡。 BRAF+SHP2双重抑制 ● 作用机制：SHP2是RTK下游关键磷酸酶，调控RAS-MAPK通路激活，抑制SHP2可阻断RTK介导的BRAF抑制剂耐药。 ● 代表化合物： ①RLY-1971(SHP2变构抑制剂)：SHP2 IC₅₀＜1.0nM，与BRAF抑制剂联用在KRAS依赖型肿瘤中显示强效antitumor活性，已进入临床Ⅰ期。 BRAF+SRC双重抑制 ●作用机制：SRC激酶激活是BRAF-V600E结直肠癌/黑色素瘤耐药的关键，双重抑制可阻断MAPK-JNK通路交叉激活。 ● 临床前数据：达沙替尼(SRC IC₅₀=0.5nM)+维莫非尼/恩考芬尼，在结直肠癌模型中实现协同抑瘤，为耐药患者提供新方案。 5 结论与未来研究方向临床应用的关键争议与解决方案 ●癌种特异性治疗差异 ①结直肠癌困境：BRAF-V600E突变患者对BRAF+MEK联合疗法应答差，需采用“BRAF+EGFR+MEK”三联方案(如恩考芬尼+西妥昔单抗+比美替尼)，中位OS达9.0个月(化疗组5.4个月)。 ②罕见癌种突破：通过篮子试验，达拉非尼+曲美替尼已获批用于胆道癌、胶质瘤等BRAF-V600E突变罕见癌种，解决无标准治疗的困境。 ● 给药策略优化 ①间歇给药：部分模型显示，MEK抑制剂间歇使用可减少耐药克隆选择，且增强免疫协同，但临床数据显示尚未显著延长PFS，需个体化评估。 ②序贯治疗：DREAMseq试验证实，BRAF突变黑色素瘤一线采用“双免疫(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)→二线BRAF+MEK”，2年OS(71.8%)显著优于“一线BRAF+MEK→二线免疫”(51.5%)，避免长期靶向治疗诱导交叉耐药。图9 RAF抑制剂临床试验的现状未来研发方向与挑战 ● 核心挑战 ①耐药机制异质性：同一患者不同病灶、不同治疗阶段耐药机制可能不同(如同时存在RAF二聚化与PI3K激活)，需动态监测。 ②靶点覆盖不足：现有药物对Ⅱ/Ⅲ类突变及BRAF融合疗效有限，且缺乏泛突变覆盖药物。 ③毒性管理：泛RAF抑制剂或多靶点联合易引发皮肤、肝、眼毒性，需优化剂量与给药节奏。 ● 关键研发方向 ①精准分层：基于突变亚型(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ类)、共突变(如NF1、PI3K)及癌种lineage制定个体化方案。 ②动态监测：通过ctDNA检测耐药突变(如NRAS、BRAF扩增)，指导疗法切换。 ③技术赋能：利用AI设计高选择性二聚体抑制剂、PROTAC降解剂，或开发“BRAF+免疫+抗血管”三联方案，突破多重耐药。抗体发现服务 & 产品 1 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 2 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Ren C, Zhang M, Liu J, Zhang L, Guan X, Pu S, Li J. Dual inhibition of BRAF for cancer treatment: advances and therapeutic potential. Future Med Chem. 2025 Nov;17(22):1-16. Cosci I, Salizzato V, Del Fiore P, Pigozzo J, Guarneri V, Mocellin S, Ferlin A, Mathlouthi S, Piccin L, Garofalo M. Molecular Basis of BRAF Inhibitor Resistance in Melanoma: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Aug 21;18(8):1235. Braden J, Conway JW, Wilmott JS, Scolyer RA, Long GV, da Silva IP. Do BRAF-targeted therapies have a role in the era of immunotherapy? ESMO Open. 2025 Jul;10(7):105314. Bharti J, Gogu P, Pandey SK, Verma A, Yadav JP, Singh AK, Kumar P, Dwivedi AR, Pathak P. BRAF V600E in cancer: Exploring structural complexities, mutation profiles, and pathway dysregulation. Exp Cell Res. 2025 Mar 1;446(1):114440. Parisi C, Planchard D. BRAF in non-small cell lung cancer: From molecular mechanisms to clinical practice. Cancer. 2025 Mar 15;131 Suppl 1:e35781. Mechahougui H, Gutmans J, Gouasmi R, Smekens L, Friedlaender A. BRAF Targeting Across Solid Tumors: Molecular Aspects and Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2025 Apr 16;26(8):3757. Pelosi E, Castelli G, Testa U. Braf-Mutant Melanomas: Biology and Therapy. Curr Oncol. 2024 Dec 3;31(12):7711-7737. Hanrahan AJ, Chen Z, Rosen N, Solit DB. BRAF - a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):224-247. Castellani G, Buccarelli M, Arasi MB, Rossi S, Pisanu ME, Bellenghi M, Lintas C, Tabolacci C. BRAF Mutations in Melanoma: Biological Aspects, Therapeutic Implications, and Circulating Biomarkers. Cancers (Basel). 2023 Aug 8;15(16):4026. Poulikakos PI, Sullivan RJ, Yaeger R. Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4618-4628. Zhong J, Yan W, Wang C, Liu W, Lin X, Zou Z, Sun W, Chen Y. BRAF Inhibitor Resistance in Melanoma: Mechanisms and Alternative Therapeutic Strategies. Curr Treat Options Oncol. 2022 Nov;23(11):1503-1521.

2026-01-09

·PRNewswire

Pierre Fabre Laboratories and Iktos Announce an Integrated AI-Driven Drug Discovery Collaboration in Oncology

CASTRES, France and PARIS, Jan. 9, 2026 /PRNewswire/ -- Pierre Fabre Laboratories and Iktos, a global leader in Artificial Intelligence (AI) and Robotics on drug discovery, today announced an integrated drug discovery collaboration to identify and develop novel small-molecule drug candidates in oncology. This initiative reflects both companies' commitment to advancing oncology research by integrating complementary strengths across computational design, medicinal chemistry, biology, medical science and preclinical development. Under the terms of the agreement, Iktos will leverage its AI-driven generative design platform to accelerate the discovery of optimized small-molecule candidates against an undisclosed oncology target. Pierre Fabre Laboratories will contribute its extensive knowledge in oncology research and preclinical development to guide the selection, evaluation, and progression of candidate molecules. Financial terms of the agreement are not disclosed but include an upfront and several milestone payments. "This collaboration with Iktos marks an important milestone in our journey to build an AI-powered R&D engine at Pierre Fabre Laboratories" said Audrey Kauffmann, Head of Data Science and Biometry at Pierre Fabre Medical Care R&D. "By integrating Iktos' generative AI and automated chemistry technologies into our research platforms, we are taking a step toward realizing our data and AI strategy. This cooperation exemplifies our ambition to leverage cutting-edge innovation to improve the quality and probability of success in drug discovery, while accelerating the delivery of meaningful advances for patients in oncology." "We are delighted to start a drug discovery collaboration with Iktos", said Olivier Geneste, Head of Drug Discovery at Pierre Fabre Medical Care R&D. "Thanks to its well-established expertise in generative AI coupled to automated chemistry, we strongly believe that Iktos will help us in accelerating and derisking the discovery of innovative therapeutics targeting a highly valuable oncology target to serve unmet cancer patients' needs." "We are delighted to initiate this collaboration with Pierre Fabre Laboratories, a company with a distinguished track record in oncology," said Yann Gaston-Mathé, Co-founder and CEO of Iktos. "This collaboration exemplifies the powerful complementarity between Iktos' generative AI and automated chemistry technologies and Pierre Fabre's deep scientific and clinical development expertise. Together, we intend to create the optimal framework to rapidly and efficiently progress innovative small-molecule candidates in oncology, with the aim of bringing meaningful therapeutic advances to patients worldwide." About the Pierre Fabre Laboratories R&D pipeline: Pierre Fabre Laboratories has expanded its efforts in precision oncology by adding several assets to its R&D pipeline. PFL-241 and PFL-721, two mutant-selective EGFR inhibitors, are being developed for the treatment of EGFR-driven non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. PFL-002 is undergoing clinical testing in solid tumors driven by MET genetic alterations. The pan-RAF inhibitor exarafenib is being developed to expand targeted therapy options for RAS/RAF-driven solid tumors. Moreover, pre-clinical candidates for various oncology targets are sought to be identified in collaboration with Vernalis Ltd. Furthermore, a collaboration with RedRidge Bio is underway to identify and develop biparatopic antibodies for multiple targets in precision oncology, dermatology, and rare diseases. These new additions to the discovery and clinical development portfolio complement Pierre Fabre Laboratories' existing precision oncology portfolio targeting BRAF, MEK, HER2, as well as EBV-driven post-transplant lymphoproliferative disorder. About Pierre Fabre Laboratories Pierre Fabre Laboratories is the world's second-largest dermo-cosmetics company and one of Europe's leading pharmaceutical laboratories. Its Dermo-cosmetics & Personal Care portfolio includes international brands such as Eau Thermale Avène, Ducray, Klorane, A-Derma, René Furterer, Même Cosmetics, Darrow and Elgydium. Its Medical Care activity covers 5 main therapeutic fields: oncology, dermatology, rare diseases, primary care and family health care. For over 40 years, Pierre Fabre Laboratories has established itself as an international player in oncology, mastering the entire value chain from R&D to marketing. Its portfolio of oncology specialties covers colorectal, breast, lung and skin cancers, as well as certain hematologic malignancies and precancerous dermatological conditions such as actinic keratosis. In 2024, Pierre Fabre Laboratories' revenues in oncology came to 520 million euros, 88% of which were generated by international sales, out of a total sales figure of 3.1 billion euros. Based in southwest France since its creation, Pierre Fabre Laboratories manufactures nearly 90% of its products in France and employs 10,200 people worldwide. In 2024, its R&D budget amounted to 219 million euros, of which 60% is allocated to targeted therapies in oncology and 35% to skin health and care solutions. There are currently 10 research and development programs underway dedicated to targeted therapies in oncology. Pierre Fabre Laboratories' majority shareholder (86%) is an eponymous humanitarian Foundation. Employees constitute the company's other shareholder. This capital structure guarantees the company's independence, long-term vision and contribution to the common good. The dividends paid to the Pierre Fabre Foundation contribute to 35 healthcare-access programs deployed in 22 of the least developed countries in the world. Pierre Fabre Laboratories' CSR policy has been assessed by AFNOR Certification and has been awarded the "Exemplary" level of its CSR label (ISO 26 000 standard for sustainable development). For more information, visit , @Laboratoires Pierre Fabre, @Pierre Fabre Oncology About Iktos Founded in 2016, Iktos is a global leader in artificial intelligence and robotics for drug discovery. Its generative AI technology designs molecules in silico, optimized to meet all key success criteria of a discovery project. Through software and strategic collaborations with pharmaceutical companies, Iktos combines AI-driven molecular design with robotic synthesis and biological testing, to accelerate drug discovery. With over 60 successful projects to date, Iktos is also advancing its own pipeline of drug candidates in oncology, obesity and metabolism, inflammatory and autoimmune diseases. The company completed a €15.5M Series A financing round in 2023, co-led by M Ventures and Debiopharm Innovation, with participation from Omnes Capital. In 2024, Iktos acquired Synsight, strengthening its platform with cutting-edge cellular imaging and high-content biological screening capabilities. In 2025, Iktos was awarded a €2.5M grant from the European Innovation Council (EIC) Accelerator, with potential follow-on funding of €5M, to advance its integrated AI and robotics platform. For more information, visit Iktos.ai. Media Contacts Pierre Fabre Laboratories Yasmine Benyahia [email protected] Logo - 21% more press release views with Request a Demo

100 项与 Exarafenib 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床1期	德国	Pierre Fabre Medicament Information	2022-06-10
实体瘤	临床1期	瑞士	Pierre Fabre Medicament Information	2022-06-10
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	美国	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	中国	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	澳大利亚	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	法国	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	意大利	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	西班牙	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
BRAF V600K 突变阳性实体瘤	临床1期	中国台湾	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04
黑色素瘤	临床1期	美国	Pierre Fabre Medicament Information	2021-08-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04913285 (KN-8701, ESMO2024) 人工标引	临床1期	NRAS突变黑色素瘤 \| BRAF突变实体瘤 NRAS Mutation	52	Exarafenibbinimetinib	繭醖鏇襯膚廠鹽網艱築(願選網糧餘選襯簾衊繭) = blurred vision (n=1), CPK increased (n=1), GI bleed, nausea, neuralgia, & renal injury (n=1) 淵糧餘鑰蓋構願願艱鹹 (鏇膚糧憲鹽繭糧願餘鑰 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT04913285 (KN-8701, AACR2023) 人工标引	临床1期	NRAS突变黑色素瘤 \| BRAF突变实体瘤 BRAF Altered \| NRAS Mutation	52	KIN-2787	衊憲築廠簾獵觸獵構廠(簾淵齋廠衊網範餘網鏇) = Dose limiting toxicities observed at the highest dose level were Grade 3 (Gr3) acneiform rash & Gr3 macular rash 鑰觸窪齋製築餘遞鹽顧 (憲餘範鹹製願餘積膚鬱 ) 更多	积极	2023-04-14