Binimetinib

本期主要聚焦于局晚期和晚期NSCLC。对于局晚期不可切NSCLC，基于PACIFIC模式的治疗探索升级之路仍在摸索中：II期CA209-7AL研究发现新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗有一定的疗效和安全性；II期Evolution研究显示，对于PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者帕博利珠单抗联合铂类化疗（无需放疗）可能是一种可行且有前景的替代治疗策略。对于晚期NSCLC，III期HARMONi-6研究显示，在晚期鳞状NSCLC的一线治疗中，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（单侧p<0.0001），且安全性良好；Pembro-real 5Y研究基于Transformer的AI方法发现真实世界中晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期、时间依赖预后复杂性，强调了制定整体、长期管理策略的必要性；III期OptiTROP-Lung04研究表明，对于EGFR-TKI耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS方面均优于铂类化疗。 在生物标志物方面，新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测早期NSCLC患者的预后；多组学空间特征可预测晚期NSCLC的免疫治疗结局；针对III期Checkmate 026研究的分析发现LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性，但仍需在前瞻性研究中进一步验证。 更多精彩内容，详见正文~ 治疗 01 1.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║Consolidative nivolumab versus observation in unresectable stage III non-small cell lung cancer patients following neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (CA209-7AL): a randomized clinical trial.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║不可切III期非小细胞肺癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗 vs 观察（CA209-7AL）：一项随机临床试验 Qiu B, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41016926.  IF 52.7 （通讯作者：刘慧，张力，夏良平 中山大学肿瘤防治中心） 摘要：CA209-7AL是一项随机、多中心、II期临床试验，旨在评估不可切III期NSCLC患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗(CCRT)后纳武利尤单抗巩固治疗对比观察治疗的疗效和安全性。患者接受2周期的新辅助化疗-纳武利尤单抗治疗（多西他赛+顺铂+纳武利尤单抗）和CCRT（总剂量54-64Gy）。CCRT后，符合条件的患者按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（360mg，Q3W，持续12个月）或观察治疗。主要终点是自随机化的PFS。2019年12月3日至2023年8月18日期间，共入组264例患者，其中172例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（n=86）或观察治疗（n=86）。中位随访时间为22.8个月，纳武利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于观察组（中位值未达到vs. 12.2个月[95%CI 10.2-20.8]；分层风险比0.49[95%CI 0.30-0.79]，p=0.003）。纳武利尤单抗巩固治疗的PFS也优于一项平行的真实世界研究（患者接受CCRT后进行免疫巩固治疗，中位PFS：15.7个月[95%CI 11.9-NA]）。G3/4级毒性发生率纳武利尤单抗巩固治疗组为9.3%，而观察组为4.6%，肺炎发生率（均为2.3%）和近端支气管树毒性（3.5% vs. 2.3%）相似。巩固治疗组中1例（1.2%）患者因肺炎发生治疗相关死亡。TMB较高的患者接受巩固治疗的PFS更长（NR vs. 15.2个月，p=0.042）。对于不可切III期NSCLC患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗和CCRT治疗后纳武利尤单抗巩固治疗已表明具有疗效和耐受性（ClinicalTrials.gov NCT04085250）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41016926/ 2.Lancet Oncol (IF 35.9)║Radiotherapy-free pembrolizumab combined with chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumour proportion score of 50% or higher (Evolution trial): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol (IF 35.9)║无需放疗的帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1 TPS≥50%局晚期非小细胞肺癌（Evolution试验）：一项多中心、单臂、2期研究 Hata A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41082893.  IF 35.9 背景：不可切局晚期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗后度伐利尤单抗治疗。本研究（Evolution试验WJOG11819L）旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 方法：该前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期研究在日本的9家机构开展。纳入标准：年龄20岁及以上，经组织学确诊为不可切除的局晚期NSCLC，且PD-L1 TPS≥50%，ECOG评分为0或1，至少有一处可测量病灶，既往未接受过全身治疗，且足够的器官功能。患者接受静脉诱导治疗，包括帕博利珠单抗200mg Q3W联合含铂化疗，共4个周期：顺铂75mg/m²或卡铂（非鳞状NSCLC患者AUC 5，鳞状NSCLC患者AUC 6）联合培美曲塞500mg/m²（非鳞状NSCLC患者）或纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇100mg/m²（鳞状NSCLC患者，第1、8和15天）。随后接受维持治疗，包括静脉注射帕博利珠单抗（200mg）联合或不联合静脉注射培美曲塞（500mg/m²），Q3W，直至2年。主要终点是2年无进展生存期，在全分析集（即所有符合纳入标准并接受至少一剂研究治疗的患者）中进行评估。安全性分析集包含所有接受至少一剂研究治疗且至少进行过一次治疗后安全性评估的患者。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04153734），目前已完成。 结果及结论详见原文~ 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41082893/ 3.Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║Unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and challenges. Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║【综述】不可切III期非小细胞肺癌：现状与挑战 Remon J, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2025 PMID: 41068447.  IF 82.2 背景：尽管免疫疗法取得了进展，但不可切III期NSCLC的治疗仍然极具挑战，仅有约三分之一的患者在5年时无病生存。PACIFIC试验确立了同步放化疗后抗PD-L1抗体度伐利尤单抗巩固疗法的标准治疗地位。此外，LAURA试验重新定义了EGFR突变不可切III期NSCLC患者的治疗，证明奥希替尼巩固治疗可带来前所未有的PFS获益。尽管取得了以上进展，但仍新的治疗方法仍迫在眉睫。基于循环肿瘤DNA的微小残留病灶监测正在成为一种可用于定制治疗时长和升级治疗策略个性化方法。新型放疗技术有望与免疫疗法协同作用，同时最大限度地降低毒性。此外，正在进行的临床试验评估了新辅助治疗方案中改进的化疗免疫疗法组合，这些方案可能将患者转化为可切除疾病，在不久的将来，这些试验可能会重新定义手术可切除性的界限。本综述描述了快速演变的不可切III期非小细胞肺癌治疗，并提供最新的概述，涵盖生物标志物、个体化治疗以及免疫疗法再挑战的作用等具有挑战性的议题。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41068447/ 4.Lancet (IF 88.5)║Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet (IF 88.5)║依沃西单抗联合化疗vs替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（HARMONi-6）：一项随机、双盲、3 期临床试验 Chen Z, et al. Lancet. 2025 PMID: 41125109.  IF 88.5 （通讯作者：陆舜 上海交通大学医学院附属胸科医院） 方法：在中国50个中心开展的一项随机、双盲、3期临床试验(HARMONi-6)。纳入标准为：年龄18-75岁，既往未经治疗、经病理学确诊的不可切IIIB、IIIC或IV期鳞状NSCLC患者，且ECOG评分为0或1。患者按1:1随机接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）静脉注射，联合紫杉醇（175mg/m²）和卡铂（曲线下面积5mg/mL/min）静脉注射治疗，Q3W，共4个周期；随后接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）单药治疗作为维持治疗，最长24个月。随机分组根据疾病分期（IIIB/IIIC期vs IV期）和PD-L1肿瘤比例评分（≥1% vs <1%）进行分层。主要终点是所有随机化患者的PFS，由独立影像学审查委员会根据《实体肿瘤疗效评估标准》（1.1版）进行评估。安全性（定义为与治疗相关的不良事件和严重不良事件，以及与免疫或VEGF阻断相关的不良事件）在所有接受至少一剂指定研究治疗的随机化患者中进行分析。本研究已在ClinicalTrial.gov注册（NCT05840016），已完成入组，目前正在进行治疗和随访。 结果：从2023年8月17日至2025年1月21日，共筛选出761例患者，其中532例（70%）患者入组并随机接受依沃西单抗联合化疗（266例[50%]）或替雷利珠单抗联合化疗（266例[50%]）治疗。截至2025年2月28日，中位随访时间为10.3个月（95%CI 9.5-11.0）。依沃西单抗组的中位PFS为11.1个月（95%CI 9.9-无法评估），替雷利珠单抗组为6.9个月（5.8-8.6）（HR0.60 [95%CI 0.46-0.78]；单侧p<0.0001）。无论PD-L1状态如何，依沃西单抗联合化疗的PFS获益一致。依沃西单抗组170例（64%）和替雷利珠单抗组144例（54%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，依沃西单抗组24例（9%）和替雷利珠单抗组27例（10%）患者出现≥3级免疫相关不良事件。依沃西单抗组5例（2%）和替雷利珠单抗组2例（1%）患者发生≥3级治疗相关出血。 解读：对于未经治晚期鳞状NSCLC患者，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（无论PD-L1状态如何），且安全性良好。该方案可作为该患者群的新型一线治疗方案。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41125109/ 5.Lancet Oncol (IF 35.9)║First-line immunotherapy with or without chemotherapy versus BRAF plus MEK inhibitors in BRAFV600E-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (FRONT-BRAF): a multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol (IF 35.9)║BRAFV600E突变转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗联合或不联合化疗vs BRAF联合MEK抑制剂(FRONT-BRAF)：一项多中心、回顾性队列研究 Di Federico A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41038185.  IF 35.9 背景：BRAFV600E（即Val600Glu）突变NSCLC患者可采用BRAF抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂治疗，或ICI联合或不联合化疗治疗。本研究旨在探讨此类患者应优先考虑哪种初始全身治疗方案。 方法：这项回顾性队列研究在美国、意大利、法国和巴西的17个中心开展，收集了18岁及以上、IV期、ECOG评分为0-3、未接受过治疗的转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者的临床病理数据。研究对象于2015年1月2日至2024年7月11日期间开始接受一线治疗，包括ICI±化疗（PD-1或PD-L1抑制剂联合或不联合铂类化疗）或BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比美替尼）。主要终点是一线ICI±化疗vs BRAF+MEK抑制剂的总生存期。 结果：本研究共纳入284例患者，其中88例（31%）接受了ICI±化疗，196例（69%）接受了BRAF+MEK抑制剂。患者中位年龄为68岁（IQR 61-74），其中148例（52%）为女性，136例（48%）为男性。与BRAF+MEK抑制剂组相比，ICI±化疗组的患者吸烟史更长（73[83%] vs 118[60%]；p=0.0002），PD-L1表达也更高（≥50%：58[66%] vs 76[39%]，1-49%：16[18%] vs 67[34%]，<1%：8[9%] vs 31[16%]；p=0.0003）。中位随访时间为45.0个月（95%CI 39.0-55.7），与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗能提高中位总生存期（40.9个月[95%CI 33.3-未达到] vs 25.2个月[19.9-31.1]；HR 0.69[0.49-0.98]，p=0.039）。在亚组分析中，与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗在有吸烟史（HR 0.60[0.40-0.90]，p=0.013）、PD-L1 TPS≥1%（HR 0.66[0.45-0.98]，p=0.039）、年龄≥70岁（HR 0.54[0.31-0.94]，p=0.029）、TP53共突变（HR 0.46[0.27-0.79]，p=0.0048）和无脑转移（HR 0.66[0.45-0.99]，p=0.045）的患者中，与更长的中位总生存期相关。对于BRAF+MEK抑制剂，无论是作为一线治疗，还是在ICI±化疗后作为二线治疗，任何级别和≥3级不良事件的发生率均相似。 解读：对于转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者，与BRAF+MEK抑制剂相比，一线ICI±化疗可改善总生存期，尤其是在特定亚组人群中。这些发现虽有潜在的临床意义，但仍属探索性研究，需要前瞻性研究证实。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41038185/ 6.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Transformer-based AI approach to unravel long-term, time-dependent prognostic complexity in patients with advanced NSCLC and PD-L1 ≥50%: insights from the pembrolizumab 5-year global registry. J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于Transformer的AI方法揭示晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期，时间依赖预后复杂性：来自帕博利珠单抗5年全球注册研究的洞见 Cortellini A, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41022528.  IF 10.6 背景：近三分之一PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者在接受帕博利珠单抗一线治疗后存活超过5年，长期结局挑战了传统的癌症预后评估范式。非癌症相关因素和时间依赖性趋势的出现，凸显了对高级分析框架的需求，以揭示它们之间复杂的相互作用。 方法：本研究分析了Pembro-real 5Y注册研究，这是一个全球真实世界数据集，纳入来自14个国家61家机构的1050例患者，并进行了长期随访，包含大量基线变量数据。采用两种互补的方法：岭回归，因其能够解决多重共线性问题且保留可解释性而入选；以及Not Another Imputation Method( NAIM)，这是一种基于Transformer的人工智能模型，旨在处理缺失数据而无需进行插补。终点包括6、12、24、60个月的死亡风险以及5年生存率。 结果：岭回归模型中，死亡风险的c统计量为0.66（95%CI：0.59-0.72），5年生存率的AUC为0.72（95%CI：0.65-0.78），确定了ECOG-PS≥2、年龄增长和转移负荷为主要危险因素。然而，一些预测因子的CI值过宽，凸显了统计的不稳定性。NAIM模型对缺失数据的处理效果良好，死亡风险的c指数为62.98±2.11，5年生存率的AUC为60.52±3.71。全面的SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析揭示了动态的时间依赖性模式，早期死亡率主要受急性因素（例如ECOG-PS、类固醇）的影响，而长期结局则越来越多地受到全身健康指标（例如无高血压、BMI增加）的影响。意外发现包括血脂异常（而非他汀类药物）的保护作用以及吸烟状况的细微影响，反映了疾病动态的演变以及宿主-肿瘤相互作用。 结论：本研究的整合框架分析阐明了接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者长期结局的复杂性，揭示了动态的非线性预后趋势。该分析提供了对患者轨迹的洞察，强调了制定整体、长期管理策略的必要性。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41022528/ 7.N Engl J Med (IF 78.5)║Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med (IF 78.5)║芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI 耐药、EGFR突变晚期NSCLCFang W, et al. N Engl J Med. 2025 PMID: 41124220.  IF 78.5 （通讯作者：张力, 杨云鹏，方文峰 中山大学肿瘤防治中心） 背景：芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是一种靶向滋养层细胞表面抗原2的抗体-药物偶联物，已证实治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变NSCLC患者有生存获益。 方法：本项3期临床试验纳入了接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机接受sac-TMT单药治疗或培美曲塞联合铂类化疗。主要终点是经盲法独立审查评估的PFS。OS为关键次要终点。在盲法独立审查评估的PFS中期分析中，sac-TMT单药治疗符合预设的显著性标准（双侧P<0.0001）；本次报告预设的PFS最终分析和预设的OS中期分析。 结果：共376例患者参与随机化，每组188例。中位随访时间为18.9个月，sac-TMT组的中位PFS为8.3个月，化疗组为4.3个月（HR 0.49；95%CI 0.39-0.62）。sac-TMT组的OS显著长于化疗组（HR 0.60；95%CI 0.44-0.82；双侧P=0.001）；18个月总生存率分别为65.8%和48.0%。接受sac-TMT治疗的患者中，58.0%发生≥3级治疗相关不良事件，而接受化疗的患者中发生率为53.8%，最常见的是中性粒细胞计数下降（39.9% vs. 33.0%）；治疗相关严重不良事件发生率分别为9.0%和17.6%。 结论：对于既往接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者，sac-TMT治疗的PFS和OS显著优于铂类化疗。（由四川科伦博泰生物制药有限公司资助；OptiTROP-Lung04 ClinicalTrials.gov注册号为NCT05870319。）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41124220/ 8.Cell Rep Med (IF 10.6)║Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706, a bifunctional PD-1/CTLA-4 dual blocker in advanced solid tumors-A phase 1/1b tudy. Cell Rep Med (IF 10.6)║QL1706（一种双功能PD-1/CTLA-4双重阻断剂）在晚期实体瘤中的疗效和预测生物标志物更新-一项1/1b期研究 Ma Y, et al. Cell Rep Med. 2025 PMID: 41045933.  IF 10.6 （通讯作者：赵洪云，张力，黄岩 中山大学肿瘤防治中心） 摘要：QL1706在一项1/1b期研究中显示出对实体瘤的良好疗效。本文报告了最新的长期生存结局和生物标志物分析。在468例接受QL1706（5 mg/kg）治疗的患者中，NSCLC的mPFS和mOS分别为1.5个月和14.2个月，鼻咽癌(NPC)的mPFS和mOS分别为1.9个月和20.2个月，宫颈癌(CC)的mPFS和mOS分别为4.2个月和18.6个月。肝转移与NSCLC患者的PFS和OS较差以及CC患者的OS较差相关，而乳酸脱氢酶升高与NPC患者PFS和OS较短相关。CDK4/11q13二倍体或GZMKhigh & MYClow表达可区分出PFS最佳的NPC患者。在NSCLC中，PD-L1+/TIL+或较低的ARG1:CXCL13比率预示着更好的结局。QL1706在实体瘤中具有长期生存获益，已发现的分子标记物有助于筛选合适的患者。本研究已在clinicaltrials.gov注册（NCT04296994和NCT05171790）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41045933/ 生物标志物 02 9.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║CD8+ TILs in necrotic tumors after neoadjuvant immunochemotherapy predict outcomes in non-small-cell lung cancer patients.  Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测非小细胞肺癌患者的预后 Lin H, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41062493.  IF 52.7 （通讯作者：车南颖 首都医科大学附属北京胸科医院） 摘要：新辅助免疫化疗已显示出良好的疗效，其主要结局指标为主要病理学缓解（MPR，残留活肿瘤细胞[RVT]≤10%）。然而，%RVT在预测MPR组和非MPR组结果分层时的能力有限。为了寻找更佳的预后指标，本研究分析了来自三个医疗中心的200例接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗治疗的NSCLC样本。其中99例患者的残存病灶存在坏死区域。研究发现坏死区域内的肿瘤浸润淋巴细胞(nTIL)失去了细胞结构，但保留了T细胞特异性抗原，可通过免疫组化检测。无论PD-L1表达或淋巴结转移状态如何，CD8+nTIL高密度组的患者EFS均显著改善(HR：0.08；95%CI：[0.01-0.62]；p=0.0019)。此外，CD8+nTIL密度改善了MPR(p=0.017)和非MPR组(p=0.076)患者的预后预测。影像学反应与MPR、CD8+nTIL密度或EFS无关。41.5%的MPR病例被影像学评估错误分类。与影像学反应和病理反应相比，CD8+nTIL密度在预测EFS方面优于这些传统参数。这些发现表明，CD8+nTIL密度是接受新辅助化疗免疫治疗NSCLC患者EFS的有力预测因子，在指导治疗决策方面具有巨大潜力。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41062493/ 10.Nat Commun (IF 15.7)║Tumor immune dynamics and long-term clinical outcome of stage IIIA NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy.  Nat Commun (IF 15.7)║IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗免疫治疗的肿瘤免疫动力学和长期临床结局 Schmid D, et al. Nat Commun. 2025 PMID: 41027867.  IF 15.7 摘要：新辅助化疗免疫疗法有望改善可切除NSCLC患者的预后。然而，并非所有患者都能从治疗中获益，并且仍然缺乏可靠的疗效生物标志物。本研究评估了SAKK 16/14试验中可切除IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗和围术期抗PD-L1抑制剂治疗后的长期临床结局，并提供了抗肿瘤免疫反应的全面特征，以便基于生物标志物的个性化治疗。本研究报告了次要结局指标：mEFS为4.0年，中位随访5.4年后未达到中位总生存期。计算机辅助空间图像分析强调了CD8+T细胞在肿瘤中定位的重要性，发现了治疗前活检中较大的三级淋巴结构与EFS改善相关。基因组技术揭示了肿瘤内TCR多样性与疗效的关系。最后，在具有持续治疗获益的患者中观察到循环增殖的CD39+PD-1+CD8+T细胞和治疗后CCL15水平升高。NCT02572843。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41027867/ 11.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Causal AI-based clinical and radiomic analysis for optimizing patient selection in combined immunotherapy and SABR in early-stage NSCLC: a secondary analysis of the phase II I-SABR trial.  J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于因果人工智能的临床和影像组学分析以优化免疫联合SABR治疗早期NSCLC的患者选择：II期I-SABR试验的二次分析 Saad MB, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41052882.  IF 10.6 背景：近期进行的II期随机立体定向消融放疗联合或不联合免疫治疗(I-SABR)试验表明，立体定向消融放疗(SABR)基础上联合免疫治疗可改善早期无法手术NSCLC患者的EFS。然而，由于并非所有患者都能从免疫治疗中获益，因此优化患者选择至关重要。这项研究利用强大的人工智能技术，对I-SABR试验的二次分析开发了一个基于临床和影像组学因素的建模系统（名为“I-SABR-SELECT”），用于确定哪些患者应该接受额外的免疫治疗。 方法：发现/验证队列来自I-SABR试验，外部验证来自单臂STARS试验。个体治疗效果评分用于评估联合免疫治疗的获益，该评分基于影像组学和临床预测因素，采用反事实推理得出。采用降维方法以减轻过度拟合并增强模型稳健性。我们还评估了遵循模型建议和不遵循模型建议接受治疗的患者亚组之间的平均治疗效果。 结果：该模型建议49%(69/141)的I-SABR试验患者更换治疗方案（SABR组为65%(49/75)，I-SABR组为30%(20/66)。按照模型建议治疗的患者EFS更长，I-SABR试验人群的HR为0.06（I-SABR组，p<0.001）和0.26（单纯SABR组，p=0.0042），STARS试验人群的HR为0.38（p=0.031）。根据模型分层，在建议接受SABR+免疫治疗的患者中，EFS的限制性平均生存期比单纯SABR患者延长1.43年。I-SABR试验中加用免疫治疗效果的绝对风险降低幅度比未进行选择的高出两倍以上。 结论：I-SABR-SELECT结合临床和影像组学参数，运用因果推理为早期不可手术的非小细胞肺癌患者提供个体化治疗选择。如果得到验证，该模型可以通过整合实时自适应决策作为以治疗为中心的数字孪生模型的基础。代码：https://github.com/WuLabMDA/ISABR-SELECT。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41052882/ 12.Nat Genet (IF 29.0)║Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer.  Nat Genet (IF 29.0)║使用多组学空间特征预测非小细胞肺癌的免疫治疗结局 Aung TN, et al. Nat Genet. 2025 PMID: 41073787.  IF 29.0 摘要：NSCLC对免疫疗法的反应不相，凸显了生物标志物指导患者选择的重要性。本研究采用空间多组学方法，对三个队列中接受含PD-1免疫治疗的234例晚期NSCLC患者进行了研究，以识别与结局相关的生物标志物。空间蛋白质组学(n=67)和基于空间区室的转录组学(n=131)能够分析肿瘤免疫微环境(TIME)。利用空间蛋白质组学，发现了一种耐药细胞类型特征，包括增殖性肿瘤细胞、粒细胞和血管（HR=3.8，P=0.004），以及一种应答特征，包括M1/M2巨噬细胞和CD4 T细胞（HR=0.4，P=0.019）。随后，利用空间转录组学技术生成了细胞-基因耐药特征，该特征可预测较差结局（耶鲁大学、昆士兰大学和雅典大学队列的HR分别为5.3、2.2和1.7），而细胞-基因应答特征可预测良好结局（HR分别为0.22、0.38和0.56）。该框架可构建稳健的TIME模型，并识别出生物标志物以支持非小细胞肺癌精准免疫治疗。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41073787/ 13.MedComm (2020) (IF 10.7)║A Combined Model Based on Bone Mineral Density for Noninvasive Prediction of Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Retrospective Study.  MedComm (2020) (IF 10.7)║基于骨密度的组合模型对接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者预后进行无创预测：一项多中心回顾性研究 Gong B, et al. MedComm (2020). 2025 PMID: 40989575.  IF 10.7 （通讯作者：杨炼，华中科技大学同济医学院附属协和医院） 摘要：在接受ICI治疗的NSCLC患者中，基线骨密度(BMD)和治疗后BMD下降(BMDD)的预后价值仍不清楚。研究收集了来自五个机构的2096例晚期NSCLC患者的数据，开发了一个结合BMD/BMDD和临床特征的组合模型，用于无创预后预测。使用基于深度学习的方法自动评估BMD。与生理性BMD组和非重度BMDD组相比，病理性BMD组和重度BMDD组的PFS(HR：1.19，p=0.003；和HR：1.19，p=0.002)和OS(HR：1.31，p<0.001；和HR：1.30，p<0.001)较短。与单一的BMD/BMDD模型相比，联合模型具有更高的Harrell一致性指数（c指数）（PFS：0.580，OS：0.654）。对放射基因组学队列130例NSCLC患者的转录组分析显示，在病理性BMD患者中，上皮间质转化、炎症和缺氧通路上调，肿瘤中巨噬细胞浸润增加。本研究表明，较低的基线BMD和较严重的BMDD与预后较差相关。BMD与临床特征相结合有助于改善风险分层和预后预测。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40989575/ 14.Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B loss predicts sensitivity to immunotherapy in patients with NSCLC: an analysis of the phase 3 Checkmate 026 randomized trial. Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性：3期随机试验Checkmate 026分析 Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res. 2025 PMID: 41065506.  IF 10.2 目的：低密度脂蛋白受体相关蛋白1b(LRP1b)是一种细胞表面受体，在许多癌症中存在变异，并与ICI治疗的疗效改善、PFS和OS延长相关。 实验设计：通过全外显子组测序(WES)确定LRP1b突变，并在随机对照III期Checkmate-026试验(CM026,NCT02041533)的事后分析中，探讨LRP1b突变与NSCLC患者的PFS和ORR之间的相关性。Checkmate-026试验比较了化疗与纳武单抗的疗效，并校正了肿瘤突变负荷(TMB)和临床特征。研究单独评估了一个去识别化的美国全国性NSCLC临床基因组数据库(CGDB)，以探究LRP1b突变与抗PD-1免疫疗法的PFS之间的关联。 结果：在CGDB队列的NSCLC患者（N=18,369）中，LRP1b突变与TP53/KRAS基因突变呈正相关，与EGFR/RET/MET/ERBB2基因突变呈负相关，且PD-1抑制剂治疗可显著延长PFS（n=1569，校正HR 0.86，p=0.014）。在CM026研究中，校正TMB、年龄、性别、组织学、吸烟和体能状态后，纳武单抗治疗LRP1b突变患者的ORR显著高于LRP1b野生型(wt)患者（ORR为3.5；95%CI 1.71-7.13；p=0.0006），但接受化疗治疗的患者ORR无显著差异（ORR为0.63；95%CI 0.32-1.26；p=0.19）。LRP1b突变与纳武单抗治疗的PFS改善相关（HR 0.66，p=0.04），但与化疗无关（HR 1.26，p=0.25），多变量和TMB校正分析也证实了这一点。 结论：LRP1b突变是NSCLC患者ICI vs化疗疗效的候选预测生物标志物。有必要进一步研究LRP1b的机制特征并进行前瞻性验证，以期为未来的临床应用奠定基础。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41065506/ 编辑：Leel MORE 推荐阅读 【不忘初心，砥砺前行】第15届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2025年度会议圆满举行 【重磅发布】第22届中国肺癌高峰论坛专家共识：肺癌新型治疗的机遇与挑战 Science Bulletin | 吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究 巅峰汇聚，年终巨献 | 2024年肺癌大事件圆满收官 点击关注GACT/CTONG官方公众号·视频号 视频号·CTONG 视觉CTONG，动感精彩 版权声明 版权属CTONG 所有，欢迎个人转发分享，如需转载，引用或摘录，请与后台联系获取授权，并于文章醒目处注明“转自CTONG官方微信平台”。 -End-

辉瑞公司（PFE）讨论用于肿瘤学的 4404 双特异性抗体临床开发策略2025 年 11 月 10 日 上午 8:30（美国东部时间） 公司参会人员 Francesca DeMartino - 首席投资者关系官（Chief Investor Relations Officer）Jeff LegosJohanna Bendell - 肿瘤学首席研发官（Chief Development Officer of Oncology）Arati Rao 分析师参会人员 Steve Scala - TD Cowen, Research DivisionEvan Seigerman - BMO Capital Markets Equity ResearchJiexian Zhuang - Leerink Partners LLC, Research DivisionEthan Brown - JPMorgan Chase & Co, Research Division 发言 主持人 各位好，欢迎参加辉瑞 Pflash 会议——聚焦 PD-1 VEGF 双特异性抗体 PF-4404 的临床开发战略。今天的电话会议正在录音。现在我将把会议交给辉瑞公司的首席投资者关系官兼高级副总裁 Francesca DeMartino 女士。请开始。 Francesca DeMartino 首席投资者关系官 谢谢大家，早上好。我是 Francesca DeMartino，辉瑞首席投资者关系官。谨代表辉瑞团队感谢各位参加我们最新一期的 Pfizer Pflash 系列会议。今天的会议将被录音，并可在我们的网站 pfizer.com 的投资者关系页面重播。提醒一下，Pfizer Pflash 系列旨在作为我们管线、产品与团队的深入教育性探讨。 每期会议都会聚焦某一特定产品、治疗领域或增长计划，让大家有机会聆听并与我们的业务领导层互动。今天的会议将先进行对话，然后进入现场问答环节。再次提醒，本次会议仅面向投资群体，包括卖方分析师与机构投资人。如果您无法全程参与，可在我们的投资者关系网站找到录音。 我需要指出，今天的会议中我们将作出前瞻性声明。我鼓励大家查看幻灯片第 2 页及我们提交美国证券交易委员会（SEC）的披露文件，这些都可在 pfizer.com 的投资者关系网站查阅。会议中的前瞻性声明受重大风险与不确定性影响，仅在会议原始日期生效，我们没有义务更新或修订其中的任何陈述。 让我们开始吧。肿瘤学是辉瑞重点关注领域。今年七月，我们与三生制药（3SBio）完成授权交易，获得该双特异性抗体在中国以外地区的全球权益。该抗体即 SSGJ-707，我们现在称之为 PF-4404，简称 4404。在上一次的 Pfizer Pflash 会议中，我们已对 4404 作过介绍，并承诺分享临床开发计划的最新进展。今天我们将进一步阐述该开发战略，我们相信它有潜力成为多个肿瘤类型的基础治疗方案（backbone therapy）。 在正式讨论前，我想介绍今天的发言嘉宾：辉瑞肿瘤事业部首席官 Jeff Legos；肿瘤研发首席官 Johanna Bendell；以及 4404 产品线负责人 Arati Rao。感谢三位的参与。Jeff，我们先从你开始。你能否提醒我们 4404 是什么、作用机制如何，以及它在辉瑞整体肿瘤管线与产品组合中的定位？ Jeff Legos 谢谢你，Francesca。非常高兴回答。4404 是一种具有潜在变革性作用机制的双特异性抗体（bispecific antibody），可能使其成为多个癌种中的基础疗法（foundational therapy）。如幻灯片左侧所示，4404 的核心在于同时靶向 PD-1 与 VEGF。PD-1 是一个关键受体，通常能阻止免疫细胞攻击癌细胞。VEGF 是 4404 的另一个靶点，它在肿瘤血管生成中起重要作用。我们已经看到，PD-1 与 PD-L1 检查点抑制剂是迄今最具广泛影响力的肿瘤药物之一。此外，新出现的外部三期（Phase III）数据表明，将 PD-1 与 VEGF 抑制整合到单一分子中（如 4404）可能实现较单纯 PD-1 抑制更优的疗效。 如果这些通过 PD-1 与 VEGF 双机制（mechanism of action）获得的初步数据能在全球三期研究及更多治疗环境和肿瘤类型中得到验证，同时维持可接受的安全性，这些结果将真正为癌症患者带来变革。 请看下一页幻灯片。我们认为 4404 是一项基础资产（foundational asset），与辉瑞的肿瘤学战略高度契合。第一，PD-1 VEGF 双抗可能产生重大影响的许多癌种，正好与我们既有重点疾病领域一致，包括胸部、泌尿生殖系统及胃肠道肿瘤。第二，4404 属于多特异性抗体（multi-specific antibody），这是辉瑞三大核心药物形式之一，我们在该领域具备深厚经验与业界领先能力。第三，我们有机会探索与公司领先的抗体药物偶联物（ADC，antibody-drug conjugate）组合使用，尤其是 Vedotin 系列 ADC。越来越多的临床数据表明，这类 ADC 与 PD-1 抑制剂可能存在协同效应（synergy）。 这种战略协同对于我们实现目标至关重要——将 4404 打造为领先的 PD-1 VEGF 双特异性抗体，并确立其作为多个肿瘤类型的基础疗法。我们正以“速度-广度-深度”为核心全力推进 4404 开发。“速度”得益于我们强大的全球开发能力：近期预计将启动 7 项新的 4404 临床试验，这是我们开发战略中多个波次的首波。“广度”依托我们在多个关键疾病领域的布局，PD-1 VEGF 双抗有望在其中产生显著影响，从而支撑我们在多肿瘤类型中开发 4404 的计划。“深度”源自我们在多种药物形式、聚焦领域和能力上的独特组合，使我们能够在不同治疗阶段、不同治疗线以及新型联合方案中开展 4404 开发。 Francesca DeMartino 谢谢 Jeff。我们再深入一点。你能否具体说明辉瑞的能力与布局如何助力 4404 的开发？ Jeff Legos 当然。请看下一页。辉瑞拥有多项优势，使我们能以 4404 创造价值。我们视 4404 为核心资产。我们潜在差异化战略的关键部分在于临床开发速度。在肿瘤领域，“速度”不仅指进度快，还意味着更聪明地工作，借助我们的全球规模并利用技术提升效率与创新。辉瑞之所以能“更聪明地工作”，是因为团队：在临床与医学部门，我们拥有超过 50 位医学肿瘤学家，经验丰富并被授权快速决策。这些领导者与我们熟悉监管与运营的团队一道，使辉瑞成为创新临床设计和监管策略的行业领跑者，从而加速将潜在新疗法带给癌症患者。 我们的全球规模、临床运营与供应能力，为全球临床开发提供灵活性。除了全球临床网络外，我们在三大洲拥有 10 个生产与临床试验供应基地，其中 4 个位于美国。这些网络与团队让我们能灵活、高质量地执行临床开发计划。 以我们的卓越速度为例，自从完成授权交易的三个月多一点时间里，我们已取得多个成果：第一，向美国 FDA 提交了 5 项新的 IND（临床试验新药申请）。第二，我们精心遴选了超过 500 个全球临床试验中心，分布于 25 个以上国家，用于 4404 研究。第三，我们加速了技术转移时间表，并已在美国成功完成 4404 药品生产。 Francesca DeMartino 谢谢 Jeff。让我们把这些概念结合起来，谈谈 4404 的近期临床开发计划。 Jeff Legos 好的。请看第 7 页幻灯片。这里展示的是我们计划近期启动的首波临床试验，其中包括关键性三期（Phase III）研究。这些将是辉瑞主导的首批 4404 研究。相关试验已在 clinicaltrials.gov 登记，包括一项针对一线非小细胞肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer，涵盖鳞癌与非鳞癌）的研究，以及一项一线转移性结直肠癌（mCRC，metastatic colorectal cancer）研究。除这些关键试验外，我们还计划近期启动另外 5 项研究。在肺癌领域，将包括：一项 I/II 期联合研究（含与我们部分 ADC 联合），以及一项 II/III 期一线广泛期小细胞肺癌（extensive SCLC）研究。在胃肠道领域，计划启动一项 I/II 期肝细胞癌（HCC）研究；在泌尿生殖系统（GU）领域，计划两项 I/II 期研究：一项评估 4404 用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（urothelial carcinoma），另一项用于局部晚期或转移性肾细胞癌（renal cell carcinoma）。 重要的是，这 7 项近期预计启动的研究仅是 4404 开发计划的开始。我们正积极推进第二波潜在开发机会，可能在 2026 年底前再启动 10 个以上新的适应症研究及 10 个或更多新型联合方案研究。这也为我们阐述“深度”——跨治疗阶段、治疗线及新型联合——提供了自然过渡。 请看下一页幻灯片。我们希望将 4404 打造为辉瑞未来肿瘤武器库的关键组成部分，通过替代现有 PD-1/PD-L1 及 VEGF 单抗，建立新的 PD-1 VEGF 双抗基础疗法，覆盖多个肿瘤类型。同时，我们计划在不同系统治疗线探索 4404 与潜在协同 ADC 的组合，以期建立新一代“去化疗化（chemotherapy-sparing）”方案。我们还计划探索 4404 在患者更早期治疗路径中的机会，例如新辅助（neoadjuvant）和辅助（adjuvant）治疗阶段。 Francesca DeMartino 那么在计划中的三期项目设计上，辉瑞如何与监管机构沟通？这些讨论如何塑造前进路径？ Jeff Legos 这是个很好的问题。请看第 10 页。我们在与监管机构沟通时非常慎重，并已就非小细胞肺癌与转移性结直肠癌的全球三期研究达成一致。这些讨论的目标是建立一个框架，使 4404 开发项目能在严谨性与速度上兼顾。该框架包含四项核心原则，我们认为与监管机构期望保持一致，并可为未来 4404 关键试验提供模板。 第一，我们将以总体生存期（OS，overall survival）为主要终点，单独或与无进展生存期（PFS，progression-free survival）并列为双主要终点。第二，确保至少 20% 的受试者来自美国，同时在全球其他地区实现多样性代表性。第三，所有三期项目都将建立在充分的剂量优化研究基础之上，以符合美国 FDA 的“Optimus 项目（Project Optimus）”要求。第四，我们将在三期前与 FDA 及全球监管机构进行充分交流，以确保最佳试验设计与执行。 这些原则看似简单，但若有效执行，将能显著提升我们临床试验的速度与成功率，无论在近期还是长期。 Francesca DeMartino 很好。现在让我们过渡到 4404 的临床数据部分，从肺癌开始。肺癌依然是重要的未满足医疗需求领域，但并非所有肺癌都相同。你能否谈谈新疗法的机会及更广阔的市场细分？ Jeff Legos 当然。请看第 12 页。先说流行病学。肺癌仍是全球重大健康负担，预计 2025 年全球新增诊断病例超过 270 万例。仅在美国，每年约 31.5 万例新发及复发病例。尽管过去十年死亡率持续下降，但非小细胞肺癌（NSCLC）跨分期的五年生存率仅 32%，小细胞肺癌（SCLC）仅 9%。这凸显了在早期检测及治疗策略上持续创新的迫切需求。到 2030 年，肺癌仍是一个庞大且增长中的市场，预计规模约 700 亿美元。 请看第 13 页幻灯片。这里展示了肺癌的分型。肺癌并非单一疾病，而是多个分子层面差异显著的疾病集合。这种分型有助于患者分层，是精准治疗选择的基础。两个主要组织学亚型是：非小细胞肺癌，占约 85% ；小细胞肺癌，占剩余 15%。非小细胞肺癌进一步分为鳞状与非鳞状组织学类型，非鳞人群大约是鳞癌的三倍。从历史上看，鳞癌的治疗更具挑战性。此外，PD-L1 表达已成为指导免疫治疗决策的关键生物标志物（biomarker）。通常通过肿瘤比例评分（TPS，tumor proportion score）确定，衡量肿瘤细胞中 PD-L1 表达的比例。历史数据显示，较高的 TPS 与免疫检查点抑制剂疗效更好相关。TPS > 1% 定义为 PD-L1 阳性（约占 2/3 病例）；TPS < 1% 定义为 PD-L1 阴性（约 1/3 病例）。 在非鳞 NSCLC 中，还可通过另一种工具进一步定义分子亚型，即检测驱动基因突变（actionable genomic alterations），包括 EGFR、ALK、BRAF V600 和 KRAS 等。存在这些突变的患者通常优先选择小分子靶向药，而非免疫治疗作为一线方案。 Francesca DeMartino 这些背景非常有帮助。最近 4404 联合化疗治疗非小细胞肺癌的数据已在肿瘤免疫治疗学会（SITC，Society for Immunotherapy of Cancer）会议上公布。你能否介绍一下该报告的要点？ Jeff Legos 如果可以的话，请切换到第14页。上周在 SITC 的报告来自一项开放性随机（二期，open-label randomized Phase II）试验，评估 4404 联合化疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的第一线治疗（first-line treatment）。这项研究由 3SBio 在中国开展，旨在评估 4404 联合化疗的安全性（safety）、耐受性（tolerability）以及抗肿瘤活性（antitumor activity）。这是一项与标准治疗（standard of care）替雷利珠单抗（tislelizumab，一种抗 PD-1（anti-PD-1）且在中国获批的领先药物）联合化疗的头对头（head-to-head）试验。两种组织学（histologies）的患者均被纳入，且不考虑 PD-L1 的肿瘤比例评分（TPS，tumor proportion score）。第一部分是在非鳞状肿瘤患者中进行的化疗联合，并对 4404 进行剂量递增（dose escalation），对照臂为替雷利珠单抗联合化疗。 第二部分对鳞状患者采用类似设计，包含 A 队列的剂量递增以及 B 队列的剂量扩展（dose expansion）。B 队列选择了 10 mg/kg 的剂量。非鳞状 NSCLC 患者的疗效数据展示在第15页，提示具有深度且持久的应答（deep and durable responses），并且在两个剂量水平上，4404 联合化疗的确认客观缓解率（确认 ORR，confirmed objective response rate）在数值上高于替雷利珠单抗联合化疗。 如左侧图所示，4404 联合化疗在 5 mg/kg 剂量下的确认 ORR 为 50%，在 10 mg/kg 剂量下接近 60%，而替雷利珠单抗联合治疗为 40%。右侧的蛛网图（spider plot）展示了接受 10 mg/kg 剂量 4404 的患者的应答深度与持久性。 每条线代表一位个体患者，显示相对于基线的肿瘤缩小，线条向下代表更好。此外可以看到，许多线条进一步下探并维持在那里，反映出随时间推移应答的加深（deepening of response），并为应答持久性提供了早期的窥见。我们对 10 mg/kg 剂量组的疗效尤为振奋，这一结果也为已规划的三期关键性研究（Phase III pivotal）启动提供了依据，并将成为今天围绕这些二期结果讨论的重点。 第16页展示的是鳞状组织学人群的疗效数据。我们先看上方面板的 A 队列。接受 10 mg/kg 4404 的患者显示出与 PD-L1 表达无关（independent of PD-L1 expression）的持久应答信号。左侧的瀑布图（waterfall plot）体现了应答深度，条形自基线向下越长，代表肿瘤体积降低越大。这些数据对应的确认总缓解率（确认 ORR）为 75%。 右侧的蛛网图显示肿瘤随时间的缩小。再次可以看到，大多数线条向下并在评估期内保持在较低水平。这为更难治疗的鳞癌组织学患者中的应答持久性提供了早期线索。如果看图下方的面板，这是 B 队列（剂量扩展）的数据，该队列在 A 队列之后启动，因此在数据截止点时随访时间明显更短。 尽管如此，即便随访时间非常有限，我们在接受 4404 的患者中仍然持续看到令人鼓舞的早期缓解率。请切到下一页。第17页所示的观察到的安全性特征总体与“化疗联合 PD-L1 抑制剂与抗血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitors）”的已知安全性特征一致。左侧按频率递减顺序列出了接受 4404 的患者最常见的治疗相关不良事件（TRAE，treatment-related adverse events）。右侧展示了总体发生率：紫色为 4404 联合化疗组，灰色为替雷利珠单抗联合化疗组。两组最常见的是血液学不良事件（hematologic adverse events），与化疗方案一致。总体而言，在 10 mg/kg 剂量水平上，接受 4404 的患者中出现 ≥3 级（Grade 3 and higher）治疗相关不良事件的比例为 39%，而替雷利珠单抗联合治疗的该比例约为 33%。 5 级（Grade 5）治疗相关不良事件发生在接受 10 mg/kg 4404 的患者中以及 1 例接受替雷利珠单抗联合治疗的患者中。重要的是，导致停药（drug discontinuation）的治疗相关不良事件比例较低。总体上，这些二期数据支持 4404 联合化疗在晚期 NSCLC 患者中的可喜疗效与可管理的安全性特征，而且与肿瘤组织学及 PD-L1 表达状态无关。这些结果也建立在今年早些时候 ASCO 上展示的 4404 单药（monotherapy）令人鼓舞的数据之上，并增强了我们对已选定三期关键性试验剂量的信心。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 基于你刚刚回顾的数据，4404 在肺癌领域的下一步是什么？ Jeff Legos 在这些非常令人鼓舞的二期数据支持下，我们已与监管机构合作，设计了一项在鳞状与非鳞状 NSCLC 中开展的单一全球三期（single global Phase III）研究，评估 4404 联合化疗。该试验的设计展示在第18页。将纳入局部晚期或转移性疾病、无已知可行动基因改变（actionable genomic alterations），且未接受过晚期或转移性疾病全身治疗（prior systemic therapy）的患者。PD-L1 阳性与 PD-L1 阴性患者均可入组。 患者将按组织学分为两组，并随机（randomized）接受“化疗+4404”或“化疗+pembrolizumab”。在初始若干周期治疗后，患者将进入维持治疗（maintenance therapy）。本研究计划在鳞状组织学队列入组约 700 例，在非鳞状队列入组约 800 例。研究设定双主要终点（dual primary endpoints）：无进展生存期（PFS，progression-free survival）与总生存期（OS，overall survival）。 如果成功，我们认为该研究可支持在一线（first-line）鳞状与非鳞状 NSCLC 的潜在审批。正如我先前所述，我们针对广泛期小细胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer）也有 4404 的计划。 如果现在切到第19页，我们会看到该适应症下计划开展的 II/III 期试验设计。研究将以开放性二期（open-label Phase II）队列起步，评估 4404 联合化疗。如果二期部分的数据具有支持性，我们将快速、无缝地转入三期双盲随机（Phase III double-blind randomized）阶段。在该阶段，我们将评估“化疗+4404（使用三期剂量）”对比“化疗+抗 PD-L1 单克隆抗体（anti-PD-L1 monoclonal antibody）atezolizumab”。该试验的主要终点为总生存期（OS）。 如果成功，我们认为该研究可支持 4404 在一线广泛期小细胞肺癌中的潜在审批；与我们的 NSCLC 研究一道，推动我们在肺癌治疗范式中取代传统检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）的更广阔目标。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 谢谢你，Jeff。最后，请概述一下你们对 4404 的规划如何融入更广泛的肺癌产品组合？ Jeff Legos 当然。如果可以的话请切到第20页。在这里我们可以看到，已获批药物与正在开发的晚期肺癌后期项目的汇总。顶部是我们已获批的小分子靶向药（targeted small molecule medicines）。包括我们的 BRAFTOVI 与 MEKTOVI 联合方案，已获批用于 BRAF V600E 突变转移性 NSCLC；以及 Lorbrena，已获批用于 ALK 阳性转移性 NSCLC。除小分子靶向外，我们也在开发 4404 以及抗体药物偶联物（ADC）“SV”与“PDL1V”。图中较深的蓝色表示 SV 与 PDL1V 在 NSCLC 中正在进行的三期（Phase III）试验。 SV 在非鳞疾病、任意 PD-L1 状态的二线研究预计明年读出。此外，我们近期启动了两个研究：SV 在 TPS 高表达（TPS high）患者中的一线研究，以及 PDL1V 的“与组织学无关（histology-agnostic）”二线及以后治疗研究。未来也存在 SV 在一线、针对 PD-L1 低表达或阴性肿瘤患者的机会。 我们刚刚详细介绍了 4404 在小细胞与非小细胞肺癌中的一线三期研究。然而，在 NSCLC 更早期治疗阶段，4404 也具有潜力。当然，还有我之前提到的一项 I/II 期研究，我们计划开始探索 4404 的多种联合方案，包括与我们的 ADC 联合——在这方面，我们积累的数据体量正在增长，提示与抗 PD-1 治疗联合时可能存在协同效应（synergy）。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 谢谢你对我们肺癌战略的精彩回顾，Jeff。接下来换个话题，我们谈谈结直肠癌（colorectal cancer），辉瑞也在推动 4404 的近期三期启动。 Jeff Legos 请切到第22页。与肺癌类似，结直肠癌同样代表着显著的未满足需求以及新疗法的重要机会。它是全球诊断最常见的癌症之一，仅在 2025 年，新增诊断预计就超过 150 万例。 它是美国与癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来已有所进展，但该疾病仍然难以治疗，尤其在转移性疾病（metastatic setting）中，美国五年生存率仅有 16%，这一数字相当惨淡。通过 4404 的开发，我们希望改善结直肠癌患者的结局，并在一个规模庞大且持续增长的市场中扩大我们的领导力，该市场预计到 2030 年的规模约为 90 亿美元。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 很好。接下来，你能否简要介绍一下转移性结直肠癌的分型与治疗方式，以及辉瑞计划在哪些市场领域产生影响？ Jeff Legos 当然。如果可以的话请切到第23页。这里可以看到，转移性结直肠癌（metastatic CRC）的治疗由多种肿瘤特征与遗传标志物（genetic markers）所引导。对于不可切除或转移性 CRC，一线治疗通常采用系统治疗（systemic therapy），方案可能包含化疗（chemotherapy）、生物制剂（biologics）、靶向治疗（targeted therapies）和/或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）。 治疗方案受肿瘤的分子特征所驱动。转移性 CRC 的一个分型方式是基于微卫星不稳定性（MSI，高，microsatellite instability, MSI-high）状态。MSI-high 患者通常存在 DNA 错配修复缺陷（dMMR），约占转移性 CRC 的 5%。这类患者常用免疫检查点抑制剂治疗，因为 MSI-high 是预测这类疗法应答的关键生物标志物。 其余约 95% 的患者被归类为微卫星稳定（MSS，microsatellite stable），通常采用抗 EGFR 或抗 VEGF 治疗。这些患者将成为我们计划中的 4404 转移性 CRC 三期研究的重点人群，我们将测试“抗 VEGF + 抗 PD-1 的双重方案（dual anti-VEGF anti-PD-1 regimen）”，其中包含一种抗 VEGF 单克隆抗体（anti-VEGF monoclonal antibody）。转移性 CRC 还按基因突变或扩增进行分型，聚焦辉瑞药物已产生影响的领域，包括 V600E 突变（影响约 8%–10% 的转移性 CRC 患者），以及 HER2 阳性（约占 3%–5%）。通过 4404，我们的目标是通过多元化产品线从多个角度打击肿瘤，从而改善患者结局。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 好的，非常感谢你的综述，Jeff。接下来能否谈谈支持你们在转移性结直肠癌中推进 4404 的数据基础？ Jeff Legos 当然。如果翻到第24页。这里可以看到上个月在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上展示的一些数据。这些数据来自一项在中国由 3SBio 开展的二期研究（Phase II），评估 4404 联合化疗用于未经治疗的（treatment-naive）转移性 CRC。该研究排除了 MSI-high 患者。展示的结果来自一个队列，患者接受 10 mg/kg 的 4404 每两周（every other week）给药，并联合改良 FOLFOX（modified FOLFOX）化疗方案——这也是我们计划带入三期的方案。 我们在该研究中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性（antitumor activity）：采用计划中的三期方案，确认 ORR 超过 57%，疾病控制率（DCR）超过 95%。左侧图显示了应答深度（条形越向下越长，代表肿瘤缩小幅度越大）。右侧的蛛网图展示了持久性数据，截止数据时间点，许多应答仍在持续。 如果切到第25页，这里是强调 4404 联合化疗在二期研究中的可管理安全性特征的数据。出于时间考虑，我强调一点：在我们计划的三期方案下，未见 3 级或更高的免疫相关不良事件（irAE，immune-related adverse events），也未见导致 4404 停药或死亡的治疗相关不良事件。 若横跨研究中的所有剂量方案观察，出现 3 级或更高免疫相关不良事件、以及导致 4404 停药或死亡的治疗相关不良事件的患者比例分别非常低，依次为 2.3%、1.1% 和 2.3%。结合该研究中观察到的可喜抗癌活性，这些结果支持我们在三期试验中评估“4404+改良 FOLFOX”的计划。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 能否请你再展开介绍一下计划中的三期研究设计？ Jeff Legos 当然。如果可以的话请切到第26页。在这里可以看到我们针对转移性结直肠癌一线治疗（first-line metastatic CRC）的计划研究概览。该研究目前已在 clinicaltrials.gov 登记，是一项全球双盲三期（global double-blind Phase III）试验，对比 4404 与抗 VEGF 单克隆抗体 bevacizumab，二者均联合改良 FOLFOX。与二期研究类似，本试验将排除 MSI-high 患者，聚焦于历史上 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂获益有限的人群。该研究计划入组约 800 例患者，设定双主要终点为无进展生存期与总生存期（PFS 与 OS）。 如果成功，我们认为该研究可支持在一线转移性 CRC 的潜在审批，同时也支持我们在转移性 CRC 治疗范式中取代传统抗 VEGF 治疗的更宏大目标。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 谢谢你，Jeff。这次讨论信息量很大。概括一下我们今天的交流，我会说，辉瑞肿瘤业务正在积极推进一项雄心勃勃的开发计划，旨在为我们的基础性资产（foundational asset）4404 释放价值，力争在临床与监管成功的前提下，把它打造为可跨多种癌种使用的“骨干治疗”（backbone treatment）。总体来看，今天有几个部分尤为突出。第一，4404 与辉瑞肿瘤战略无缝契合，充分利用我们在多特异性抗体（multi-specific antibodies）开发以及相关疾病领域的深厚专长；而这项全球开发计划也建立在真正的全球研发布局之上。 第二，为执行该开发计划，我们已确立“三支柱”策略：速度体现在 7 项近期计划启动的临床试验，其中包含首批波次中的 2 项三期（Phase III）研究；广度体现在这些近期试验覆盖的多种肿瘤类型；深度则涵盖多个治疗阶段、治疗线，以及在特定疾病领域内与我们领先的 ADC（抗体偶联药，antibody-drug conjugates）产品组合进行新型联合的评估。第三，我们在 4404 的开发路径上持续保持严谨态度，运用令人鼓舞的临床结果进行数据驱动的决策，并为与监管机构的互动创建“赋能型”框架，从而让 4404 项目能在最大程度的严谨与速度下推进。最后，4404 开发计划所覆盖的肿瘤类型，不仅与辉瑞当前的商业版图相契合，也代表着在未满足医疗需求较大的疾病领域中的重要机会。 这一点也由肺癌与结直肠癌的首批关键性项目（pivotal programs）所凸显，这两个市场规模大且仍在增长，到 2030 年分别可能达到约 [$70 billion 和——$9 billion]。现在我们将进入与 Jeff、Johanna 和 Arati 的问答环节。提醒一下，我们的 Pfizer Pflash 系列旨在对管线项目进行教育性深入解读。因此请各位在提问时聚焦 4404 以及今天讨论的数据与开发计划，避免提出需要我们给出前瞻性财务预测的问题。对于我们在演示中分享的信息，我们乐于进一步澄清，但不会提供超出既已沟通范围的估计。 感谢理解。接下来我们准备接受第一个问题。请主持人安排提问队列。Jeff，接下来由你来引导问答。 Question-and-Answer Session Operator 我们的第一个问题来自花旗银行的 Geoff Meacham。 Unknown Analyst 我是替 Geoff 提问的 Nishant。我的问题关于整个药物类别。PD-1 VEGF 这个类别在肺癌领域似乎正在变得拥挤。那么，除了达到主要终点之外，你们是否认为在最终标签（label）上需要具备一些特定特征——比如在关键亚组中体现出更优的安全性或疗效，或者在给药便利性（dosing convenience）上更具优势——这些是否是实现主导市场份额的关键？ Jeff Legos 谢谢你，Nishant。我先回答，然后交给 Johanna。正如我们提到的，我们的试验是按优效性（superiority）来设计的，力图在无进展生存期（PFS，progression-free survival）和/或总生存期（OS，overall survival）上实现非常具有临床意义的改进，或仅以 OS 为主，取决于具体设计。关于差异化路径，我们展示了与标准治疗（standard of care）联合的一些例子，接下来新一波的创新会进入新型联合方案。 因此，我们相信通过既快速又具有临床意义的终点改进，以及新型联合，将帮助我们实现差异化。Johanna，请你补充一下你如何考虑强化标签与成功概率。 Johanna BendellChief Development Officer of Oncology 非常感谢，Jeff，也感谢你的提问。首先，关于与辉瑞产品组合的理想联用，以及 Jeff 刚才提到的下一波创新，我们对与ADC（抗体偶联药）联用尤其兴奋。我们不仅在考虑非小细胞肺癌（NSCLC），也在关注辉瑞非 ADC 产品作为标准治疗所在的其他疾病领域。 其二，关于亚组（subgroups），我们的试验会预先规划（preplan）我们所考虑的亚组，并把这些设计“烘焙”进临床方案里。随着三期与探索性研究推进，大家会看到我们在不同人群中的布局。 我们也一直在努力把治疗前移到更早的肿瘤阶段，以期为患者带来更高的疗效。谈到安全性，以往当我们把 PD-1 抑制剂与 VEGF 抑制剂作为两支单抗分别给药时，基于安全性差异，我们可能无法在患者身上最大化疗效。而对双特异性的组合，我们非常期待的是，它可能更局部地把治疗效应定位到肿瘤部位，从而潜在降低在分别使用 PD-1 与 VEGF 单抗时可能出现的安全性问题。另外，我们也非常重视把**患者相关结局（PRO，patient-reported outcomes）**纳入试验，确保我们不仅在临床终点上看到疗效，也能从患者感受上看到获益。 Operator 下一个问题来自 TD Cowen 的 Steve Scala。 Steve ScalaTD Cowen, Research Division 我有几个问题。你们认为肺癌三期结果会成为 PD-1/VEGF 这一整类药物在不同肿瘤中的疗效上限（upper bound）吗？在肺癌中，你们需要看到怎样的 OS 风险比（hazard ratio）才会确认这一类药物在跨肿瘤中的变革潜力？这是第一个问题。 第二个问题：大型中心可能会同时开展多项竞争性的 PD-1/VEGF 试验。有人推测 KEYTRUDA 的试验项目非常成功，是因为他们在各中心招到了“最好的患者”。如果这是真的，辉瑞将如何获得同样的优势？ Jeff Legos 谢谢你的问题，Steve。我尽量逐一回答，若有遗漏请提醒。首先，你问肺癌三期是否会设定跨癌种的总体基准。我们知道肺癌是更具免疫原性（immunogenic）的癌种之一，患者对 PD-1 抑制剂反应较好。因此我们认为它是研究本药的重要起点，而且我们在这一领域拥有最大体量的二期数据。但我们也清楚，每个癌种不同、每种联合也不同，这就是我们制定广而深的开发计划的原因——我们并不打算把一个癌种的结果简单外推到另一个癌种。众所周知，结直肠癌与 NSCLC 在对 PD-1/PD-L1 治疗的反应上差异很大。 至于临床意义上的基准，我们的研究样本量设计是为了在时间结局（time-to-event）终点上获得临床上意义重大且统计学显著的获益。 你最后一个问题关于试验中心与“最好患者”。“最好患者”未必代表真实世界。不过，鉴于我们在多种肿瘤（包含 NSCLC 与 CRC）的广度与深度，以及已建立的临床试验足迹与与研究者的深度合作，这方面我们具备优势。我们已经确认了500 多家临床中心愿意参与即将开展的三期试验，它们分布在我们历来合作的网络之中。我们有信心触达并纳入真正具有代表性的患者人群，覆盖美国、欧洲与亚洲。谢谢。 Operator 下一位是 BMO Capital Markets 的 Evan Seigerman。 Evan SeigermanBMO Capital Markets Equity Research 延续 Steve 的问题，从竞争格局看，我们在 ESMO 看到了竞品 Summit的相关数据。能否把这些数据放到背景里谈谈，你们如何竞争并证明你们是PD-L1/VEGF 双抗领域的代表性分子？另外，当你们评估**引进（in-license）**资产时，这个抗体有哪些独特之处促成了交易？ Jeff Legos 我想请我们的 4404 产品线负责人 Arati Rao 来谈谈部分临床前数据，以及在尽调期间让她兴奋的点；目前已经有650 多名患者接受过 4404 治疗。Arati，请。 Arati Rao 谢谢你，Jeff。谢谢你的提问，Evan。关于临床前，我想说707/4404 的独特四价结构（tetravalent structure，tetrabody）最初就深深吸引了我。这种四价结构让分子的各个“臂”能够同时结合 PD-1 与 VEGF。在 VEGF 存在时，707 会形成多聚体（multimers），我们也称为“串珠式链接（daisy chaining）”。这种多聚化会带来对 PD-1 近 10 倍的亲和力提升，从而显著增强对 PD-1 的结合。该分子上的 VEGF 臂功能完整，非常有意思，它不仅抑制血管生成（anti-angiogenesis），同时也抑制肿瘤微环境（TME，tumor microenvironment）中的免疫抑制环境。所有这些临床前数据都深深吸引了我们。就 VEGF 抑制而言，它相比我们看过的某些其他分子更有差异化——我能说的大概就是这些。 关于你第二个问题——如何与今年 ESMO 上的数据进行区分。我猜你指的是HARMONi-6：在鳞状 NSCLC中，ivonescimab+化疗对比 pembro+化疗。我们这边在鳞状 NSCLC 一共治疗了125 例，其中98 例在10 mg/kg Q3 周（与 FDA 对齐）的剂量下治疗。将我们相对较小的数据集与 HARMONi-6 中260 多例作比较，可以看到ORR 非常接近。我们需要更长随访，因为对方开发更靠前。但从毒性角度看，VEGF 相关毒性（出血、咯血等）的总体发生率似乎两边相当。随着我们扩展到更大样本，我们预期会看到良好的疗效与可控的毒性。 Operator 下一位是 Leerink Partners 的 David Risinger。 Jiexian ZhuangLeerink Partners LLC, Research Division 我是替 Dave 提问的 Jason Zhuang。我有两个问题。第一，延续 4404 的差异化，你们能否给出验证更优疗效（superior efficacy）的路线图，尤其是在未来几年应该关注的关键读数，以建立与其他双抗相比的差异？第二，考虑到与三生制药（3SBio）的授权协议，能否提醒一下双方的经济条款，以及辉瑞如何在损益表中进行会计处理？ Jeff Legos 谢谢你的问题，Jason。我先回答第一个，再请 Francesca 补充三生协议的经济条款。先提醒大家，这笔交易是在7 月下旬到 8 月上旬才完成过户的。对我们在过去3 个多月内就能完成这么多工作，我既满意也自豪。 在此期间，我们完成了与三生的数据转移，准备了7 份监管文件，已提交5 项 IND，并且为7 项近期启动的研究做好了充分准备，此外还有技术转移与美国首批药品生产的完成。 因此，路线图的第一部分显然就是我们今天强调的7 项近期研究启动。在数据读出方面，我们将继续随访由三生启动的正在进行的二期，在更长随访中观察应答深度与持续性。 路线图的下一个部分，如演示所述，是在2026 年启动至多 10 项新增试验，以及至多 10 项新型联合研究。我们会在过去3 个月积累的动能上继续加码。 考虑到这些研究大多是以时间结局（PFS、OS）为主要终点的三期项目，我建议你参考 clinicaltrials.gov 上登记的主要完成日期（primary completion date），据此判断数据可用的时间窗口。关于你第二个问题（三生的经济条款/协议要点），我请 Francesca 回答。Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 好的，我来回答。结构上相当传统：对方有资格在研发、监管与商业化的若干里程碑达成时获得里程碑付款（milestone payments），这些我们最初公告里都有披露。另外还有分级的双位数版税（tiered double-digit royalties），针对 707（我们现在称为 4404）的销售。若需要参考，最初的新闻稿中已披露相关信息，是一个相当传统的结构。 Jeff Legos 下一个问题。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 我想我们其实——Jeff，我可以收尾了，因为我认为——不，抱歉，队列里还有一个问题。 Operator 下一位是摩根大通的 Chris Schott。 Ethan BrownJPMorgan Chase & Co, Research Division 我是替 Chris Schott 提问的 Ethan。想更宏观地请你们谈谈，对于 4404，单药或与化疗联合的机会，与和你们 ADC 联合的机会相比，你们如何取舍？尤其考虑到仅 VEGF 双抗的竞争正在加剧的背景下。 Jeff Legos 谢谢你的问题，Ethan。我先做个总体概述，然后交给 Johanna。正如前面所述，在NSCLC 与 CRC中，尽管分别有“化疗±免疫”的进展、以及“±贝伐珠单抗（bevacizumab）”的进展，这两大领域仍存在显著未满足需求。并且，这两条路径都提供了相对快速的初次批准与开发通道，因为它们的设计是简单的“加法”：在标准治疗之上叠加 4404，以期改善并取代现有化疗方案，和/或与 4404 联合。 而谈到新型联合，这正是我们产品组合广度与深度能够带来差异化的关键。Johanna，请你补充对下一波机会的思考。 Johanna BendellChief Development Officer of Oncology 谢谢你，Jeff，也谢谢你的问题。关于 ADC，我们尤其自豪的一点是：我们已看到Vedotin 类 ADC 与免疫检查点抑制剂联合的数据。例如 Padcev+pembrolizumab 的组合已经验证了这一点，且我们观察到，当与 Vedotin 载荷而非 TOPO1 载荷联合时，能够提升 PD-1 抑制剂的免疫原性潜力。所以我们希望不仅利用 Vedotin ADC，还要结合我们新的 Vedotin 靶点，比如 整合素 β-6（integrin beta-6）（对应我们的 SV 分子）与 PD-L1（对应 PDL1V 分子）。 我们在不同肿瘤类型的谱系上也看到，抗血管生成与免疫治疗都有作用的空间。我们对 4404 非常兴奋，因为它有潜力更强、同时命中这两条通路。于是当我们把视野放到更广处，就会想到：这些分子可能在更强命中双通路且潜在更低毒性的前提下，让很多肿瘤类型从中受益——不仅与我们的 Vedotin ADC 联合，也包括与其他治疗（比如 Jeff 提到的标准治疗），甚至单药的可能性。 Francesca DeMartinoChief Investor Relations Officer 好的，Jeff，那是最后一个问题了。我想再次感谢 Jeff、Johanna 与 Arati 今早的参与。这是一场非常全面的综述。也感谢所有拨入的卖方分析师的时间与交流。祝大家一周顺利，我们很快再见。各位可以挂线了，非常感谢。 Operator 本次会议到此结束。感谢各位参与，您可以随时断开连接。