Lutetium Dotatate LU-177

欢迎关注我，了解医疗行业信息相关上市公司：$远大医药(00512)$$中国同辐(01763)$$百利天恒(SH688506)$在核药领域，Pluvicto无疑成了今年最大的话题。作为诺华在核药领域的重磅产品，Pluvicto的销售额2024年达到了13.92亿美元，同比增长42%，成为重磅药物。今年前三季度Pluvicto的营收已经达到13.89亿美元，接近去年全年销售额，同比增长33%。诺华在2025JPM大会上预测，Pluvicto销售峰值预计超过50亿美元。诺华的另一款核药产品Lutathera去年的销售额也达到了7.24亿美元，逼近十亿美元的关口。国产企业中，远大医药通过收购澳大利亚Sirtex公司引进了钇[90Y]微球注射液，并由此切入了核药领域。该产品于2022年在国内获批上市，用于结直肠癌肝转移治疗。钇[90Y]微球注射液（易甘泰）自国内获批上市后快速放量，2024年实现收入近5亿港元，同比大幅增长近140%。2025年7月，该产品新增肝细胞癌（HCC）适应症获FDA批准，未来将拓展新的市场空间。核药商业化的火爆吸引了更多的创新药企涌入这一领域。在诺华之外，礼来、BMS、阿斯利康、罗氏等MNC都在积极布局治疗用核药。国内创新药企近期也是动作频频。恒瑞已经在天津成立了核药研究平台，并牵头组建了天津市放射性药物创新联合体。科伦博泰也加入了核药的研发，其核心产品SKB107已进入临床Ⅰ期试验阶段，并于今年8月15日完成了第一例受试者入组，主要用于治疗晚期实体瘤骨转移。一个半月之后，CDE的官网显示，百利天恒的首款ARC药物镥[177Lu]-BL-ARC001注射液临床试验申请获得默示许可，拟用于包括但不限于标准治疗失败或无法获得标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤，ADC企业也杀入核药领域。弗若斯特沙利文的数据（该数据包括了诊断类核药和治疗用核药，下文仅讨论治疗用核药）显示，我国核药行业已经进入了新一轮的爆发期，增长速度也明显加快。尤其是放射性核素偶联药物（RDC），目前已经成为核药领域的前沿方向。图1.核药市场增速提升（资料来源：中邮证券）01全球创新药企角逐核药赛道目前诺华在核药领域已经处于领先地位，除拥有已上市的Lutathera和Pluvicto两款产品，诺华还布局了包括177Lu-NeoB和下一代核药225Ac-PSMA-617在内的多款在研管线。177Lu-NeoB联合用药治疗乳腺癌目前正处于Ⅰ期临床阶段；225Ac-PSMA-617目前同样处于全球Ⅰ期阶段，用于治疗前列腺癌，国内的临床试验尚未开始。这两款产品都处于早期阶段。在诺华之外，BMS、阿斯利康、礼来、强生等MNC也在涌入核药领域，尤其是前沿的RDC赛道。阿斯利康2024年3月收购了FusionPharmaceuticals，获得了FPI-2265项目，一种针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的潜在新疗法。FPI-2265目前正处于Ⅲ期临床阶段，并有望成为市场上第一款锕基PSMA靶向放射配体治疗药物。2023年12月，BMS以41亿美元收购RayzeBio，获得其核素偶联药物平台及用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的核心产品RYZ101。因锕-225核素短缺，该产品的Ⅲ期临床试验进展缓慢。礼来通过收购获得了PNT2004及PNT2001两个核药项目，目前这两个项目全球最高研发阶段分别为临床前和临床Ⅰ期。强生通过收购Nanobiotix获得了JNJ-6420项目，目前这款产品全球最高研发阶段同样为临床Ⅰ期，用于治疗前列腺癌。国内创新药企也在RDC领域加速布局。远大医药是国内核药领域第一梯队的企业，目前拥有ITM-11这款处于Ⅲ期临床研究阶段的产品，靶向SSTR。成都纽瑞特的NRT6003注射液是一款钇（90Y）微球产品，用于治疗肝癌，在国内处于Ⅲ期临床研究阶段。它通过将放射性元素钇-90负载在碳微球上，精准注入肿瘤供血动脉中，实现对肝癌病灶的局部高强度照射，杀死肿瘤细胞。图2.临床后期的核药项目（动脉网不完全统计）除此之外，先通医药、蓝纳成生物、云核医药、智核生物、辐联医药、核欣医药、晶核生物等国内新兴核药企业也开始进入核药领域，并有早期产品布局。02核素获得突破带来的商业化机会核药的持续升温离不开核素的重要作用。借助靶向载体的作用，放射性同位素被直接送达肿瘤部位，从而起到治疗作用。目前创新药企对核素的研究主要集中在镥-177上。镥-177作为一种放射性核素主要有以下几方面优点：1）半衰期相对较长（6.7天），有利于生产、运输、药物标记与质量控制，从而提高疗法的可及性；2）镥-177在衰变过程中，还会释放少量的γ射线，可用于CT显像，以观测放射性药物在体内的分布和代谢情况；3）其释放的β射线能量相对较低，在组织中平均射程短（约670μm），在对病灶发生辐射作用时对骨髓抑制较轻，特别适用于小体积肿瘤及转移灶治疗，且不会对周围正常组织造成较大损伤。1）镥-177核素是核药爆发的重要前提诺华的Lutathera和Pluvicto是以镥-177为核素的代表性核药。这两款药物通过注射进入患者体内，借助受体-配体的靶向识别作用，捕捉到肿瘤细胞。Lutathera的受体是生长抑素受体，Pluvicto的受体是PSMA。在这些靶点上固定之后，镥同位素释放出的β粒子能够穿透肿瘤和周围细胞，将DNA撕裂并造成损伤，最终引发细胞死亡。2024年1月19日，诺华在ASCO-GI会议上公布了Lutathera一线治疗胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）三期临床NETTER-2的最新临床数据，主要终点mPFS从8.5个月延长至22.8个月，延长至近3倍，疾病进展或死亡风险降低72%，总响应率ORR高达43%。虽然Lutathera展示出了较好的临床效果，但神经内分泌肿瘤非常罕见。与之相对应，PSMA靶向前列腺药物Pluvicto则很快成为重磅药物。围绕镥-177，国内核药企业也在积极布局。据不完全统计，截至11月19日，国内共有17个处于临床阶段的镥-177创新药产品。图3.目前正在国内推进临床的镥-177创新药产品（资料来源：医药魔方，动脉网整理）临床进度居前的镥[177Lu]依多曲肽注射液是远大医药2021年12月从德国ITM引进的。ITM-11与诺华的Lutathera治疗领域相同，均针对胃肠胰神经内分泌瘤患者。ITM在2025年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和欧洲分子肿瘤学会（ESMO）会议上公布了ITM-11的Ⅲ期临床试验结果。该临床试验的主要终点mPFS数据ITM-11组显著优于依维莫司组，整体人群延长近10个月，其中胃肠来源的神经内分泌瘤患者mPFS从12.0个月延长至23.9个月，胰腺神经内分泌瘤患者从14.7个月延长至24.5个月。目前ITM-11已在美国和欧洲获得孤儿药资格认定，其在美国的上市申请已经获得受理。177Lu-LNC1011注射液则是国内自研的核药产品，由东诚药业子公司蓝纳成生物开发，是一款靶向PSMA的放射性体内治疗药物，用于治疗PSMA阳性mCRPC，剑指诺华的另一款重磅核药Pluvicto。177Lu-LNC1011通过PSMA靶向特异性，将镥-177聚集于肿瘤病灶，实现精准治疗。目前177Lu-LNC1011用于PSMA阳性的mCRPC成年患者的治疗正处于临床II期阶段。在已完成的Ⅰ期试验中，177Lu-LNC1011的初步疗效基于前列腺特异性抗原(PSA)反应及依据RECIST1.1标准进行的放射影像学评估进行评价。在6名可评估PSMA阳性mCRPC患者中，3名患者的PSA水平较基线下降超50%，PSA50缓解率达50%。从初步数据来看，177Lu-LNC1011有望成为一种疗效更好的PSMA靶向治疗药物。2）镥-177的供应链瓶颈得到解决在核药的研发端持续推进的同时，核药的供应链也取得了突破，这解决了核药的生产瓶颈。与传统的化药小分子与生物大分子不同，核药中涉及到放射性核素的使用，而放射性核素的生产和使用都是严格受限的。以镥-177为例，如果依靠进口的话，不仅要提前几个月付全款订货，而且来源并不稳定，这对供应链的安全和企业的资金链都构成了较大的压力。更重要的是，由于镥-177仅有6.7天的半衰期，从国外运货需要4天左右的时间才能运抵国内。也就是说，生产企业接手镥-177的时候，其药效就已经折损近半了，而且留给后续生产、运输、使用的时间窗口也特别短暂。目前镥-177的商业化问题也被突破了。2025年6月25日，和福一号的核心产品镥-177上市，年辐照产能超万居里，可满足全国市场需求，这标志着我国在医用同位素自主生产领域取得重大突破。和福一号是中核集团自主研发的医用同位素品牌，该项目依托秦山核电基地的商用重水堆，通过三批次辐照提纯验证，实现镥-177的规模化生产。目前秦山核电联合海盐县政府共同打造海盐核技术应用（同位素）产业园，涵盖核素制备、核药生产及配套服务。诺华的核药生产项目也落地海盐，预计将在2026年底前投产。四川海同则依托夹江反应堆成功实现镥-177的生产。目前四川海同的镥-177产品已经开始交付，未来将持续提升产能，并带动四川的核药企业发展。由此可见，国内从核素到核药的全产业链都取得了进展，核药进入了高速发展期。03寻找下一代的核药产品在镥-177核素的研究持续拓展的基础上，研究人员开始关注新型的α放射性核素。与β粒子相比，α粒子更大且能量更高。这一特性使得它能破坏双螺旋链，摧毁DNA，造成局部细胞的毁灭。α粒子的另一个关键优势是其有限的穿透距离，通常只能穿透大约50到100微米，一张纸便可挡住。因此采用α粒子的疗法可以实现高度局部的效果，即在破坏肿瘤组织的同时避免对附近健康细胞造成伤害。在α粒子方向，创新产品集中在锕-225核药上。各大MNC围绕这一领域，展开了一系列的并购，礼来近年来的交易最为活跃。图4.各大MNC在Ac-225核药上的布局（资料来源：平安证券）2023年10月礼来以14亿美元收购PointBiopharma，获得了锕-225的泛癌FAP-α项目PNT2004及PSMA项目PNT2001；2024年礼来先后与AktisOncology、RadioneticsOncology达成合作；2025年2月礼来又与AdvanCell扩大合作，共同开发靶向α核素疗法。1）国内进入临床试验的锕-225核药只有两款目前MNC在国内锕-225领域的临床管线只有诺华的[225Ac]Ac-PSMA-617（AAA817）注射液一款产品。一项与AAA817相关的联合用药正在推进Ⅱ/Ⅲ期临床研究，其作为单药治疗前列腺癌目前在国内正在申报临床。与诺华的重磅药物Pluvicto相比，AAA817用放射性核素锕-225替换了镥-177，然后与PSMA-617连接在一起。AAA817作为诺华的下一代RDC产品，其使用的锕-225核素发射的α粒子能够诱导更严重的癌细胞DNA损伤，同时对正常组织的损伤更小，有望产生更好的治疗效果。西南医科大学附属医院陈跃教授团队展示了国内在该方向的初步研究成果，11例患者中，9例治疗后血清PSA显著降低，其中6例下降超过50%。PFS为8个月，OS为12个月。影像学反应显示，7例达到部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD）。数据表明225Ac-PSMA对晚期mCRPC治疗有效，且耐受性良好。国产企业中，辐联科技是锕-225领域应用居前的典型代表。[225Ac]Ac-FL-020注射液已于11月10日获得临床试验默示许可，拟用于治疗mCRPC。辐联科技的另一款锕-225产品FL-091已经在2024年7月授权给SKBiopharmaceuticals，该产品用于治疗靶向神经降压素受体1型（NTSR1）阳性的癌症。此次交易的总金额高达5.72亿美元，涵盖了首付款、研发及商业里程碑付款。除了这两款产品，辐联科技的管线中还包括多款锕-225核药，靶向SSTR2、c-MET、B7H3等多个靶点。图5.辐联科技的在研管线情况（资料来源：公司官网）从在研产品来看，目前国内进入临床的锕-225核药只有诺华的[225Ac]Ac-PSMA-617以及辐联科技的[225Ac]Ac-FL-020两款产品。这与镥-177核药在研管线的数量还有较大的差距。核素锕-225也是制约核药研发的重要因素。2）锕-225核素的供应瓶颈远比镥-177严重据统计，目前全球锕-225年产量不足10居里，而临床实际需求已突破1000居里/年，供需缺口高达100倍。锕-225核素的供应瓶颈远比镥-177严重。造成这一困境的核心原因是制备技术的复杂性与高成本。当前临床应用的锕-225主要依赖钍-229衰变链（229Th→225Ra→225Ac）获得，不仅产量有限，提取工艺也极为繁琐。而如果使用电子加速器法得到225Ac，使用的靶材226Ra有强放射性和高化学毒性，操作防护要求严苛。目前美国、俄罗斯、德国、日本等国家都在进行锕-225的技术路线研究，国内的中科院近代物理所、清华大学等机构也实现了锕-225的量产，但距离满足产业化需求仍有较大的距离。而且锕-225的生产设施投资金额极大、运行成本又居高不下，这些都限制了锕-225的规模化生产。此前，BMS的核药产品RYZ101就一度因为锕-225核素短缺而暂停了Ⅲ期临床试验。无论是从研发端还是从供应链来看，锕-225类型的核药还处于发展的早期阶段。04区域化和产业链一体化趋势初现与其他的化药和生物药不同，在一款核药中，核素是核心的组成部分，也是发挥治疗作用的关键。而核素的供应受限，治疗用核素的半衰期短（镥-177半衰期6.7天，锕-225半衰期9.92天），为保障研究和生产的需求，核药产业链区域化布局的现象尤为明显。依托秦山核电基地，和福一号的镥-177正式上市，并由此带动了海盐产业园核素制备、核药生产及配套服务全产业链的发展。在该产业园内，核素产品能被快速送达需求企业。四川地区在国内的核药领域同样具有明显的优势，聚集了中核高通、云克药业、远大医药等知名企业。目前四川生产了全国一半以上的医用同位素，为下游的核药研发企业提供了产品保障。此外，核药的产业链一体化趋势也开始出现。以成都纽瑞特为例，公司目前有4条在研管线处于临床阶段，同时也将实现锗[68Ge]、锕[225Ac]等10余种关键核素的自主制备与供应。打通了上游的核素资源，核药企业的研发和生产才能有序进行。在这一领域，核药的生产、运输和使用都是在与时间赛跑，并影响到最终的疗效。过去几年，核药领域受到了持续的关注，即便是在资本寒冬期，核药赛道依然保持着高热度。看好这个赛道的人笃定：核药的作用机制明确，具备极大的商业价值。如今诺华Pluvicto的火爆印证了这一观点。当前，从核素到核药，整个产业链都在快速扩张。核药赛道已然进入了新一轮的爆发期。

作者：林晓清二零二五年六月二十七日，按照计划，我已经注射完 Dato DXd 第八针，肺部的恶性肿瘤依然处在稳定状态，全身暂时还未发现其他转移性的新发肿瘤。“稳定”，也称之为SD（Stable Disease），意味着肿瘤既不增大也不缩小，处在和药物还有人体一个暂时的相持状态。这也许不是一个百分之百的好消息，但对于奥希替尼耐药之后，使用Dato DXd进行二线治疗的我来说，已经不容易了。依照二零二四年十一月签订的入组协议，阿斯利康（澳洲）只无偿支持我注射Dato DXd九针，目前即将到期。幸好，我的主治医生Professor.Paul De Souza 帮助我解决了这一难题。以下是他对于我当下病情的判断。在本文的对话实录中，P代表Professor.Paul De Souza，M代表我本人。就诊与治疗均在Southern Cancer Center, St.George Private Hospital, Kogarah（注：Kogarah距离我首诊的North Shore Royal Public Hospital 四十公里，距离悉尼市区也有将近二十余公里，来回看诊以及Dato DXd静脉注射治疗，一次需要将近六小时）P林先生，我还是以乐观的态度来看待您的病情。虽然暂时还没有观察到您的肿瘤完全消退的迹象，但您的肿瘤确实在这半年多来，已经停止了生长。我们与您接受 Dato DXd 注射之前，所确立的治疗基线进行比对，为您做出了病情稳定（SD）的结论。也因为这个原因，我愿意为您向阿斯利康提出申请，请求他们继续赞助您注射Dato DXd，同样是三周为一个用药周期，半年的用药剂量为一个赞助阶段。您可以继续留在我主持的D516KC00001实验组，我期待您的治疗将会有更加好的数据出现。我当即表示了对Professor.Paul De Souza的感谢，因为，在肺腺癌奥希替尼耐药的后线治疗中，能找到一款适合自己的抗肿瘤药物，而且自己还能够耐受，是多么地不容易。我不知道自己SD（Stable Disease）的状态能持续多久，终于忍不住，问了那个不该问的问题。M请问教授，虽然这是临床实验，但我还是想请您预估一下，这款药对我的有效期，大概会有多久？我心里，非常不安。看得出来，Professor.Paul De Souza已经被患者询问了多次这样类似的问题，他的回答，从容不迫。P您的问题很重要。临床实验还在进行中，作为主治医生，主观猜测药物的有效期是一种不负责任的行为。但我可以告诉您的是，这款药最早研发机构是日本第一三共，随后，阿斯利康（英国和瑞典合资）看好这款药的治疗前景，开始向第一三共注资并且在全世界大规模开展不同年龄患者的临床实验（注：负责注资的实体是被阿斯利康收购的美国生物制药公司MedImmune）[1]。那时才二零二零年，我就接触到了这一款针对TROP2 的ADC药物。第一三共的研发目标是，让这款药物对于肺腺癌晚期患者的有效治疗，以及耐受用量，达到四十针至五十针，也就是三十个月至三十六个月。对比含铂双药的治疗中位数六个月至十二个月，这真是一个激动人心的的实验。尽管目前这一期许还没有成为现实，我们也需要更多的实验数据来作为佐证。但您依然在我的实验组里，我期待您的好消息。M您的话让我很感动。可是，我不理解，为什么第一三共有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd，有希望让晚期患者的生存期显著延长？而且，根据已经公布的Dato DXd 论文数据，肺癌晚期患者中位生存期仅仅只达到了十四个月 [2]！似乎这与第一三共和阿斯利康的愿景并不一致，也加重了我内心的焦虑情绪。您是否能解释一下？P可以。我一个一个来回答您的问题。首先，第一三共为什么有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd可以让癌症晚期患者的生存期显著延长？这是因为第一三共在Dato DXd中应用了他们独有的“可裂解的四肽连接子”耦合连结生物技术。在您还未进组之前，我已经向您解释了Dato DXd 在ADC药物族系内的基本原理（注：参见文末我在二零二五年三月写下的Dato DXd 治疗系列文章之一）。“A”指抗体（Antibody），能与肿瘤表面过表达Trop2的细胞结合并且内吞；“D”指药物载荷（Drug and Payload），可以诱导肿瘤细胞凋亡；应该说，这两点，目前市面上以Trop2为标靶的ADC药物都可以做到，而且性能各有千秋[3]。但关键还是“C”（Connector and Linker），也就是连接子。它负责药物的有效释放。太早了不行，连接子太早断裂会导致药物游离于血液之中，对身体其它正常器官产生毒性；太晚了更不行，连接子在肿瘤内吞之后还迟迟不释放毒性，会使得肿瘤细胞凋亡滞后，更容易使得肿瘤产生耐药性。“C”是衡量一款 ADC 药物的给药窗口，以及治疗有效时长的关键指标。对比同样上市的几款Trop2 ADC药物，如SG，SKB264，等等（注：SG指的是Sacituzumab Govitecan-hziy　中文名，戈沙妥珠单抗，其适应症暂时还未包括NSCLC，也就是非小细胞肺癌，还在实验中；SKB264指的是芦康沙妥珠单抗，澳洲还未批准其针对NSCLC的适应症，而中国已经批准[4]），可以发现，Dato DXd 的连接子采用的是“四肽连接（Tetrapeptide）”，它与其它ADC通常会采用的“敏感连结（CL2A）“有本质上的不同。“敏感连结（CL2A）“是第一代ADC（早期的Mylotarg等药物）“酸裂解连接子”的改进型版本，在“酸（pH值）敏感”的基础上，增加了“酶敏感”的化学依赖，属于第一代连接子的高端形态，但这只是“敏感”，非“识别”；而“四肽连接（Tetrapeptide）”则是全新的 “溶酶体蛋白酶裂解”，它不再依赖肿瘤周边环境的pH值，而采取精确识别肿瘤细胞细胞膜上调表达的蛋白酶，被肿瘤细胞内吞之后才释放有效载荷DXd。DXd作为一种高效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以直接损伤肿瘤细胞的DNA，从而杀伤肿瘤细胞的有效性比其它的ADC药物更高。对比参数你会发现，Dato DXd 的药物载荷浓度比其它ADC要低，而药物半衰期比其它ADC要长。这意味着，病人对于Dato DXd 的耐受性会更好，经受Dato DXd 的治疗有效期会更长。Dato DXd 与其它 Trop2 ADC 参数比对表 [5]其次，为什么目前Dato DXd的实验数据，还不是尽如人意，患者生存期中位数仅仅只有十四个月？这是因为，十四个月是TROPION-Lung01的临床实验数据[6]，当时对于Dato DXd的人体给药，后期护理，患者筛选，尤其是联合治疗，几乎是一片空白，甚至于给药剂量，都还在“爬坡”。许多患者匆忙入组，又匆忙退组；有些患者不是治疗无效，而是副作用不耐受；还有的患者则是适应症不符，影响了治疗效果。如今，TROPION-Lung实验并未终结，还在进行之中，已经开展到了TROPION-Lung15，更多的护理方案，更多的联合治疗，更多的Dato DXd药物敏感型患者，被挑选出来，治疗效果已经比起二零二零年我刚刚接手这款药物时，有了显著的突破。举例，Dato DXd在日本，已经开展了和Valemetostat（中文名：伐美司他，代号DS-3201一种针对淋巴瘤的双标靶抑制剂，靶点EZH1和EZH2）应用于NSCLC的联合治疗并且初见成效，而这在二零二零年，是根本无法想到的治疗方案[6]。（注：二零二五年十月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，发表了Dato DXd 联合Valemetostat治疗NSCLC的一期实验结果，认可了Dato DXd与表观遗传调控剂对肿瘤的双重抑制作用）所以，我对Dato DXd的治疗时长，是抱持着乐观态度。我并不是说它在您身上的起效，就一定能达到三十个月或者三十六个月，但我有理由对此表示耐心，与期待。老教授的话让我目瞪口呆：三十六个月！尽管这只是Dato DXd设计中的研发目标（注：这也是它被肿瘤医学界称作“魔法子弹Magic Bulletin“的原因之一），并不是治疗中的现实数据，但这已经足以让肺腺癌晚期患者的我，内心看到了希望。这也正是老教授最初告诫我的那样：晚期肿瘤进展是一个动态的过程，现代医学发展也一定是一个动态的过程。两条曲线在某个时刻一定会有所交叉，也就是“奇点”（Turning Point）的到来。人类会找到遏制肿瘤生长，使患者达到免疫平衡，从而长期生存的办法。无休止地纠结于自己的生存期还剩下多长，又或者当前药物的有效期会有多久，这是错误的思维。图片来源：包图网M我可以在适当的时候出门走一走吗？进行一些旅游或者和家人的互动？P可以。您之前已经飞过一次台北，探望家人。从我的观测来看，您的状况良好，旅游对于调节您的心理，无疑是有益处的。但我要提醒您的是，不要错过我们实验组为您安排的定期检查与看诊。Professor.Paul De Souza分享了Dato DXd 与其它同时期研发的ADC药物参数对比图给我，如上图所示。诚然，这其中的各项参数，对于患者而言，并不是一下就可以分辨清楚，限于看诊时间有限，老教授也仅仅只是针对 “连接子”（Linker）这一项关键参数，对我进行了解释。为了进一步理解老教授在看诊时所说的这一番话，也为了间接论证他所说的 “Dato DXd力争有效治疗三十个月至三十六个月“ 不仅仅只是对我的一句口头安慰，我详细阅读了他推荐的几篇论文，发现了关于Dato DXd与其它ADC药物更深入的对比数据。国际上针对肺癌及其它系列实体瘤（如乳腺癌）的ADC药物，展开对比性研究的前沿医学机构，主要是Immunmedics Inc（纳斯达克代码：IMMU，2020 年因为研究出色还获得了Gilead Sciences Group的独家注资，目前总部位于美国加州Foster City），Immunmedics Inc也是前文所提到的ADC药物SG的第一原研厂商。而在今年 “Annual Antibody Drug Conjugates Conference”（国际ADC药物年会，总部位于美国加州San Diego）上论文引用最高的作者Professor.David M Goldenberg就是Immunmedics Inc的创始人，他一直在这家医学研究机构探索癌症治疗的最新方法，药物。实际上，早在2016年，他就发表了 “晚期实体瘤的创新治疗—IMMU132”，这篇论文论证出Trop2会是晚期实体肿瘤治疗的一个关键靶点。而那时候，Dato DXd还没有成药，SKB264也还在研究之中，唯一进入临床实验的药物只有 Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）。感谢医学的进步，如今针对Trop2 靶点的ADC，确实选择多样化了。Professor.David M Goldenberg的论文揭示了ADC药物，如，Dato DXd，SKB264，又或者SG的众多异同，其中有哪些，像我一样的晚期肺癌患者治疗时可以参考呢？我经过仔细阅读后发现，还远远不止是我的主治医生Professor.Paul De Souza提到的 “连接子（Linker）优劣有别“ 那么简单。Professor.David M Goldenberg的论文针对目前主流的ADC药物，做了一个更简洁的列表归纳，我把它尽可能的翻译了一下，便于同以上的参数表格（Dato DXd，SKB264，SG）作为参照，也列出在文章中。图片来源：作者提供ADC的药物家族尽管各有所长，但并不是每一款ADC药物都可以适用于NSCLC（非小细胞肺癌）。即使在Trop2 这一个明星靶点中，针对于NSCLC的治疗，SG就落后于它的竞争者SKB264，也落后于Dato DXd，从论文中的数据看来，它们的异同主要体现在以下几方面。01靶点穿透能力的差异靶点穿透能力在ADC药物中，分为特异性与选择性两个方面。特异性指的是药物与预设靶点结合的能力，无疑，这三种ADC针对的都是Trop2 靶点；而选择性则是在用药实际过程中，药物在人体各个组织中存在的分布浓度高低。研究结果优先认可了Dato DXd, 因为它针对Trop2的特异性非常好，脱靶的毒性在研究队列中最低；SKB264紧随其后（注：在Professor.David M Goldenberg的研究实验中，SKB264的研发代号是Sac-TMT），对于Trop2 的特异性SKB264也非常好，但在选择性方面，SKB264的分布就稍有失衡。除去肿瘤实体组织，SKB264被监测到在皮肤表面，骨髓，膀胱，肝脏，血液中均有高浓度的代谢数据，这也预示着SKB264所引起副作用可能会比Dato DXd要更为复杂一些；SG排列在最末尾，针对肺癌治疗，SG在特异性与选择性方面，没有体现出独特的优势[7]。02抗体的亲和力抗体的亲和力指的是ADC抗体定位到了肿瘤细胞之后，与肿瘤细胞结合的紧密程度。它直接关系到ADC药物后续被肿瘤细胞内吞以及药物载荷释放的效率。很不幸，在这一项参数对比中，Dato DXd 稍稍落后，SG和SKB264的抗体序列，在结合效率上都优于 Dato DXd，这也意味着，Dato DXd 的治疗窗口虽长，但其等待起效的时间，也长[7]。具体数值如下表。03免疫原性ADC药物的基本起效路径，是利用其抗体与肿瘤细胞蛋白膜上的特定靶点（如Trop2）相结合。但其中有一个危险的副作用，那就是，凡是与细胞蛋白膜产生紧密结合的细胞分子毒性药物，都具有诱导人体免疫系统的潜力，从而打乱肿瘤病人本已十分脆弱的免疫系统，造成十分严重的免疫原性疾病。这种免疫相关性疾病在目前和晚期肿瘤一样，同样存在不可逆，无特定针对药物等缺点。Dato DXd, SKB264, SG 三种 ADC采用的都是人源化抗体，有区别于其他药物（如融合蛋白PEGYlation）所采用的非天然人类蛋白序列[7]。因此，这三种药物引起免疫原性疾病的几率，都很低，但并不是零。04载荷毒性ADC药物的载荷，也就是“Payload”，通常以IC50值作为标志参数。从Professor.Paul De Souza给出的表格中可以发现（参看前文表格中的Payload参数比对），三种药物，SG载荷最高，而且达到了惊人的2.78 μmol/L；SKB264就好多了，但也达到了0.7 μmol/L；载荷最轻的是Dato DXd，仅仅只有0.31 μmol/L，还不及SKB-264的一半。越高的载荷意味着药物的毒性越高，对肿瘤细胞的杀伤力也越强；相应地，其引发相关副作用的可能性也越大，因为Trop2只是一种广泛的蛋白膜表达，而非肿瘤细胞的专属标志物（参见我二零二五年三月写下的Dato DXd治疗实录之二）。Professor.David M Goldenberg在论文中没有单纯给出结论，认为SKB264的药物载荷就是治疗肺癌的最优剂量。我没有注射过SKB264，我只能以自己亲身注射Dato DXd 的实际经历来说，Dato DXd 的药物载荷，已经足够杀灭我体内的肿瘤细胞，前提是，Dato DXd 可以识别到它们。就像前述中所说，抗体的亲和力，是Dato DXd 的一个弱点。图片来源：包图网05连接子效能关于连接子的问题，论文的表述与我的主治医生Professor.Paul De Souza意见一致。Dato DXd 的连接子胜出。论文更进一步总结，因为：Dato DXd去掉了PEG亲水序列，使得连接子结构更为简洁，从而达到进一步的稳定；酶解位点的氨基酸换成了空间位阻更大的苯丙氨酸，从而降低了细胞外连接子断裂的可能；连接子不连 -OH，而仅仅只连接 -NH2，也就是说，彻底放弃了酸解位点，努力提高Dato DXd对肿瘤细胞的识别度，避免人体内环境pH值变动的干扰[7]。06药物半衰期药物半衰期指的是ADC有效载荷在人体血液，以及肿瘤组织中保持一定浓度的时间。药物半衰期和给药时间密切相关，半衰期越长，给药间隔时间也就越长，治疗间歇的窗口期也就越大，病人的恢复程度也就越好，生活自由度也会相应提高。研究结果首先列出了三种ADC药物起作用的药物载荷成分。SG的主打成分是SN38，SKB264的主打成分是KL610023，Dato DXd 的主打成分是 DXd。 经过药物代谢动力学测定，数据如下表所示。可以发现，Dato DXd 的药物半衰期，远胜过SKB264与SG（参看前文表格中的Payload参数比对）。这也是为什么，尽管Dato DXd 的药物载荷在这三种ADC中最低，却可以维持二十一天一次的注射周期（6mg/kg），而SKB264却要维持十四天一次的注射周期（5mg/kg）。07内吞效率ADC指的是靶向Trop2的抗体与肿瘤细胞结合后，内化并且释放药物活性的效率。研究结果证明：以Trop2 作为靶点选择的ADC药物，内吞效率都达到了设计的预期目标，这三款药物的内吞效率均超过了60%（4 hours）[7]，这一特性甚至超越了更具有研发潜力的多肽偶连药物（Peptide Drug Conjugates, 俗称PDC）。在研发队列中已经出圈的多肽偶连药物Lutathera和Pluvicto，Lutathera内吞效率只能达到30.7%（4 hours），Pluvicto表现更糟，只能达到15%（4 hours）[8]。目前，还没有一款PDC药物可以适用于NSCLC。但无论论文的研究成果如何激动人心，作为患者，那些高排名的引用因子，甚至于严谨缜密的临床实验数据，都不足以完全说服我。我只关心一个问题：Dato DXd 用在我这个人身上，治疗我的NSCLC病症，究竟效果怎样？等到又一次从Professor.Paul De Souza的看诊室出来，时钟已经拨到了二零二五年九月十一日。在悉尼，这已经是我确诊NSCLC晚期以来，即将要度过的第四个春天了（南半球季节与北半球相反）。图片来源：包图网老教授依然是表情严肃，不露悲喜。他指着最新的检测报告，缓慢地告诉我：你的 Dato DXd 治疗证明有效。肺部的原发病灶一直保持稳定，加上你的原发病灶已经在二零二四年二月接受过放射性治疗，我有理由相信，它可能已经钙化；不过，我们会继续保持对它的观察。你的肺部转移病灶，浸润到右肺上叶的新发肿瘤已经完全消失，在影像上观察不到，这是一个值得肯定的好现象；同时，你的肝脏，肾脏，骨头，以及全身其他各器官没有发现新的肿瘤；你的脑部在Dato DXd 的治疗基线确立时，曾经发现有代谢高亮信号，现在依然存在，未曾消失，我们不能放松警惕，也会对其进行持续观察。我静静地听着，一时之间，我也不知道下一步的治疗应该怎样，以上的检测结果意味着我可以松一口气了吗？老教授继续把如下的治疗安排对我进行阐述：你的Dato DXd 迄今为止已经注射到了第十二针，阿斯利康（澳洲）同意了我的申请，您可以持续接受Dato DXd的临床实验中的治疗。您的 Dato DXd 注射已经安排到了二零二六年二月。我给您目前治疗做出的结论是PR（Partially Response），或许您会有些失望，并没有达到CR（Completely Response）的效果。但我可以告诉您，这并不是最重要的，也不是当下我们要关注的重点。当下，因为您随着使用Dato DXd 的时间线拉长，出现了新的副作用，而且比起之前我们已知的那几种副作用要深，要更严重。在您注射Dato DXd 的间隙，也就是这二十一天内，我必须要和St.George Private Hospital的护士团队一起，来缓解您的副作用问题，否则，您依然有可能被迫终止Dato DXd的治疗。图片来源：作者提供因为副作用而被迫终止Dato DXd治疗？我还未从这样的假设中反应过来。我只知道，我又回到了确诊第一年服用奥希替尼的那个状态，依然是PR（Partially Response）。有没有可能暂停Dato DXd的注射，让我有一个较长的时间，去从副作用的病症中恢复呢？老教授给出了坚定的否决：Dato DXd注射绝不能暂停。二十一天的给药周期是为了维持它在您的血液中的药物浓度。Dato DXd的半衰期虽然优秀，但还没有延长到可以随意更改注射周期的程度。血药浓度的变化，只会导致肿瘤的卷土重来。您的原发肿瘤，脑部疑似代谢旺盛区域，都还在持续观察之中。倘若停药，一旦肿瘤重新生长，会使得我们丧失之前努力治疗的一切成果。您必须留在我的实验组，坚持Dato DXd的正常注射，同时，针对您已经出现的副作用病症，我们必须开展同步的舒缓治疗，不可有丝毫懈怠。一波未平，一波又起。肿瘤没有被完全消灭，我却被Dato DXd 带来的更多更深的副作用所缠住了。这意味着，在这个令人还感觉不到炎热的春天，我的肺癌晚期抗肿瘤治疗，马上要开启一场新的战斗。图片来源：作者提供（注：图片中的静脉注射针剂，就是我目前在使用，治疗我晚期肺腺癌EGFR 19Del 的 Dato-DXd。二线治疗就给我用上了这款药物，可见，医生也并不是死守指南来给病人治疗。这款药物在中国已经上市，代理商为香港济民药业集团。 更让人欣慰的是，截止到二零二五年九月，港安健康国际医疗有限公司，香港综合肿瘤中心HKIOC均已发布支持晚期癌症患者接受Dato DXd治疗的通告。3.JPG）（待续）作者系列文章国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（一）国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（二）奥希替尼耐药后，肺癌患者可以选择免疫治疗吗？丨澳洲肺癌治疗方案实录（三）奥希替尼耐药后，我加入新药临床试验的过程与思考丨澳洲肺癌治疗方案实录（四）亲历“天价”肺癌药物临床试验，3个月后肿瘤明显缩小丨澳洲肺癌治疗方案实录（五）参考文献1. AstraZeneca Reports, AstraZeneca’s MedImmune Acquires Fund Raising, Invests in ADC Therapeutics, Journal of ADC Therapeutics, 15th October, 2016.2. Rebecca A. Dent, J Clin Oncology, January, 2025 20:43(3):272-2733. Heist Rs, Cancer Treat Reference, April 2024 105:1027204. Komal Jhaveri, ADC Therapy: Foresight and Outlook, 2024 ESMO BC LBA35. Peter Schmid, Datopotamab Deruxtecan plus Durvalumab as the First-Line or Second-Line treatment for Solid Malignant Tumor: Final results from the phase 1b/II Begonia Study, January 20256. Spira A, Valemetostat and Datopotamab Deruxtecan in Previously Treated, Advanced, Unresectable, or Metastatic Non-squamous NSCLC, P2.10A METASTATIC NON-SMALL CELL LUNG CANCER - CYTOTOXIC THERAPY - CLINICAL TRIALS IN PROGRESS, SUNDAY, 8th SEPTEMBER, 20247. David M. Goldenberg, Johns Hopkins University, Archive for Cancer Research and Autoimmune Diseases, Until April, 20258. Fu C, Peptide-Drug Conjugate (PDC) Therapy: Innovative Therapies in Cancer Treatment, The University of Hong Kong (HKU), October, 2024（为保护患者隐私，文中出现姓名均为化名，患者及家属所提供图片已经过授权，未经允许禁止使用）