Binimetinib

间叶型软骨肉瘤是一种非常罕见的高级别的恶性骨肿瘤，病理组织学表现为软骨和小圆细胞的双相外观。 大多数经典型软骨肉瘤患者年龄超过50岁，但间叶型软骨肉瘤好发于20~30岁左右的青年群体，男性和女性的发病率相近。 间叶型软骨肉瘤被认为是与经典型软骨肉瘤完全不同的独特亚型。其差异主要在于发病率、临床病程和罕见性。 间叶型软骨肉瘤比经典型软骨肉瘤更具侵袭性，并且更容易复发。与其他亚型相比，间叶型软骨肉瘤表现出更强的侵袭性和更差的预后。 对于局部间叶型软骨肉瘤的患者，手术切除仍然是主要手段。 手术始终以阴性切缘为目标。然而，由于解剖结构的限制，获得广泛的切缘并非总是可行。 根据一些研究，术后放疗可以显著提高阳性切缘患者的无局部复发生存率。然而，术后放疗没有带来生存率（OS）和无事件生存率（EFS）的提高。 尽管如此，放疗依然可以作为挽救疗法，在没有明确手术切缘的情况下，实现更好的局部控制。 尽管间叶型软骨肉瘤生长较为缓慢，但局部复发风险很高，并且可能在初次治疗后的多年发生。根据某些报告，初次治疗和局部复发的时间间隔可能长达20年，表明该病需要长期随访监测。 对于间叶型软骨肉瘤，辅助化疗的潜在获益仍不清楚，但身体状况良好的患者应该考虑进行基于蒽环类药物的辅助化疗。 目前对间叶型软骨肉瘤的发病机制知之甚少，又由于其罕见性，高度恶性和转移潜力，该病的治疗选择受到限制，急需发现新的潜在治疗靶点。 长期以来，人们已经识别出间叶型软骨肉瘤中的一些分子改变，并将其用于诊断。这些在肿瘤发病机制中激活的潜在通路，也可能成为未来治疗的新型靶点。 HEY1-NCOA2 融合基因 HEY1-NCOA2融合基因是间叶型软骨肉瘤最常见的基因融合，涉及HEY1和NCOA2 基因在8号染色体上的融合。 研究表明，HEY1-NCOA2融合蛋白可以显著促进细胞增殖，并且通过募集共激活因子和组蛋白甲基转移酶，参与表观遗传修饰，如染色质重塑。 因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi) 可能是未来治疗的潜在选择。 在一些体外和体内临床试验中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)帕比司他（Panobinostat）可以抑制间叶型软骨肉瘤的生长。 另一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，如罗米地辛（Romidepsin）、贝利司他（Belinostat）等已获批用于治疗软组织肉瘤。 其中，贝利司他（Belinostat）与Guadecitabine或西达尿苷（Cedazuridine）联合用于无法手术和转移性软骨肉瘤的2期临床试验，但目前该临床已暂停。 另外，HEY1-NCOA2 融合基因可以直接靶向并上调血小板衍生生长因子受体PDGFRA和PDGFB，从而显著提高磷酸化蛋白激酶B (AKT) 的水平。 这些发现表明，PI3K/AKT通路也可作为间叶型软骨肉瘤治疗的潜在靶点。 目前，一些PI3K/AKT通路抑制剂，如阿培利司（Alpelisib）已用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌；卡匹色替片（Capivasertib）用于治疗前列腺癌和实体。 目前，PI3K抑制剂TQB3525正在进行针对携带PI3KA突变的晚期骨肉瘤的临床试验。 在多项研究中，抗凋亡蛋白BCL2在间叶型软骨肉瘤中过度表达。因此，BCL2抑制剂也可能成为一个有希望的靶点。 BCL2抑制剂维奈托克（Venetoclax）目前已用于治疗血液恶性肿瘤。 尽管目前还没有针对软骨肉瘤的临床试验，但一项研究指出，使用BCL2家族蛋白抑制剂，可以恢复间叶型软骨肉瘤细胞系的凋亡机制，并使这些肿瘤细胞对常规化疗敏感。 IRF2BP2-CDX融合 一些研究者通过FISH和全转录组测序分析，在间叶型软骨肉瘤中发现了一个新的染色体易位，导致IRF2BP2基因（位于1号染色体）与CDX1基因（位于5号染色体）的融合。 CDX1属于同源盒基因家族成员，编码一种转录因子蛋白，该蛋白可以上调Hox基因的表达。已知Hox基因参与多种恶性肿瘤的发生发展，如白血病等。 这种基因融合主要在软组织来源的间叶型软骨肉瘤中发现，而HEY1-NCOA2融合主要来源于骨组织，表明两者存在差异。 然而，该基因融合目前只在一个病例中发现，相关数据较少，未来有必要进行更大规模人群的研究。 CDKN2A/p16缺失 研究者报告的间叶型软骨肉瘤中的另一个突变是，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A (CDKN2A)/p16缺失。 CDKN2A失活导致细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的激活。因此，CDK抑制剂可能是治疗p16缺少肿瘤的一种潜在选择。 目前，一些CDK抑制剂，如帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）已获准用于ER+/HER2-乳腺癌的治疗。 另外，阿贝西利（Abemaciclib）正在进行针对存在CDK通路改变的软骨肉瘤的2期临床试验。 TP53缺失、突变 一项研究表明，33个间叶型软骨肉瘤的样本中，有6个存在TP53缺失，表明该基因可能发生了改变，尽管并不常见。 TP53是重要的肿瘤抑制基因。目前，许多针对p53突变的药物研发和相关临床试验正在进行。 如唑来膦酸（Zoledronic acid）用于三阴性乳腺癌，拉米夫定（Lamivudine）用于结直肠癌，以及ATO（三氧化二砷/Trisenox）用于急性髓系白血病等。 PTCH1点突变 一项研究对10,000名不同肿瘤的晚期患者进行了测序研究，结果在3例间叶型软骨肉瘤患者中发现了PTCH1点突变。 已知PTCH1参与Hedgehog(Hh)通路，该通路在骨骼发育和软骨细胞分化中起重要作用。 Hh抑制剂维莫德吉（Vismodegib）已获准用于基底细胞癌的治疗。然而，维莫德吉（Vismodegib）治疗进展性软骨肉瘤的临床试验未达到主要终点。 INSR点突变 在前一项测序研究中，在间叶型软骨肉瘤患者中还发现了胰岛素受体(INSR)的点突变。 INSR是一种酪氨酸激酶受体，参与Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和PI3K/AKT通路。 目前，FDA批准的丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，例如曲美替尼（Trametinib）、考比替尼（Cobimetinib）、司美替尼（Selumetinib）或比美替尼（Binimetinib），已在黑色素瘤或非小细胞肺癌治疗中使用。 另外，还有几种药物（如D3S-002、QLH11906）治疗具有MAPK通路突变的晚期实体瘤的临床试验也正在进行。 EWSR1-FLI1融合 在⼀个患有⾻间叶型软骨肉瘤的年轻患者病例中，观察到t(11; 22)(q24; q12)易位，与尤文肉瘤中观察到的一致。 这种易位导致EWSR1和FLI1基因融合。EWSR1-FLI1融合是尤文肉瘤的诊断标志物，也是一个潜在靶点。 目前，正在进行使用卢比克替定（Lurbinectedin）治疗携带FET（FUS / EWSR1/ TAF15） 融合肿瘤的1期和2期临床试验。 另外，靶向EWSR1-FLI1直接诱导的染色质转录促进（FACT）复合物，可能也是治疗具有这种遗传突变肿瘤的一个有希望的方向。目前FACT抑制剂药包括CBL0137。 其他潜在靶向疗法 01 TKI(络氨酸激酶抑制剂) 目前，正在研究酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对常规疗法效果不佳的晚期和转移性肉瘤患者中的治疗效果。 例如，一项II/III期随机试验，比较术前放化疗联合或不联合帕唑帕尼的疗效，该试验也纳入了间叶型软骨肉瘤患者。 一项I/II期研究评估了纳武利尤单抗联合mTOR抑制剂ABI-009在包括软骨肉瘤在内的晚期恶性肿瘤患者中的聊下，但软组织肉瘤患者组的数据尚未公布。 其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的相关临床包括瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。 02 DR5（Death Receptor 5）激动剂 INBRX是一种四价死亡受体5激动剂抗体（DR5）。目前，使用该药治疗无法手术或转移性软骨肉瘤的临床试验正在进行。 03 免疫检查点抑制剂 尽管目前对于间叶型软骨肉瘤，免疫检查点抑制剂的疗效证据有限。一项临床前研究表明，6例间叶型软骨肉瘤患者的PD-L1表达缺失，提示该肿瘤可能不太适合PD-1/PD-L1治疗。 不过，该结论不能推广至所有的软骨肉瘤。一项使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗晚期软组织和骨肉瘤的2期临床试验中，5名患者中有1名患者报告了客观缓解。 其他针对肉瘤进行临床试验的免疫检查点抑制剂还包括纳武单抗+伊匹单抗（Nivolumab+ipilimumab），以及乐伐替尼+帕博利珠单抗（Lenvatinib与pembrolizumab）。 总 结 由于间叶型软骨肉瘤的罕见性，寻找新疗法面临挑战。 继续深入研究该病的发病机制，对于促进诊断和治疗，以及发现新的潜在药物靶点至关重要。 文献来源：Dudzisz-Śledź M, Kondracka M, Rudzińska M, et al. Mesenchymal Chondrosarcoma from Diagnosis to Clinical Trials. Cancers (Basel). 2023;15(18):4581. Published 2023 Sep 15. doi:10.3390/cancers15184581 面对抗癌路上的风雨，唯有勇敢、乐观和自强，才能让我们冲出重围。心向希望，才能春暖花开！ 无论您是病友、病友的家属或朋友，如果有关于软骨肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤...骨与软组织肿瘤的治疗心得体会，欢迎“关注 留言 投稿”，有任何想交流的问题都欢迎与我联系（微信：GZLJLQ） 微信号 GZLJLQ 加入病友群    交流就医经验 往期回顾 BREAK AWAY 【非典型软骨肉瘤】罕见的去分化软骨肉瘤，应不应该做放化疗？ 【文献速递】高级别软骨肉瘤的靶向治疗新视野 【新药临床招募】艾伏尼布治疗IDH1突变经典型软骨肉瘤的3期对照研究 所有标注“原创”的文章均由本公众号编译整理，属于本站原创内容，任何媒体、网站或个人进行转载需申请授权。

本期主要聚焦于局晚期和晚期NSCLC。对于局晚期不可切NSCLC，基于PACIFIC模式的治疗探索升级之路仍在摸索中：II期CA209-7AL研究发现新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗有一定的疗效和安全性；II期Evolution研究显示，对于PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者帕博利珠单抗联合铂类化疗（无需放疗）可能是一种可行且有前景的替代治疗策略。对于晚期NSCLC，III期HARMONi-6研究显示，在晚期鳞状NSCLC的一线治疗中，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（单侧p<0.0001），且安全性良好；Pembro-real 5Y研究基于Transformer的AI方法发现真实世界中晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期、时间依赖预后复杂性，强调了制定整体、长期管理策略的必要性；III期OptiTROP-Lung04研究表明，对于EGFR-TKI耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS方面均优于铂类化疗。 在生物标志物方面，新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测早期NSCLC患者的预后；多组学空间特征可预测晚期NSCLC的免疫治疗结局；针对III期Checkmate 026研究的分析发现LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性，但仍需在前瞻性研究中进一步验证。 更多精彩内容，详见正文~ 治疗 01 1.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║Consolidative nivolumab versus observation in unresectable stage III non-small cell lung cancer patients following neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (CA209-7AL): a randomized clinical trial.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║不可切III期非小细胞肺癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗后纳武利尤单抗巩固治疗 vs 观察（CA209-7AL）：一项随机临床试验 Qiu B, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41016926.  IF 52.7 （通讯作者：刘慧，张力，夏良平 中山大学肿瘤防治中心） 摘要：CA209-7AL是一项随机、多中心、II期临床试验，旨在评估不可切III期NSCLC患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗和同步放化疗(CCRT)后纳武利尤单抗巩固治疗对比观察治疗的疗效和安全性。患者接受2周期的新辅助化疗-纳武利尤单抗治疗（多西他赛+顺铂+纳武利尤单抗）和CCRT（总剂量54-64Gy）。CCRT后，符合条件的患者按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（360mg，Q3W，持续12个月）或观察治疗。主要终点是自随机化的PFS。2019年12月3日至2023年8月18日期间，共入组264例患者，其中172例随机接受纳武利尤单抗巩固治疗（n=86）或观察治疗（n=86）。中位随访时间为22.8个月，纳武利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于观察组（中位值未达到vs. 12.2个月[95%CI 10.2-20.8]；分层风险比0.49[95%CI 0.30-0.79]，p=0.003）。纳武利尤单抗巩固治疗的PFS也优于一项平行的真实世界研究（患者接受CCRT后进行免疫巩固治疗，中位PFS：15.7个月[95%CI 11.9-NA]）。G3/4级毒性发生率纳武利尤单抗巩固治疗组为9.3%，而观察组为4.6%，肺炎发生率（均为2.3%）和近端支气管树毒性（3.5% vs. 2.3%）相似。巩固治疗组中1例（1.2%）患者因肺炎发生治疗相关死亡。TMB较高的患者接受巩固治疗的PFS更长（NR vs. 15.2个月，p=0.042）。对于不可切III期NSCLC患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗和CCRT治疗后纳武利尤单抗巩固治疗已表明具有疗效和耐受性（ClinicalTrials.gov NCT04085250）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41016926/ 2.Lancet Oncol (IF 35.9)║Radiotherapy-free pembrolizumab combined with chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumour proportion score of 50% or higher (Evolution trial): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol (IF 35.9)║无需放疗的帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1 TPS≥50%局晚期非小细胞肺癌（Evolution试验）：一项多中心、单臂、2期研究 Hata A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41082893.  IF 35.9 背景：不可切局晚期NSCLC的标准治疗方案是同步放化疗后度伐利尤单抗治疗。本研究（Evolution试验WJOG11819L）旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对PD-L1 TPS≥50%的不可切局晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 方法：该前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期研究在日本的9家机构开展。纳入标准：年龄20岁及以上，经组织学确诊为不可切除的局晚期NSCLC，且PD-L1 TPS≥50%，ECOG评分为0或1，至少有一处可测量病灶，既往未接受过全身治疗，且足够的器官功能。患者接受静脉诱导治疗，包括帕博利珠单抗200mg Q3W联合含铂化疗，共4个周期：顺铂75mg/m²或卡铂（非鳞状NSCLC患者AUC 5，鳞状NSCLC患者AUC 6）联合培美曲塞500mg/m²（非鳞状NSCLC患者）或纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇100mg/m²（鳞状NSCLC患者，第1、8和15天）。随后接受维持治疗，包括静脉注射帕博利珠单抗（200mg）联合或不联合静脉注射培美曲塞（500mg/m²），Q3W，直至2年。主要终点是2年无进展生存期，在全分析集（即所有符合纳入标准并接受至少一剂研究治疗的患者）中进行评估。安全性分析集包含所有接受至少一剂研究治疗且至少进行过一次治疗后安全性评估的患者。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04153734），目前已完成。 结果及结论详见原文~ 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41082893/ 3.Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║Unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and challenges. Nat Rev Clin Oncol (IF 82.2)║【综述】不可切III期非小细胞肺癌：现状与挑战 Remon J, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2025 PMID: 41068447.  IF 82.2 背景：尽管免疫疗法取得了进展，但不可切III期NSCLC的治疗仍然极具挑战，仅有约三分之一的患者在5年时无病生存。PACIFIC试验确立了同步放化疗后抗PD-L1抗体度伐利尤单抗巩固疗法的标准治疗地位。此外，LAURA试验重新定义了EGFR突变不可切III期NSCLC患者的治疗，证明奥希替尼巩固治疗可带来前所未有的PFS获益。尽管取得了以上进展，但仍新的治疗方法仍迫在眉睫。基于循环肿瘤DNA的微小残留病灶监测正在成为一种可用于定制治疗时长和升级治疗策略个性化方法。新型放疗技术有望与免疫疗法协同作用，同时最大限度地降低毒性。此外，正在进行的临床试验评估了新辅助治疗方案中改进的化疗免疫疗法组合，这些方案可能将患者转化为可切除疾病，在不久的将来，这些试验可能会重新定义手术可切除性的界限。本综述描述了快速演变的不可切III期非小细胞肺癌治疗，并提供最新的概述，涵盖生物标志物、个体化治疗以及免疫疗法再挑战的作用等具有挑战性的议题。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41068447/ 4.Lancet (IF 88.5)║Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet (IF 88.5)║依沃西单抗联合化疗vs替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（HARMONi-6）：一项随机、双盲、3 期临床试验 Chen Z, et al. Lancet. 2025 PMID: 41125109.  IF 88.5 （通讯作者：陆舜 上海交通大学医学院附属胸科医院） 方法：在中国50个中心开展的一项随机、双盲、3期临床试验(HARMONi-6)。纳入标准为：年龄18-75岁，既往未经治疗、经病理学确诊的不可切IIIB、IIIC或IV期鳞状NSCLC患者，且ECOG评分为0或1。患者按1:1随机接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）静脉注射，联合紫杉醇（175mg/m²）和卡铂（曲线下面积5mg/mL/min）静脉注射治疗，Q3W，共4个周期；随后接受依沃西单抗（20mg/kg）或替雷利珠单抗（200mg）单药治疗作为维持治疗，最长24个月。随机分组根据疾病分期（IIIB/IIIC期vs IV期）和PD-L1肿瘤比例评分（≥1% vs <1%）进行分层。主要终点是所有随机化患者的PFS，由独立影像学审查委员会根据《实体肿瘤疗效评估标准》（1.1版）进行评估。安全性（定义为与治疗相关的不良事件和严重不良事件，以及与免疫或VEGF阻断相关的不良事件）在所有接受至少一剂指定研究治疗的随机化患者中进行分析。本研究已在ClinicalTrial.gov注册（NCT05840016），已完成入组，目前正在进行治疗和随访。 结果：从2023年8月17日至2025年1月21日，共筛选出761例患者，其中532例（70%）患者入组并随机接受依沃西单抗联合化疗（266例[50%]）或替雷利珠单抗联合化疗（266例[50%]）治疗。截至2025年2月28日，中位随访时间为10.3个月（95%CI 9.5-11.0）。依沃西单抗组的中位PFS为11.1个月（95%CI 9.9-无法评估），替雷利珠单抗组为6.9个月（5.8-8.6）（HR0.60 [95%CI 0.46-0.78]；单侧p<0.0001）。无论PD-L1状态如何，依沃西单抗联合化疗的PFS获益一致。依沃西单抗组170例（64%）和替雷利珠单抗组144例（54%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，依沃西单抗组24例（9%）和替雷利珠单抗组27例（10%）患者出现≥3级免疫相关不良事件。依沃西单抗组5例（2%）和替雷利珠单抗组2例（1%）患者发生≥3级治疗相关出血。 解读：对于未经治晚期鳞状NSCLC患者，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善患者的PFS（无论PD-L1状态如何），且安全性良好。该方案可作为该患者群的新型一线治疗方案。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41125109/ 5.Lancet Oncol (IF 35.9)║First-line immunotherapy with or without chemotherapy versus BRAF plus MEK inhibitors in BRAFV600E-mutated metastatic non-small-cell lung cancer (FRONT-BRAF): a multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol (IF 35.9)║BRAFV600E突变转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗联合或不联合化疗vs BRAF联合MEK抑制剂(FRONT-BRAF)：一项多中心、回顾性队列研究 Di Federico A, et al. Lancet Oncol. 2025 PMID: 41038185.  IF 35.9 背景：BRAFV600E（即Val600Glu）突变NSCLC患者可采用BRAF抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂治疗，或ICI联合或不联合化疗治疗。本研究旨在探讨此类患者应优先考虑哪种初始全身治疗方案。 方法：这项回顾性队列研究在美国、意大利、法国和巴西的17个中心开展，收集了18岁及以上、IV期、ECOG评分为0-3、未接受过治疗的转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者的临床病理数据。研究对象于2015年1月2日至2024年7月11日期间开始接受一线治疗，包括ICI±化疗（PD-1或PD-L1抑制剂联合或不联合铂类化疗）或BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比美替尼）。主要终点是一线ICI±化疗vs BRAF+MEK抑制剂的总生存期。 结果：本研究共纳入284例患者，其中88例（31%）接受了ICI±化疗，196例（69%）接受了BRAF+MEK抑制剂。患者中位年龄为68岁（IQR 61-74），其中148例（52%）为女性，136例（48%）为男性。与BRAF+MEK抑制剂组相比，ICI±化疗组的患者吸烟史更长（73[83%] vs 118[60%]；p=0.0002），PD-L1表达也更高（≥50%：58[66%] vs 76[39%]，1-49%：16[18%] vs 67[34%]，<1%：8[9%] vs 31[16%]；p=0.0003）。中位随访时间为45.0个月（95%CI 39.0-55.7），与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗能提高中位总生存期（40.9个月[95%CI 33.3-未达到] vs 25.2个月[19.9-31.1]；HR 0.69[0.49-0.98]，p=0.039）。在亚组分析中，与BRAF+MEK抑制剂相比，ICI±化疗在有吸烟史（HR 0.60[0.40-0.90]，p=0.013）、PD-L1 TPS≥1%（HR 0.66[0.45-0.98]，p=0.039）、年龄≥70岁（HR 0.54[0.31-0.94]，p=0.029）、TP53共突变（HR 0.46[0.27-0.79]，p=0.0048）和无脑转移（HR 0.66[0.45-0.99]，p=0.045）的患者中，与更长的中位总生存期相关。对于BRAF+MEK抑制剂，无论是作为一线治疗，还是在ICI±化疗后作为二线治疗，任何级别和≥3级不良事件的发生率均相似。 解读：对于转移性BRAFV600E突变型NSCLC患者，与BRAF+MEK抑制剂相比，一线ICI±化疗可改善总生存期，尤其是在特定亚组人群中。这些发现虽有潜在的临床意义，但仍属探索性研究，需要前瞻性研究证实。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41038185/ 6.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Transformer-based AI approach to unravel long-term, time-dependent prognostic complexity in patients with advanced NSCLC and PD-L1 ≥50%: insights from the pembrolizumab 5-year global registry. J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于Transformer的AI方法揭示晚期PD-L1≥50% NSCLC患者的长期，时间依赖预后复杂性：来自帕博利珠单抗5年全球注册研究的洞见 Cortellini A, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41022528.  IF 10.6 背景：近三分之一PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者在接受帕博利珠单抗一线治疗后存活超过5年，长期结局挑战了传统的癌症预后评估范式。非癌症相关因素和时间依赖性趋势的出现，凸显了对高级分析框架的需求，以揭示它们之间复杂的相互作用。 方法：本研究分析了Pembro-real 5Y注册研究，这是一个全球真实世界数据集，纳入来自14个国家61家机构的1050例患者，并进行了长期随访，包含大量基线变量数据。采用两种互补的方法：岭回归，因其能够解决多重共线性问题且保留可解释性而入选；以及Not Another Imputation Method( NAIM)，这是一种基于Transformer的人工智能模型，旨在处理缺失数据而无需进行插补。终点包括6、12、24、60个月的死亡风险以及5年生存率。 结果：岭回归模型中，死亡风险的c统计量为0.66（95%CI：0.59-0.72），5年生存率的AUC为0.72（95%CI：0.65-0.78），确定了ECOG-PS≥2、年龄增长和转移负荷为主要危险因素。然而，一些预测因子的CI值过宽，凸显了统计的不稳定性。NAIM模型对缺失数据的处理效果良好，死亡风险的c指数为62.98±2.11，5年生存率的AUC为60.52±3.71。全面的SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析揭示了动态的时间依赖性模式，早期死亡率主要受急性因素（例如ECOG-PS、类固醇）的影响，而长期结局则越来越多地受到全身健康指标（例如无高血压、BMI增加）的影响。意外发现包括血脂异常（而非他汀类药物）的保护作用以及吸烟状况的细微影响，反映了疾病动态的演变以及宿主-肿瘤相互作用。 结论：本研究的整合框架分析阐明了接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者长期结局的复杂性，揭示了动态的非线性预后趋势。该分析提供了对患者轨迹的洞察，强调了制定整体、长期管理策略的必要性。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41022528/ 7.N Engl J Med (IF 78.5)║Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med (IF 78.5)║芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI 耐药、EGFR突变晚期NSCLCFang W, et al. N Engl J Med. 2025 PMID: 41124220.  IF 78.5 （通讯作者：张力, 杨云鹏，方文峰 中山大学肿瘤防治中心） 背景：芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)是一种靶向滋养层细胞表面抗原2的抗体-药物偶联物，已证实治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变NSCLC患者有生存获益。 方法：本项3期临床试验纳入了接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。患者按1:1随机接受sac-TMT单药治疗或培美曲塞联合铂类化疗。主要终点是经盲法独立审查评估的PFS。OS为关键次要终点。在盲法独立审查评估的PFS中期分析中，sac-TMT单药治疗符合预设的显著性标准（双侧P<0.0001）；本次报告预设的PFS最终分析和预设的OS中期分析。 结果：共376例患者参与随机化，每组188例。中位随访时间为18.9个月，sac-TMT组的中位PFS为8.3个月，化疗组为4.3个月（HR 0.49；95%CI 0.39-0.62）。sac-TMT组的OS显著长于化疗组（HR 0.60；95%CI 0.44-0.82；双侧P=0.001）；18个月总生存率分别为65.8%和48.0%。接受sac-TMT治疗的患者中，58.0%发生≥3级治疗相关不良事件，而接受化疗的患者中发生率为53.8%，最常见的是中性粒细胞计数下降（39.9% vs. 33.0%）；治疗相关严重不良事件发生率分别为9.0%和17.6%。 结论：对于既往接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者，sac-TMT治疗的PFS和OS显著优于铂类化疗。（由四川科伦博泰生物制药有限公司资助；OptiTROP-Lung04 ClinicalTrials.gov注册号为NCT05870319。）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41124220/ 8.Cell Rep Med (IF 10.6)║Updated efficacy and predictive biomarkers of QL1706, a bifunctional PD-1/CTLA-4 dual blocker in advanced solid tumors-A phase 1/1b tudy. Cell Rep Med (IF 10.6)║QL1706（一种双功能PD-1/CTLA-4双重阻断剂）在晚期实体瘤中的疗效和预测生物标志物更新-一项1/1b期研究 Ma Y, et al. Cell Rep Med. 2025 PMID: 41045933.  IF 10.6 （通讯作者：赵洪云，张力，黄岩 中山大学肿瘤防治中心） 摘要：QL1706在一项1/1b期研究中显示出对实体瘤的良好疗效。本文报告了最新的长期生存结局和生物标志物分析。在468例接受QL1706（5 mg/kg）治疗的患者中，NSCLC的mPFS和mOS分别为1.5个月和14.2个月，鼻咽癌(NPC)的mPFS和mOS分别为1.9个月和20.2个月，宫颈癌(CC)的mPFS和mOS分别为4.2个月和18.6个月。肝转移与NSCLC患者的PFS和OS较差以及CC患者的OS较差相关，而乳酸脱氢酶升高与NPC患者PFS和OS较短相关。CDK4/11q13二倍体或GZMKhigh & MYClow表达可区分出PFS最佳的NPC患者。在NSCLC中，PD-L1+/TIL+或较低的ARG1:CXCL13比率预示着更好的结局。QL1706在实体瘤中具有长期生存获益，已发现的分子标记物有助于筛选合适的患者。本研究已在clinicaltrials.gov注册（NCT04296994和NCT05171790）。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41045933/ 生物标志物 02 9.Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║CD8+ TILs in necrotic tumors after neoadjuvant immunochemotherapy predict outcomes in non-small-cell lung cancer patients.  Signal Transduct Target Ther (IF 52.7)║新辅助化疗免疫治疗后坏死肿瘤中的CD8+ TIL可预测非小细胞肺癌患者的预后 Lin H, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025 PMID: 41062493.  IF 52.7 （通讯作者：车南颖 首都医科大学附属北京胸科医院） 摘要：新辅助免疫化疗已显示出良好的疗效，其主要结局指标为主要病理学缓解（MPR，残留活肿瘤细胞[RVT]≤10%）。然而，%RVT在预测MPR组和非MPR组结果分层时的能力有限。为了寻找更佳的预后指标，本研究分析了来自三个医疗中心的200例接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗治疗的NSCLC样本。其中99例患者的残存病灶存在坏死区域。研究发现坏死区域内的肿瘤浸润淋巴细胞(nTIL)失去了细胞结构，但保留了T细胞特异性抗原，可通过免疫组化检测。无论PD-L1表达或淋巴结转移状态如何，CD8+nTIL高密度组的患者EFS均显著改善(HR：0.08；95%CI：[0.01-0.62]；p=0.0019)。此外，CD8+nTIL密度改善了MPR(p=0.017)和非MPR组(p=0.076)患者的预后预测。影像学反应与MPR、CD8+nTIL密度或EFS无关。41.5%的MPR病例被影像学评估错误分类。与影像学反应和病理反应相比，CD8+nTIL密度在预测EFS方面优于这些传统参数。这些发现表明，CD8+nTIL密度是接受新辅助化疗免疫治疗NSCLC患者EFS的有力预测因子，在指导治疗决策方面具有巨大潜力。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41062493/ 10.Nat Commun (IF 15.7)║Tumor immune dynamics and long-term clinical outcome of stage IIIA NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy.  Nat Commun (IF 15.7)║IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗免疫治疗的肿瘤免疫动力学和长期临床结局 Schmid D, et al. Nat Commun. 2025 PMID: 41027867.  IF 15.7 摘要：新辅助化疗免疫疗法有望改善可切除NSCLC患者的预后。然而，并非所有患者都能从治疗中获益，并且仍然缺乏可靠的疗效生物标志物。本研究评估了SAKK 16/14试验中可切除IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗和围术期抗PD-L1抑制剂治疗后的长期临床结局，并提供了抗肿瘤免疫反应的全面特征，以便基于生物标志物的个性化治疗。本研究报告了次要结局指标：mEFS为4.0年，中位随访5.4年后未达到中位总生存期。计算机辅助空间图像分析强调了CD8+T细胞在肿瘤中定位的重要性，发现了治疗前活检中较大的三级淋巴结构与EFS改善相关。基因组技术揭示了肿瘤内TCR多样性与疗效的关系。最后，在具有持续治疗获益的患者中观察到循环增殖的CD39+PD-1+CD8+T细胞和治疗后CCL15水平升高。NCT02572843。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41027867/ 11.J Immunother Cancer (IF 10.6)║Causal AI-based clinical and radiomic analysis for optimizing patient selection in combined immunotherapy and SABR in early-stage NSCLC: a secondary analysis of the phase II I-SABR trial.  J Immunother Cancer (IF 10.6)║基于因果人工智能的临床和影像组学分析以优化免疫联合SABR治疗早期NSCLC的患者选择：II期I-SABR试验的二次分析 Saad MB, et al. J Immunother Cancer. 2025 PMID: 41052882.  IF 10.6 背景：近期进行的II期随机立体定向消融放疗联合或不联合免疫治疗(I-SABR)试验表明，立体定向消融放疗(SABR)基础上联合免疫治疗可改善早期无法手术NSCLC患者的EFS。然而，由于并非所有患者都能从免疫治疗中获益，因此优化患者选择至关重要。这项研究利用强大的人工智能技术，对I-SABR试验的二次分析开发了一个基于临床和影像组学因素的建模系统（名为“I-SABR-SELECT”），用于确定哪些患者应该接受额外的免疫治疗。 方法：发现/验证队列来自I-SABR试验，外部验证来自单臂STARS试验。个体治疗效果评分用于评估联合免疫治疗的获益，该评分基于影像组学和临床预测因素，采用反事实推理得出。采用降维方法以减轻过度拟合并增强模型稳健性。我们还评估了遵循模型建议和不遵循模型建议接受治疗的患者亚组之间的平均治疗效果。 结果：该模型建议49%(69/141)的I-SABR试验患者更换治疗方案（SABR组为65%(49/75)，I-SABR组为30%(20/66)。按照模型建议治疗的患者EFS更长，I-SABR试验人群的HR为0.06（I-SABR组，p<0.001）和0.26（单纯SABR组，p=0.0042），STARS试验人群的HR为0.38（p=0.031）。根据模型分层，在建议接受SABR+免疫治疗的患者中，EFS的限制性平均生存期比单纯SABR患者延长1.43年。I-SABR试验中加用免疫治疗效果的绝对风险降低幅度比未进行选择的高出两倍以上。 结论：I-SABR-SELECT结合临床和影像组学参数，运用因果推理为早期不可手术的非小细胞肺癌患者提供个体化治疗选择。如果得到验证，该模型可以通过整合实时自适应决策作为以治疗为中心的数字孪生模型的基础。代码：https://github.com/WuLabMDA/ISABR-SELECT。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41052882/ 12.Nat Genet (IF 29.0)║Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer.  Nat Genet (IF 29.0)║使用多组学空间特征预测非小细胞肺癌的免疫治疗结局 Aung TN, et al. Nat Genet. 2025 PMID: 41073787.  IF 29.0 摘要：NSCLC对免疫疗法的反应不相，凸显了生物标志物指导患者选择的重要性。本研究采用空间多组学方法，对三个队列中接受含PD-1免疫治疗的234例晚期NSCLC患者进行了研究，以识别与结局相关的生物标志物。空间蛋白质组学(n=67)和基于空间区室的转录组学(n=131)能够分析肿瘤免疫微环境(TIME)。利用空间蛋白质组学，发现了一种耐药细胞类型特征，包括增殖性肿瘤细胞、粒细胞和血管（HR=3.8，P=0.004），以及一种应答特征，包括M1/M2巨噬细胞和CD4 T细胞（HR=0.4，P=0.019）。随后，利用空间转录组学技术生成了细胞-基因耐药特征，该特征可预测较差结局（耶鲁大学、昆士兰大学和雅典大学队列的HR分别为5.3、2.2和1.7），而细胞-基因应答特征可预测良好结局（HR分别为0.22、0.38和0.56）。该框架可构建稳健的TIME模型，并识别出生物标志物以支持非小细胞肺癌精准免疫治疗。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41073787/ 13.MedComm (2020) (IF 10.7)║A Combined Model Based on Bone Mineral Density for Noninvasive Prediction of Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Retrospective Study.  MedComm (2020) (IF 10.7)║基于骨密度的组合模型对接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者预后进行无创预测：一项多中心回顾性研究 Gong B, et al. MedComm (2020). 2025 PMID: 40989575.  IF 10.7 （通讯作者：杨炼，华中科技大学同济医学院附属协和医院） 摘要：在接受ICI治疗的NSCLC患者中，基线骨密度(BMD)和治疗后BMD下降(BMDD)的预后价值仍不清楚。研究收集了来自五个机构的2096例晚期NSCLC患者的数据，开发了一个结合BMD/BMDD和临床特征的组合模型，用于无创预后预测。使用基于深度学习的方法自动评估BMD。与生理性BMD组和非重度BMDD组相比，病理性BMD组和重度BMDD组的PFS(HR：1.19，p=0.003；和HR：1.19，p=0.002)和OS(HR：1.31，p<0.001；和HR：1.30，p<0.001)较短。与单一的BMD/BMDD模型相比，联合模型具有更高的Harrell一致性指数（c指数）（PFS：0.580，OS：0.654）。对放射基因组学队列130例NSCLC患者的转录组分析显示，在病理性BMD患者中，上皮间质转化、炎症和缺氧通路上调，肿瘤中巨噬细胞浸润增加。本研究表明，较低的基线BMD和较严重的BMDD与预后较差相关。BMD与临床特征相结合有助于改善风险分层和预后预测。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40989575/ 14.Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B loss predicts sensitivity to immunotherapy in patients with NSCLC: an analysis of the phase 3 Checkmate 026 randomized trial. Clin Cancer Res (IF 10.2)║LRP1B缺失可预测NSCLC患者对免疫疗法的敏感性：3期随机试验Checkmate 026分析 Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res. 2025 PMID: 41065506.  IF 10.2 目的：低密度脂蛋白受体相关蛋白1b(LRP1b)是一种细胞表面受体，在许多癌症中存在变异，并与ICI治疗的疗效改善、PFS和OS延长相关。 实验设计：通过全外显子组测序(WES)确定LRP1b突变，并在随机对照III期Checkmate-026试验(CM026,NCT02041533)的事后分析中，探讨LRP1b突变与NSCLC患者的PFS和ORR之间的相关性。Checkmate-026试验比较了化疗与纳武单抗的疗效，并校正了肿瘤突变负荷(TMB)和临床特征。研究单独评估了一个去识别化的美国全国性NSCLC临床基因组数据库(CGDB)，以探究LRP1b突变与抗PD-1免疫疗法的PFS之间的关联。 结果：在CGDB队列的NSCLC患者（N=18,369）中，LRP1b突变与TP53/KRAS基因突变呈正相关，与EGFR/RET/MET/ERBB2基因突变呈负相关，且PD-1抑制剂治疗可显著延长PFS（n=1569，校正HR 0.86，p=0.014）。在CM026研究中，校正TMB、年龄、性别、组织学、吸烟和体能状态后，纳武单抗治疗LRP1b突变患者的ORR显著高于LRP1b野生型(wt)患者（ORR为3.5；95%CI 1.71-7.13；p=0.0006），但接受化疗治疗的患者ORR无显著差异（ORR为0.63；95%CI 0.32-1.26；p=0.19）。LRP1b突变与纳武单抗治疗的PFS改善相关（HR 0.66，p=0.04），但与化疗无关（HR 1.26，p=0.25），多变量和TMB校正分析也证实了这一点。 结论：LRP1b突变是NSCLC患者ICI vs化疗疗效的候选预测生物标志物。有必要进一步研究LRP1b的机制特征并进行前瞻性验证，以期为未来的临床应用奠定基础。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41065506/ 编辑：Leel MORE 推荐阅读 【不忘初心，砥砺前行】第15届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2025年度会议圆满举行 【重磅发布】第22届中国肺癌高峰论坛专家共识：肺癌新型治疗的机遇与挑战 Science Bulletin | 吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究 巅峰汇聚，年终巨献 | 2024年肺癌大事件圆满收官 点击关注GACT/CTONG官方公众号·视频号 视频号·CTONG 视觉CTONG，动感精彩 版权声明 版权属CTONG 所有，欢迎个人转发分享，如需转载，引用或摘录，请与后台联系获取授权，并于文章醒目处注明“转自CTONG官方微信平台”。 -End-