Binimetinib

在肿瘤靶向治疗领域，RAS-RAF-MEK-ERK通路（MAPK/ERK通路）的异常激活是驱动肿瘤发生发展的核心机制之一，尤其在RAS、BRAF等基因高频突变的癌症中，该通路堪称“致癌引擎”。 而丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）作为这条通路的核心信号枢纽，其抑制剂的研发与应用，成为破解RAS通路“不可成药”困局、拓展精准治疗边界的关键方向，为肿瘤治疗带来了突破性希望。 市场：MEK抑制剂规模迅速增长 MAPK通路是细胞增殖、应激、炎症、分化、功能同步化、转化、凋亡等信号转导通路的共同交汇通路之一。该通路以三级激酶级联为特征，依次为MAPK激酶的激酶（MEKK或MKKK）、MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK，三者通过顺序磷酸化传递并放大信号。根据结构和功能差异，MAPK家族主要分为ERK、JNK、p38及ERK5四个核心分支，分别响应不同胞外刺激，并在细胞功能调控中发挥关键作用。 RAS-RAF-MEK-ERK通路的异常活化与癌症发生密切相关，约三分之一的实体瘤存在RAS突变，约8%存在BRAF突变，导致信号持续激活，驱动肿瘤恶性进展。基于BRAF突变在黑色素瘤中的高频性，RAF抑制剂成为最早获批的ERK通路靶向药物，但其面临的快速耐药（如CRAF过表达）与“矛盾激活”等难题，揭示了单一节点抑制的不足。因此，靶向MEK成为克服上游耐药的关键，而“RAF+MEK”垂直联合抑制策略通过同时、深度抑制通路上的两个关键节点，不仅显著提升了通路抑制的广度与持久性，确立了BRAF突变黑色素瘤的一线治疗标准，更从机制上验证了针对汇聚节点进行多靶点协同阻断是克服旁路激活与反馈耐药的根本策略。 MEK是一种双特异性激酶，能同时磷酸化底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸残基，是ERK信号通路中的核心信号枢纽。其主要功能是整合并放大上游生长因子与细胞因子等信号，并通过特异性磷酸化ERK1/2的苏氨酸-202/185和酪氨酸-204/187位点（T202/185和Y204/187），激活下游ERK1/2。活化的ERK1/2进而调控转录因子等多种靶蛋白的磷酸化状态，参与细胞增殖、分化、存活与代谢等重要生命过程的调节[1]。 MEK存在两种高度保守的亚型：MEK1（44 kDa）与MEK2（45 kDa），二者在激酶结构域具有约80%的氨基酸同源性，进化上高度保守，但部分功能存在差异且不可互相替代。在多种肿瘤中，RAS或RAF等上游基因的突变可导致MEK/ERK通路持续异常激活，进而驱动肿瘤失控性生长。因此，靶向MEK的抑制剂已成为治疗BRAF突变型黑色素瘤、1型神经纤维瘤病等相关癌症及罕见病的重要策略。 图1 四种MAPK信号转导途径 数据来源：文献研究[1]，药智咨询整理 图2 人源MEK1和MEK2的基因结构图 数据来源：文献研究[1]，药智咨询整理 根据Market Research Future分析，全球MEK抑制剂市场预计将从2025年的23.0亿美元增长至2035年的46.5亿美元，其间的年复合增长率（CAGR）约为7.26%。驱动因素主要包括：针对I型神经纤维瘤病（NF1）等罕见病的新适应症持续获批并填补治疗空白；MEK抑制剂与BRAF抑制剂等药物在黑色素瘤、结直肠癌等更多实体瘤中的联合应用不断拓展与深入；此外，中国市场的重要性日益凸显，本土制药企业自主研发的新药成功上市，显著提升了药物的可及性并扩大了市场覆盖范围。 图3 全球MEK抑制剂市场规模（亿美元） 数据来源：Market Research Future 格局：已上市MEK抑制剂与在研管线 据药智数据，截至2025年12月23日，全球共有9款已上市的MEK抑制剂，均为小分子靶向药物。 其中，2013年首款药物曲美替尼获批用于BRAF突变黑色素瘤以来，早期药物（如卡比替尼、贝美替尼）主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤；而近年来，研发焦点却已转向精准满足1型神经纤维瘤病及其相关丛状神经纤维瘤（如司美替尼、芦沃美替尼、莫达美替尼）以及低级别浆液性卵巢癌（如阿维替尼联合疗法）等由MAPK通路驱动、既往缺乏有效治疗的罕见病及肿瘤疾病领域。 芦沃美替尼作为中国首个且目前唯一获批用于3岁及以上1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增生症成人患者的MEK抑制剂，其研发实现了从“快速跟进”到“全球首发”的跨越。为进一步拓展在儿童罕见肿瘤领域的应用，该药已于2025年10月被纳入国家药监局“儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）”，旨在通过专项审评指导，加速其儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症和低级别脑胶质瘤两项新适应症的研发进程。 表1 全球已上市MEK抑制剂 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 从在研药物看，目前全球处于临床在研阶段的MEK抑制剂靶向药物约有11种。其研发趋势显示出两大核心方向：一是针对现有优势领域的深度拓展，例如艾沃美替尼正推进在浆液性卵巢癌的III期研究，以及TQ-B3234等在1型神经纤维瘤病方向的持续探索；二是对药物作用机制的广度突破，以NST-628等药物为代表，通过设计为MEK/RAF双靶点或泛RAF抑制剂，旨在克服现有MEK抑制剂的耐药性问题。 从企业格局看，以辉瑞、中外制药为代表的跨国药企与以正大天晴、璧辰医药为代表的中国生物科技公司正在这一领域并行推进。 表2 全球临床在研MEK抑制剂 数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图） 瓶颈：耐药与疗效局限的核心挑战 在罕见病领域，MEK抑制剂（如司美替尼、芦沃美替尼）首次为既往无药可医的1型神经纤维瘤病等MAPK通路驱动疾病提供了靶向疗法，显著提升了治疗可及性；在实体瘤领域，它与BRAF抑制剂的联合方案已成为BRAF突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症的标准治疗。但其在更广泛的RAS或RAF突变实体瘤中疗效有限。主要的临床问题有两个方面： 复杂的耐药机制：肿瘤极易通过多种方式逃逸药物抑制。 MAPK通路再激活：研究表明，超过一半对RAF抑制剂耐药的黑色素瘤患者，其肿瘤中出现了新的MAPK通路基因（如MAP2K2）变异，导致通路重新激活[2]。 新兴耐药突变：例如，有病例报告发现，肺癌患者在接受EGFR/BRAF/MEK三联疗法后，产生了新的MAP2K1 K57N突变，从而导致治疗失败[3]。 替代信号通路激活：在某些难治性BRAF突变癌症中，肿瘤会通过激活MAPK通路之外的其他途径（如PI3K-PDK1-AKT）来产生固有耐药[4]。 狭窄的适应症谱与毒性：传统MEK抑制剂单药在常见实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌）中疗效不佳，且其治疗指数（疗效与毒性的平衡）较低，限制了临床应用。 现有ERK信号通路靶向治疗面临的核心困境是耐药性，而MEK作为该通路的关键枢纽，是多种耐药机制汇聚的核心节点。因此，MEK抑制剂领域的发展正超越传统单一靶点抑制模式，沿着源头创新的新一代药物、协同增效的多通路联合疗法和持续扩大的适应症范围三个维度演进，旨在为更广泛的癌症患者群体提供更持久、更深度的临床获益。 新一代药物：从源头设计克服耐药。新一代MEK靶向药物的核心策略是从作用机制源头设计，以规避或阻断经典的耐药路径。如“MEK/RAF分子胶”IK-595，它能将MEK与所有RAF亚型（ARAF、BRAF、CRAF）锁定在非活性状态，从结构上根本性阻止了由CRAF二聚化介导的再激活这一常见耐药机制，其约24小时的长半衰期也支持更持久的通路抑制；PAS-004的其早期临床数据表明，对既往经BRAF/MEK抑制剂治疗失败的耐药患者仍能诱导肿瘤缩小，初步证实了其克服获得性耐药的潜力。 创新联合疗法：协同阻断多重致癌依赖。创新联合疗法的逻辑在于通过协同阻断肿瘤生存依赖的多个关键通路，以克服其异质性和旁路激活。例如，Avutometinib与FAK抑制剂Defactinib的联用，已获批用于卵巢癌，旨在同时打击肿瘤生长和微环境。BEAVER临床试验也证实，将BRAF/MEK抑制剂与CDK4/6抑制剂或SHP2抑制剂联用，能有效逆转特定BRAF突变肿瘤的固有耐药[5]。 适应症持续拓展：扩大临床受益边界。目前正向低级别脑胶质瘤、儿童罕见肿瘤、浆液性卵巢癌等领域延伸，尤其针对儿童患者的研发（如芦沃美替尼纳入“星光计划”），将进一步扩大临床获益人群。 展望：精准化与突破型研发并行 MEK作为MAPK/ERK信号通路的核心枢纽，是破解RAS通路“不可成药”困境的关键靶点。其双特异性激酶特性与在肿瘤信号传导中的核心作用，使其抑制剂成为BRAF突变黑色素瘤、1型神经纤维瘤病等疾病的重要治疗手段，既填补了传统治疗的空白，也为精准医疗提供了有力支撑。两种高度保守且功能互补的MEK亚型，更赋予了靶向药物研发的多元潜力。 目前对于MEK抑制剂的探索取得了诸多研究成果，但单药疗效有限及耐药性等问题仍是关键挑战。展望未来，该领域将围绕“精准化”与“突破型”两大方向持续演进：一方面，适应症向更多罕见病与难治性实体瘤拓展，扩大临床获益人群；另一方面，通过多靶点联合、作用机制创新等策略，系统提升药物疗效与耐受性。随着对ERK通路作用机制的理解不断深入，以及候选化合物的持续优化，下一代更具潜力的MEK抑制剂有望加速涌现，在肿瘤治疗领域开拓更广阔的应用前景，为患者带来突破性治疗新选择。 参考文献 1.郝佩琪,安输,杨洋,刘莹,郭晓汐,徐天瑞.MEK激酶及其抑制剂的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2015,37(10):1425-1431. 2.Van Allen EM, Wagle N, Sucker A, et al. The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discov. 2014;4(1):94-109. 3.Tan X, Wu Z, Chen M. MAP2K1 K57N Conferred an Acquired Resistance to Furmonertinib, Dabrafenib and Trametinib Combined Therapy in Advanced Lung Adenocarcinoma with EGFR Mutation and BRAF V600E. Onco Targets Ther. 2024;17:307-312. Published 2024 Apr 9. 4.蒯梦妮,乐祥阳,李乾斌,胡高云.MEK抑制剂的研究进展[J].肿瘤药学,2017,7(5):513-522. 5.Rose AAN, Maxwell J, Rousselle E, Riaud M, Elkholi IE, Mukonoweshuro C, et al. CDK4/6 and SHP2 mediate BRAF/MEK inhibitor resistance in Class 2 and 3 BRAF mutant cancers. medRxiv. 2024 Jul 28. 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

癌症治疗进入药物时代已有几十年，但真正让患者和家属感到“选择困难”的，恰恰是这几年。进口药、国产药、靶向药、免疫治疗，每个词都听过，但当医生把几个方案摆在面前， 很多人第一反应不是疗效，而是价格。紧接着，问题就来了：花十几万买进口药，究竟值不值？便宜一半的国产替代品，是不是疗效差一截？ 在临床上，我们也反复面对这种选择，但真正底层决定权的，从来不是情绪，而是机制、数据和患者个体差异。 先说一个临床上反转最多的认知误区： “进口药一定比国产药更好” 。这个观念，多数来自早期国内制药工业起步晚，原创能力弱，加上审批制度滞后，确实有相当一段时间，进口药代表了“当前全球最先进治疗手段”。 但今天的局面早已不同。以肺癌为例， 阿法替尼、奥希替尼、艾乐替尼等靶向药物 曾是进口药的代名词， 但近三年，国内陆续有 氟唑替尼、贝美替尼等国产靶向药 通过临床试验验证，进入指南推荐。疗效差吗？不完全是。 某些患者反应更好 ，甚至不良反应更轻。 为什么会出现这种情况？要理解这个问题，得从药物研发机制说起。靶向药的原理是“锁定”癌细胞特定突变位点，比如EGFR、ALK、ROS1等。 但突变形式不是一个标准模型，而是有 种群差异和个体变异 。进口药物往往基于欧美人群的突变数据库设计，而中国患者的基因背景存在显著不同。 部分研究提示，国内患者对某些国产靶向药的敏感性更高 ，这不是因为国产药“更高级”，而是因为它更“本地化”。 再说临床反应。很多人误以为疗效就是“肿瘤缩小多少”。但癌症治疗中，我们更看重的是 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。 以EGFR突变的晚期非小细胞肺癌为例，进口药奥希替尼的中位无进展生存期在18个月左右，而 国产氟唑替尼在部分人群中也达到了相近的17.6个月 。 差距并不大。国产药在中国医保目录内，价格大幅下调， 患者更容易坚持规范服药 。临床上我们不止一次见到，患者因买不起进口药中断治疗，反而影响疗效。 不能一概而论说国产药都好。 抗体药物、免疫检查点抑制剂 这些新兴领域，国内目前还在追赶阶段。比如应用于黑色素瘤、肾癌等的PD-1、PD-L1抑制剂，虽然国产药也陆续上市，但在 多线治疗、联合用药的真实世界数据 上， 进口药依然更成熟。我们判断药物，不是光看临床试验数据，而是要看 适应症、患者人群、使用窗口和长期安全性 。 有个细节常被忽视：即便是同一种药， 不同批次、不同工艺、不同辅料 ，也可能影响患者的耐受性。 举个例子，有位肠癌患者在使用进口卡培他滨后出现严重手足综合征，换用国内仿制药后症状缓解，疗效反而更稳定。这不是偶然，而是因为国产药采用了不同的控释辅料，导致药物释放曲线更平稳， 减轻了毒副反应 。所以我们说，“好不好”不是一句话评价，而是多维度匹配。 再说个“反直觉”的点。很多患者家属一听“仿制药”就摇头，觉得是“山寨货”。但在抗癌领域，仿制药并不意味着低效。 仿制药上市前，必须完成生物等效性试验 ， 即血药浓度-时间曲线与原研药几乎一致。对于小分子靶向药来说，这种对应性已经足够支撑疗效。 除非是抗体药物、生物制剂，这类药品的仿制难度更高，才可能存在“类似但不一致”的疗效差异。那到底该怎么选？ 我的建议是， 先明确突变类型和分期，再看指南推荐等级，最后结合经济承受能力 。比如EGFR阳性的肺癌患者，一线治疗选奥希替尼是国际共识，但如果经济压力大， 可以考虑医保内的国产一代药物，疗效稍逊但依然有效。而在免疫治疗领域，目前国产PD-1用于肺癌、肝癌等已经有较多数据支撑，但用于更复杂适应症时， 医生更倾向于保守选择 。 还有一点必须强调： 药物疗效不仅靠药物本身，还靠患者的依从性和监测机制 。进口药价格高，不少患者擅自减量、间断服药，长远看反而影响疗效。国产药易得易用，患者能坚持服药、按时复查， 整体治疗效果可能反而更好。所以我们临床更看重的是“能不能坚持下去”，而不是“能不能买得起第一次”。 一个值得关注的新趋势是： 中国本土药企开始自主研发原创靶向药和免疫治疗药物 ，而不是简单仿制。比如治疗胃癌的 安尼替尼 ，已经走出国门，进入国际临床试验。 这意味着未来“国产药”不再是“便宜替代品”，而可能是“全球新方案”的发源地。这对中老年患者是一大利好，意味着 疗效和可及性之间的矛盾正在被技术逐步打破 。 中老年患者在决策时，常常被一种“怕耽误”的焦虑驱动，觉得贵的才是对的，快的才是救命的。但癌症治疗是个系统工程，不是靠一针一药就能解决。 最重要的，是找到适合自己病情和生活方式的长期方案 。药物只是工具，真正决定结果的，是你和医生共同制定的完整治疗路径。 想说一句掏心窝子的话：我们做医生的，不怕你问问题，就怕你心里已经有了答案，不肯听建议。 选择进口药还是国产药，不是面子问题，也不是胆子问题，而是科学、数据和个体化的选择问题 。你不必懂所有的机制，但你有权利听懂医生的解释，然后做出适合自己的决定。 参考资料： 1.《中国抗癌药物临床应用指南（2023）》 2.《2023年中国临床肿瘤学年度报告》 3.《国家医保目录（2023年版）》 声明：本文内容基于权威医学资料及临床常识，同时结合作者个人理解与观点撰写，部分情节为虚构或模拟，旨在帮助读者更好理解相关健康科普知识。文中内容仅供参考，不能替代专业医疗诊断与治疗，如有身体不适，请及时就医。