Binimetinib

据公开资料显示，2026年6月国内外针对实体瘤共计批准新适应症17条。靶向药物新获批主要针对NTRK、BRAF、ALK、BRCA2、ESR1等靶点基因，涵盖了甲状腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌等多个癌种。 2026年6月，抗肿瘤新药领域迎来多项重要突破。康特替尼获批用于未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，成为国内首款获批的ALK-TKI颗粒剂。FDA批准卡匹色替联合阿比特龙和泼尼松用于治疗PTEN缺陷的转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）；NMPA批准尼拉帕利阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙用于携带胚系和/或体系BRCA2基因突变的转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）；两个适应症的批准为mHSPC患者提供了全新的基于分子标志物的靶向治疗方案。同时，舒瑞基奥仑赛获批用于CLDN18.2阳性、HER2阴性，至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌，这是全球首款获批上市的实体瘤CAR-T疗法。 详细6月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。 1 Part.1 新药速递（概括版） 2 Part.2 新药速递（详细版） 1. 安瑞曲替尼 / 商品名：维迈妥 通用名：安瑞曲替尼 适应症：携带NTRK基因融合的成人和≥12岁的青少年实体瘤 临床试验：CTR20201703（VC004-101，NCT04614740） 原研公司：江苏威凯尔医药 获批日期：2026.06.04 获批机构：NMPA 2026年06月04日，NMPA批准安瑞曲替尼用于符合下列条件的成人和≥12岁的青少年实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者；以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。安瑞曲替尼是由江苏威凯尔自主开发的1类小分子靶向抗肿瘤创新药，属于新一代TRK抑制剂。安瑞曲替尼临床上不仅展现出较Ⅰ代同靶点药物更优的疗效，而且能够解决Ⅰ代同靶点药物发生的继发性耐药问题，有望为患者带来更长的生存获益与更优的生存质量。 本次适应症获批是基于一项单臂、开放、多中心的Ⅰ⁄Ⅱ期临床试验CTR20201703（VC004-101，NCT04614740），研究旨在评估安瑞曲替尼在NTRK融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性。 结果显示，客观缓解率（ORR）达68.5%，疾病控制率（DCR）达85.2%；其中，6个月以上随访患者ORR达89.7%，DCR达100%；中位生存期（mOS）为40.7个月，24个月无进展生存期（PFS）为75.7%，24个月持续缓解率（DoR）达85.5%。对于基线合并脑转移的患者，ORR达87.5%，对于TRK-TKI经治患者ORR达47.4%。 2. 维替索妥尤单抗 / 商品名：缇乐、Tivdak 通用名：维替索妥尤单抗、Tisotumab vedotin 适应症：化疗期间或之后出现进展的复发或转移性宫颈癌 临床试验：innovaTV 301 原研公司：Genmab 获批日期：2026.06.09 获批机构：NMPA 2026年06月09日，NMPA批准维替索妥尤单抗用于治疗化疗期间或之后出现进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。维替索妥尤单抗是一款靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC），由Genmab针对TF的人源单克隆抗体和辉瑞的ADC技术组成，该技术利用蛋白酶可切割的接头将微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）共价连接到抗体上。维替索妥尤单抗是国内首个获批用于既往经治的复发或转移性宫颈癌的ADC。2024年4月，维替索妥尤单抗获得美国FDA完全批准，用于治疗在化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌成年患者。 本次适应症获批是基于一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验innovaTV 301（NCT04697628），研究评估了维替索妥尤单抗与研究者选择的单药化疗（拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）在复发或转移性宫颈癌患者中的有效性，这些患者既往接受过化疗。该研究包括具有鳞癌、腺癌或腺鳞癌组织学特征的复发或转移性宫颈癌患者，以及在化疗双药方案（±贝伐珠单抗）联合抗PD-（L）1药物（如果符合条件）治疗期间或治疗后疾病进展的患者。主要终点是总生存期（OS），主要次要结果是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。 全球研究数据显示，在意向治疗人群（ITT）中，该研究达到了OS的主要终点（HR=0.70）。中国亚组显示出一致的结果，OS具有临床意义的改善（HR=0.55），与化疗相比，维替索妥尤单抗降低死亡风险45%。在2025 ESMO Asia上，中国亚组数据被披露。74名患者被随机分入维替索妥尤单抗组（n=35）和化疗组（n=39），其中52例患者（70.3%）曾接受过贝伐珠单抗治疗，40例患者（54.1%）曾接受过抗PD-（L）1治疗。中位随访11.5个月，与化疗相比，维替索妥尤单抗降低死亡风险45%（HR=0.55，95% CI：0.27-1.15）。维替索妥尤单抗组中位OS未达到（9.7个月-NE），而化疗组中位OS为10.7个月（6.0个月-NE）。次要终点方面，中位PFS分别为4.4个月（95% CI：3.0-5.0）vs. 2.8个月（95% CI：1.5-4.2）；确认的ORR分别为14.3%（95% CI：4.8-30.3）vs. 5.1%（95% CI：0.6-17.3）。安全性方面，维替索妥尤单抗在中国亚组中的安全性可控，与全球概况一致。 innovaTV 301研究数据 3. 斯鲁利单抗 / 商品名：汉斯状、Hetronifly 通用名：斯鲁利单抗、Serplulimab 适应症：联合奥沙利铂和替吉奥用于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥5）的可手术切除的胃癌新辅助及手术后单药辅助治疗 临床试验：ASTRUM-006 原研公司：复宏汉霖 获批日期：2026.06.09 获批机构：NMPA 2026年06月09日，NMPA批准斯鲁利单抗联合奥沙利铂和替吉奥用于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥5）的可手术切除的胃癌新辅助及手术后单药辅助治疗。此前，斯鲁利单抗已经获批多项重磅适应症，相关癌种有：鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、非鳞状NSCLC。本次获批之后，斯鲁利单抗也成为了国内首个可用于胃癌围术期治疗的PD-（L）1单抗，为该类患者带来了化疗之外的全新治疗选择。 本次适应症获批是基于一项随机、双盲、多中心的临床Ⅲ期临床试验ASTRUM-006（CTR20191830），该研究旨在评估斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/单药辅助治疗早期胃癌患者的临床有效性及安全性。研究入组患者为PD-L1阳性（PD-L1 CPS≥5）、组织学确诊、未经治疗且可切除的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的受试者，按1:1随机分组，接受3个周期的新辅助静脉注射斯鲁利单抗（4.5 mg/kg）或安慰剂，联合以替吉奥+奥沙利铂（SOX）为基础的化疗方案；术后继续接受辅助斯鲁利单抗单药治疗（最多17个周期）或辅助化疗（最多5个周期），每3周为一个周期（Q3W）。试验主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS），次要终点包括经盲态独立中心评审（BICR）评估的中位EFS以及研究者评估的病理完全缓解（pCR）以及安全性等关键指标。 截至数据截止日期2025年8月19日，共纳入意向治疗（ITT）人588例，中位随访时间为35.9个月。结果显示：主要终点方面，研究者评估的EFS结果显示，斯鲁利单抗组中位EFS尚未达到，对比对照组35.9个月显著延长（HR=0.73；95% CI：0.56-0.94；p=0.015），统计学差异显著。在病理缓解层面，斯鲁利单抗组pCR率高达21.6%，较化疗对照组（pCR=6.4%）大幅提升至三倍以上，组间差距明显，比值比（OR）达3.95，实现更为明显的肿瘤深度退缩。亚组分析来看，各年龄、性别、体能状态、肿瘤分期、幽门螺杆菌感染及不同PD-L1表达（CPS≥10）亚组均能实现一致获益。 ASTRUM-006研究数据 4. 达拉非尼+曲美替尼/ 商品名：泰菲乐+迈吉宁、Tafinlar+Mekinist 通用名：达拉非尼+曲美替尼、Dabrafenib+Trametinib 适应症：BRAF V600E突变阳性的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌 临床试验：/ 原研公司：诺华 获批日期：2026.06.10 获批机构：NMPA 2026年06月10日，NMPA批准达拉非尼+曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变阳性、放射性碘难治或不适用、且血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成人患者。分化型甲状腺癌（DTC）是常见的类型，占所有甲状腺癌病例的95%以上。尽管DTC总体预后良好，然而一旦疾病进展至放射性碘难治（RAIR）阶段并伴有远处转移，患者的5年生存显著下降，形成严峻的临床困局。本次适应症获批是达拉非尼+曲美替尼在中国获批的第四个适应症，也标志着BRAF V600E突变阳性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者迎来了新的精准靶向治疗选择。 本次适应症获批是基于一项中国研究中心主导、涵盖全球多国多中心的Ⅲ期临床试验，广泛入组亚洲患者。研究显示，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗组显著延长患者中位无进展生存期（mPFS）至12.8个月，较安慰剂组的3.7个月提高了9.1个月，疾病进展或死亡风险降低62%；客观缓解率（ORR）高达57.4%，而安慰剂组仅为3.8%，在缩瘤疗效上呈显著获益。总生存期（OS）数据尚未完全成熟，但已呈现获益趋势。安全性方面，联合治疗组未观察到新的安全性信号。 5. 康特替尼 / 商品名：首要泽 通用名：康特替尼、Conteltinib 适应症：未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC 临床试验：CTR20200770 原研公司：首药控股 获批日期：2026.06.11 获批机构：NMPA 2026年06月11日，NMPA批准康特替尼用于治疗未接受过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。康特替尼（曾用名：康太替尼）是首药控股自主研发的一款第二代ALK多靶点激酶抑制剂，也是国内获批的第10款ALK融合抑制剂。不过，该药同时也是国内首款获批的ALK-TKI颗粒剂，对于一些吞咽困难或不适合服用常规片剂、胶囊剂的患者（如儿童、老年人或存在吞咽障碍的患者），颗粒剂有望更好地适应其需求，提高依从性。 本次适应症获批是基于一项关键性Ⅲ期临床试验（CTR20200770），研究共纳入414例既往最多接受过一线化疗方案治疗且未接受过任何ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，旨在比较康特替尼与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者有效性和安全性。主要研究终点为经过独立影像评价的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括研究者评价的PFS、研究者和独立影像评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）等。 此前于2024年度，该项研究的完整数据显示，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。与对照组相比，康特替尼在治疗ALK阳性NSCLC患者中取得了显著且有临床意义的改善，安全性方面同样展现出独特的优势。目前其详细数据暂未披露。 6. 贝组替凡+帕博利珠单抗/ 商品名：维利瑞+可瑞达、Welireg+Keytruda 通用名：贝组替凡+帕博利珠单抗、Belzutifan+Pembrolizumab 适应症：肾透明细胞癌（ccRCC）成人患者的术后辅助治疗 临床试验：LITESPARK-022 原研公司：默沙东 获批日期：2026.06.12 获批机构：FDA 2026年06月12日，FDA批准贝组替凡联合帕博利珠单抗用于肾切除术后或肾切除术联合转移病灶切除术后的中高或高复发风险的肾透明细胞癌（ccRCC）成人患者的辅助治疗。本次适应症的批准标志着贝组替凡首次获批用于早期ccRCC，也是PD-1和HIF-2α抑制剂联合疗法的首次获批。 本次适应症获批是基于一项多中心、双盲、随机化的Ⅲ期临床试验LITESPARK-022（NCT05239728），研究共纳入1841例经肾切除的ccRCC术后患者，且具有中高危或高危复发风险，或接受了转移灶切除且无疾病证据。患者按1:1随机分配至贝组替凡+帕博利珠单抗组（n=921）或安慰剂+帕博利珠单抗组（n=920），主要疗效结局指标为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。 结果显示，贝组替凡+帕博利珠单抗的DFS事件是186例，安慰剂+帕博利珠单抗的DFS事件是246例；DFS具有统计学显著改善（HR=0.72；95% CI：0.59-0.87；p=0.0003），贝组替凡+帕博利珠单抗组患者疾病复发或死亡风险降低了28%，两组的中位DFS均未达到。期中分析的OS数据尚不成熟：贝组替凡+帕博利珠单抗的OS事件是38例，安慰剂+帕博利珠单抗的OS事件是49例。 LITESPARK-022研究数据 7. 卡匹色替/ 商品名：荃科得、Truqap 通用名：卡匹色替、Capivasertib 适应症：联合阿比特龙和泼尼松治疗PTEN缺陷的转移性mHSPC 临床试验：CAPItello-281 原研公司：阿斯利康 获批日期：2026.06.12 获批机构：FDA 2026年06月12日，FDA批准卡匹色替联合阿比特龙和泼尼松用于治疗PTEN缺陷的转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）成人患者。这是全球首款且唯一获批针对该亚型前列腺癌的靶向药物。随着药物获批，PTEN缺陷检测从“科研指标”升级为“临床刚需”。 本次适应症获批是基于一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验CAPItello-281，旨在评价卡匹色替+阿比特龙方案对比安慰剂+阿比特龙方案用于治疗新发PTEN缺陷的mHSPC患者的有效性和安全性。受试者按1:1比例随机分组，分别接受卡匹色替+阿比特龙方案、安慰剂+阿比特龙方案，阿比特龙需搭配泼尼松或泼尼松龙给药。研究的主要疗效结局指标为研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），次要疗效终点为总生存期（OS）。 结果显示，与安慰剂+阿比特龙治疗组相比，卡匹色替+阿比特龙可使放射学疾病进展或死亡风险显著降低19%（HR=0.81；95% CI：0.66-0.98；p=0.034），且rPFS显著延长7.5个月。卡匹色替联合治疗组的中位rPFS为33.2个月，而对照组为25.7个月。虽然在主要分析时OS数据尚不成熟，但OS的数值结果显示卡匹色替联合治疗组优于对照组。 CAPItello-281研究数据 8. 达尔西利 / 商品名：艾瑞康、Airuikang 通用名：达尔西利、Dalpiciclib 适应症：联合内分泌治疗用于HR阳性，HER2阴性的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗 临床试验：DAWNA-A 原研公司：恒瑞医药 获批日期：2026.06.15 获批机构：NMPA 2026年06月15日，NMPA批准达尔西利联合内分泌治疗用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗。达尔西利是恒瑞医药自主研发的口服、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，也是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂。此前该药已经获NMPA批准2项适应症上市：1）联合氟维司群用于HR阳性，HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗；2）联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于HR阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。 本次适应症获批是基于一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验DAWNA-A，研究入组超5000例受试者，按照1:1随机入组，分别接受达尔西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。研究的主要终点为患者无侵袭性疾病生存期（iDFS）。 在2025年ASCO大会上，恒瑞公布了DAWNA-A研究预先设定的首次中期分析结果。截至数据截止时，中位随访时间为20.3个月。结果显示，与安慰剂联合内分泌治疗相比，达尔西利联合内分泌治疗显著延长了iDFS（HR=0.56；95% CI：0.43–0.71；单侧p<0.0001），且在2年时带来4.5%的绝对iDFS获益。 DAWNA-A研究数据 9. 恩考芬尼+贝美替尼/ 商品名：毕太维+美妥维、Braftovi+Mektovi 通用名：恩考芬尼+贝美替尼、Encorafenib+Binimetinib 适应症：BRAF V600E突变型转移性NSCLC 临床试验：PHAROS、OCEAN Ⅱ 原研公司：皮尔法伯 获批日期：2026.06.15 获批机构：NMPA 2026年06月15日，NMPA批准恩考芬尼+贝美替尼用于治疗BRAF V600E突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本次适应症的批准意味着MEK1/2抑制剂贝美替尼（曾用名：比美替尼）首次获得NMPA批准。既往获得批准的MEK1/2抑制剂有：曲美替尼（FDA/NMPA）、Cobimetinib（FDA）、妥拉美替尼（NMPA）、司美替尼（FDA/NMPA）、Mirdametinib（FDA）、芦沃美替尼（NMPA），理论上不缺MEK1/2抑制剂，但目前仅有贝美替尼获得NSCLC适应症。 本次适应症获批是基于全球关键性研究PHAROS和在中国开展的本土研究OCEAN Ⅱ的数据。 PHAROS（NCT03915951）是一项全球性、开放标签、多中心、非随机的Ⅱ期研究，旨在评估恩考芬尼联合贝美替尼治疗98名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点为根据RECIST v1.1标准，通过独立放射学审查（IRR）确认的客观缓解率（ORR）。在初步分析时（截止日期为2022年9月22日），初治患者（n=59）的ORR为75%（95% CI：62-85），既往经治患者（n=39）的ORR为46%（95% CI：30-63）。 OCEAN Ⅱ（NCT05195632）是一项正在进行的多中心、开放标签、Ⅱ期（P2）研究，包含安全性导入期（SLI）与扩展期，旨在评估恩考芬尼联合贝美替尼治疗患有不可切除IV期BRAF V600E突变型NSCLC的中国成人受试者的疗效、安全性与药代动力学。入组受试者为未接受过BRAF和MEK抑制剂治疗、转移性阶段未接受过治疗或仅接受过一线治疗的患者。主要终点为首个28天周期（SLI）内的剂量限制性毒性（DLT）和经独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。2022年6月至2023年10月期间，共纳入63例患者（SLI组15例，P2组48例），SLI组仅发生1例剂量限制性毒性（DLT）（非严重3级脂肪酶升高），支持启动P2治疗。在主要分析截止日期（2024年5月27日），ICR评估的cORR为59.3%，符合预设的统计学显著性标准。当所有患者均完成≥12个月的随访后，进行了事后分析（截止日期为2025年3月27日）：ICR评估的cORR为61.1%，DCR为87.0%，中位至症状缓解时间为1.8个月，中位DoR为17.5个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为27.9个月。 PHAROS研究数据 10. 尼拉帕利阿比特龙/ 商品名：Akeega、泽倍珂 通用名：尼拉帕利阿比特龙 适应症：联合泼尼松或泼尼松龙用于携带BRCA2突变的mHSPC 临床试验：AMPLITUDE 研发公司：强生 获批日期：2026.06.22 批准机构：NMPA 2026年06月22日，NMPA批准尼拉帕利阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙用于携带胚系和/或体系BRCA2基因突变的转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者。此前2024年10月，该产品已在国内获批用于治疗携带胚系和/或体系BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。本次适应症的批准标志着国内首个且唯一针对BRCA2突变mHSPC人群的靶向联合治疗方案正式落地。 本次适应症获批是基于一项全球多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床试验AMPLITUDE，研究纳入696例HRR基因突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，按1:1的比例随机分配接受尼拉帕利+阿比特龙+泼尼松（n=348）或安慰剂+阿比特龙+泼尼松（n=348）联合雄激素剥夺治疗（ADT）治疗。 结果显示，对比当前标准治疗方案，尼拉帕利阿比特龙联合泼尼松及ADT可显著延长影像学无进展生存期（rPFS），患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46；95% CI：0.32–0.66）。同时，该疗法还显著推迟了患者出现症状进展的时间（TSP），将症状进展风险降低了59%（HR=0.41；95% CI：0.29–0.65）。安全性方面，尼拉帕利阿比特龙在mHSPC患者中的安全性特征与既往在mCRPC患者中的观察一致，未发现新的安全性信号。 11. 依仑司群 / 商品名：择叙、Inluriyo 通用名：依仑司群、Imlunestrant 适应症：单药或联合阿贝西利用于ER+、HER2-、ESR1突变的乳腺癌 临床试验：EMBER-3 原研公司：礼来 获批日期：2026.06.22 获批机构：NMPA 2026年06月22日，NMPA批准依仑司群单药或联合阿贝西利用于既往接受过内分泌治疗的雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、雌激素受体1（ESR1）突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。2025年9月，FDA批准依仑司群用于治疗ER+、HER2-、ESR1突变、且在至少接受过一线内分泌治疗（ET）后疾病仍发生进展的晚期或转移性乳腺癌成人患者。本次适应症的批准使依仑司群成为国内乳腺癌领域首个且目前唯一获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），成功填补了国内由ESR1突变引起的乳腺癌内分泌耐药治疗的临床空白；其联合阿贝西利方案在中国市场领先全球其他市场，实现率先获批，让更多中国ESR1突变乳腺癌患者能够获得创新治疗方案。 本次适应症获批是基于一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验EMBER-3，研究共纳入874例既往接受过芳香化酶抑制剂±CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1:1随机分配至依仑司群单药组、标准治疗组（氟维司群或依西美坦）及依仑司群联合阿贝西利治疗组，中位随访时间28.5个月。 结果显示，在ESR1突变患者中，与标准治疗组相比，依仑司群单药显著改善了无进展生存期（PFS），中位PFS分别为5.5个月和3.8个月（HR=0.62；95% CI：0.47-0.82），依仑司群将疾病进展或死亡风险降低了38%。同时，在ESR1突变的患者中，依仑司群联合阿贝西利治疗组和依仑司群单药组的两组中位PFS分别为11.1个月和5.5个月（HR=0.49；95% CI：0.33–0.71），联合治疗组将疾病进展或死亡风险降低了51%。 EMBER-3研究数据 12. 舒瑞基奥仑赛/ 商品名：恺力美 通用名：舒瑞基奥仑赛、Satricabtagene Autoleucel 适应症：CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃/食管胃结合部腺癌 临床试验：CT041-ST-01 原研公司：科济药业 获批日期：2026.06.22 获批机构：NMPA 2026年06月22日，NMPA批准舒瑞基奥仑赛用于治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性，至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。舒瑞基奥仑赛注射液（研发代号：CT041）是一种全球同类首创的靶向Claudin18.2的自体人源化CAR-T细胞产品。此前已获批的CAR-T细胞疗法均针对血液系统肿瘤，本次适应症的批准使舒瑞基奥仑赛成为全球首款获批上市的实体瘤CAR-T疗法，实现了重磅突破。 本次适应症获批是基于一项在中国开展的确证性Ⅱ期临床试验CT041-ST-01（NCT04581473），研究共入组156例CLDN18.2阳性（IHC 14F8抗体：免疫组化表达强度≥2+且阳性肿瘤细胞≥40%）、HER2阴性的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，对比舒瑞基奥仑赛与医生选择的标准化疗方案（紫杉醇、多西他赛、伊立替康、阿帕替尼或纳武利尤单抗）。 结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，舒瑞基奥仑赛较标准治疗可显著延长中位无进展生存期（mPFS）（3.25个月 vs. 1.77个月；HR=0.366），患者疾病进展或死亡风险显著下降达63%；同时中位总生存期（mOS）显示出明显的获益趋势（7.92个月 vs. 5.49个月；HR=0.693）。在实际用药（mITT）人群中，舒瑞基奥仑赛组和标准治疗组的mPFS分别4.37个月和1.84个月（HR=0.304），舒瑞基奥仑赛组患者疾病进展或死亡风险下降70%；两组的mOS分别为8.61个月和5.49个月（HR=0.601），舒瑞基奥仑赛组患者死亡风险下降40%。 CT041-ST-01研究数据 13. 伦康依隆妥单抗/ 商品名：宜泽康 通用名：伦康依隆妥单抗、Izalontamab brengitecan 适应症：既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌 临床试验：BL-B01D1-303 原研公司：百利天恒 获批日期：2026.06.22 获批机构：NMPA 2026年06月22日，NMPA批准伦康依隆妥单抗用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌的成人患者。伦康依隆妥单抗是全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一进入Ⅲ期临床试验阶段的EGFR×HER3双抗ADC。在本次获批之后，该药也成为全球首个获批上市的该类药物，同时也是目前为止唯一获批的双抗ADC新药。 本次适应症获批是基于一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验BL-B01D1-303（NCT06118333/CTR20233419），研究在国内55家医院进行，纳入18-75岁、既往接受≥2种一线系统治疗（必须含铂类方案和PD-1/PD-L1抑制剂），经组织学/细胞学确诊的复发/转移性鼻咽癌的患者（ECOG评分0-1分，预期生存期≥12周），按1:1的比例随机接受伦康依隆妥单抗或由临床医生选择的标准化疗方案（吉西他滨、卡培他滨或多西他赛）。研究主要终点为经盲态独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）和安全性等。 结果显示，与标准化疗相比，伦康依隆妥单抗治疗组的确认ORR、中位缓解持续时间（mDoR)、中位PFS均翻倍。伦康依隆妥单抗组和标准化疗组患者的cORR分别为54.6%和27.0%，肿瘤应答的可能性是标准化疗组的三倍以上（OR=3.33），且观察到有患者实现完全缓解（CR），提示伦康依隆妥单抗具备彻底清除肿瘤病灶的能力；两组的mDoR分别为8.5个月和4.8个月，提示伦康依隆妥单抗能为患者带来更持久的疾病控制；mPFS分别为8.38个月和4.34个月，并展现出最大幅的疾病进展或死亡风险降低达56%（HR=0.44）。此外，该药在全人群都能得到一致获益：PFS预设亚组分析显示不同基线特征患者均能得到一致获益，降低疾病进展或死亡风险至少50%以上（HR：0.29-0.50）。 BL-B01D1-303研究数据 14. 哌柏西利/ 商品名：爱博新、Ibrance 通用名：哌柏西利、Palbociclib 适应症：联合曲妥珠单抗（可联合或不联合帕妥珠单抗）及内分泌疗法，用于HR+、HER2+乳腺癌的维持治疗 临床试验：PATINA 原研公司：辉瑞 获批日期：2026.06.24 获批机构：FDA 2026年06月24日，FDA批准哌柏西利联合曲妥珠单抗（可联合或不联合帕妥珠单抗）及内分泌疗法，用于HR阳性、HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者接受诱导治疗后的维持治疗。本次适应症的批准标志着哌柏西利是第一款可用于治疗HR+/HER2-乳腺癌和HR+/HER2+乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。 本次适应症获批是基于一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验PATINA（NCT02947685），研究共纳入518例HR+/HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者。所有入组受试者均已接受紫杉类联合曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）的晚期疾病诱导治疗，且确认无疾病进展。患者按1:1随机分组，试验组接受哌柏西利+曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）+内分泌治疗（可选氟维司群，或阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等芳香化酶抑制剂），对照组接受曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）+内分泌治疗，两组均持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究主要终点为研究者基于RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS），另一疗效指标为总生存期（OS）。 结果显示，联合哌柏西利的试验组较对照组实现了具有统计学意义的PFS改善，疾病进展或死亡风险降低24%（HR=0.76；95% CI：0.59-0.97；单侧p=0.0134）。由于数据缺失，无法确定中位PFS；在进行PFS分析时，OS数据尚未成熟。 15. 戈沙妥珠单抗/ 商品名：拓达维、Trodelvy 通用名：戈沙妥珠单抗、Sacituzumab Govitecan 适应症：单药用于一线治疗TNBC；联合帕博利珠单抗用于一线治疗肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥10）的TNBC 临床试验：ASCENT-03、ASCENT-04/KEYNOTE-D19 原研公司：吉利德科学（Gilead Sciences） 获批日期：2026.06.24 获批机构：FDA 2026年06月24日，FDA批准戈沙妥珠单抗：单药用于一线治疗不适合接受PD-（L）1药物治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）；联合帕博利珠单抗用于一线治疗肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥10）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC。 本次单药适应症获批是基于一项多中心、开放标签、随机对照的临床试验ASCENT-03（NCT05382299），研究共入组558例既往未接受过针对晚期疾病的全身治疗、且不适合接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者。患者按1:1随机分配至戈沙妥珠单抗组或医生选择的化疗组。主要疗效终点是经盲态独立中央审查（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要疗效终点包括总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）。 ASCENT-03研究结果显示，戈沙妥珠单抗组患者的中位PFS较化疗组显著延长（9.7个月 vs. 6.9个月，HR=0.62，p<0.0001），确认的ORR分别为50%（95% CI：44-56）和47%（95% CI：41-53）。目前OS数据尚未成熟。 本次联合帕博利珠单抗的适应症获批是基于一项多中心、开放标签、随机对照的临床试验ASCENT-04/KEYNOTE-D19（NCT05382286），研究共入组443例局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者既往未接受过针对晚期疾病的全身治疗，且肿瘤细胞PD-L1表达阳性（IHC 22C3抗体：CPS≥10）。患者按1:1随机分配至戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组或医生选择的化疗联合帕博利珠单抗组。主要疗效终点是BICR根据RECIST v1.1标准评估的PFS，次要疗效终点包括OS和ORR。 ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究结果显示，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组患者的中位PFS较帕博利珠单抗联合化疗组显著延长（11.2个月 vs. 7.8个月，HR=0.65，p=0.0009），确认的ORR分别为61%（95% CI：55-68）和55%（95% CI：48-62）。目前OS数据尚未成熟。 16. 帕博利珠单抗/ 商品名：可瑞达、Keytruda 通用名：帕博利珠单抗、Pembrolizumab 适应症：联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）用于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥1）的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 临床试验：KEYNOTE-B96（ENGOT-ov65） 原研公司：默沙东 获批日期：2026.06.25 获批机构：NMPA 2026年06月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）用于肿瘤细胞PD-L1表达阳性（CPS≥1）的既往接受过一线或二线全身治疗的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的治疗。本次适应症的批准标志着帕博利珠单抗是国内首个且唯一一个获批铂耐药卵巢癌免疫治疗联合方案的PD-1抑制剂。 本次适应症获批是基于一项随机、双盲、全球多中心的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-B96（ENGOT-ov65），研究旨在评估帕博利珠单抗联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗）治疗复发铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的疗效和安全性。研究共入组643名受试者，其中中国入组61名受试者。 结果显示，在首次期中分析时，帕博利珠单抗联合紫杉醇治疗相较于安慰剂联合紫杉醇治疗，在PD-L1 CPS≥1人群（中位PFS：8.3个月 vs. 7.2个月；HR=0.72；95% CI：0.58-0.89；p=0.0014）和总人群（中位PFS：8.3个月 vs. 6.4个月；HR=0.70，95% CI：0.58-0.84；p=0.0023）中均显著改善了无进展生存期（PFS）。在第二次期中分析时，帕博利珠单抗联合紫杉醇治疗相较于安慰剂联合紫杉醇治疗，在PD-L1 CPS≥1人群中的中位总生存期（mOS）得到显著改善（18.2个月 vs. 14.0个月；HR=0.76；95% CI：0.61-0.94；p=0.0053）。在最终分析时，帕博利珠单抗联合紫杉醇治疗相较于安慰剂联合紫杉醇治疗，在总人群中的mOS得到显著改善（17.7个月 vs. 14.0个月；HR=0.82；95% CI：0.69-0.97；p=0.011）。 KEYNOTE-B96研究数据（A：PD-L1 CPS≥1人群；B：总人群） 17. 阿得贝利单抗/ 商品名：艾瑞利、Airuili 通用名：阿得贝利单抗、Adebrelimab 适应症：联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后继续以本品作为单药辅助治疗，用于可手术切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期且无EGFR突变或ALK重排的NSCLC 临床试验：SHR-1316-III-303 原研公司：恒瑞医药 获批日期：2026.06.25 获批机构：NMPA 2026年06月25日，NMPA批准阿得贝利单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后继续以本品作为单药辅助治疗，用于治疗可手术切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期且无已知表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次是阿得贝利单抗在肺癌领域获批的第二项适应症（首个为广泛期小细胞肺癌一线治疗），也由此成为国内首个获批NSCLC围术期适应症的中国自主研发PD-L1抑制剂，将为NSCLC围手术期治疗提供全新的方案。 本次适应症获批是基于一项随机、双盲、多中心的Ⅰb/Ⅲ期临床试验SHR-1316-III-303，研究共计入组501例既往未接受过抗肿瘤治疗、无EGFR突变/ALK融合的可手术切除Ⅱ-Ⅲ期（Ⅱ期、ⅢA期和仅T3N2M0的ⅢB期）NSCLC患者。患者按1:1随机分组，接受3个周期的阿得贝利单抗（20 mg/kg）或安慰剂联合含铂双药化疗新辅助治疗，随后进行手术，术后再接受16个周期的阿得贝利单抗或安慰剂辅助治疗。研究的两个主要终点是盲态独立病理评估（BIPR）的主要病理缓解（MPR）和盲态中心影像评估（BICR）的无事件生存期（EFS）；次要终点包括病理完全缓解（pCR）、总生存期（OS）、手术率和安全性等。 结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组MPR率达53.8%，显著优于对照组的18.4%（组间差值35.6%，p<0.0001）；pCR率达31.1%，而对照组仅为7.6%。阿得贝利单抗联合化疗组2年EFS率为74.8%，对照组仅55.5%，可降低48%的疾病复发、进展或死亡的风险（HR=0.52；单侧p<0.0001）；OS也显示出明显的获益趋势（HR=0.57）。此外，阿得贝利单抗联合化疗组实现了高达88.8%的手术切除率，高于对照组的83.2%。同时，临床分期、病理分型以及PD-L1表达等其他亚组分析中，阿得贝利单抗联合化疗组在EFS和MPR上均展现出一致的优效性及生存获益。 SHR-1316-III-303研究数据 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

Volume 655│Issue 8122│9 Jul 2026  摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/655/issues/8122 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容 发现新通道 科学发现本质上是一个迭代推进的过程，遵循固定循环：提出假设、设计实验验证假设、再对采集到的数据展开分析。在如今跨学科研究日益增多的大环境下，该流程里一个关键的制约因素，是研究者针对特定问题能够调动运用的知识深度与广度 —— 人的阅读速度、知识吸收能力都存在生理上限。 本周期刊刊发的两篇论文，分别推出了两套独立的多智能体人工智能系统，旨在帮助研究者加快实验室研究的循环节奏。两套系统都具备完整科研能力：生成研究假设、设计验证实验方案、解读实验结果，还能依据实测数据迭代优化原有假设。 谷歌深度思维团队依托大语言模型双子座 2.0 打造了实验室助手联合科学家（Co-Scientist），用它筛选治疗急性髓系白血病的潜在候选药物。未来之家公司借助 OpenAI o4-mini 与 Anthropic 克劳德 3.7 两款模型，开发出科研助手罗宾（Robin），这款工具同样服务于药物研发领域，主攻干性年龄相关性黄斑变性的潜在疗法开发。两个研发团队都着重强调，这类系统的定位是和科研人员协同工作，最终决策权始终掌握在人类科学家手中 This Week Editorial From cloning to gene-editing: the enduring legacy of Dolly the sheep从克隆到基因编辑：多莉羊的持久遗产多莉与成名的短暂交集，或许能为当前关于生殖技术的讨论提供借鉴。 1996年7月5日，多利羊——首只从成年体细胞克隆的哺乳动物——诞生，注定成为科学史上的明星。她的诞生证明成年细胞可被重编程回胚胎状态，为2006年诱导多能干细胞（iPSCs）的成功奠定了基础，后者衍生疗法今年已在日本获批。 如今，生殖克隆应用于农业：培育无角基因编辑牛、器官可移植给人类的猪；也催生了复制宠物、展示动物和运动马的产业。 然而，1997年多利诞生时媒体疯狂炒作的"人类克隆即将实现"并未成真。技术障碍巨大、成功率极低、异常风险过高，且伦理问题重重。灵长类动物直到2018年才首次被成功克隆。 但其他生殖技术正以惊人速度发展：干细胞技术催生了人类胚胎模型、小鼠卵子和精子；线粒体替换技术、人工子宫日益成熟；上月关于人类胚胎基因编辑可遗传修饰的消息再次引发兴奋与担忧。 当年Roslin研究所的科学家被多利带来的媒体狂潮打了个措手不及。如今，科学家、伦理学家和监管者虽已更紧密协作，但仍缺乏可靠系统来预判技术社会影响和公众反应。英国人类受精与胚胎学管理局（HFEA）主动制定政策的模式值得效仿。 面对生殖生物学前沿研究的快速进展，各国需建立系统机制，帮助公众理性评估和准备。否则，困惑将演变为恐惧，多利时代的炒作与恐慌必将重演。 Research Highlights Dementia risk in middle-aged people linked to a blood protein中年人痴呆风险与一种血液蛋白相关55岁以下人群中，GDF15分子水平相对较高者患痴呆症的风险也更高。 痴呆症可能在记忆问题出现前数十年就开始改变大脑。研究人员现在发现，中年人血液中的一种蛋白质可能有助于识别那些日后可能患上痴呆症的人。 美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院的 Cassandra Blew 及其同事研究了来自美国、英国和冰岛的数万人血液样本。他们重点关注了一种名为 GDF15 的蛋白质，其血液水平随年龄增长而升高，且与年龄相关疾病有关。 在一组平均年龄为 57 岁的参与者中，GDF15 与接下来 20 年内患痴呆症的风险相关。该蛋白质水平每增加一倍，风险就增加 55%，这一模式在另一个 55 岁以下的亚组中也同样存在。在一组平均年龄约 61 岁的人群中，14 年内该蛋白质水平每增加一倍，与血管性痴呆（由脑部血流减少引起，如图所示）风险增加 101% 相关。 作者表示，这些发现表明 GDF15 可作为生物标志物，在症状出现前帮助识别痴呆风险。 News in Focus Features How to avoid dementia — what the science really says如何避免痴呆——科学究竟怎么说大规模的研究一直在审视饮食、运动和社交的保护作用——结果令人惊讶。 如何预防痴呆：科学真正告诉我们什么 全球痴呆患者预计将从2019年的5700万增至2050年的1.53亿。面对这一挑战，生活方式干预能否有效预防？《柳叶刀》委员会2024年报告列出14个可改变风险因素——包括缺乏运动、高血压、肥胖、糖尿病、吸烟、抑郁、听力损失、视力损失、社交隔离、空气污染等——理论上可预防45%的痴呆病例。 然而，个体层面的效果远没有这么乐观。 FINGER 试验：2009年启动的芬兰研究招募2650名60–77岁有风险因素者，进行为期两年的高强度多领域干预（营养指导、定制运动、认知训练、社交活动、心血管监测）。2015年结果显示，干预组认知测试Z分数提高0.20，对照组0.16，绝对差异仅0.04（相对改善25%）。虽然统计显著，但临床意义微小。 POINTER 试验：美国版FINGER研究纳入约2000人，同样发现结构化干预组仅略优于自我指导组，估计延缓认知老化1–2年。批评者指出，参与者70%拥有大学学位，结果难以推广至普通人群。 核心争议：这些试验成本高昂、难以规模化，且没有任何多领域干预试验被证明能降低痴呆发病率（唯一以痴呆发病率为主要终点的preDIVA试验显示无效）。研究者承认，改变数十年形成的生活习惯极其困难，且中年时期已造成的损害可能无法逆转。 更现实的策略： 人群层面：改善教育、控烟、减污、控糖盐可能比个体生活方式项目更有效。研究显示，过去25年北美和欧洲部分年龄段痴呆发病率已下降13%，主要归功于吸烟减少和高血压控制。 药物联合：FINGER团队正测试生活方式干预联合二甲双胍，或联合新型抗淀粉样蛋白药物。 疫苗：带状疱疹疫苗与痴呆风险降低的关联尚存争议。 专家共识：即使生活方式干预对预防痴呆的效果有限，其对心脑血管健康、整体生活质量的益处已足够充分。正如研究者所言："也许如果你不做这些事，痴呆会来得更早。" Opinion Correspondence How long can humans live? All evidence points to a maximum of 125 years人类能活多久？所有证据都指向最长125岁 在您对长寿研究者 Saul Newman 的采访中，他称我们的论文主张人类生存存在"硬性上限"，且该结论基于"基本数学错误"（见 Nature 654, 29–31; 2026）。这两种说法均不正确。 我们的论文对人类寿命极限进行了细致评估，指出任何年份中最长寿者的年龄可能约为 115 岁，95% 置信区间为 113.1–116.7 岁（X. Dong 等，Nature 538, 257–259; 2016）。这一发现经受住了检验：目前在世最长寿者即为 116 岁。我们还计算出一个更为严格的上限——125 岁，其被突破的概率小于万分之一。自 1990 年代以来，人类最大寿命并未继续延长。将上述发现笼统概括为"硬性上限"，是对研究结论的曲解。 我们此前已驳斥过所谓"数学错误"的指控（X. Dong 等，Nature 546, E12; 2017）。在数千名经核实的超级百岁老人（即 110 岁以上者）中，仅有一人活过了 120 岁。但无论如何，即便很少或没有人活过 110 岁，这也恰恰支持了人类寿命可能存在上限的观点。 Research News&Views 'Megacluster' of genes enables bacteria to make potent antibiotic mixture基因"巨簇"使细菌能够制造强效抗生素混合物土壤细菌制造分子混合物，协同抑制微生物病原体的生长——这暗示了一种应对抗生素耐药性感染的策略。 天然产物是抗生素开发的基石，占临床批准抗生素的80%以上。然而，耐药菌的蔓延使许多救命药物失效，亟需发现新疗法。 核心发现：巨型基因簇Gordzevich 等人在 Nature 报道，链霉菌（Streptomyces）基因组中存在一个"巨型基因簇"（megacluster），由 4 个生物合成基因簇（BGC） 组成，两端各有一个编码链霉亲和素（streptavidin）的基因。该基因簇协同产生多种靶向细菌生物素（维生素 B7）合成的抗生素。 为何靶向生物素？人类仅从饮食获取生物素，而细菌必须自身合成。该通路在细菌中高度保守，且环境生物素稀缺，使合成通路成为感染期间细菌存活的关键瓶颈。 四种协同武器巨型基因簇编码的四个 BGC 分别产生化学上不同的天然产物： Dapamycins：全新分子类别 Stravidins：已知的生物素合成抑制剂新类似物 Acidomycin 衍生物 α-Me-KAPA 衍生物：可被生物素合成通路转化为生物素的无活性类似物 双重打击机制 酶抑制剂：三种抗生素分别通过不同机制抑制生物素合成通路中的不同酶 营养隔离：两端的链霉亲和素强力结合并隔离环境中的生物素，阻止靶菌从外界获取 通路干扰：α-Me-KAPA 被细菌代谢为假底物，干扰生物素合成 这些分子组合使用时产生协同效应，在培养中显著抑制细菌生长。在小鼠多重耐药菌感染模型中，stravidin 与 α-Me-KAPA 联合使用比单药更有效地降低细菌负荷。 抗耐药策略单一靶点抗生素易被单点突变克服。该巨型基因簇通过进化"预装"了多靶点协同组合，为临床联合用药提供了天然蓝图。靶向多个基本生物过程（如生物素合成）可有效防止耐药性产生。 挑战与展望这一发现为抗生素研发提供了新方向，但距离临床应用仍需： 确定各类别中最活跃的抑制剂 药物化学改造以优化稳定性、药代动力学等"类药性" 确定最佳协同组合与给药方案 评估安全性 更根本的挑战在于，即便发现有效候选分子，抗生素研发仍面临经济回报低、临床开发障碍等系统性困境。Gordzevich 等人的严谨研究为克服这些障碍、避免"后抗生素时代"提供了重要科学动力。 图 1｜巨型基因簇：协同抑制生物素合成的抗生素合成基因群许多细菌会合成抗生素，用以抑制争夺生存资源的竞争菌种。合成抗生素的酶由一段连续遗传单元编码，这类单元统称为生物合成基因簇（BGC）。Gordzevich 等人报道，在链霉菌中发现了一种巨型基因簇：该结构由 4 个生物合成基因簇拼接而成，两端各有一个编码链霉亲和素的基因。 其中 3 个基因簇分别合成不同抗生素，各自靶向生物素（一种维生素）合成通路里的不同关键酶；第 4 种抗生素（α- 甲基 - 7 - 酮 - 8 - 氨基壬酸，α-Me-KAPA）会被生物素合成通路加工，生成无生物活性的生物素类似物。 链霉亲和素可螯合环境中的游离生物素，阻断靶菌从外界摄取该维生素。多种抗生素协同作用，再搭配链霉亲和素对生物素的捕获机制，整体杀菌效果远优于单一抗生素。 AI systems devise hypotheses and ways to test them人工智能系统设计假设及验证方法AI 智能体协作生成生物医学假设并分析数据，朝着AI参与每一步的实验室发现循环迈进。 两篇发表于 Nature 的论文（Gottweis 等、Ghareeb 等）展示了多智能体 AI 系统如何协作完成生物医学发现：从文献挖掘、假设生成到实验验证设计，AI 正介入科研链条的每一个环节。 Co-Scientist：假设的生成与优化 Gottweis 团队（Google）开发的 Co-Scientist 协调多个专业 AI 智能体，通过辩论、锦标赛式两两比较、排名和迭代优化来筛选最佳假设。 AML 药物重定位：在被要求寻找急性髓系白血病（AML）的 repurposing 候选药物后，Co-Scientist 提名了 KIRA6（一种 IRE1α 应激反应酶抑制剂），此前从未在 AML 中测试。细胞实验证实，KIRA6 选择性杀伤白血病细胞，所需浓度比杀伤正常细胞低 18 倍。另一候选药 binimetinib 同样在低浓度下表现强效。 抗生素耐药性：在仅提供最少背景信息的情况下，Co-Scientist 提出移动 DNA 序列通过"劫持"噬菌体尾部注入 DNA 的机制，在细菌物种间传播耐药基因。该假设与当时尚未发表的一项实验研究不谋而合。 Robin：从文献到数据分析的闭环 Ghareeb 团队的 Robin 将多智能体 AI 扩展至数据分析阶段，由三个智能体协作： Crow：浅层文献扫描 Falcon：深层文献挖掘 Finch：实验数据分析 干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）案例：Robin 识别出视网膜色素上皮细胞吞噬作用（清除细胞碎片）受损是合理治疗靶点，通过大语言模型（LLM）评判的锦标赛机制对 30 个候选药物排名。细胞实验中，Y-27632（ROCK 抑制剂）促进吞噬作用的效果最佳。Finch 分析后续 RNA 测序数据，发现 Y-27632 处理组中 ABCA1 基因表达升高 3 倍（该基因与脂质外排及黄斑变性遗传易感性相关）。第二轮筛选提名了另一种 ROCK 抑制剂 ripasudil（已在日本获批用于青光眼），在捐献的人视网膜色素上皮细胞中效果优于 Y-27632。 技术架构与局限 两者均基于 LLM 推理（Co-Scientist 使用 Gemini，Robin 使用 OpenAI o4-mini 和 Anthropic Claude）。通过编排智能体间的交互，系统可分配角色：生成假设、批判、排名、分析数据，并调用外部工具（检索文献、执行代码）。关键区别：Robin 开源，Co-Scientist 暂未开源。 当前局限：验证的假设本质上是对文献已有事实的重新组合（KIRA6 是已知 IRE1α 抑制剂，ROCK 抑制剂已在临床使用）。AI 能否独立于现有文献产生全新生物学发现，仍是开放问题。 未来三个方向 实验自动化：将假设引擎与自驱动实验室（机器人平台）结合，实现生物医学领域的闭环验证，同时并行测试多假设。 数据优先：真正的新假设需要新数据。未来 AI 科学家应充分利用海量公开数据集（基因筛选、大规模人类遗传数据、单细胞图谱）及实验室专有数据，包括目前未发表的阴性结果。 构建生物学内部模型：人类科学家通过故事、示意图或图表建立内部模型来提出稳健假设。AI 智能体有望构建更优的定性或定量模型（如微分方程、基于智能体的模型、细胞状态基础模型）。 人类科学家的角色 在可预见的未来，人类仍负责提出关键问题、设定约束、评估生物学合理性、运行实验、判断新颖性/影响力/临床相关性，以及行使 AI 缺乏的战略与伦理判断。AI 尚未具备科学发现的核心要素：对意外数据的开放性——那种需要大量直觉甚至勇气、彻底改变问题的能力，仍属于人类研究者。 图 1 | AI 智能体进入生物医学发现循环 Gottweis 等人¹ 和 Ghareeb 等人² 介绍了 Co-Scientist 和 Robin 两个 AI 系统，其中多个智能体协作检索文献、生成生物医学假设并设计验证方法。图示展示了每个系统如何融入实验室发现循环。Co-Scientist 提出小分子 KIRA6 可通过选择性杀伤癌细胞而重用于治疗急性髓系白血病（AML）。Robin 使用三个智能体（Crow、Falcon 和 Finch），提出 ROCK 抑制剂 可通过增强细胞吞噬作用来治疗干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD），并分析了由此产生的数据。目前其余步骤仍由人类研究者完成，但未来可由 AI 智能体和机器人平台执行。 Articles An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism X 连锁长链非编码 RNA PTCHD1-AS 与自闭症核心特征 目前约有 100 种基因或拷贝数变异用于自闭症谱系障碍（ASD）的基因检测。已明确的基因均为蛋白质编码基因，且相关表型通常超出自闭症中的社会行为特征，还包括认知/医学复杂性及注意缺陷多动障碍（ADHD）。我们分析了自闭症谱系障碍病例（9,349 例）和对照（8,332 例）的全基因组测序数据，鉴定出 27 名携带 X 染色体微缺失的男性自闭症患者，这些缺失表明长链非编码 RNA PTCHD1-AS 是一个自闭症易感基因（比值比 = 2.56，P = 0.01）。 通过破坏/删除进化保守的外显子 3 构建的两种 Ptchd1-as 基因敲除小鼠模型，在雄性小鼠中表现出自闭症样特征，包括重复行为增加、社交行为和沟通受损，但无认知共病或注意缺陷多动障碍样行为。敲除小鼠的海马依赖性突触功能、复杂学习和运动活动未受影响。 天然存在的核富集小鼠 Ptchd1-as 从出生后第 7 天起在背侧纹状体中持续表达，该区域主要为 GABA 能脑区，与自闭症相关。多组学分析揭示了纹状体少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的转录组改变，影响髓鞘形成和突触可塑性。破坏 Ptchd1-as 导致经典蛋白激酶 C（cPKC）亚型减少，SRC 和 GSK-3α/β 磷酸化改变，并增强纹状体突触可塑性（长时程增强和长时程抑制）。综上所述，这些发现表明，通过 PTCHD1-AS 介导的纹状体分子和环路水平失调参与了自闭症谱系障碍的病因学。 Lineage and organ signals sequentially build organ intrinsic nervous systems 谱系和器官信号依次构建器官固有神经系统 对器官固有神经系统的系统级分析揭示，这些网络最初由谱系依赖性程序配置，其结构和分子特性则通过器官内特异性局部信号得以精修。 器官固有神经系统是身体-大脑轴的关键组成部分，负责协调内脏器官功能与全身生理调控。尽管其重要性不言而喻，但这些独特的神经结构如何起源于共同的神经嵴细胞，此前一直不清楚。在此，我们呈现了一项对器官固有神经系统发育进行系统级、跨器官分析的研究，整合了谱系示踪、三维成像、单细胞转录组学以及针对心脏、胰腺、肠道和肺部的遗传扰动实验。 我们发现，神经嵴细胞迁移轨迹的差异预先决定了器官固有神经系统的空间结构，为器官特异性模式形成奠定了基础。相比之下，分子特性的产生则主要响应局部环境的信号，表明外部信号具有重要的指导作用。通过体外共培养实验，我们证明器官来源的信号能够将固有神经元重编程为器官特异性的转录谱，并指导神经元分化，其中细胞外基质（ECM）接触是核心介导因素。 在体内，细胞外基质-整合素信号支持心脏固有神经元的神经发生，而细胞外基质的交联则稳定其定型化的神经节组织。综上所述，这些发现揭示了器官固有神经系统多样性的产生遵循双重逻辑：谱系程序预先设定空间框架，而器官特异性信号则指导最终的分子特性和结构精确性。这项工作建立了一个关于器官如何主动构建其自身神经系统的概念性范式，阐明了身体-大脑整合的基本原理。 Specific expansion of motor cortical projections in a singing mouse 鸣叫小鼠中运动皮层投射的特异性扩展 对两种发声模式差异显著且亲缘关系密切的啮齿类动物进行高通量条形码神经解剖学分析，揭示了脑中长程投射模式上的差异，这些差异可能支撑了发声复杂性的不同。 阐明神经环路架构的改变如何驱动行为创新，仍是神经科学和进化生物学领域的一个关键挑战。在哺乳动物中，新皮层被认为在促进快速行为创新方面发挥着重要作用。尽管已有研究提出长程连接的改变可能是此类创新的基础，但这些假设在很大程度上仍未得到定量检验，部分原因在于缺乏跨物种单神经元分辨率的高通量神经元投射数据。 在此，我们研究了阿尔斯顿氏鸣叫小鼠，该小鼠表现出实验室小鼠所没有的显著发声行为，以定量确定运动皮层投射在整个大脑中的物种特异性变化。我们利用批量示踪、连续双光子断层扫描以及超过 76,000 个条形码神经元的高通量 DNA 测序，发现口面部运动皮层向听觉皮层区域和中脑导水管周围灰质（这些区域与发声行为相关）的投射发生了特异性的显著扩展。 此外，对单个口面部运动皮层神经元投射模式的分析揭示，在鸣叫小鼠中，向听觉皮层区域的独占性投射优先扩展。我们的结果表明，祖先运动皮层投射的选择性扩展可能在短时间尺度上导致行为分化。此外，该结果有助于推动对皮层对发声增强控制的机制研究——这是人类语言的一个关键预适应。这种比较近期分化且行为差异显著的物种的方法，可轻易推广至其他模型支系，以发现神经环路进化的定量规律。 Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery 维持小胶质细胞修复功能可增强卒中后恢复 修复性小胶质细胞在卒中后仍存留于脑中，但通过 ZFP384 介导的机制而功能失调；然而，这一过程可通过使用治疗性反义寡核苷酸靶向 Zfp384 来缓解。 脑损伤后的神经症状可能成为终身不良后遗症，因为大部分自发恢复反应在损伤后数月内即告消失。小胶质细胞在此过程中具有重要作用；然而，大脑中自发功能恢复减弱的细胞和分子机制仍不清楚。 在此，通过细胞命运分析，我们显示修复性小胶质细胞在卒中后仍存留于脑中，即使在其有益功能丧失之后。在这些细胞中，ZFP384 被鉴定为一个关键的转录调控因子，它减弱了与恢复期相关基因的表达，使其转变为失去修复功能的功能失调性小胶质细胞。机制上，ZFP384 减弱了小胶质细胞中诱导这些基因表达所必需的 YY1 介导的染色质相互作用。 使用靶向 Zfp384 的反义寡核苷酸，可以维持小胶质细胞广泛的神经修复效应，并增强卒中后恢复，即使在缺血性卒中的慢性阶段亦然。因此，阻止修复性免疫丧失——即免疫细胞的有益修复功能——的治疗策略可以延长大脑的功能恢复期。 Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress 人类造血干细胞对炎症应激具有记忆 利用异种移植炎症-恢复模型和单细胞多组学技术，研究鉴定出了炎症应激后的一种造血干细胞群体。 炎症会激活血细胞，促进衰老和恶性肿瘤的发生。造血干细胞在一生中经历无数次感染而存活，以维持终生成血，但人类造血干细胞如何响应和适应炎症应激，目前很大程度上仍属未知。 为实证研究这种适应机制，我们建立了异种移植炎症-恢复模型，并对移植后的人类造血干细胞进行了单细胞多组学分析。我们鉴定出两个在转录和表观遗传上截然不同的造血干细胞亚群，其中一个亚群称为造血干细胞炎症记忆（HSC-iM），保留了先前炎症处理的分子记忆。该亚群表现为静止状态和造血输出受限。 在分子层面，HSC-iM 程序在来自多种疾病状态（包括 COVID-19 康复期、镰状细胞病、衰老和克隆性造血）的成人和儿童样本的造血干细胞中均富集，既验证了我们异种移植模型的有效性，也确立了该亚群的生理相关性。HSC-iM 中的克隆性造血突变通过促进造血干细胞激活和分化，减弱了炎症应激的影响。 此外，在异种移植和生理条件下均证实，促炎性 HSC-iM 转录程序可传递给分化的免疫后代。最后，在人群队列分析中，循环血细胞中 HSC-iM 程序的富集与全因死亡风险评分升高相关，凸显了这一新发现的造血干细胞亚群在表征终身异质性健康结局方面的临床相关性。 A pathogen lncRNA secreted into rice sequesters a host miRNA for virulence 分泌到水稻中的病原体长链非编码 RNA 通过隔离宿主 miRNA 实现毒力 来自稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）的真菌长链非编码 RNA 易位至水稻细胞中，隔离了一种正常情况下抑制负向免疫调控因子 PKR1 的宿主 microRNA，从而促进感染，并揭示了一种广泛的基于 RNA 的病原体-宿主互作机制。 植物和动物通过模式识别受体和 Nod 样受体蛋白来应对病原体。病原体通常利用蛋白质效应子抑制宿主免疫以实现成功侵染。然而，关于非蛋白质效应子类别的存在，相关研究仍相对不足。 在此，我们报道了一种RNA-RNA 识别机制介导的病原体-宿主互作，由一种调控 RNA 编码 DNA 序列分别生成两种互补的调控 RNA。具体而言，来自稻瘟病菌该 DNA 区域转录的长链非编码 RNA 易位至宿主水稻细胞中，并隔离来源于宿主另一 DNA 区域的互补 microRNA，从而破坏宿主免疫。 相应地，这种水稻来源的 microRNA 通过抑制 PKR1（编码宿主免疫负调控因子）的表达来促进抗病性。真菌长链非编码 RNA 对宿主 microRNA 的隔离解除了对 PKR1 表达的抑制，从而促进真菌侵染。我们发现，这种调控 RNA 编码 DNA 序列可能广泛存在于多种生命物种中，介导病原体与其植物宿主之间的相互作用。 总而言之，我们的研究结果为利用来源于这一重要 DNA 区域的 microRNA 进行有效病害防控提供了途径。  A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics 链霉菌巨基因簇编码协同靶向生物素的抗生素 在链霉菌属中，一个保守的生物合成基因巨簇产生一系列不同的抗菌化合物，这些化合物共同靶向细菌生物素生物合成途径，形成了一种自然进化的联合治疗策略。 天然产物仍是抗生素的主要来源，但传统的发现研究将生物合成基因簇视为单个生物活性分子的来源。越来越多的证据表明，微生物实际上可以编码协同的多代谢物系统，然而此类系统的遗传架构和生物学逻辑仍知之甚少。 在此，我们显示链霉菌属编码一个高度保守的生物合成巨基因簇，该基因簇产生四个结构迥异的天然产物家族——stravidins、acidomycin、dapamycins 和 α-Me-KAPA，以及生物素结合蛋白链霉亲和素（streptavidin）。这些组分通过互补机制共同靶向细菌生物素代谢，包括酶抑制、前药激活、辅因子模拟和生物素螯合。 所编码的代谢物协同产生，并在革兰氏阴性菌和分枝杆菌中表现出协同作用，其中 stravidin S2 与 α-Me-KAPA 在多药耐药大肠杆菌感染小鼠模型中联合使用显示出增强的疗效。该巨基因簇揭示了一个基因编码的化学武器库，其功能相当于一种自然进化的联合疗法，靶向一条保守的代谢通路。 更广泛地说，我们的发现表明，高阶生物合成架构可能代表了抗生素机制中被忽视的资源库，并支持从发现单一分离天然产物转向重建天然协同系统的范式转变。 Accelerating scientific discovery with Co-Scientist 利用 Co-Scientist 加速科学发现 Co-Scientist 是一个用于结构化科学思维的人工智能系统，能够生成可供实验验证的研究假设。 科学发现由观察、假设生成、实验和数据分析的迭代过程驱动。尽管近期人工智能（AI）在生物学领域的应用取得了进展，但尚无系统能自动化所有这些阶段。在此，我们介绍 Robin——一种能够完全自动化实验生物学中假设生成和数据分析的多智能体系统。通过整合文献检索智能体与数据分析智能体，Robin 可以生成假设、提出实验、解读实验结果并生成更新后的假设，实现半自主的科学发现方法。 通过应用该系统，我们成功识别出干性年龄相关性黄斑变性（发达国家致盲的主要原因）的有前景的治疗候选药物。Robin 提出增强视网膜色素上皮细胞吞噬作用作为治疗策略，并鉴定和体外验证了 ripasudil 和 KL001 的疗效。Ripasudil 是一种临床使用的 Rho 激酶抑制剂，据我们所知，此前从未被提议用于治疗干性年龄相关性黄斑变性。 为阐明 ripasudil 诱导吞噬作用上调的机制，Robin 随后提出并分析了一项后续 RNA 测序实验，该实验揭示了 ABCA1 的上调——ABCA1 编码一种脂质外排泵，代表了一个可能的新靶点。 本报告正文中的所有假设、实验方向、数据分析和数据图均由 Robin 生成。 作为首批在迭代式"实验室在环"框架内自主发现并验证新型治疗候选药物的 AI 系统之一，Robin 确立了 **AI 驱动科学发现 A multi-agent system for automating scientific discovery 用于自动化科学发现的多智能体系统 一个名为 Robin 的多智能体系统能够完全自动化地完成实验生物学的假设生成和数据分析。 思考已完成科学发现由科学家提出复杂问题的假设，并经过严格的实验验证来推动。为增强这一过程，我们推出了 Co-Scientist——一个基于 Gemini 构建的多智能体人工智能（AI）系统，用于结构化科学思维和假设生成。Co-Scientist 旨在帮助科学家发现新的原创知识。基于研究目标和已有科学证据，它提出可供实验验证的、具有可证明新颖性的研究假设。 系统的设计包含多个智能体，通过扩展测试时计算持续生成、批判和优化假设。关键贡献包括：（1）多智能体架构，配备异步任务执行框架，可灵活扩展计算；（2）锦标赛进化过程，用于自我改进的假设生成。自动化评估显示，测试时计算扩展持续带来收益，随时间推移不断提升假设质量。 尽管这是一个通用系统，我们将验证聚焦于三个生物医学应用场景：药物重定位、新靶点发现以及解释抗菌药物耐药机制。具体而言，Co-Scientist 帮助识别了急性髓系白血病的新药重定位候选药物和协同联合疗法，并通过体外实验得到验证。这些真实世界验证展示了 Co-Scientist 加速科学发现的潜力，并开启了AI 赋能科学家 Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues 细胞和组织中糖原及代谢物的泛素化 将泛素剪切酶与基于分选酶的标记技术及质谱法相结合，揭示了一系列广泛的非肽类分子在体内被泛素化，并指出了泛素化在生理性糖原分解中的潜在作用。 泛素信号传导涵盖广泛的蛋白质修饰，但其范围可能仍被低估，因为存在非蛋白质底物（如糖类、脂质和核苷酸）的泛素化。泛素化非蛋白质底物的广度、丰度及其细胞作用目前尚不清楚，因为现有的泛素组学和蛋白质组学技术无法检测非蛋白质修饰。 在此，我们报道了一种基于质谱的技术——非蛋白质泛素剪切法（NoPro-clipping），该方法将泛素剪切酶与分选酶标记相结合。靶向和非靶向工作流程揭示了哺乳动物细胞以及小鼠和人类组织中广泛存在的泛素化底物。 我们在小鼠含糖原组织中发现了泛素化糖原，其中肝脏和骨骼肌中丰度最高。泛素化可将糖原递送至溶酶体并导致糖原水平降低。糖原泛素化在糖原贮积病中受到调节，并由 Met1-多聚泛素化机制调控。值得注意的是，禁食期间肝脏中糖原的耗竭与糖原泛素化增加同步发生，表明泛素是生理性糖原分解代谢中一个此前未知的组分。 我们还揭示了细胞和组织中内源性甘油和精胺的泛素化。因此，非蛋白质泛素剪切法揭示了意料之外的内源性非蛋白质泛素化靶标，将泛素的作用从蛋白质修饰物扩展为生物分子的通用修饰物。 SNOR promotes translation restart after dormancy SNOR 促进休眠后翻译重启 通过在裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）中进行高分辨率原位冷冻电子断层扫描，研究鉴定出 SNOR 蛋白。该蛋白在葡萄糖耗竭诱导的休眠期间与核糖体结合，使其在葡萄糖恢复时能够迅速重新激活蛋白质合成。 细胞休眠通过可逆地抑制蛋白质合成，使细胞能够在长期营养限制中存活。当营养恢复时，非活性真核核糖体如何重新激活仍不清楚。 在此，我们利用裂殖酵母中的高分辨率原位冷冻电子断层扫描，鉴定出 SNOR——一种含 SBDS 结构域的核糖体相关因子——在葡萄糖耗竭诱导的休眠期间，结合于肽基转移酶中心并与 eIF5A 的羟腐胺赖氨酸化环接触。SNOR 并非作为典型的休眠因子发挥作用，而是赋予休眠核糖体快速重启翻译的能力。 当葡萄糖恢复时，SNOR 与 eIF5A 协同作用，促进多聚核糖体的有效恢复和休眠退出。这些发现定义了一个应激响应性核糖体重启模块，该模块将碳源限制与核糖体活性位点监测及蛋白质合成再激活相偶联。 β-Arrestin condensates regulate G-protein-coupled receptor function β-抑制蛋白凝聚体调控 G 蛋白偶联受体功能 β-抑制蛋白作为调控 G 蛋白偶联受体（GPCR）的多功能衔接蛋白，能够形成相分离凝聚体，这表明 β-抑制蛋白的液-液相分离对 GPCR 信号传导功能进行了组织和多样化调控。 β-抑制蛋白 1 和 2 是多功能衔接蛋白，调控 G 蛋白偶联受体的信号传导，后者是最大的受体家族，影响生理学的几乎所有方面，也是最常见的药物靶点之一。尽管 β-抑制蛋白在许多 G 蛋白偶联受体上与多种信号效应器相互作用，但其如何促进如此多样化的功能仍不清楚。 在此，我们显示 β-抑制蛋白经历液-液相分离，形成调控 G 蛋白偶联受体功能的凝聚体。我们证明凝聚化对视觉抑制蛋白和 β-抑制蛋白具有特异性，并表明 β-抑制蛋白寡聚化发生在 G 蛋白偶联受体附近，以调节受体内化和信号传导等功能。 我们的工作为 β-抑制蛋白凝聚体作为 G 蛋白偶联受体功能调控因子提供了一个范式，液-液相分离是 G 蛋白偶联受体信号区室化的重要促进因素。 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容 https/nature/volumes/654/issues/8120