Binimetinib

《肿瘤论坛》由上海市胸科医院呼吸内科张波博士于2020年5月创办，旨在客观、中立、及时传递肺癌临床诊疗的国际最新进展，分享临床病例。欢迎关注。 前言：2025年接近尾声，按照惯例，照常总结今年的年度进展。虽然每一场会议，肺癌领域的重要研究几乎是一个不落的看下来，但是很多研究已经没有什么印象，姑且把那些看了一段时间，仍然有印象的研究称为“重要”的研究，岁末阶段与读者一起分享。今年《肿瘤论坛》关注数量突破2万，外出交流的时候也经常遇到同行走过来，说一声：哦，你的论坛我经常关注。谢谢诸位同行一如既往的支持。 一、EGFR通路 今年EGFR通路相关的研究，主要围绕4个方面进行：1、一线联合治疗的长期随访数据；2、耐药后的治疗策略建立；3、新辅助治疗的“开疆拓土”；4、插入突变的“百花齐放”。 1、一线联合治疗的长期随访数据——喜忧参半 对于EGFR这条通路而言，两个有代表性的研究——FLAURA-2研究和MARIPOSA研究，今年均公布了OS数据并同步发表于《新英格兰医学杂志》，两个研究是两种不同联合治疗策略的代表：前者是三代靶向药物与含铂双药化疗的联合，后者是三代靶向药物与EGFR-MET双抗联合。喜的是两个研究均得到OS的阳性结果。在临床试验强调OS作为“金标准”的情况下，总生存时间的延长意味着有了最“挺直腰杆”的数据。FLAURA-2研究中，联合化疗组和单纯奥希替尼组的中位OS分别为47.5个月和37.6个月，HR=0.77，P=0.02，生存时间整整延长了1年；而在MARIPOSA研究中，联合治疗组和奥希替尼单药组的中位OS分别为未达到和36.7个月，HR=0.75，P=0.005，基于模型估计患者的生存时间延长同样超过1年。基于PFS和OS的双阳性结果，获批相关适应症、纳入指南也就是意料之中的事情。遗憾的是，两种治疗策略均面临两个共同的问题：不良反应明显增加，OS曲线的早期交叉。 FLAURA-2研究和MARIPOSA研究的OS数据 在FLAURA-2研究中，联合化疗后，3度及以上不良反应发生率从奥希替尼单药组的34%提高至70%，数据翻倍；严重不良反应发生率由27%提高至46%，接近翻倍。在MARIPOSA研究，联合埃万妥单抗治疗后，3度及以上不良反应从奥希替尼单药的52%提高至80%，严重不良反应发生率从41%提高至55%，更重要的是，接受联合治疗的患者，40%的患者出现静脉血栓事件，以至于接受该组合治疗的患者需要预防性抗凝。安全性问题给出的一个很明确的信号是：可能这样的组合，只适用于一部分患者，只有预后更差的患者，才值得采取更加激进的强化治疗。精准的患者选择，非常必要。 另一方面，两项研究的OS生存曲线存在早期交叉。从生存曲线看，FLAURA-2研究和MARIPOSA研究OS生存曲线的交叉点分别为15个月和12个月左右，这就意味着在这个时间点之前，接受联合治疗不仅未能给患者带来获益，反而增加了患者的死亡风险，虽然整体人群最终仍然得到的是阳性结果，但是这一阳性结果是多数人群获益，从而掩盖了少数人群有害的现象。联想到两个研究的安全性数据，生存曲线的早期交叉也就变得不难理解：联合治疗带来的严重不良反应，导致早期患者的死亡率更高。FLAURA-2研究中，两组因不良反应导致死亡的比例分别为8%和4%，MARIPOSA研究中，这一比例分别为9%和8%。 两项研究OS曲线的交叉 记得今年的某场会议上，有一位同行提出了一个有意思的问题：在FLAURA-2和MARIPOSA研究均得到PFS和OS的阳性结果背景下，三代靶向药物单药，是否仍然是可接受的对照组选择？从我的观点而言，至少未来几年，它仍然是合理的对照组选择。虽然两项研究得到了PFS和OS的双阳性结果，但是并未对三代靶向药物单药形成“碾压性”的迭代，这与三代药物对一代药物的迭代是完全不一样的，因为三代药物迭代一代药物是疗效和安全性的双重提高。未来很长一段时间，三代药物单药仍然是临床的重要选择，甚至是主流选择，因此，选择三代药物单药作为对照也就合情合理，毕竟对照组选择时，“临床诊疗实际”是非常重要的考虑。 联合化疗或联合埃万妥是否还有“一席之地”？当然，这一点毫无疑问，虽然联合治疗带来了更大的安全性隐患，但是对于难治性肿瘤(如肿瘤负荷较高、合并共突变等)，患者对于单药的响应并不足以形成对肿瘤的持续抑制，联合治疗也就成了重要的考虑，对于晚期肺癌患者而言，“肿瘤失控”才是最大的风险，此时也只能付出“安全性”的代价，毕竟“两害相衡取其轻”。 2、耐药后的治疗策略建立 多数接受EGFR-TKI治疗的患者，最终因为耐药而导致治疗失败，如何建立耐药后的标准治疗路径，成为近几年，当然也包括今年的研究热点，经过多年探索，围绕耐药后的治疗，目前已经有一些手段，包括：a、抗体偶联药物应用；b、以PD-1为基础的联合治疗策略；c、双抗类药物的应用；d、基于耐药机制的靶向治疗药物 a、抗体偶联药物应用 目前已经“动真格的”，走到III期临床阶段或有注册性临床研究数据公布的靶点主要是两个：TROP-2靶点和HER-3靶点。 围绕TROP-2这一靶点，几乎同时，中国和美国各有一款ADC上市——芦康沙妥珠单抗和Dato-DXd。 芦康沙妥珠单抗今年大放异彩，陆续公布了三线及二线的研究数据。ASCO年会公布了三线与多西他赛头对头比较的II期随机对照临床研究，芦康沙妥珠单抗展示了更好的疗效及安全性。两组的ORR分别为45.1%和15.6%，中位PFS分别为2.8个月和6.9个月，HR=0.30，P＜0.001，两组中位OS均为达到，12个月的OS率分别为72.8%和54.3%，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为56.0%和71.7%，严重治疗相关不良反应发生率分别为16.5%和41.3%。年终的ESMO年会则公布了二线与含铂双药化疗的III期随机对照临床研究。芦康沙妥珠单抗组和含铂双药化疗组均入组188例患者，两组中位PFS分别为8.3个月和4.3个月，HR=0.49，P＜0.0001；更重要的是，研究得到了OS的阳性结果，两组中位OS分别为未达到和17.4个月，HR=0.60，P=0.001，ORR分别为60.6%和43.1%。就不良反应而言，芦康沙妥珠单抗与含铂双药化疗的3度及以上不良反应发生率类似，分别为58.0%和53.8%，且均以血液学毒性更为常见。凭借OS的优势，芦康沙妥珠单抗将会是未来很重要的治疗选择。 而HER-3靶点就没有那么幸运。 第一个III期随机对照临床研究最终以PFS的微弱获益，OS的阴性结果而“惨淡收场”。今年ASCO公布的HERTHENA-Lung02研究公布了标准剂量HER3-DXd (5.6mg/kg，每3周一次)与标准含铂双药化疗在EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC患者中的应用，两组中位PFS分别为5.8个月和5.4个月，HR=0.77，P=0.011，两条生存曲线有分开。 HER3-DXd与化疗相比的PFS 另一个关键次要终点OS却遗憾没能达到，两组的中位OS分别为16.0个月和15.9个月，HR=0.98，没有任何获益趋势。 HER3-DXd与化疗相比的OS 其实在I期临床研究公布的时候，隐忧已经出现了。I期临床研究中，接受标准剂量治疗的该药治疗，虽然中位PFS达到8.2个月，远远高于含铂双药化疗4.5-5.0个月左右的历史对照数据，但是ORR只有39%，与含铂双药化疗基本类似。单臂小样本临床研究估计PFS存在几个“致命”问题：首先，无法排除疾病本身的惰性状态导致的疗效夸大，因为SD本身也会纳入PFS的计算，而SD是治疗效应还是疾病本身的惰性行为则难以判断，从而导致疗效在一定程度上被夸大；其次，“中位”这个概念本身的缺陷。“中位”PFS或者“中位OS”是最常用的疗效评价指标，但这个指标本质上是用生存曲线上的一个点来替代一条生存曲线，这种“以点代线”的做法，本身就容易存在估计的不稳定，尤其是在小样本研究、生存曲线呈现“阶梯状”而非平滑曲线的时候，更是如此；最后，单臂临床研究PFS的分析时间节点不是“事件驱动”，换言之，PFS数据可以在拿到确认的ORR数据后的任意时刻分析，这个分析的时间节点不是预先确定，这一点与随机对照临床研究不同。这种情况下，即使PFS有显著提高，如果ORR提高不明显，开展III期随机对照临床研究仍然存在风险，毕竟ORR才是在单臂临床研究中，反应抗肿瘤活性最可靠的指标。 虽然阴性结果意味着这款药物已经“生命体征不稳定”，但并不意味着“死亡”，药物仍然有上市的可能。不妨参考同一个平台出来另一个靶点的ADC药物——针对TROP-2的Dato-Dxd在FDA的翻身历史，或许会为HER3-DXd的研发提供一些额外的启示和机会。 Dato-Dxd在FDA的翻身历史，与吉非替尼颇有类似之处——注册性III期临床研究为阴性结果，被监管部门拒绝上市，随后通过亚组分析获得可能的获益人群，并聚焦这部分人群开展额外研究(吉非替尼开展的是III期随机对照临床研究，即大家熟悉的IPASS研究，Dato-DXd为单臂临床研究)，并最终在优势人群中拿到适应症。 b、以PD-1为基础的联合治疗药物； 以PD-1为基础的治疗目前衍生了两个重要的治疗策略：化疗联合伊沃西单抗或化疗联合信迪利单抗及贝伐单抗。 今年WCLC公布了HARMONi研究的最终OS数据和更新后的PFS数据。在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，化疗联合伊沃西相较于单纯化疗带来的PFS获益仍然维持，两组中位PFS分别为6.8个月和4.4个月，HR=0.52，P＜0.001；ORR分别为45%和34%，中位DoR分别为7.6个月和4.3个月，本次会议公布了最终的OS数据：两组中位OS分别为16.8个月和14.0个月，HR=0.79，P=0.057。只能说这是一个非常遗憾的结果，只差了一点点，但是，运气本身也是临床试验重要的一部分。 HARMONi研究的最终OS c、双抗类药物的应用； 基于MARIPOSA-2研究的数据，埃万妥联合化疗获批治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC的患者，但是，静脉应用埃万妥存在的明显问题是患者往往出现明显的局部注射反应，为了克服这一问题，皮下剂型应运而生，也是今年埃万妥公布的最多的数据领域。其实不仅仅是埃万妥，包括PD-1、PD-L1在内的免疫检查点抑制剂也在开发皮下剂型，提高给药的便捷性，是近几年的一个小的研究分支。 d、基于耐药机制的靶向治疗药物 三代靶向药物相对较为常见的耐药机制有两个：继发性C797S突变和MET扩增，文献报道两种机制的占比均为10-15%。围绕C797S突变，四代靶向治疗药物始终“不温不火”，到目前为止，全球范围内尚无四代靶向药物获批上市，甚至部分企业已经停止四代靶向药物的研发。从已经公布的有限数据看，部分四代靶向治疗药物抗肿瘤活性有限，能否真正克服耐药问题存疑。而围绕另一耐药机制——MET扩增或蛋白过表达，目前已经有了获批的靶向治疗策略。 今年ASCO年会公布了SAVANNAH研究的数据并同步发表于《肿瘤学年鉴》杂志。该研究探索了对于携带19del或21L858R突变的患者，如疾病进展且携带MET异常，给予赛沃替尼单药或在此基础上进一步联合奥希替尼治疗。该研究更像是一个条件探索研究，探索的目标有两个：对MET异常的合理定义以及合理的给药剂量。因此，研究有多达6次的方案修订，最终给出的回答是：MET异常的定义为FISH阳性或90%的肿瘤细胞染色强度3+；给药剂量为赛沃替尼300mg，口服，每日两次，奥希替尼仍然为标准剂量。 研究设计 联合治疗组和单药治疗组分别入组48例和25例患者，基线分别有35%和28%的患者存在脑转移，ORR分别为58%和16%，中位PFS分别为8.3个月和3.6个月，HR=0.27。随后，开展了III期SACHI研究并在今年ASCO公布数据。 SACHI研究中，对于MET异常的定义为：如果患者接受一代/二代靶向药物治疗，FISH阳性或拷贝数≥5；如果患者接受三代靶向药物治疗，拷贝数≥10。实验组接受赛沃替尼(以50kg为分界线，给予600mg或400mg，口服，每日一次)联合标准剂量的奥希替尼，对照组为含铂双药化疗。一代/二代靶向药物耐药的患者，两组中位PFS分别为8.2个月和4.5个月，HR=0.34；接受三代靶向药物治疗的患者，两组中位PFS分别为6.9个月和3.0个月，HR=0.32；ORR分别为58%和34%，DCR分别为89%和67%，两组中位OS分别为22.9个月和17.7个月，HR=0.84。 两组OS数据 3度及以上全因不良反应发生率均为57%，治疗相关不良反应发生率分别为45%和48%， 3、新辅助治疗的“开疆拓土” EGFR-TKI在晚期肺癌患者中取得的良好疗效，很容易想到将这一治疗策略前移到围手术治疗阶段，毕竟有EGFR突变的患者，用化疗来进行新辅助治疗，看上去总归有些“不成体统”，今年ASCO年会，第一个EGFR-TKI用于围手术期治疗的III期随机对照临床研究(neoADAURA)公布，结果却令人大跌眼镜。 研究纳入19del或21L858R突变的II-IIIB期NSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为3周期含铂双药化疗，或者至少9周的奥希替尼治疗或两者的组合，主要研究终点为MPR。最终，奥希替尼联合化疗组、单纯奥希替尼组和单纯化疗组分别入组121例、117例和120例患者，三组分别有92%、97%和89%的患者接受手术治疗，化疗组的MPR为2%，奥希替尼单药组为25%，虽然差异有统计学意义，但在此基础上进一步联合含铂双药化疗并未带来MPR的提高，联合治疗组的MPR为26%，另外一个主要研究终点——p-CR则更加惨不忍睹。化疗组为2%，奥希替尼单药组为9%，而联合治疗组仅有区区4%。是的，你没看错，联合治疗后的p-CR甚至在数值上比单药组更差。虽然本次数据公布时，EFS及OS的数据不成熟，但考虑到后续辅助治疗的稀释、早期的优势又并不明显，要想得到EFS和OS的阳性结果几乎是天方夜谭。 细看可以发现，NeuADAURA研究在设计时，申办方考虑了所有能考虑到的因素。一代药物进行新辅助治疗时，主要研究终点ORR以P=0.09的微小差异错失了主要研究终点的阳性结果，当时业界普遍认为，导致这一结果的原因主要是因为治疗持续时间不足，研究设计的治疗持续时间为8周，对于靶向治疗而言，8周的治疗持续时间可能确实不够，在尚未达到最佳疗效的时候患者即接受了手术，因此，NeuADAURA研究设计时，治疗持续时间最低为9周。实际上，NeuADAURA研究在公布结果之前，就已经有了一些“不良之兆”，因为几项小样本、单臂临床研究发现，即使给予三代药物奥希替尼单药治疗，病理学缓解依然不够理想。以JCO杂志发表的一项小样本研究为例，24例接受手术切除的患者，主要病理学缓解率仅为14.8%，完全病理学率为0%；NEOS研究中，30例接受手术切除的患者中，主要病理学缓解率为10.7%，p-CR仅为3.6%。因此，NeuADAURA研究中，设计了三代靶向联合含铂双药化疗的组合，只是，这一组合并未带来疗效提高，哪怕是微弱的提高也没有。对于EGFR突变的患者而言，三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗已经是“天花板”一般的治疗强度，如果连这样的治疗都无法取得理想的病理学缓解率，或许，我们该考虑另外的出路了。比如，对于EGFR突变合并PD-L1表达，尤其是高表达的患者，是否可以考虑以免疫为基础的联合治疗策略？对于EGFR这条通路的新辅助治疗而言，目前仍然是一片有待开荒的学术“野山坡”。 4、插入突变的“百花齐放” EGFR第20外显子插入突变是临床治疗的“老大难”问题，虽然顶着驱动突变的帽子，但对于一代、二代和常规剂量的三代靶向治疗药物均耐药。“靶向治疗”在这部分患者中始终是奢望。波奇替尼的出现曾经带来短暂的带来希望和曙光，但巨大的毒性问题和“惨不忍睹”的获益，即便这部分患者的临床治疗存在巨大的未被满足的临床需求，最终还是让监管部门痛下决心，拒绝了这款药物的上市申请。莫博赛替尼的出现，真正为患者带来了实实在在的治疗选择，为这部分患者带来了第一款靶向治疗药物，但确认性临床研究的失败，让监管部门撤销了相关适应症，燃起的靶向治疗希望再次破灭，随后，舒沃替尼凭借单臂临床研究中50%左右的ORR，获批上市，也成为目前唯一仍然可及的靶向治疗药物。今年，三大国际会议陆续公布了更多针对EGFR第20外显子插入突变的靶向治疗药物，有望为患者的治疗带来更多的治疗选择。虽然说这些药物所展示的疗效及安全性数据并未比当前获批的药物更优，但是提供多种治疗选择，也可以在临床上满足多样化的临床需求。 今年ASCO年会公布了Zipalertinib治疗EGFR 第20外显子插入突变的疗效及安全性数据。研究基于患者既往治疗状况分为两个队列：队列1为接受过铂类药物治疗，但未接受过靶向治疗的患者；队列2为接受过铂类药物治疗且接受过埃万妥治疗。两组分别入组143例和101例患者，基线分别有21%和40%的患者有脑转移，ORR分别为40%和24%，DCR分别为89%和90%。中位PFS分别为9.5个月和7.3个月。 随后的ESMO年会，公布了伏美替尼针对EGFR第20外显子插入突变的NSCL患者的疗效及安全性。研究纳入经过铂类药物治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，入组后伏美替尼的治疗剂量为当前标准剂量的3倍(240mg，口服，每日一次)，70例患者的ORR为51.4%、DCR为90.0%，中位PFS为8.3个月，中位OS为21.2个月，3度及以治疗相关不良反应发生率为25.4%，因不良反应导致治疗中断、剂量降低和治疗终止的比例分别为28.2%、12.7%和5.6% 作为目前唯一上市的靶向治疗药物，舒沃替尼的标准剂量为300mg，口服，每日一次，如何优化给药剂量？今年WCLC公布了WU-KONG1B研究的数据，为舒沃替尼的合理临床应用提供更加充分的临床依据。相关研究结果在同步发表于Journal of Clinical Oncology杂志。研究基于患者接受的给药剂量分为200mg队列和300mg队列。剂量增加并未带来疗效的显著提高，200mg队列、300mg队列的ORR分别为45.9%和45.8%，DCR分别为89.4%和88.8%；中位DoR分别为11.1个月和9.8个月；12个月DoR率分别为49.8%，51.2%和46.2%。但是，对于既往接受过埃万妥治疗的患者，可能需要接受300mg剂量的舒沃替尼治疗，在这部分人群中，200mg剂量组和300mg剂量组的ORR分别为25%和41.7%。 200mg剂量组和300mg剂量组的ORR 二、ALK通路 与EGFR通路不同，包括今年各大会议在内，最近几年的会议中，围绕ALK这条通路的研究主要聚焦在两个领域：1、一线治疗的进展及数据更新；2、围手术期治疗领域的探索。联合策略与耐药后的策略，尤其是ADC、双抗等在ALK耐药的患者中研究数据非常少，这与EGFR通路的研究格局形成鲜明的对比。首先，ALK通路一线治疗选择众多，且效果不错，以二代ALK-TKI为例，患者的中位PFS已经达到30个月左右，三代ALK-TKI带来的理论PFS数值，已经超过60个月，当靶向治疗的效果足够优秀的时候，就没必要再拖上化疗这个“拖油瓶”；其次，ALK这条通路的后线治疗同样众多，即使靶向药物进展，后续仍然后靶向药物托底，现在已经开始了四代靶向药物的研发，因此，ADC、双抗等通常都是在靶向药物穷尽的情况下才会考虑，这就导致这部分药物的潜在患者人群并不多，企业没有动力做这方面的研究；最后，从现有的小样本数据及回顾性数据看，ALK融合患者接受免疫检查点抑制剂、ADC等疗效并不明确。以TROPION-Lung-05研究为例，34例ALK融合的患者接受Dato-DXd治疗，ORR仅为23.5%，远低于EGFR通路的43.6%。 Dato-DXd治疗EGFR-TKI/ALK-TKI耐药的患者数据 1、ALK通路的围手术期治疗 ALK通路中，下一代药物的新辅助治疗公布了两项小样本单臂临床研究，数据并不完全相同。 今年ASCO年会，研究者公布了阿来替尼新辅助治疗III期可手术切除的NSCLC患者的疗效及安全性数据。研究中，阿来替尼诱导治疗时间为6周，术后给予18个月的辅助治疗，主要研究终点为MPR。33例纳入分析的患者中，p-CR和MRP分别为12%和42%，ORR为67%。 数据略有鸡肋。这个数据说出色，肯定算不上，毕竟p-CR刚刚上双；说不出色，MPR能到42%，勉强还算是说得过去。但是，小样本研究往往容易高估疗效。仔细想想当年NADIM研究——第一个聚焦于突变阴性的III期可手术切除的NSCLC患者，接受免疫+化疗的新辅助治疗——p-CR能到60%左右，MPR能达到85%左右，而这个数据成了绝响，后续5个III期大型随机对照研究，没有任何一个研究重复出来如此惊艳的数据。因此，基于这个数据开展III期随机对照研究，存在较大的不确定性。 而WCLC公布的NAUTIKA1研究的数据，I-III期ALK阳性NSCLC患者，接受阿来替尼8周治疗后，p-CR和MPR分别为25.0%和60.7%。 阿来替尼新辅助治疗的病理缓解 或许在围手术期这一领域的治疗，可以考虑基于细分人群的差异化临床治疗策略(如PD-L1阳性的或者阴性的ALK融合的患者，给予不同的治疗策略)。 围手术期治疗的另一方向——术后辅助治疗研究领域再添一项重要研究——恩沙替尼术后辅助治疗的ELEVETA研究。 很长一段时间，术后辅助治疗一直是阿来替尼的天下。因为阿来替尼是唯一有III期随机对照临床研究的药物。今年ESMO年会的数据更新，也为期临床用药提供了支持——II-III期患者及I-III期患者接受阿来替尼替尼术后辅助治疗与含铂双药化疗比，HR值分别为0.36和0.35。 ALINA研究的更新数据 ELEVETA研究与ALINA研究在研究设计上存在明显区别。前者需先接受化疗，未出现进展的患者进行随机，因此，对照组可以选择安慰剂；后者则是术后直接随机，没有化疗阶段，而是将化疗作为对照组。这两种设计是术后辅助治疗的常见设计方式，笔者认为没有优劣之分，都是合理的设计。两项研究也采取了相同的检验策略——先检验最可能得到阳性结果的II-III期人群，得到阳性结果以后再把IB期人群纳入进来，避免贸然将IB期人群纳入后稀释整体人群获益而错失阳性结果，这几乎是所有研究均采取的策略(IM-power-110研究、ADAURA研究均采用这种方式)。结果发现，两个人群的HR值均为0.20。ALK的术后辅助治疗，未来极有可能再添一员大将。 只是，还是那个老生常谈的问题，DFS获益了，OS呢？从ALINA研究公布的OS数据看，OS阳性并非板上钉钉的事情。 ALINA研究的OS数据 当然，术后辅助阶段还有令人意外的数据。今年WCLC，研究者公布了克唑替尼术后辅助治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性数据。研究中，接受根治性手术切除及含铂双药化疗的II-III期ALK阳性NSCLC患者，接受2年克唑替尼治疗或临床观察，结果发现，接受克唑替尼治疗竟然增加复发/死亡风险，DFS的HR值达到1.06。 克唑替尼术后辅助治疗的临床研究 这个研究用实际的例子告诉我们：理论是理论，实践是实践，临床试验才是回答临床问题的“金标准”。 2、一线随访数据 另一方面，一线随访数据的更新，为“钻石突变”的美名提供了更强力的依据。今年ESMO年会，ALEX研究公布了最终的OS数据。作为阿来替尼进军一线的三大关键注册研究(ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究)，ALEX研究是开展最早的注册性III期临床。结果显示，对于一线接受阿来替尼治疗的患者，其中位OS已经达到81.1个月，远远超过5年。今年ESMO-Asian年会，聚焦于中国患者的ALESIA研究数据，可能对中国人更具参考价值。阿来替尼组7年OS率为56.0%，意味着患者的中位生存时间超过7年。在这部分患者中，慢病化管理，确实是一个需要被好好考虑的问题。 ALEX研究的最终OS数据 三、ROS1通路 ROS1融合的肺癌诊疗，可谓“开局就是高端局”。在没有靶向治疗时代，患者接受一线含铂双药化疗的中位PFS仅为4-6个月，总体生存时间10-12个月。首款靶向治疗药物克唑替尼的应用，将患者的中位PFS直接提高到19.0个月左右，后续更新后的数据显示，这部分患者的整体中位OS已经达到45个月。离平均5年的生存时间只差临门一脚。今年来，两款下一代ROS1-TKI类药物——瑞普替尼和他雷替尼的应用，将患者带入真正的慢性病时代。 今年ESMO年会公布了瑞普替尼一线治疗ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者的最终OS数据，一线接受瑞普替尼治疗的ROS1融合阳性患者，中位OS已经达到74.6个月，已经可以与ALK融合的患者比肩。 瑞普替尼一线治疗的疗效 携带ALK融合或ROS1融合的患者，效果很好，只是突变率太低，两者加起来也不过6-9%。 四、BRAF突变 今年ESMO年会公布了一项非常有前景的组合——Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAF V600E的晚期NSCLC患者。59例初治患者，ORR为75.0%，中位PFS达到30.4个月，中位OS达到47.6个月。 患者的客观缓解及PFS数据 这一组合最常见的不良反应为谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高，发生率分别为7%和5%。 患者的安全性数据 五、HER-2突变 如果将所有研究领域做综合评估，只能选择一个重要进展，那我可能会选择HER-2通路。因为今年两款靶向治疗药物——Zongertinib和Sevabertinib的临床研究数据的出现，将患者真正带入“高效低毒”的靶向治疗时代。 Zongertinib一线治疗HER-2突变的Beamion Lung-01研究中，携带酪氨酸激酶域突变的74例患者，ORR为77%，DCR为96%，6个月PFS为79%，3度以上治疗相关不良反应发生率仅为18%，而且主要以肝功能损伤，因不良反应导致剂量降低的患者比例，仅为15%，展示了良好的疗效和安全性。在Clinicaltrial上，以化疗+帕博利珠单抗为对照组的III期全球临床研究已经于2024年2月开始。 Zongertinib的抗肿瘤活性 Sevabertinib治疗HER2突变的患者同样于今年公布。初治患者中，ORR和DCR分别为71%和89%，12个月的PFS率为95%，基线9例有脑转移的患者，接受靶向药物治疗后无患者出现颅脑进展；即使患者既往接受过针对HER-2的抗体偶联药物治疗，药物仍然展示了一定的抗肿瘤活性，ORR、DCR和中位PFS分别为38%、71%和5.5个月。 初治患者的抗肿瘤活性 初治患者中，3度以上治疗相关不良反应发生率为21%。最常见的为腹泻。 HER-2突变虽然是较早发现肺驱动基因突变，但很长一段时间始终没有靶向治疗药物获批上市。围绕HER-2靶点的治疗在乳腺癌中获得巨大成功，但是相似的治疗药物和治疗策略在肺癌中始终未能获得良好疗效。虽然早期包括Trastuzumab Emtansine、波奇替尼等均有治疗HER-2突变的研究数据，且在一段时间是指南的低级别推荐药物，但最终因为疗效不佳、毒性较大，始终未能获得适应症。ADC类药物为患者的治疗提供了重要的治疗选择，但作为本质上仍为化疗的ADC类药物，安全性问题仍然是无法回避的劣势。目前，两款药物均是针对TKD突变展示了良好的疗效，而非TKD突变的效果不佳，这可能是未来TKI和ADC两大类药物的差异化应用的考量。 六、KRAS G12C突变 目前，国内外已经有包括索托雷赛、阿达格拉西布、格索雷赛、戈来雷赛和氟则雷塞等多款针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物上市，获批的适应症均为单药后线应用，但疗效差强人意，ORR为50%左右，甚至更低，因此，这一类药物单药进军一线治疗大概率不会成功，因为这部分患者当前的一线标准治疗为含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂，整体的ORR为50%左右，中位PFS为8-10个月，因此，凭借单药在二线治疗中展示的数据击败一线的标准治疗几乎是天方夜谭，在没有更优选择的药物时，给予联合治疗也就成了必然选择，也成了近两年，围绕KRAS G12C这条通路的研究热点。 目前的联合治疗有几个重要的研究方向：1、与含铂双药±贝伐单抗联合；2、与免疫检查点抑制剂联合；3、与西妥昔单抗联合；4、与SHR-2抑制剂联合；5.与多靶点抗血管生成药物联合。每一种联合均各有利弊，目前尚没有哪种联合治疗策略形成明显的应用优势。虽然与免疫检查点抑制剂联合得到了更多的循证医学证据，尤其是国外企业非常青睐这样做，但靶向与免疫联合的共同问题——安全性，尤其是明显的肝脏毒性问题，使这种组合未来的临床应用前景并不明朗。 与化疗联合的代表是II期单臂的SCARLET研究(N=29)和Ib期的CodeBreak-101研究(N=37)，ORR却相差了接近30个百分点，分别为89%和65%。今年WCLC公布的SHERLOCK研究则在此基础上进行了升级——进一步联合贝伐单抗，组成四药组合。但是从数据看，较三药组合似乎并没有明显提高，ORR仅为64%，中位PFS和中位OS与当前标准治疗相差无几——9.1个月和25.0个月。 以阿达格拉西布联合帕博利珠单抗的KRYSTAL-7研究为例，149例初治患者，ORR仅为44%，并没有比当前标准治疗好太多。而另外一项组合，或许值得终点关注——olomorasib联合帕博利珠单抗。今年ASCO公布了olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，在纳入的46例初治患者中，ORR为74%，中位PFS未达到，12个月的PFS率为66.7%，在PD-L1≥50%的患者中，ORR为90%，中位PFS未达到，12个月的PFS率为59.8%。虽然数据看上去还不错，但考虑到整个队列的随访时间只有7.5个月，同时这是单臂小样本研究，PFS数据是能说：谨慎地乐观。组合中，3度以上不良反应发生率为54.2%，其中3度及以上谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高比例分别为22.9%和14.6%。 olomorasib联合帕博利珠单抗的疗效 而今年WCLC上，则公布了在此基础上的强化组合——olomorasib联合帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的数据。77例患者的ORR数据又滑落到61%，即使在PD-L1≥50%的患者中，ORR也仅有67%。 患者的客观缓解数据 3度以上治疗相关不良反应发生率为49.4%，肝功能损伤和血液学毒性依然是两大最常见的不良反应，也在意料之中，分别来自于靶向与免疫的联合以及含铂双药化疗带来的毒副作用。 KRAS G12C抑制剂目前临床的地位略有尴尬：作为单药后线使用，带来的PFS获益轻微，OS是阴性结果；而进军一线过程中，由于化疗联合免疫检查点抑制剂已经奠定了标准治疗地位，这部分患者的ORR、PFS及OS与整体人群相似，临床并不存在非常迫切的一线需求。单药应用难以“独木成林”，虽然疗效的进一步提高是临床需求的核心，但目前的组合策略相较于标准治疗并未展示出明显的优势，且存在安全性隐忧。未来，聚焦于PD-L1阴性人群，布局以KRAS抑制剂为核心的治疗策略或许可以考虑，因为这部分患者免疫治疗效果欠佳。但目前的趋势是反其道而行：率先聚焦于PD-L1≥50%的患者中，这部分患者免疫单药效果已经不错，联合化疗疗效不会进一步提升，要想在此基础上实现疗效和安全性的双重提高困难重重。对于企业而言，PD-L1＜1%的市场规模可能并不足够有吸引力，为了扩大规模而纳入更多的人群进行激进的尝试和探索可以理解。其实，可以进一步关注PD-L表达1-49%的患者。这是一个异质性非常强的群体，2%和49%的PD-L1表达完全代表了两个人群特点。基于PD-L1表达水平进行三分类也只是人为划定而已，未来完全可以将PD-L表达1-49%的患者进一步细分，建立以免疫/靶向为基础的差异化治疗策略。 七、突变阴性NSCLC 在晚期患者的一线治疗领域，以PD-1×VEGF为靶点的组合治疗策略是临床研究的热点。这种组合既包括了药物的组合(如贝莫苏拜单抗联合安罗替尼)，也包括了涵盖这两个靶点的单克隆抗体类药物(如伊沃西)。今年，两项组合均有代表性研究公布III期临床研究数据。 今年ASCO公布的COMPASS研究中，在PD-L1≥1%的晚期肺癌患者中，接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组合治疗以及接受帕博利珠单抗单药治疗的患者，中位PFS分别为11.0个月和7.1个月，PD-L1≥0%和1-49%的患者，HR分别为0.60和0.79；ORR分别为57.3%和39.5%。两组治疗相关3度以上不良反应发生率分别为58.5%和29.0%。 贝莫苏拜联合安罗替尼的PFS ESMO年会则公布了伊沃西联合含铂双药化疗和替雷利珠单抗联合含铂双药化疗在PD-L1非选择性、晚期鳞癌患者中的疗效及安全性。与伊沃西/替雷利珠单抗联合的中位PFS分别为11.14个6.90个月，HR=0.60，PD-L1＜1%和≥1%的患者，两组HR分别为0.55和0.66。 伊沃西单抗联合化疗的PFS 今年ESMO年会，默沙东还公布了一项篮子试验——通过广撒网方式，探索不同组合与当前标准治疗组合的疗效及安全性。新的组合药物包括：TIGIT、CD27、ILT3和ILT4，但是没有任何一个组合得到阳性结果。 帕博利珠单抗+化疗+新靶点的尝试 后线治疗领域，当前最大的痛点是：标准治疗策略的建立，至今仍未完成。 围手术期治疗领域，KeyNote-671和CheckMate-816研究陆续公布了5年随访数据。为免疫+化疗的围手术期治疗奠定了新的证据基础。只是，我们用了8年的时间，用了5个大型随机对照临床研究，仅仅建立了一个诊疗框架，这个框架简单到可以用一句话表述：对于Ib-IIIb期可手术的NSCLC患者，术前应当给予2-4周期ICIs联合含铂双药化疗进行诱导，术后应当继续接受1年的免疫维持治疗。这个框架中有太多值得进一步优化的地方：PD-L1≥50%的患者，有必要联合化疗吗？p-CR的患者，有必要继续辅助维持治疗吗？不需要维持治疗的最佳RTV截断值是多少？存在明显残留，原发耐药的患者，后续如何治疗？判断更换方案的RTV最佳截断值又是多少？插入突变等罕见突变患者，可以接受这一治疗策略吗？PETCT能否在疗效判断(影像学缓解与病理学缓解不一致)提供信息并辅助决策手术时机？残留病灶数量与患者长期预后之间存在怎样的相关性？ 整体而言，今年是免疫治疗的小年。 八、小细胞肺癌 双特异性连接器(BiTE)和ADC代表了最近几年，当然也包括今年小细胞肺癌领域的主要进展。 1、BiTE BiTE的领头羊——塔拉妥单抗今年终于公布了首个III期随机对照临床研究，用最高级别的循证医学证据为自己正名。在二线治疗领域，与标准化疗相比，给予塔拉妥单抗可显著改善患者的PFS和OS，两组中位PFS分别为4.2个月和3.7个月，HR=0.71，P=0.002；两组中位OS分别为13.6个月和8.3个月，HR=0.60，P＜0.001。塔拉妥单抗的胜利吸引了一众类似靶点及作用机制的药物跟进，由此成了今年各大会议的一大研究热点及方向。进军一线今年也有了初步的苗头：今年ESMO年会公布了Ib期DeLLphi-303研究数据：在含铂双药+度伐利尤单抗/阿替利珠单抗基础上联合塔拉妥单抗，ORR为71%。值得注意的是，OS展示了长期拖尾的现象：12个月的OS率达到80.6%，且过了12个月以后，生存曲线几乎不往下继续“掉”，提示患者出现了长期的生存获益。但需要注意的是，9-15个月这个区间存在非常多的截尾数据，因此，还需要后续更新以关注生存曲线的整体走势能否继续维持。这是一个非常值得关注的现象，因为如果这样的生存曲线能在随访充分的III期随机对照临床研究观察到，那几乎意味着这部分患者从一个极端走向另一个极端：从难治走向根治。全组患者的中位PFS为10.3个月。但这样的组合不良反应略大：3度及4度治疗相关不良反应发生率分别为43%和35%。如果一种难治性疾病新治疗策略相较于当前标准治疗具有明显获益，可能对于安全性的容忍度会更大。因细胞因子释放导致的塔拉妥单抗治疗中断及终止的比例均为1%。 化疗+塔拉妥单抗+免疫一线治疗 2、ADC 小细胞肺癌领域，ADC最常见的靶点为B7H3，此外，TROP2等靶点亦有涉及。目前公布的数据均为早期、单臂临床研究数据，从后线公布的数据看，ORR维持在40-60%，如果单纯从ORR的数据看，确实还不错。但这里有个问题：小细胞肺癌的ORR与PFS及OS之间的相关性非常差。这一点，一线化疗的患者中就可见一斑。对于广泛期小细胞肺癌患者而言，一线接受含铂双药化疗的ORR一般在70-75%，这几乎是靶向治疗才有的数据，但缓解持续时间并不长，很多患者在接受6周期治疗后，短期内即出现疾病进展，导致中位PFS在4-6个月，中位OS在1年左右。后线治疗同样存在这一问题。虽然短期的客观缓解率很高，但是患者的生存时间并不长。ADC类药物的本质仍然是化疗，并不具有免疫治疗长拖尾的特点，因此，对于ADC类药物而言，如何将短期获益转变为持久疾病响应，需要探索新的联合策略。但联合的问题是ADC单药的毒性已经到了临床能接受的天花板，并未给后续联合留下足够的空间。 在单药疗效差强人，联合治疗没有安全性空间的情况下，ADC在小细胞肺癌的未来出路在哪里呢？ 小    结 如果用一句话总结近几年肺癌领域的进展，我可能会说：进展与遗憾并行。 进展自不必多言，新靶点、新药物、新策略、新组合迅速更新，纳入指南，获得适应症并成为临床治疗常规； 遗憾，则是“精准治疗”的理念近年来被逐渐淡化。20年前，靶向药物研发时，“标志物选择”带来了精准的人群定位，有突变和无突变的人群，疗效差异极为显著，“精准化”、“个体化”也是在那个时代率先提出，标志物对不同的患者人群具有非常高的区分效率；进入免疫治疗时代，PD-L1成了应用最为广泛的标志物，虽然这一标志物的预测“精度”不如靶向治疗时代那么准，但总归我们仍然可以基于标志物，“半精准”的进行人群选择；而进入当前最火热的ADC时代、多抗时代，已经没有标志物指导人群的选择，相应的治疗策略是All Comer人群。虽然所有人群都纳入进来，但并不是所有人群都获益，甚至有相当一部分人群不获益。这一点，从逐渐下降的ORR就能大概清晰。 造成这一结局的原因多样，既有肿瘤的复杂性和疾病的异质性，也有其他的多重因素。毕竟，临床试验虽然是科学研究，但不是纯粹的科学研究。