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看点 view 本周，2025年卫生健康统计公报出炉，多家知名大三甲原“一把手”被查；市场迎变局，34个药品被重点监控，8批次药品不合格，大批常用药主动降价；研发新进展，4款国产1类新药同日获批，石药集团ADC新突破；企业大新闻，6家企业涉医药商业贿赂案，山东中药企业谋“翻案”……医药行业一周大事件，精彩不容错过！ 重磅！2025年卫生健康统计公报发布 8月28日，国家卫健委发布的《2025年我国卫生健康事业发展统计公报》显示，2025年末我国人均预期寿命达到79.25岁；2025年全国医疗卫生机构总诊疗人次106.5亿，比上年增加5.1亿人次；全国卫生总费用初步核算为93367.2亿元，占GDP比重为6.7%等。（国家卫健委） 未批先产！一进口药部分批次被暂停销售 8月26日，国家药监局发布公告，决定即日起暂停销售和使用法国皮尔法伯生产的批号5G2T3、5G2T4的恩考芬尼胶囊。上述2个批次制剂所使用的原料药生产工艺发生重大变更尚未获批准，不符合相关规定。（国家药监局） 药品信息： 恩考芬尼胶囊是一款针对BRAF基因突变的靶向治疗药物，最早于2025年6月获批进入国内市场，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤（联合比美替尼）及转移性结直肠癌（联合西妥昔单抗）。 8天时间！第12批国采二次分量启动 本周，第12批国家集采约定采购量二次分量工作正式启动，分量系统8月28日00:00开放，9月4日24:00关闭，仅为8天时间，过期无法操作。从具体品种看，吡格列酮二甲双胍口服常释剂型、吲哚布芬口服常释剂型、非诺贝特口服常释剂型、达格列净二甲双胍缓释控释剂型等均有较高的待分配量。（趣学术） 最高超90%！大批药品主动降价 8月28日，四川省药械招标采购服务中心发布通知，拟调低147个药品（以序号计，下同）的联动参考价格，最高降幅超过78%；8月27日，江苏省公共资源交易中心发布通知，调整149个药品的挂网价格，最高降幅超过90%；8月26日，青海省医药价格和招标采购服务中心发布通知，对50个药品的价格进行调整，最高降幅超过70%。（米内网整理） 大爆发！4款国产1类新药同日获批 8月27日，国家药监局官网显示，4款国产1类新药同日获批上市，均为抗肿瘤和免疫调节剂，分别为：和黄医药的酒石酸凡瑞格拉替尼片，为国产首个FGFR1/2/3小分子抑制剂；同源康医药/齐鲁的甲磺酸氘申艾替尼片，属于新一代高选择性、不可逆口服EGFR-TKI；丽珠单抗的莱康奇塔单抗注射液(皮下注射)，为国产首个IL-17A/F双靶点抑制剂；重庆智翔金泰/重庆药友制药的纬利妥米单抗注射液，为国产首个BCMA/CD3双抗药物。（米内网整理） 米内数据： 近年来中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）抗肿瘤和免疫调节剂（化药+生物药）销售额呈逐年上涨态势，2025年超过2400亿元，2026年一季度超过630亿元。 石药集团喜讯连连！ADC迎新突破 8月25-27日，石药集团公告不断：SYS6010（EGFR ADC）用于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌的III期临床达到预设的主要研究终点；SYH2092（高活性胰淀素受体激动剂）在国内获批临床，适用于超重或肥胖患者的体重管理；SYS6090（JMT108）获FDA授予快速通道资格，SYS6057（重组呼吸道合胞病毒疫苗）在美国获批临床等。（米内网整理） 超$15亿！海思科今年第5个海外BD来了 8月26日，海思科公告称，公司与美国初创企业Sentivera签署独占许可协议，授予Sentivera一款临床前自免小分子药物在除中国以外的全球开发、生产和商业化权益的独家权利。根据协议，海思科将收取7589万美元首付款，最高可达14.6亿美元的潜在研发、监管以及销售里程碑付款，最高10%的分层特许权使用费等。（公司公告） 延伸阅读： 今年以来，海思科已达成五笔授权交易，合计总金额最高超过70亿美元。在业内看来，对外授权的密集达成，标志着海思科成功跨越创新转型的关键分水岭，意味着公司的创新药管线已从早期的“投入期”步入“产出兑现期”。 立案调查！8家药企产品不合格 8月25日，四川省药品监督管理局发布通告，经南充市食品药品检验所等3家机构检验，8家企业生产的8批次药品不符合规定，涉及重量差异、性状、含量测定等项目。对于不符合规定药品，监管部门已要求暂停销售使用、召回，并组织对上述企业和单位生产销售假劣药品行为立案调查。（四川省药品监督管理局） 失信！多家医药企业被点名 8月24日，黑龙江省公共资源交易中心发布通知，42家医药企业需在8月24日-31日领取《关于医药价格和招采信用评价预评级结果的告知函》；同日，云南省政府采购和出让中心发布通知，根据相关文件要求，对已核实医药商业贿赂案涉案企业信用拟评级工作已完成，6家企业需在8月27日前到该中心领取通知。（米内网整理） 涉嫌生产劣药！药企谋“翻案” 8月24日，山东省药监局发布公告，依据东方慧医(山东)制药有限公司申请，将于9月3日对该公司涉嫌生产劣药一案公开举行听证。据悉，东方慧医(山东)制药产品在抽检中“含量测定”项目不合格被认定为劣药，复验仍不合格，公司依法申请行政处罚听证。（山东省药品监督管理局） 回收家庭过期药！美团买药“牵手”千家药店 8月24日，美团买药联合连锁药店正式启动过期药回收公益项目。该项目覆盖全国42个城市的1015家连锁药店“健康驿站”，海王星辰、益丰大药房、老百姓大药房、叮当快药、国大药房、漱玉平民大药房等28个连锁品牌共同参与。（天津日报） 多家知名大三甲原“一把手”被查 8月25日及28日，中央纪委国家监委披露：天津中医药大学第一附属医院原党委副书记/院长王金贵、郑州大学第一附属医院原党委书记王成增涉嫌严重违纪违法，目前正接受纪律审查和监察调查。据悉，王金贵为国内推拿领域知名专家、岐黄学者，今年6月被免去院长职务；郑大一附院有“全球最大医院”之称，此前原院长阚全程已于2026年被“双开”。（米内网整理） 34个药品纳入重点监控 8月26日，汕头大学医学院第二附属医院公布重点监控合理用药药品目录（2026年版）。34个药品（以序号计）在列，包括28个国家级重点监控及6个院内监控品种，涉及肠外营养药、质子泵抑制剂、抗菌药等多个药理分类。（汕头大学医学院第二附属医院） 骗保757多万元，首犯一审获刑13年 8月25日，据中央广播电视总台中国之声报道：北京市海淀区人民法院一审审结一起团伙性医保诈骗刑事案件。周某某利用做护工的机会，有偿收集了180多名参保人员的医保卡，多开、虚开药品转卖牟利，骗取国家医保基金757万多元。首犯周某某一审获刑13年，并处罚金40万元。（央广网） 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。

📄 摘要 黑色素瘤是来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，全球新发病例约 32.5万例/年，中国年新发约 8800例。我国黑色素瘤以肢端型（约 38.4% ~ 41.8%）和黏膜型（约 22.6% ~ 26.2%）为主，BRAF突变率约 25.5% ~ 29.7%，与欧美国家显著不同。近年来，免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK靶向治疗深刻改变了治疗格局：双免疫联合方案 10年总生存率可达 43%，BRAF/MEK双靶向中位PFS约 1.5~2 年。中国方面，特瑞普利单抗于2025年获批晚期一线适应症并纳入医保；新型双特异性抗体、TILs疗法和TCR-T等新策略在难治性亚型中展现出潜力。本文从流行病学、发病因素、病理分型、分子分型、诊断分期、外科治疗、系统治疗、辅助/新辅助治疗、晚期各线治疗、关键临床试验、安全性管理及随访管理等方面进行系统综述。一、引言 黑色素瘤是黑色素细胞来源的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续攀升，是增长最快的实体瘤之一。近十年来，得益于免疫检查点抑制剂和靶向治疗的发展，黑色素瘤相关死亡率出现显著下降，实现了从"传统难治性肿瘤"到"免疫治疗典范"的转变。我国黑色素瘤在发病机制、临床病理特征、基因突变谱及治疗策略上与欧美国家存在显著差异，因此需要建立基于中国人群特征的诊疗体系。二、流行病学全球流行病学 根据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）2020年统计，黑色素瘤全球新发病例 32.5万例，占全球新发癌症病例的 1.7%；死亡约 5.7万例，占全球癌症病例的 0.6%。预计到2040年，全球新发将达到 51万例，死亡将达到 9.6万例。 地区分布差异显著：标化发病率最高的为澳大利亚/新西兰（男性42/10万人年，女性31/10万人年），其次为西欧（19/10万人年）和北美（男性18/10万人年，女性14/10万人年）；非洲和亚洲大部分地区低于1/10万人年。 📌 关键发现：亚洲新发病例占全球 7.3%，但死亡病例占全球 21.0%，提示死亡率受临床类型差异、社会经济水平和治疗水平的影响。中国流行病学 2022年，中国新发黑色素瘤约 8800例，粗发病率0.62/10万，世界标化发病率0.37/10万；死亡约 5400例，粗死亡率0.38/10万，世界标化死亡率0.20/10万。 🇨🇳 中国黑色素瘤特点年龄分布： 发病率自60岁后明显增快，男性发病人数峰值在55~59岁，女性在50~54岁性别分布： 男女发病比例相近，男性死亡风险略高于女性临床病理类型： 肢端型 38.4% ~ 41.8%，黏膜型 22.6% ~ 26.2%，皮肤型 20.1% ~ 26.6%分期分布： 确诊时以Ⅱ期为主（34.9% ~ 55.93%），Ⅲ期 23.6% ~ 25.1%，IV期 11.8% ~ 12.8%就诊延迟： 中位就诊延迟时间 8个月，诊断延迟中位时间 1个月三、发病因素与高危人群紫外线暴露 紫外线暴露是皮肤型黑色素瘤最重要的可干预危险因素。白种人中超过 75% 的皮肤黑色素瘤由紫外线的诱变效应引起。对皮肤致癌性最强的为波长290~320nm的UVB。间歇性强烈阳光照射是主要致病形式，而慢性日常工作暴露不增加风险。 日光浴床使用增加黑色素瘤风险（OR = 1.41；95% CI 1.01 ~ 1.96），初次使用年龄 < 35 岁风险更大（RR = 1.75）。皮肤光型 Fitzpatrick I型和II型（皮肤白皙、雀斑、金色/红色头发、蓝色眼睛）人群对紫外线抵抗力低，黑色素瘤风险显著升高。与IV型相比，I型皮肤相对危险度约为 2倍。创伤与慢性炎症 一项685例中国黑色素瘤患者研究显示，肢端黑色素瘤与创伤病史显著相关，感染和慢性溃疡也参与发病。色素痣 约 80% 的黑色素瘤患者先前存在色素痣变化，约 33% 直接源于已存在的色素痣。痣数量超过100个者患黑色素瘤的相对风险为普通人的 7倍。机械应力 足底黑色素瘤最常见于足跟（50.39%），承重区较非承重区更易患病，提示机械应力刺激是肢端黑色素瘤的危险因素。遗传因素 约 5% ~ 10% 的黑色素瘤具有遗传易感性。CDKN2A基因胚系突变存在于 20% ~ 40% 的家族性黑色素瘤患者中，FAMMM综合征终生黑色素瘤风险可达约 30%。RB1突变携带者风险增加4~80倍，MITF功能获得性突变（Mi-E318K）风险增加 5倍。免疫抑制 实体器官移植后长期免疫抑制使黑色素瘤风险升高 2~4倍，随免疫抑制强度和持续时间增加而累积。高危人群总结 Fitzpatrick I-II型皮肤 既往严重晒伤史或日光浴床使用史 多发色素痣（>100枚）或不典型痣（≥5枚） 个人或一级亲属黑色素瘤史 器官移植后免疫抑制状态 遗传性皮肤病（着色性干皮病等）四、病理类型与分子分型临床病理类型 皮肤性病学（第10版）将黑色素瘤分为4种临床亚型：肢端雀斑痣样黑素瘤（ALM）： 我国最常见类型，占亚洲人黑色素瘤的 50%，好发于掌跖、甲及甲周区，进展快恶性雀斑痣样黑素瘤（LMM）： 好发于老年人日光暴露部位，生长慢、转移晚结节性黑素瘤（NM）： 好发于头颈及躯干部，垂直生长迅速，可形成溃疡浅表扩散性黑素瘤（SSM）： 好发于躯干和四肢，直径很少超过2.5cm 此外，黑色素瘤还可累及鼻腔、口腔、肛管黏膜等部位。分子分型 TCGA分子分型将黑色素瘤分为4种亚型：BRAF突变型NRAS突变型NF1突变型三野生型 🧬 中国人群基因突变谱BRAF基因突变：25.5% ~ 29.7% （欧美约 50%），其中V600E占 87.3%NRAS基因突变：7.0% ~ 10.8%KIT基因突变：10.8% （总体），肢端型 11.9%，黏膜型 9.6%关键通路特征 与皮肤型、肢端型和黏膜型密切相关的5个重要通路：MAPK、PI3K、p16、p53及端粒维持通路。MAPK通路基因突变率 83% ~ 95%。皮肤黑色素瘤以SNV/indel为主，TMB较高；黏膜型和肢端型以结构变异和拷贝数改变为主。中国肢端黑色素瘤特异的遗传特征为染色体 22q11.21拷贝数扩增。五、诊断与分期诊断原则 确诊必须依赖病理学。推荐切除活检或窄切除联合病灶全层取材，评估Breslow厚度、溃疡状态、有丝分裂率、淋巴血管/神经侵犯和TIL等关键指标。不宜仅做表浅刮除或冷冻治疗。 临床识别采用"ABCDE"原则（Asymmetry、Border irregularity、Color variegation、Diameter>6mm、Evolution）。约 10% ~ 20% 的黑色素瘤为无色素或低色素型，容易误诊。 分子检测 根据《黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版）》：共识1： 所有患者均应进行BRAF基因突变检测，首选NGS法，PCR法可作为常规检测共识2： 建议进行CKIT基因突变检测，推荐NGS技术，中国人群KIT突变率较高（约 10.8%）共识3： 建议进行NRAS基因突变检测，MEK抑制剂（如妥拉美替尼）可用于治疗共识4： 难治性病变多线治疗后可行NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF基因融合检测分期（AJCC第8版TNM体系） 分期 关键特征 预后0期 原位黑色素瘤（局限于表皮） 15年特异生存率接近100%IA期 T1a（<0.8mm无溃疡） 10年生存率约95%IB期 T1b或T2a —IIA期 T2b（1.0~2.0mm有溃疡） —IIB期 T3a/T3b/T4a 5年复发率 35% ~ 50%IIC期 T4b（>4.0mm有溃疡） —IIIA~IIID期 区域淋巴结转移等 IIB~IIID期降至 60% 甚至更低IV期 远处转移 双免方案10年OS率 >40% 影像学分期通常从IIB期开始考虑CT或PET/CT；BRAF基因检测在II期及以上尤为重要。六、治疗原则与多学科诊疗 黑色素瘤诊疗须重视多学科诊疗团队（MDT）模式，避免单科治疗的局限性。治疗选择取决于疾病分期、分子分型及患者体能状态。 📌 2025 CSCO指南更新要点： 新辅助治疗已成为Ⅲ期可切除黑色素瘤的优先推荐 2种PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）获批晚期一线治疗，化疗不再作为一线治疗推荐 肢端和黏膜黑色素瘤治疗策略持续优化七、外科治疗原发性扩大切除 黑色素瘤活检确诊后，应尽快完善分期检查，行原发灶扩大切除。安全切缘根据Breslow厚度决定： 肿瘤厚度 推荐切缘 原位黑色素瘤 0.5~1cm ≤1.0mm 1cm 1.01~2mm 1~2cm 2.01~4mm 2cm >4mm 2cm 外科切缘是指外科医师手术时测量的临床切缘，而非病理医师测量的大体或病理切缘。前哨淋巴结活检（SLNB）推荐指征： 肿瘤厚度 >0.8mm 伴溃疡，或 >1mm 通常不推荐厚度 ≤0.8mm 患者行SLNB，但存在溃疡、高有丝分裂率、LVS1等危险因素时需个体化考虑 我国皮肤黑色素瘤溃疡发生率高达 60% 以上，合并溃疡者均推荐SLNB SLNB有助于准确获得N分期、提高RFS率，但对总生存期无影响淋巴结清扫 前哨淋巴结阳性者可考虑清扫或超声随诊 显性淋巴结转移的Ⅲ期患者建议行淋巴结清扫术 腹股沟淋巴结清扫要求 ≥10个，颈部及腋窝 ≥15个 不建议做预防性淋巴结清扫 肢端黑色素瘤手术特殊性 手足的皮肤和浅筋膜结构致密，切除后缺损面积难以横向牵拉缩小，负重区或骨面裸露需皮瓣覆盖，甲下黑色素瘤需拔甲和修复甲床，难以重建的需截趾。寡转移IV期 2025年CSCO指南将"可完全切除的IV期"改为"寡转移的IV期"，I级推荐改为MDT讨论，局部治疗手段包括切除、立体定向消融和瘤内注射治疗。寡转移灶手术应在病情稳定前提下进行，避免对快速进展的转移灶进行切除。八、系统治疗：获批药物与线数数据辅助治疗 术后分期为IIB期以上的高危复发患者，推荐药物治疗： 研究 方案 关键数据COMBI-AD 达拉非尼+曲美替尼 vs 安慰剂（BRAF突变） 3年RFS率 59% vs 40%；4年RFS率 54% vs 38%CheckMate 238 纳武利尤单抗 vs 伊匹木单抗（IIIB-IV期） 12个月RFS率 70.5% vs 60.8%，复发或死亡风险下降 35%KEYNOTE-054 帕博利珠单抗 vs 安慰剂（III期） 1年RFS率 75.4% vs 61%，复发风险下降 43%CheckMate 76K 纳武利尤单抗 vs 安慰剂（IIB/C期） 4年RFS率 66.1%，HR = 0.64KEYNOTE-716 帕博利珠单抗（II期） 5年RFS率 67.1%，DMFS率 78.7% 辅助治疗联合强化遭遇瓶颈：RELATIVITY-098研究（NIVO+Relatlimab vs NIVO单药）未取得RFS显著获益（HR=1.01，P = 0.928）。晚期一线治疗 分层 I级推荐 关键数据总体 PD-1单抗（帕博利珠单抗/特瑞普利单抗） KEYNOTE-006：10年OS数据支持；MELATORCH：HR=0.71BRAF突变 BRAF抑制剂+MEK抑制剂 中位PFS约1.5~2年，5年OS率 >30%高肿瘤负荷/快速进展 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（双免） 10年OS率约 43%（CheckMate 067）不耐受CTLA-4 纳武利尤单抗+瑞拉利单抗（LAG-3） 中位PFS 10.1个月 vs PD-1单药 4.6个月 帕博利珠单抗一线治疗：基于KEYNOTE-006全球数据及LEAP-003中国人群数据，2024年9月获NMPA批准；中国人群mOS 17.0个月，ORR 16.4%。 🇨🇳 特瑞普利单抗一线治疗（MELATORCH研究）： 256例患者，肢端型占 62.7% 降低疾病进展或死亡风险 29.2%（HR=0.71，95% CI 0.53~0.95，P = 0.02） ORR 11.0% vs 8.6%，中位DOR 13.8个月 vs 6.9个月 ≥3级TRAE发生率 28.3% 2025年4月获批，并纳入国家医保，成为国内首个实现晚期黑色素瘤全线治疗医保覆盖的PD-1抑制剂 双免联合治疗（CheckMate 067）：纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗组10年OS率高达 43%，宣告了晚期黑色素瘤临床治愈的可能。 BRAF/MEK靶向治疗：达拉非尼+曲美替尼、恩考芬尼+比美替尼、维莫非尼+考比替尼，中位PFS约1.5~2年，5年OS率 >30%。当前趋势：优先使用免疫治疗，进展后序贯靶向治疗（DREAMseq研究支持先免后靶策略）。晚期二线治疗 🔬 肢端/黏膜黑色素瘤CAP-03方案 （卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺）：ORR 64%，DCR 88%，中位PFS 18.4个月，由II级推荐前移为I级推荐达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗 ：新增为二线治疗II级推荐（皮肤型）/III级推荐（肢端型） BRAF突变黑色素瘤：BRAF/MEK抑制剂+PD-1抑制剂三药联合（荟萃分析：死亡风险降低 21%，疾病进展风险降低 23%）三线及后线治疗NRAS突变患者：妥拉美替尼（MEK1/2抑制剂） 2024年3月NMPA批准上市，我国自主研发的首款MEK抑制剂 II期关键注册研究（100例）：ORR 34.7%，mPFS 4.2个月，DCR 72.6%，1年生存率 57.2% 既往免疫治疗失败者ORR达 39.1%KIT突变患者：瑞派替尼 确认ORR 23%，mPFS 7.3个月，中位缓解持续时间 9.1个月 初治患者ORR 29%，mPFS 10.2个月；经治患者ORR 11%，mPFS 2.9个月TILs疗法：Lifileucel（Amtagvi） 2024年FDA批准，首个用于黑色素瘤的细胞疗法 C-144-01研究（153例，中位随访57.8个月）：ORR 31.4%（CR率 5.9%），中位DOR 36.5个月，5年OS率 19.7%TCR-T疗法：IMA203（靶向PRAME） Ib期RP2D剂量：ORR 54%，88% 肿瘤缩小，中位DOR 12.1个月，中位PFS 6个月 后续II期SUPRAME试验（NCT06743126）正在推进溶瘤病毒： Talimogene laherparepvec（T-VEC），适用于局限于皮肤及局部软组织的复发病变化疗： 达卡巴嗪/替莫唑胺/紫杉醇/白蛋白紫杉醇 ± 铂类 ± 抗血管生成药物，已由二线I级推荐改为III级推荐新辅助治疗皮肤黑色素瘤新辅助治疗 新辅助治疗已成为Ⅲ期可切除黑色素瘤的标准治疗。 研究 分期 方案 MPR率 EFS率 ≥3级AENADINA III期 NIVO+IPI → 手术 — 12个月EFS 83.7% vs 57.2% (HR=0.32) —SWOG S1801 III期 帕博利珠单抗新辅助→辅助 — 2年EFS 72% vs 49% (HR=0.58) 12% vs 14%NeoACTIVA TE ArmC II期 Atezolizumab+Tiragolumab 47.1% 12个月EFS 72.0% 5.9%NEO-MEL-T II期 Dostarlimab+bCobolimab 51.9% 12个月EFS 92% 14.9%EA6194 II期 Vidutomod+帕博利珠单抗 79% — 29% NADINA研究（III期，423例）：新辅助组2周期NIVO+IPI→手术，术后未达MPR者按BRAF状态补充辅助治疗；辅助组手术→12周期NIVO辅助。新辅助组12个月EFS率 83.7% vs 57.2%，疾病进展或死亡风险降低 68%。NIVO+IPI新辅助治疗被列为Ⅲ期可切除黑色素瘤的I级推荐。 SWOG S1801研究：帕博利珠单抗新辅助治疗，2年EFS率 72% vs 49%（HR=0.58），由III级推荐改为II级推荐。肢端黑色素瘤新辅助治疗 🧪 CAP03-NEO试验 方案：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺 28例术后患者：pCR率 25.0%，MPR率 42.9% 12个月EFS率 74.1%，中位EFS未达到 安全性良好，无4-5级AE，指南新增为II级推荐 🧪 OrienX010联合特瑞普利单抗新辅助（Ib期） 30例IIIB-IVM1a期肢端黑色素瘤 病理缓解率 77.8%，pCR率 14.8% 1年EFS率 83%，1年OS率 96%，2年OS率 90%九、精准靶向/免疫BRAF突变 BRAF V600E突变是对BRAF和MEK抑制剂联合治疗反应的最强预测因子。BRAF突变型患者总生存期更差，常与脑转移相关。先免疫后靶向： DREAMseq研究最终分析显示，先免后靶组2年OS率 68.3% vs 54.9%（P = 0.009），预计5年OS率 62.3% vs 37.3%BRAF/MEK抑制剂+PD-1抑制剂三药联合： 荟萃分析显示死亡风险降低 21%，疾病进展风险降低 23%NRAS突变 NRAS突变存在于约 15% 的黑色素瘤中，与预后不良相关。妥拉美替尼（MEK抑制剂）已获批用于PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤。KIT突变 中国人群KIT突变率约 10.8%，高于西方国家，主要见于黏膜和肢端病变。瑞派替尼在KIT突变患者中显示一定疗效，KIT外显子11突变对KIT抑制剂疗效最佳。KIT突变患者接受免疫治疗获益有限（PD-1抑制剂ORR 35%，mPFS 3.2个月）。免疫治疗 免疫检查点抑制剂发展历程： 2011年：伊匹木单抗（抗CTLA-4）获批 2014-2015年：PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）获批 2015年：NIVO+IPI双免联合获批 2022年：NIVO+Relatlimab（抗LAG-3）获批 2024年：Lifileucel（TILs）获批 围术期免疫治疗：INMC荟萃分析（818例患者）显示，PD-1单药病理学缓解率 46%，联合其他免疫药物后提升至 58% ~ 67%。 十、安全性汇总免疫治疗安全性 方案 ≥3级AE发生率 常见irAE PD-1单药（纳武利尤单抗/帕博利珠单抗） 约 14% ~ 17% 皮疹、甲减、关节痛、乏力 NIVO+IPI双免 约 45.9%（10mg/kg IPI） 结肠炎、垂体炎、肝炎、肺炎 NIVO+Relatlimab 约 18.9% 介于单药和双免之间 特瑞普利单抗（MELATORCH）28.3% 耐受性良好 CheckMate 238：纳武利尤单抗组3~4级不良反应发生率 14.4%，显著低于伊匹木单抗组的 45.9%。 CheckMate 067：出现irAE的患者往往具有更持久的应答和更好的长期生存。靶向治疗安全性BRAF/MEK抑制剂： 常见不良事件包括发热、关节痛、疲劳、皮疹。发热是达拉非尼+曲美替尼最常见的不良反应。妥拉美替尼： 安全性数据良好，主要不良事件为可管理的皮肤和胃肠道反应。新辅助治疗安全性 SWOG S1801：≥3级AE 12% ~ 14% NeoACTIVATE ArmC：≥3级AE 5.9% CAP03-NEO：无4-5级AE NADINA：安全性数据持续更新十一、关键临床试验与新药研发2025 ASCO亮点 🌟 IBI363（PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白） 信达生物开发，全球首创 经治肢端和黏膜黑色素瘤：ORR 26.4%（总人群），DCR 64.4% 1mg/kg Q2W方案（30例）：中位PFS 5.7个月，中位DOR 14.0个月 初治患者（34例，20例黏膜型、6例肢端型）：ORR 64.7%，DCR 88.2% ≥3级AE 29.7% 已启动Ⅲ期随机对照研究，头对头挑战帕博利珠单抗一线治疗TILs疗法新进展LM103 （中国TILs产品）：8例可评估患者ORR 50%，最长PFS 11.4个月TUNINTIL试验 ：溶瘤腺病毒TILT-123联合TILs，中位OS 447天DREAMseq最终分析 BRAF突变型黑色素瘤靶免序贯III期研究，先免后靶组继续维持OS显著优势。NeoReNi研究（2026 ASCO） 新辅助纳武利尤单抗+瑞拉利单抗治疗II期黑色素瘤 20例患者中pCR率 60%，MPR率 65% ≤2级TRAE 100%，≥3级 15%其他在研新药 药物/技术 机制 阶段 关键数据QLF31907 PD-L1/4-1BB双抗 II期 59例经治黑色素瘤，黏膜型40.7%，肢端型33.9%iSCIB1+DNA质粒 肿瘤疫苗 II期（SCOPE） 20个月PFS率 77%，ORR 68.6%Botensilimab CTLA-4单抗（Fc增强） II/III期 在免疫耐药患者中显示活性mRNA-4157 (V940) 个体化新抗原疫苗+帕博利珠单抗 II期（KEYNOTE-942） 3年数据更新PROTACs 靶向蛋白降解 临床前-早期临床 多种降解剂正在研究中十二、不良反应管理免疫相关不良事件（irAE）管理原则预防与监测： 治疗前评估自身免疫病史、基线脏器功能；治疗中定期监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、垂体激素等分级管理： 1级可继续免疫治疗，密切监测；2级暂停治疗，对症处理；3~4级暂停或永久停用，全身糖皮质激素治疗常见irAE处理： 皮肤毒性（皮疹、瘙痒）：局部糖皮质激素、抗组胺药 甲状腺功能异常：甲减补充甲状腺素，甲亢β受体阻滞剂 免疫性结肠炎：暂停免疫治疗，糖皮质激素，英夫利西单抗 免疫性肝炎：暂停治疗，糖皮质激素 免疫性肺炎：暂停治疗，大剂量糖皮质激素 垂体炎：激素替代治疗靶向治疗不良反应管理BRAF/MEK抑制剂： 发热需排除感染，对症退热；皮肤毒性需防晒、保湿、局部糖皮质激素；关节痛可NSAIDs对症妥拉美替尼： 皮疹、腹泻、乏力等，多为1~2级，对症处理十三、随访与生存者管理随访策略 分期 随访频率 检查内容0~IA期 每6~12个月 全身皮肤检查、淋巴结触诊IB~II期 每6~12个月 全身皮肤检查、淋巴结触诊，必要时影像学III期 每3~6个月 全身皮肤检查、淋巴结触诊、CT/PET-CTIV期（治疗后） 每3~6个月 影像学评估、LDH检测影像学随访 中高危患者需定期影像学评估，通常从IIB期开始考虑CT或PET/CT。液体活检 ctDNA监测：术后ctDNA持续阳性预示亚临床残余病灶和更高的影像学复发风险；ctDNA阴转可能反映病情缓解。临床试验正在评估ctDNA指导的预警干预能否改善高危患者长期预后。 生活方式与预防一级预防： 减少紫外线暴露，避免日光浴床，使用SPF≥30、具UVA/UVB广谱防护的防晒霜，避开10:00~14:00强光时段 坚持每日防晒可降低侵袭性黑色素瘤的发生 适度的康复运动可增强机体免疫功能 加强对症支持治疗：积极镇痛、纠正贫血、加强营养支持心理支持 对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者及家属的心态，采取积极措施调整其心理状态，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，减少抑郁与焦虑。十四、总结与展望当前治疗格局早期黑色素瘤： 手术治疗为主，高危患者（IIB期以上）术后辅助免疫治疗或靶向治疗Ⅲ期可切除： 新辅助治疗已成为标准治疗，NADINA方案（NIVO+IPI）和SWOG S1801方案（帕博利珠单抗）为优选晚期一线： PD-1单抗（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）、双免（NIVO+IPI）、LAG-3联合（NIVO+Relatlimab）、BRAF/MEK靶向治疗（BRAF突变）后线治疗： TILs疗法（Lifileucel）、TCR-T（IMA203）、双特异性抗体（IBI363）、MEK抑制剂（妥拉美替尼）、KIT抑制剂（瑞派替尼）中国进展 🇨🇳 特瑞普利单抗2025年获批晚期一线并纳入医保，实现全线治疗医保覆盖 🇨🇳 CAP-03方案为肢端黑色素瘤提供高效新选择 🇨🇳 IBI363有望成为全球首款成功上市的IL-2偏向激动剂 🇨🇳 中国自主研发的MEK抑制剂妥拉美替尼填补NRAS突变治疗空白未满足需求与展望难治性亚型： 肢端和黏膜黑色素瘤有效率仍偏低，需探索新型联合策略耐药机制： 免疫治疗和靶向治疗的原发/获得性耐药仍需突破生物标志物： ctDNA、TMB、TIL等标志物指导个体化治疗有待验证新型疗法： PROTACs、疫苗、细胞疗法等正在临床研究中探索辅助治疗优化： 双免疫联合辅助治疗遭遇瓶颈（RELATIVITY-098阴性），新型联合模式待探索 ✨ 黑色素瘤已经从"传统难治性肿瘤"转变为"免疫治疗典范" 随着新药研发和精准分层的深入，更多患者有望实现长期生存乃至临床治愈。 声明：参考内容来源于汇总资料总结，本公众号旨在知识共享，对转载或分享的内容、陈述及观点保持中立，相关内容仅供读者参考。