Lutetium Dotatate LU-177

随着基于放射性同位素的癌症疗法不断推进，供应商正加大生产投入，以支撑与AstraZeneca, Bayer等制药企业的合作。 Ac-225作为放射性药物领域的下一个热门方向，正引发一场扩充与获取该同位素产能的竞赛。随着头部药企将候选药物推进至临床后期，Ac-225供应商纷纷增资扩产，并签署一系列合作协议，以满足客户对这一 α 核素的需求。 自 2018 年 FDA 批准Novartis的 Lutathera 以来，Lu-177这一 β 发射同位素便定义了快速增长的放射性药物行业。Novartis在 2022 年获 FDA 批准的放射性配体疗法 Pluvicto 同样使用该同位素。 2025 年，这两款癌症药物 Lutathera 与 Pluvicto 合计为Novartis实现28 亿美元销售额。 制药企业仍在持续投资基于Lu-177 的抗癌药物。Novartis正开展多项临床试验以巩固领先地位，ITM 于 11 月提交上市申请， Eli Lilly等企业也在推进相关产品临床。 与此同时，行业重心正逐步超出Lu-177，企业开始研究以Ac225为代表的更多同位素，以谋求竞争优势。如今，这一 α 核素的供应商正在加速扩产。 与Lu-177 相比，Ac-225在更小范围内释放更高能量。基于该核素的疗法疗效可能更优 —— 因其能在癌细胞中造成更多 DNA 双链断裂，且对健康组织损伤更小。 Novartis在 2019 年研发日就已提及布局 α 核素，尤其是Ac-225，但行业真正爆发是在数年之后。 2023 年 10 月至 2024 年 3 月，AstraZeneca、BMS、Eli Lilly均通过收购布局Ac-225候选药物的生物技术公司。 项目数量激增导致供应链紧张，2024 年 BMS 旗下 RayzeBio 曾因Ac-225短缺暂停一项 Ⅲ 期临床试验。 放射性药物研发热潮施压特殊供应链,行业能否从数十亿美元投资中获得回报，取决于受到严格监管、且对物流时效要求极高的供应链。 近 30 年来，橡树岭国家实验室（ORNL） 一直是Ac-225的主要供应商。这一由美国能源部（DOE）资助的研发中心，利用上世纪四五十年代核项目遗留的Th229衰变生产该同位素。ORNL 已增加发货量，但需求增速仍超过其扩产能力。 目前，多个机构正致力于提升供应。TerraPower Isotopes 与 Isotek 合作，从美国能源部管理的U-233 库存中回收Th-229，以此扩大天然衰变产生的Ac-225供给。 在美国能源部统筹下，ORNL 及另外两家国家实验室利用加速器束流设施从Th232 制备Ac-225。但该工艺产出的物料会被Ac-227 污染，因此行业正在开发回旋加速器、直线加速器等替代路线。 NorthStar 首席执行官 Frank Scholz 向 BioSpace 表示，产量、可靠性与可扩展性是公司选择电子加速器技术生产Ac-225的关键依据。 经测算，若采用回旋加速器，公司需购置 10–15 台（视型号而定）才能满足供应需求。 “这意味着巨额资本支出，还要使用多台可能故障、需维护的设备。”Scholz 称，“决策不仅限于我们重视的纯技术层面，最终是基于整体商业考量。” NorthStar 生产的Ac-225不添加稳定元素，所得产品效价更高，即无载体添加同位素（non-carrier-added）。该公司近期宣布，成为全球首个使用电子加速器技术实现商业化规模n.c.a Ac-225生产的企业。 BWXT Medical 在加拿大粒子加速器中心 TRIUMF 生产n.c.a Ac-225。Niowave 使用超导电子直线加速器。Eckert & Ziegler 采用基于回旋加速器的方法。 产能投入直接反映行业对Ac-225的需求。2024 年 12 月，AstraZeneca 与 Niowave 签署 10 年供应协议，在原有合作基础上续约，为其 2024 年以 24 亿美元收购 Fusion Pharmaceuticals 获得的候选药物锁定Ac-225来源。Fusion 早在 2023 年就已与 BWXT Medical 合作获取该同位素。 Bayer近年签署多项Ac-225供应协议，2022–2024 年间先后从 BWXT、Ionetix、NorthStar、PanTera 采购。 Cellectar Biosciences 于 2024–2025 年与 NorthStar、ITM、Nusano、Ionetix 签约，实现供应链多元化。 Eli Lilly以 14 亿美元收购的 Point Biopharma 于 2021 年与 Ionetix 合作采购Ac-225，Eli Lilly则在 2024 年投资 Ionetix。 Ariceum Therapeutics 于 2025 年与 ITM 和加拿大核实验室合资公司签约获取Ac-225。 Eckert & Ziegler 也签署一系列协议，为 Actinium Pharmaceuticals、GlyTherix、SK Biopharmaceuticals 等提供Ac-225。 对其他同位素候选药物的投资表明，产能仍需持续升级。 Nucleus RadioPharma 首席执行官 Steve Hahn 向 BioSpace 表示，Cu-67、At-211 目前仍存在产量不足问题，这些同位素正进入日益多样化的研发管线。 Eclipse Ventures 合伙人 Justin Butler 向 BioSpace 预测，未来候选药物将不仅涉及镥、锕，还会包括铅、铜等同位素。他表示：“如果这个行业真要达到我们预期的规模，就必须具备处理所有这些核素的能力。” 往期回顾 Niowave 公司扩大与AstraZeneca的全球供应协议，为新一代癌症疗法提供Ac-225 QSA和Niowave建立合作，改善Ra的提纯、提高Ra的可用性和Ac-225的产量 Niowave计划在美国密歇根州兰辛地区投资2000万美元进行扩建 汇佳生物专注于转化医学领域的前沿研究及临床转化应用技术，业务涵盖生物标志物和药物靶标技术，新型诊断试剂及治疗药物的研发，相关仪器设备的开发及临床转化技术的应用，实现了产、医、研的融合发展。 媒体合作/科研宣传/产品咨询 长按二维码，联系我们

摘要：多肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 已确立为治疗晚期、生长抑素受体 (SSTR) 阳性神经内分泌肿瘤 (NETs) 的关键组成部分 。NETTER-1 III期临床试验表明，对于对生长抑素类似物难治的中肠NET患者，[177Lu]Lu-DOTATATE可显著延长无进展生存期 (PFS) 并改善患者生活质量，这促使该疗法分别于2017年和2018年获得欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA) 的监管批准 。近期的NETTER-2 III期临床试验进一步扩展了这些发现，支持将PRRT作为2级和3级胃肠胰 (GEP) NETs（Ki-67指数在10%至55%之间）的一线治疗手段 。除了标准的β射线发射体疗法外，多项最新进展正在重塑该领域：包括SSTR拮抗剂（如放射性标记的JR-11和LM3）的临床应用、针对难治性疾病的靶向α粒子发射体疗法（225Ac、212Pb、213Bi），以及与化疗、DNA修复抑制剂和免疫疗法相结合的合理联合策略 。放射性药物化学领域的并行创新也催生了新的多肽配体，例如靶向胆囊收缩素-2受体 (CCK2R) 的化合物DOTA-MGS5，它们在甲状腺髓样癌 (MTC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 等罕见NET中展现出良好的应用前景 。本综述旨在总结PRRT作为精准核肿瘤学基石的临床证据、转化进展和未来展望 。重点探讨了扩大临床适应症、整合α发射体、改善安全性和剂量学，以及开发新型诊疗配体，从而为NET患者实现更为个性化的治疗策略 。 引言：神经内分泌肿瘤 (NETs) 是一组起源于弥漫性神经内分泌系统的异质性肿瘤，其主要特征是频繁过度表达生长抑素受体 (SSTRs)，尤其是2型受体 (SSTR2) 。几十年来，晚期疾病的全身治疗选择十分有限，主要依赖生长抑素类似物、靶向生物制剂或细胞毒性化疗 。多肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 的出现代表了该领域的重大范式转变，它能够将治疗性辐射选择性地递送至肿瘤细胞，同时最大程度减少对正常组织的损伤 。 PRRT利用放射性标记的生长抑素类似物（最常见的是 [177Lu]Lu-DOTATATE 或 [90Y]Y-DOTATOC），通过螯合剂DOTA连接到具有高SSTR2亲和力的多肽主链上 。静脉给药后，该化合物与表达SSTR2的细胞特异性结合，进而被内吞，并在局部释放β粒子能量，导致DNA损伤及细胞凋亡 。鹿特丹研究团队于2008年首次公布了[177Lu]Lu-DOTATATE在胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NETs) 中的临床疗效数据，随后于2017年公布了其在支气管NET中的积极成果 。 NETTER-1 III期临床试验是首个随机研究，该研究证明了对于生长抑素类似物治疗后进展的中肠NET患者，[177Lu]Lu-DOTATATE相较于高剂量奥曲肽 (60 mg) 长效缓释剂 (LAR) 具有显著的临床获益 。治疗后，患者的中位无进展生存期 (PFS) 从8.4个月大幅提升至28.4个月，客观缓解率从3%跃升至18% 。2021年发布的NETTER-1最终结果显示，相较于高剂量奥曲肽LAR，接受PRRT的患者中位总生存期 (OS) 延长了11.7个月 。尽管由于研究设计的交叉机制导致总体生存数据缺乏统计学显著性，但这些结果连同良好的安全性数据，共同推动了该疗法获得监管部门的批准，并被正式纳入各大主要临床指南（包括ENETS、ESMO、NCCN、EANM/SNMMI 和 ASCO 等权威指南）。接受 [177Lu]Lu-DOTATATE 治疗的理想患者画像是通过 SSTR-PET/CT 评估证实 SSTR 高表达、卡诺夫斯基 (Karnofsky) 体能状态评分相对较好，且在长效生长抑素类似物治疗期间疾病出现进展的患者 。自获批临床应用以来，PRRT已逐渐从专门针对进展性中肠NET的疗法，演变为适用于多种神经内分泌肿瘤 (NENs) 的多功能治疗平台 。目前该领域的研究方向主要可归纳为以下几个互补的策略 ： 将PRRT扩展应用到全新的临床环境中 。NETTER-2试验表明，在2级和3级GEP-NETs患者中，将[177Lu]Lu-DOTATATE加长效生长抑素类似物作为早期的一线治疗方案，可将PFS显著延长14个月 。其他研究则将目光投向了罕见或侵袭性实体瘤，例如脑膜瘤、甲状腺髓样癌 (MTC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL) 以及小细胞肺癌 (SCLC)，常规标准疗法往往对这些疾病束手无策 。 改善肿瘤靶向性和辐射递送效率。从SSTR激动剂向拮抗剂的演变显著提升了肿瘤靶向背景比和辐射剂量的递送 。新型配体（如JR-11和LM3）在不发生内吞的情况下表现出了更强的受体占据能力，这转化为更优的放射剂量学表现和潜在的更高疗效 。 引入靶向α粒子发射体及新型同位素 。α发射放射性核素（如225Ac、212Pb、213Bi）能够在极短的穿透路径上释放高线性能量传递 (LET) 辐射，造成肿瘤细胞无法修复的DNA双链断裂 。[225Ac]Ac-DOTATATE的早期临床试验表明，即便是在对常规β-PRRT产生耐药的患者中，该疗法也能诱导持久的疾病缓解 。此外，新型同位素研究还包括了67Cu和161Tb等新兴项目 。 设计合理的联合治疗策略 。综合疗法旨在通过放射增敏剂或免疫调节来进一步强化PRRT的临床疗效 。具体案例包括将PRRT与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案结合、与免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）联用，以及与DNA修复抑制剂（如LuPARP试验中探索的奥拉帕利）组合使用  针对罕见受体系统开发全新的多肽配体 。除了SSTR之外，新型放射性药物正试图靶向胆囊收缩素-2受体 (CCK2R)、胃泌素释放肽受体 (GRPR) 以及胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 等 。由因斯布鲁克医学大学率先开发的CCK2R配体DOTA-MGS5，在针对MTC和SCLC的临床前及首次人体试验中展现出了令人振奋的数据 。 综上所述，这些前沿进展正将PRRT从一种单一的治疗概念，打造成一个精准分子肿瘤学中的动态、个性化平台 。随后，本文将逐一探讨临床适应症的扩展、机制优化、新兴α粒子疗法、联合用药方案以及新型配体设计等维度的内容，并最终探讨将PRRT全面融入精准癌症医学体系的未来蓝图 。 PRRT的临床发展来自NETTER系列试验及其他研究的证据 PRRT在临床上的确立首先奠定于关键的NETTER-1试验，并于近期被III期NETTER-2研究进一步夯实 。NETTER-1试验入组了229名进展期、分化良好的中肠NET患者，证明了相较于高剂量奥曲肽LAR，使用[177Lu]Lu-DOTATATE治疗使患者的中位PFS从8.4个月极大地延长至28.4个月 。同时，客观缓解率从3%升至18%，且总生存期分析证实了临床相关的生存期延长趋势（中位OS延长了11.7个月）。药物毒性保持在可控范围内：发生≥3级血液学不良事件的比例不足10%，肾毒性发生率不足6% 。在长期随访过程中，未发现与治疗相关的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓系白血病 (AML) 的病例 。 在上述研究基础之上，NETTER-2研究探索了在病理分级较高的2级（Ki-67 10-20%）和3级（Ki-67 20-55%）GEP-NETs中，将[177Lu]Lu-DOTATATE结合长效奥曲肽LAR作为一线疗法的前景 。初步数据显示，与单纯使用长效奥曲肽LAR相比，该一线疗法将PFS延长了14个月，且安全性特征与以往一致（≥3级血液学不良事件发生率低于14%）。这些重磅发现有力地支持将PRRT疗法的应用关口前移，重新确立其作为一种潜在的疾病缓解手段的地位，而非单纯作为晚期的姑息治疗选项 。目前该研究处于活跃但未招募状态 。正在进行的III期NETTER-3试验旨在评估对于新诊断的高肿瘤负荷SSTR阳性G1/G2 GEP-NETs患者，使用[177Lu]Lu-DOTATATE加奥曲肽LAR对比单用奥曲肽LAR的疗效。该研究预计于2030年完成，目前尚未发布成熟结果 。 除了NETTER试验之外，在NET患者中还有多项临床研究正在其他环境中展开 。COMPETE多中心III期试验比较了[177Lu]Lu-edotreotide PRRT与靶向药依维莫司在无法手术、进展期、SSTR阳性GEP-NETs患者中的表现 。在近期的ENETS和ESMO会议上公布的初步结果显示，与依维莫司相比，PRRT在延长中位PFS方面具有统计学上的显著优势（23.9个月对比14.1个月），并取得了更高的客观缓解率（中心评估ORR 21.9% vs 4.2%）。另外，COMPOSE III期试验则入组了分化良好的G2/G3（Ki-67 15-55%）GEP-NETs患者，旨在评估一线或二线[177Lu]Lu-edotreotide对比标准疗法的安全性和有效性，我们正拭目以待其最终结果 。此外，还有多篇报告关注了在晚期NET患者中对PRRT进行再次挑战（Re-challenge）治疗的疗效 。值得注意的是，评估再挑战PRRT疗效和安全性的2期随机临床试验目前正在积极招募中 。最近，由世界放射性药物与分子治疗协会 (WARMTH) 牵头的一项多中心10年生存研究的最终结果，展示了[18F]FDG PET/CT在预测再挑战治疗环境下PFS和OS的预后价值 。 扩大临床适应症 [177Lu]Lu-DOTATATE出色的安全性特征促进了其在罕见及高侵袭性神经内分泌肿瘤中的同情使用和研究性试验 。对于无法手术或复发的脑膜瘤，在耗尽手术和放疗等局部手段后，其他全身治疗方案的效果往往非常有限 。鉴于超过90%的脑膜瘤都表现出SSTR2的高密度表达，目前首个对比[177Lu]Lu-DOTATATE与标准治疗的随机临床试验已开始招募患者 。在甲状腺髓样癌 (MTC) 中，由于激酶抑制剂的效果有限且SSTR经常被过度表达，研究人员受到启发去尝试基于生长抑素或胃泌素类似物的PRRT策略 。以往的同情使用案例已表明这种方法能改善症状并使疾病趋于稳定 。对于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL)，靶向SSTR的PRRT已在多个患者群体中证实了其生化反应和疼痛缓解作用 。因此，主要肿瘤学指南明确支持将其应用于无法切除、进展期的PPGL 。在小细胞肺癌 (SCLC) 领域，一项Ib/II期临床研究正致力于评估在新诊断广泛期SCLC中，采用[177Lu]Lu-DOTATATE联合卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗用于诱导治疗的安全性与疗效 。放射自显影研究显示SCLC中CCK2R表达率大于50%，而SSTR2表达率低于30% 。使用[68Ga]Ga-DOTA-MGS5和[177Lu]Lu-DOTA-MGS5的转化医学经验表明，在广泛期SCLC中进行受体介导的靶向治疗是具备可行性的 。上述这些探索性研究标志着PRRT正在从针对特定类型肿瘤的疗法，逐步演变为一种能广泛应用于各种神经内分泌表型的受体驱动型通用平台 。 SSTR拮抗剂PRRT基本原理:常规PRRT依赖于SSTR激动剂（如DOTATATE、DOTATOC），它们在与受体发生高亲和力结合后会被细胞内吞 。然而，相关证据表明SSTR拮抗剂能够结合细胞表面更多的受体位点，因而即使缺乏内吞作用，依然能够实现更高的肿瘤药物摄取率 。这种更广泛的受体占据、更加缓慢的药物解离速度以及随之增加的滞留时间，或许正是其能够改善肿瘤/正常器官剂量比的原因所在 。 临床发展 当前有两种领军级别的拮抗剂正在进行临床研究 。其一是JR-11 (OPS201)：I/II期研究表明，它的肿瘤摄取量最多可达DOTATATE的1.8倍，肿瘤辐射剂量增加了1.5到2.5倍，同时对肾脏的暴露水平则维持在相似水平 。其二是LM3：早期的患者应用数据反映了其良好的体内生物分布，并且在更低的肽质量下，展现出了潜在的更高治疗效果 。 剂量学和安全性 基于患者特异性的剂量学分析指出，拮抗剂促使肿瘤吸收的剂量显著增加（可高达200 Gy），但令人欣慰的是，肾脏或骨髓的辐射剂量并没有出现按比例的上升 。肾脏吸收剂量依然控制在0.6 Gy/GBq以下。临床上记录到的主要不良反应是短暂的1-2级血液学毒性以及轻微的恶心 。 未来方向 为了进一步验证其有效性和安全性终点，多项II/III期对比试验正在顺利推进 。拮抗剂PRRT的优异表现使其有望重新定义针对高肿瘤负荷或难治性患者的标准PRRT治疗框架 。 靶向α疗法 (TAT)概念与原理诸如225Ac、213Bi和212Pb等α发射同位素能释放具有极高线性能量传递 (LET) 的辐射，它们在微米级别的极短距离内释放高能，从而导致肿瘤DNA发生无法修复的双链断裂，同时尽可能保护周围正常组织不受波及 。这些物理特性使它们在清剿微小转移灶或是对抗对β射线产生耐药的病灶时成为理想选择 。 临床经验 早期的同情使用以及前瞻性试验为该疗法提供了宝贵的疗效证据 。在针对[225Ac]Ac-DOTATATE的一项具有前瞻性的初步临床经验中，32名对[177Lu]Lu-DOTATATE产生耐药的晚期GEP-NETs患者接受了该药物治疗，并取得了高达62.5%的客观缓解率 。该团队随后发表的长期随访结果显示，在91名接受该联合卡培他滨疗法的GEP-NET患者中，其24个月时的PFS概率达到了67.5%，OS概率达到70.8%，且毒性主要表现为一过性的血液学抑制 。针对[212Pb]Pb标记药物（如212Pb-DOTAMTATE）的I/II期临床试验也正在评估其安全性与剂量学表现，早期队列在低活度给药下便已显示出部分缓解的效果 。尽管受到半衰期较短的限制，以[213Bi]Bi为基础的化合物在初步研究中也证实了其可行性与抗肿瘤活性 。 联合与转化研究 临床前研究数据指出，靶向α疗法 (α-PRRT) 能够与DNA修复抑制剂（如PARP抑制剂）或是免疫检查点阻断剂（如抗PD-1药物）产生协同作用 。早期的概念验证性质的临床应用表明，这种联合能在不增加额外毒性的情况下强化疗效 。这些发现为未来开展整合生物学和免疫调节手段的α-PRRT联合试验提供了充分的理论支撑 。 挑战与展望 目前的研发瓶颈主要包括：放射性核素的稳定供应链、子代同位素衰变时的反冲效应、将它们稳定结合到适用载体上的化学工艺挑战，以及临床剂量学标准的统一建立 。尽管存在这些困难，α粒子疗法依然代表着放射性配体策略迈向彻底治愈目标的下一个革命性跨越 。顶刊综述——神经内分泌肿瘤中的多肽受体放射性核素疗法：进展、联合策略及未来方向 联合治疗策略机制框架将PRRT与其他系统疗法相联合，其核心在于融合放射生物学与全身治疗的机制，以此追求更高的治疗指数 。产生放射增敏以及强化治疗效果的机制途径包括：通过DNA修复抑制剂（如奥拉帕利）或替莫唑胺加剧DNA损伤并阻碍其修复；利用抗VEGF药物改善肿瘤内部的灌注和氧合状态；通过特定细胞毒性药物促进SSTR受体的上调表达；以及通过辐射导致的新抗原暴露来激活人体免疫系统 。 化学放射性核素疗法澳大利亚的AGITG CONTROL NET研究将患有胰腺或中肠NET的受试者随机分配接受[177Lu]Lu-DOTATATE联合CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺），或单独使用CAPTEM进行治疗 。虽然在中肠NET患者中未观察到统计学上的显著差异，但在胰腺NET (p-NETs) 中，联合治疗组的中位PFS尚未达到（而单药组仅为14个月），两组的客观缓解率分别为44%与28%。此外，联合方案的安全性处于可接受范围，血液毒性可有效管理 。在因斯布鲁克开展的一项补充试验中，通过[18F]FDG PET/CT来指导PRRT + CAPTEM的患者筛选，结果证实该方案在代谢高度活跃的病灶中预后更佳，这提示[18F]FDG PET/CT具备作为预判放射增敏效果生物标志物的潜力 。同时，在前述的91名患者研究中，[225Ac]Ac-DOTATATE与卡培他滨的联合使用，不论是在曾接受过177Lu-PRRT的患者还是初治患者中，均展现出了令人瞩目的临床获益 。 PRRT + 免疫检查点抑制 其科学依据在于，PRRT所触发的DNA断裂与损伤会促使肿瘤抗原释放并导致PD-L1水平上调，进而有望提高肿瘤细胞对免疫疗法的敏感度 。临床前肿瘤模型研究发现，当PRRT治疗先于抗PD-1免疫治疗数天给药时，能有效增加T淋巴细胞向肿瘤内部的浸润，并最终改善生存期 。目前这一领域的早期临床实证包括：[177Lu]Lu-DOTATATE联合纳武利尤单抗在肺NET患者的I期试验中展示了可控的毒性以及30%的部分缓解率；[177Lu]Lu-DOTATATE联合帕博利珠单抗在一项涉及晚期G2和G3 NETs的初步研究中取得了34.6%的客观缓解率，中位PFS达11.2个月，且3-4级严重毒性反应发生率低于10%；此外，将[177Lu]Lu-DOTATATE与阿维鲁单抗联用于默克尔细胞癌的I/II期临床研究也正处于积极招募受试者阶段 。 PRRT + PARP 抑制剂 该策略的逻辑基础是：对DNA损伤修复机制的抑制，能够成倍放大由PRRT造成的双链断裂破坏力 。LuPARP I期临床试验对[177Lu]Lu-DOTATATE与PARP抑制剂奥拉帕利（剂量为每天两次，每次50-300 mg）的联合用药进行了测试。结果表明该联合用药方案具备可行性，其剂量限制性毒性主要为血小板减少症 。推荐的后续II期临床试验用药剂量被设定为200 mg，每日两次 。目前还有更多临床试验正致力于精确量化这种联合作用的协同增效水平 。 其他联合疗法探讨 目前还在探索的其他联合方案包括：PRRT与mTOR抑制剂（例如通过抑制PI3K-AKT通路来增强放疗敏感性的依维莫司）联用；PRRT与抗血管生成药物（如能够促使肿瘤血管正常化从而改善放射性药物分布的贝伐珠单抗）联用；将PRRT与[131I]I-MIBG同时使用，这结合了SSTR与去甲肾上腺素转运体的双重靶向能力，在不增加额外毒性的前提下实现了肿瘤吸收剂量的累加；此外，在新辅助治疗环境下的尝试（如在NEOLUPANET II期试验中），在31名接受新辅助PRRT治疗的无功能胰腺NET患者中实现了58%的客观部分缓解率，且没有患者出现疾病进展，斯坦福大学也正在针对适合进行细胞减灭术的G1-G2 GEP-NET患者进行新辅助PRRT的评估；PRRT还被尝试与立体定向体部放射治疗 (SBRT)，以及与各类酶和受体抑制剂（核糖核苷酸还原酶、酪氨酸激酶等抑制剂）进行联合 。 新型多肽配体与诊疗一体化进展超越生长抑素受体的界限 PRRT取得的巨大临床成功，极大地激发了学界对于在NETs及其他恶性肿瘤上表达的其他受体靶点的探索热情，这其中便包括了CCK2R、GRPR以及GLP-1R 。它们为那些缺乏SSTR2表达的肿瘤患者提供了全新的分子成像与治疗契机 。 胆囊收缩素-2受体 (CCK2R) 靶向技术 研究表明，CCK2R在甲状腺髓样癌 (MTC, 高达约90%)、小细胞肺癌 (SCLC, 约57%) 以及部分其他GEP-NETs (约22%) 中存在过度表达现象，且在部分肉瘤类型中也可能过度表达 。在放射性配体开发方面，早期的第一代化合物证明了该机制的初步可行性，但受制于体内代谢不稳定以及肾脏高摄取等缺陷 。随后的下一代类似物（如[177Lu]Lu-PP-F11N）则展现了改善的稳定性和更利于临床的肿瘤/肾脏药物分布比 。由因斯布鲁克医学大学开发的新锐配体DOTA-MGS5，通过引入特定的N-甲基化以及经过修饰的DGlu连接子，进一步强化了其在活体内的稳定性质并大幅减少了肾脏的药物滞留 。小鼠模型实验数据证实，该配体具有极高的肿瘤摄取量，同时其肿瘤对肾脏的药物分布比值提升了10倍之多 。一项入组了12名患者（包含6名MTC及6名其他NET患者）的首个人体临床试验，确证了该药物的安全属性以及优越的体内生物分布特征 。目前正在筹备中的多中心II期项目计划在SCLC患者群体中明确[177Lu]Lu-DOTA-MGS5的治疗效能 。 其他新兴靶向配体 除了以SSTR为导向的研究策略外，业界正在积极开发其他几种肽类受体系统，以期扩大放射性诊疗一体化的覆盖范围，特别是针对那些具有异质性表达或SSTR呈阴性的肿瘤类型 。针对胃泌素释放肽受体 (GRPR) 开发的拮抗剂类配体（如[68Ga]Ga-RM2、[177Lu]Lu-NeoBOMB1）已经在高表达GRPR的实体瘤（例如前列腺癌、乳腺癌以及胃肠道间质瘤）中显示出颇具潜力的诊断与治疗性能 。MITIGATE-NeoBOMB1首次人体I/IIa期试验印证了[68Ga]Ga-NeoBOMB1在GIST患者中的安全性及其出色的成像表现 。此外，近期还有报告进一步肯定了靶向GRPR的PET成像在实体瘤领域的初期临床前景 。针对GLP-1受体的配体研发也在稳步进行中，由于胰岛素瘤通常表现出极低的SSTR表达水平，传统SSTR-PET成像在此往往无能为力 。在这种临床困境下，[68Ga]Ga-Exendin-4作为一种GLP-1受体激动剂被证明是定位良性和恶性胰岛素瘤的绝佳利器 。目前在临床范畴内，针对GLP-1R的靶向应用几乎就等同于[68Ga]Ga-Exendin-4的应用 。而双受体靶向策略则是通过将靶向两种不同受体系统的肽类示踪剂或配体组合在一起，旨在克服肿瘤内部存在的受体异质性问题 。权威受体放射自显影分析为这一策略提供了坚实的生物学依据，证明结合SSTR与GRPR（或CCK2R）的靶向技术能够显著提升肿瘤的可视化程度以及后续的治疗广度 。 剂量学、安全性以及长期结局精准的剂量学评估是优化PRRT“治疗窗口”的重中之重，其核心诉求是确保在对肿瘤病灶进行最大强度辐射打击的同时，严密保护周围的高风险器官 。借助于基于SPECT/CT技术的个性化剂量学计算，临床医师能够更加可靠地估算出各个特定器官的辐射吸收剂量，进而能够根据每一位患者独特的生理特征去量身定制治疗的周期总数以及单次给药活度 。在目前的临床常规实践中，被广泛接受的关键器官辐射剂量安全阈值一般设定为：为了尽可能规避长期的肾毒性风险，肾脏的累积吸收辐射剂量应控制在约23 Gy以下；为了防范严重的血液系统毒性，骨髓在单一治疗周期内的吸收剂量不应超过2 Gy；关于继发性恶性肿瘤风险，即使在随访时间长达八年以上的人群中，由治疗诱发的MDS或AML发生率依然维持在一个极低的水平（不足1%） 在NETTER-1试验开展的一项深入剂量学子研究中，揭示了不同个体之间肿瘤实际吸收的辐射剂量存在着极大的差异性 。在接受了4个标准周期（单次7.4 GBq）[177Lu]Lu-DOTATATE治疗的患者群体中，肿瘤吸收的中位剂量约为134 Gy，在统计模型中这对应着达到部分肿瘤缓解（PR）大约50%的概率 。后续的系列探索进一步证实，在接受[177Lu]Lu-DOTATATE治疗的NET患者体内，存在着一条清晰明确的“剂量-效应”响应曲线：肿瘤摄取并吸收的辐射剂量越高，通常就预示着更高的客观缓解率以及更加持久的疾病控制期 。不仅如此，对于之前曾从PRRT中获得过临床益处的患者，实施再一次的PRRT挑战治疗（Re-challenge）已经证明可以斩获超越60%的疾病控制率，同时能够很好地保全患者的肾脏功能。这从侧面强有力地证明了在适当时机进行PRRT二次治疗，既是安全的也是具备极高治疗学价值的 。尽管如此，对患者进行长期的安全监控依然是不容忽视的临床核心工作，特别是在那些接受过多线深度治疗、或是采用了多种联合/序贯疗法组合的个体中，更为严格的随访对于捕捉潜伏期较长的远期毒性至关重要 。 讨论：回顾过去十载，PRRT已成功地从一种作为最后防线的“挽救性手段”，华丽转身为主导NETs多模式综合管理的“核心主力军” 。来自大型随机对照以及前瞻性观察研究的坚实证据一致表明：PRRT不仅能够赋予患者持久的肿瘤控制效果、切实地缓解临床症状，还能显著拔高患者的生存质量，同时严重毒副反应发生率维持在较低水平 。[177Lu]Lu-DOTATATE在临床上的斐然成绩，更是犹如催化剂一般，激发了该领域在临床试验与转化医学这两个维度上前所未有的蓬勃拓展势头 。 整合入临床治疗流程体系 NETTER-1和NETTER-2这两项里程碑式试验的结果，不仅确立了PRRT作为二线标准治疗的地位，更是将其一举推举成为了SSTR阳性、中级别NETs的首发一线治疗强有力候选者 。越来越多的跨学科肿瘤协作委员会（MDT）正倾向于在疾病相对较早的阶段就考虑介入PRRT，特别是针对那些SSTR呈现高水平表达、整体肿瘤负荷较为局限，且患者身体基础机能（体能状态）尚属良好的个体 。与此同时，传统的死板、固定剂量的给药模式正在被基于科学剂量学指导的新型治疗方案所替代，后者赋予了临床在单周期药物活度及总累积剂量限制上极大的个性化调整空间 。 个性化与生物标志物驱动的医疗新模式 分子影像学生物标志物（例如将[68Ga]Ga-SSTR PET/CT与[18F]FDG PET/CT进行双重结合）的深度融入，通过精准捕捉肿瘤在空间和时间上的高度异质性，极大地完善了患者筛选机制 。在影像上表现出高[18F]FDG摄取，往往预示着肿瘤具有高度侵袭性的恶性生物学行为，同时这也强烈暗示此类患者可能会从联合治疗方案（譬如CAPTEM加PRRT）中获得更大的生存收益 。不仅如此，众多新兴的生物标志物矩阵，涵盖外周血循环miRNA网络、特定基因表达特征谱以及DNA损伤响应调控蛋白群，在不久的将来，极有可能成为指导医生精妙排布PRRT、靶向α疗法以及其他全身性系统药物给药顺序与组合的核心“导航仪” 。 α发射体的无限潜力 靶向α粒子疗法无疑代表着放射性配体治疗领域中最具颠覆性力量的核心创新方向 。针对[225Ac]Ac-DOTATATE以及使用212Pb进行标记的相关化合物的早期临床试水已经揭示：即便是对于已经对常规β射线疗法产生深度耐药的棘手患者，此类疗法依旧能够催生出持久深远的疾病应答反应，且其毒副效应完全处于人体可耐受的安全区间 。然而，若想将这一前沿科技推向大规模普及应用，我们依然面临着诸多亟待攻克的难关，这包括需要实质性提升放射性同位素的工业化供应产能、优化并实现自动化的高效标记化学合成工艺，以及针对其子代衰变核素可能带来的反冲脱靶效应建立更为精准的辐射剂量学模型 。未来构建一种混合应用α/β射线的综合治疗算法机制，通过精妙的交替或序贯给药策略，或许能在追求对肿瘤实现极限制约的同时，最大化地保全患者的正常高风险器官免受不可逆损伤 。 多维联合与序贯的战略构想 将PRRT与各类传统化疗药物、分子层面的DNA修复抑制剂，或者是处于风口浪尖的免疫检查点阻断技术进行强强联合，其战略意图在于巧妙地利用各具特色却又互为补充的生物学底层机制：即（1）将肿瘤细胞的DNA损伤程度推升至超越其修复能力的临界点之上；（2）通过干预肿瘤内部的血流灌注与缺氧微环境；（3）强力诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡从而唤醒宿主免疫防线 。来自LuPARP试验以及CAPTEM+PRRT联合方案早期所取得的令人振奋的成果，为后续开展更大规模的随机对照验证评估提供了坚实的基础与背书 。在这个过程中，给药的先后排序以及时间节点的精准把控显得尤为关键。基于临床前模型的深入探索提示：如果能够让PRRT作为先头部队，先于免疫治疗系统登场并预留出几天的微环境重塑窗口期，将极有可能释放出两者之间最强烈的协同杀伤共鸣 。除此之外，将PRRT与依维莫司、舒尼替尼或者是贝伐珠单抗等靶向药物进行序贯结合的新型治疗理念，同样具备着极高的深入探索价值 。 拓宽靶向受体的疆域 科学界对于如CCK2R、GRPR以及GLP-1R等一系列替代性多肽受体的成功挖掘与鉴定，已经彻底打破了单纯依赖SSTR的传统诊疗边界，将放射性核素治疗的疆域拓展到了更为广阔的天地 。由因斯布鲁克团队研发设计的DOTA-MGS5正是这一创新演进过程的典型代表作，它近乎完美地将极高的受体亲和力、优异的体内代谢稳定性以及极具临床亲和力的辐射剂量学特性融合为一体 。其在针对MTC及SCLC等疾病的首次人体试验中所展现出的扎实数据，强有力地印证了其卓越的安全性和技术可行性，这也为其后续全面铺开多中心II期临床大考提供了充足的底气 。在另一条平行的赛道上，旨在利用双重受体成像以及联合治疗手段来攻克肿瘤组织间及组织内异质性壁垒的努力也从未停歇 。 未来展望PRRT的崛起，生动地演绎了现代医学正经历的一场从“基于传统器官解剖定位”向“以分子生物学特征为准绳”的肿瘤学底层逻辑跨越。放眼未来，该领域的战略发展重心将紧密围绕以下几个维度展开 ： 治疗线的前移与辅助理念的革新：致力于全面评估PRRT在接受了外科手术或完成全身系统治疗后的新辅助或巩固强化治疗环节中所能发挥的关键作用 。 自适应的、剂量学主导的个体化医疗：深度依托于SPECT/CT技术的精准辐射剂量监控反馈闭环，实现对每一个治疗周期的极致个体化精调，以此博取临床治疗指数的最大化增益 。 α粒子发射体版图的全面扩张：为应对那些高度难治、顽固不化的恶性肿瘤，寻找并确立具有最强杀伤效能的放射性核素与配体黄金组合（诸如[225Ac]Ac-DOTA-MGS5, [212Pb]Pb-DOTAMTATE 等）。 多模式协同组合拳的纵深拓展：更加科学理性地进行顶层试验设计，将PRRT与经典化疗、前沿免疫疗法、PARP抑制剂亦或是抗肿瘤血管生成药物进行有机缝合与深度绑定 。 罕见受体靶向药物的破局与转化：大力推进以CCK2R及GRPR等新型配体为核心的临床转化进程，加速其向III期临床开发的迈进，为那些罕见NET患者以及肺外神经内分泌癌患者带来真正的生命曙光 。 依靠先进影像技术的反应预测前置：积极引入放射组学大数据分析、前沿人工智能算法以及特定免疫检查点PET成像技术（例如[89Zr]Zr-阿替利珠单抗成像），以此构筑更加精准、高效的患者初筛与预测体系 。 这六大发展方向，共同勾勒出了一幅宏伟的未来图景：PRRT将蜕变为一个包罗万象、性能卓越的综合性诊疗平台系统，它将拥有足够的能力去从容应对肿瘤极其复杂的异质性挑战、攻克棘手的获得性耐药难题，并真正做到贴合每一位患者独一无二的生物学底色去实施治疗 。 结论多肽受体放射性核素疗法已经实质性地重塑了神经内分泌肿瘤临床管理的整体面貌，并且这股变革的力量仍在不断延续。得益于放射化学合成工艺的精进、医学物理学理论的突破以及分子生物学的长足发展，它的应用触角与影响范围还将得到进一步的延伸 。传统β射线与尖端α发射体核心技术的深度融合、全新拮抗剂类配体的崛起，再加上与各类系统性全身用药组合所迸发出的强大协同效应，这一切无不在向我们宣告：一个属于精准核肿瘤学的崭新时代已然破晓开启 。未来，持续深化的国际间紧密协作机制，以及标准的、统一的高质量临床试验网络，将成为把这些令人心潮澎湃的科技突破转化为延长神经内分泌肿瘤患者生存期、改善其生命质量的最关键桥梁与引擎 文章来源：Virgolini, I.J., Di Santo, G. & Santo, G. Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2026). https://doi.org/10.1007/s00259-025-07750-w