Lutetium Dotatate LU-177

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 随着全球医疗技术的不断进步，核药这一领域正逐渐成为医药行业的新宠。 本期内容 01 诺华核药在华布局 02 国内外企业布局 03 政策支持与监管趋势 04 总结与展望 【01 诺华核药在华布局】 近日，原子高科股份有限公司（以下简称：原子高科）与诺华医药科技（浙江）有限公司（以下简称：诺华公司）正式签署派威妥®（镥[177Lu]特昔维匹肽注射液）商业合作协议。 派威妥®是国内首个且目前唯一获批的靶向PSMA的放射配体疗法药物，主要用于治疗晚期前列腺癌，未来将为患者提供延长生命并改善生活质量的全新核药治疗方案。 此次签约开启了双方在创新核药产品派威妥®方面的战略合作，原子高科将凭借在放射性药物领域的多年合规运营经验，与诺华公司强强联合，为医疗机构和患者提供定制化的派威妥®产品供应与解决方案，以惠及更多的患者。 诺华对于核药布局是深远的，且持续获得利好。诺华自家Pluvicto（^177Lu-PSMA-617）2024年全球销售飙至13.92亿美元，成为首款跻身“十亿美元俱乐部”的放射性配体疗法（RLT）。 Pluvicto）于2025年11月5日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。此次获批的两个适应症覆盖了更广泛的患者群体：一是用于既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后疾病进展且适合延迟化疗的患者；二是用于既往接受过ARPI和紫杉类化疗后疾病进展的患者。该药是中国首个且目前唯一获批的靶向PSMA的放射配体疗法，为晚期前列腺癌患者提供了全新的精准治疗方案。 诺华已在全球范围内将放射配体疗法作为核心战略平台之一，并正在积极探索将派威妥用于更早线的前列腺癌治疗（如转移性激素敏感性前列腺癌，mHSPC），相关III期研究已显示积极结果，新适应症上市申请已提交。未来，该技术平台有望拓展至胃肠胰神经内分泌肿瘤、乳腺癌、肺癌等多种实体瘤领域。 国内外众多企业都纷纷押注核药的下一个风口赛道：放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。 RDC是一种核药靶向治疗手段，通过将放射性核素与靶向配体结合，精准地将辐射递送至肿瘤细胞，实现高效治疗并降低对正常组织的损伤。RDC具有精准靶向、不易耐药、安全性高、诊疗一体化等优势，适用于多种肿瘤的诊断和治疗，展现出广阔的市场前景和临床价值。 02 国内外企业布局 国内企业布局 近期，国内药企纷纷布局RDC领域。 百利天恒丨RDC 2025年7月28日，根据CDE官网的公示信息，百利天恒正式递交了镥[177Lu]-BL-ARC001注射液的临床试验申请（IND）。这款药物是百利天恒在抗体放射性核素偶联药物（ARC）领域递交的首款1类新药，标志着公司在创新药研发领域迈出了重要一步。 图片来源于CDE官网 远大医药丨RDC 2025年7 月 22 日，远大医药宣布，其全球创新的前列腺癌放射性核素偶联药物 TLX591（177Lu-rosopatamab tetraxetan）已获国家药监局默示许可，即将加入一项国际多中心 III 期临床。研究计划在中国、欧美、澳新等地招募 500 余名既往 ARPI 失败、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，比较 TLX591 联合标准治疗与单用标准治疗的疗效与安全性。 TLX591 以单克隆抗体精准携带放射性核素，仅需两次给药、间隔两周，即可取代传统 30 周、六周期的 PSMA-RLT 方案，显著缩短疗程、提升依从性。其经肝脏代谢，避免肾脏蓄积，长期随访未见明显肾毒性；大分子结构减少唾液腺、泪腺摄取，口干、干眼等副作用也大幅降低，有望重塑 PSMA 阳性 mCRPC 的治疗格局。 配套诊断试剂 TLX591-CDx 的 III 期临床已于 2023 年 8 月在中国完成首例给药，并于 2025 年 5 月完成全部患者入组。 东诚药业丨RDC 2025年7月19日，东诚药业公告，公司控股子公司蓝纳成完成超 3 亿元 C+轮融资，加上年初 2 月的融资，这家成立仅 4 年的企业半年内融资已达 4.5 亿元，资金将主要用于其「诊疗一体化」RDC 管线的全球临床开发。 科伦博泰丨RDC 2025年3月底，CDE官网最新公示，科伦博泰1类新药SKB107注射液获批临床，拟开发用于晚期实体瘤骨转移。 据科伦博泰公开资料可知，这是该公司与西南医科大学附属医院共同开发的靶向肿瘤骨转移的放射性核素偶联药物（RDC）药物。本次是该产品首次在中国获批IND。 虽然国内利好消息不断，但核药赛道还是被MNC牢牢把控，进度领先。 综上，中国核药领域已有超过20家企业布局。除上述企业外。从技术平台看，国内企业多依托成熟抗体偶联或靶向小分子药物技术，结合核素螯合技术开发新一代药物；管线多聚焦PSMA、FAP、肽受体等新靶点。上市前期商业模式以自主研发为主，并辅以license-in/Licensed-out形式进行合作。 国际企业布局 施贵宝 2025年6月11日，百时美施贵宝(BMS)全资子公司RayzeBio与Philogen Group全资子公司Philochem AG达成一项最终协议，Philochem将向RayzeBio授予开发、制造和商业化OncoACP3（一种针对癌症的临床阶段治疗和诊断剂）的全球独家权利。  根据协议条款，Philochem将获得3.5亿美元的预付款，以及高达10亿美元的开发、监管和商业里程碑，潜在总金额达13.5亿美元（约合人民币97亿元）。Philochem还将收到OncoACP3治疗和诊断剂全球净销售额的中单位数至低两位数特许权使用费。双方预计该交易将于2025年第三季度完成。 值得一提的是，2025年年初，BMS以41亿美元收购RayzeBio，拿下其α核素靶向疗法管线及美国印第安纳波利斯生产基地。 拜耳（Bayer）、礼来（Eli Lilly）等跨国巨头也纷纷通过并购、合作或自建产线强化布局。 同时，《Nature Reviews Drug Discovery》最新重磅综述指出，当前RLT在放射性同位素（β粒子Lu-177到α粒子Ac-225、Pb-212、Cu-67等）与靶向配体（肽、小分子、纳米抗体）两大核心技术上正迎来爆发式创新，已有超过60个临床项目覆盖20多种肿瘤类型，且极具诊疗一体化优势。 附件表1| 商业化临床阶段的RLTs 【03 政策支持与监管趋势】 全球和中国对核药及RDC研发给予持续关注和支持。中国《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》明确提出加强核素技术和产业发展。国家大型设备配备规划大幅增加PET-CT、PET-MR等仪器数量，推动诊断核药需求。此外，中国加强了创新核药审评审批力度，如2024年我国将Pluvicto纳入优先审评，预计2025-26年获批上市。国务院及相关部委还通过补贴、医疗保险谈判等手段鼓励高端医疗设备和创新药（包括核药）应用。 国际上，核素药品和RDC同样受到重视。美国FDA和欧盟EMA对放射性药物实施类似生物制品的严格监管，同时也为创新药给予加速通道。由于放射性特性，这类药物具有较高的监管壁垒（运输、储存、废弃物处理等），促使行业形成较高的进入门槛和集中度。总体而言，未来政策趋势将继续向加快创新核药审批、加强核医学基础设施建设，以及完善医疗保障体系倾斜，以推动产业发展。 04 总结与展望 全球核药市场规模正在快速扩张。据Precedence Research数据，2023年全球核医学市场约106.5亿美元，预计2033年达到314.4亿美元，年复合增长率约11.5%。其中放射性治疗药物增速更高；根据贝瑞报告，2023年全球RDC市场约15亿美元，2033年可达61亿美元，CAGR约15.1%。中国市场增长尤为迅猛。弗若斯特沙利文预测，中国核药市场2023年规模约50亿元人民币，2021–2025年年均复合增速超32%，2023年已增至54亿元，预计到2030年超过260亿元。 增长驱动力包括：创新药物上市带来的治疗需求激增（如Lutathera、Pluvicto商业化成功提振市场）；核药诊疗一体化优势和α、β核素新靶点的开发带来更多适应症；核医学检测和治疗基础设施（PET设备、核素厂、放射实验室等）建设快速推进；此外医改政策和医保支持也将提高可及性。总体看，在国内外政策和资本推动下，核药尤其是RDC领域将进入产业化快速兑现期。 ★

“ 点击蓝字 关注我们 徐寒梅  中国药科大学二级教授，博士生导师，江苏省合成多肽药物发现与评价工程研究中心主任，国家药典委员会委员，科技部创新创业人才，国家级高层次人才专家入选者，享受国务院政府特殊津贴。徐寒梅教授从 2004 年开始带领团队从事多肽类研究，围绕“四个面向”的总体要求，在创新多肽研发、非编码 RNA 调控疾病的功能和机制、全新微肽发现方面取得系列创新成果，培养药学本硕博 400 余人。发表期刊学术论文 225 篇，包括在 JACS, STTT, CCR, Mol Cancer 等杂志发表文章，总影响因子达 772.961；作为发明人申请国内外发明专利及软件著作权 156 项，获授权 95 项；转化多个多肽新药及专利，部分已进入临床研究；主持和参加国家“863”、国家重大专项和国自然等课题 30 余项；相关成果获 2024 年中国产学研合作创新人物奖，2019 年教育部技术发明奖一等奖，中国产学研合作创新成果奖二等奖，江苏医药科技进步奖一、二等奖，2018 年中国发明创业成果奖一等奖及 2022 年中国药科大学“十三五”科技突出贡献奖等奖励。 靶向成纤维细胞活化蛋白的放射性药物在肿瘤诊疗中的研究进展 PPS  段宇罡，胡加亮，徐寒梅 * （中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198） [摘要]成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）因其在肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast,CAF）中的特异性高表达，成为肿瘤治疗领域备受关注的潜在靶点。近年来，靶向 FAP 的放射性药物因其特异性和潜在的治疗效果而受到广泛关注。这些靶向药物在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力巨大，尤其是在实体肿瘤的精准诊疗中表现出卓越的性能。研究表明，这些药物能够特异性地递送放射性核素至肿瘤微环境中的 CAF，从而实现对肿瘤的精准治疗。通过总结靶向 FAP 的放射性药物类型及其作用机制，分析其在肿瘤诊疗中的研究进展，旨在为未来靶向 FAP 的放射性药物研发提供参考。 肿瘤是细胞异常增殖和分化的结果，它不仅威胁着人类的健康，也是全球公共卫生面临的主要挑战之一。随着研究的深入，对肿瘤生物学的理解也不断深化，但肿瘤的异质性、耐药性以及转移能力仍然是临床治疗中的重大难题。在过去的几十年里，肿瘤学领域的研究取得了显著的进展，包括分子靶向治疗、免疫治疗、个性化医疗等新策略的涌现。这些免疫治疗、靶向治疗和精准医学的进步，极大地改善了患者的生存率和生活质量 [1]。然而，肿瘤的复杂性要求研究人员不断探索此领域新的治疗途径和策略，以期达到更深层次的肿瘤控制和治愈。 1 肿瘤与成纤维细胞活化蛋白 1.1 肿瘤中的肿瘤微环境与肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤微环境 （tumor microenvironment，TME）包括多种类型免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）、内皮细胞、周细胞和各种其他组织驻留细胞 [2–3]。这些宿主细胞曾经被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在被发现在癌症的发病机制中起着关键作用 [4]。TME 影响肿瘤生长、转移扩散和对治疗的反应，不仅为肿瘤细胞提供了生存和增殖的土壤，还参与调控肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗 [5]。此外，细胞因子是 TME中最重要的成分，由 TME 的免疫细胞和基质细胞分泌。这些细胞因子可能参与肿瘤的发生、延伸、进展、转移性生长、血管生成和治疗耐药性的发展[6]。 在 TME 中，组织驻留的成纤维细胞被激活并转化为 CAF[7–8]。CAF 通过分泌多种细胞因子和基质蛋白，重塑肿瘤基质，促进血管生成，从而在肿瘤进展中发挥核心作用 [9]。CAF 的活化和功能异常与多种肿瘤类型的恶性转化和进展密切相关，在调节肿瘤间质的生物功能中发挥关键作用，参与肿瘤的免疫调节、血管生成和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑，以及癌症干细胞的产生和维持 [10]。因此，全面解析 CAF 在 TME 中的功能机制，对于设计和开发针对 TME 的精准治疗策略具有不可或缺的重要意义。 1.2 成纤维细胞活化蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用 成 纤 维 细 胞 活 化 蛋 白（fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于脯氨酰寡肽酶（prolyl oligopeptidase，POP）家族，并进一步归类为二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）亚家族。FAP 能够特异性地水解蛋白质 N 端的 2 个氨基酸之间的脯氨酰键，这种水解功能被称为 DPP 活性。FAP 在 TME 中高度表达，主要存在于 CAF 中 [11–12]。FAP 在多种癌症的 TME 中表达，已成为新型正电子发射体层仪（positron emission tomography，PET）示踪剂的靶标 [13]。FAP 不仅参与肿瘤基质的形成和重塑，还与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关，因此，靶向 FAP 的治疗策略被认为是干预 TME、抑制肿瘤进展的有效途径 [14]。 近年来，靶向 FAP 的肿瘤治疗药物发展迅速。这些药物包括小分子抑制剂、抗体药物以及放射性标记的配体，它们能够特异性地结合 FAP，从而抑制其酶活性或利用放射性核素进行细胞杀伤。FAP在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用，其具体影响机制主要包括促进 ECM 的重塑、调节肿瘤相关信号通路和影响免疫微环境等方面 [15]。例如，FAP可以参加 ECM 重塑，能够切割多种 ECM 蛋白，如胶原蛋白和蛋白多糖，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。FAP 还参与炎症反应，FAP 的表达与炎症反应相关，它可能通过调节炎症介质的产生来影响TME。FAP 特异性介导共济失调毛细血管扩张突变蛋 白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）信号通路的单核细胞趋化因子蛋白 8（chemokine ligand 8，CCL8）表达，其表达在小鼠高脂饮食喂养时进一步上调，有助于募集单核细胞衍生的促炎巨噬细胞，导致代谢炎症[16]。FAP也参与了TME中的血管生成，在 CAF 中敲除 FAP 和 DPP4 导致结直肠癌血管生成减少，而单独敲除 DPP4 则没有观察到这种作用 [15]。此外，FAP 可能通过影响 TME 中的免疫细胞分布和功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视 [17]。例如，在注射 Lewis 肺癌的 FAP 敲除转基因小鼠中，通过γ 干扰素和肿瘤坏死因子-α 介导，在癌症和基质细胞中观察到快速的缺氧坏死，表明 FAP 表达细胞在TME 中具有免疫抑制作用 [18]。最后，FAP 还能促进信号通路活化，例如，FAP 激活细胞内磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路，在肿瘤发生中起着至关重要的作用，显著刺激了肾透明细胞癌的发展 [19]。此外，FAP 可能通过调节 Ras 同源家族相关蛋白信号的通路促进结直肠癌的关键功能，诱导肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）募集和 M2 型巨噬细胞极化，从而影响化疗效率和预后 [20]。 1.3 FAP 在各肿瘤中的表达 FAP 在正常人体的胆囊和膀胱中，可以观察到一定程度的表达，但在正常成人其他组织以及良性或癌前病变的上皮损伤中几乎未检测到其表达 [21]。研究表明，FAP 在多种炎症性疾病和组织纤维化相关病理过程中均呈现出活跃表达，包括伤口愈合、类风湿性关节炎、骨关节炎、肝硬化以及肺纤维化等 [22]。FAP 在多种恶性肿瘤的 CAF 中表现出高度表达，具体而言，FAP 在卵巢癌、胃癌、肺癌和乳腺癌等实体瘤的 TME 中具有显著的富集，这一特性使其成为肿瘤诊断和治疗的重要靶标 [23]。值得注意的是，在肝、卵巢、胰腺和胃的正常组织中，FAP 的活性几乎不可检测，但在这些组织发生恶性转化时，其表达量显著升高 [24]。通过对肿瘤组织的染色标记研究，观察到 FAP 表达呈现梯度分布：在肿瘤细胞周围的成纤维细胞中表达最高，在肿瘤周围间质的远端区域中表达较低，而在邻近的正常组织中表达最低 [25]。另有研究表明，以 68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）-46 PET 作为 FAP 靶向治疗方法的泛癌预测生物标志物和分层工具，摄取率最高的癌症类型是胰腺、胃、结肠和子宫的癌症类型 [26]。 2 活体成像及相应研究方法 目前靶向 FAP 的放射性药物研究主要通过活体成像的方法，如 PET/计算机断层扫描（computed tomography，CT）和单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）/CT 是当前 2 种先进的医学影像技术，它们通过整合功能和解剖信息，为临床诊断和治疗决策提供了重要支持。其中，PET/CT 在癌症患者的初始分期以及治疗反应的评估中显示出相较于单独依赖解剖成像的显著优势。这种综合成像方法能够同时提供病灶的代谢活动信息和高分辨率的解剖结构图像，从而进一步提升了对肿瘤的检测灵敏度和诊断准确性，为个体化治疗方案的制定奠定了坚实的基础 [27–28]。 2.1 PET/CT PET/CT 是一种结合了 PET 和 CT 的成像技术。PET扫描通过注射含有放射性标记的葡萄糖类似物，如氟代脱氧葡萄糖（flurodeoxyglucose，FDG）来检测体内细胞的代谢活动。由于肿瘤细胞通常具有较高的代谢率，它们会吸收更多的 FDG，从而在 PET图像上显示为“热点”，CT 扫描则提供详细的解剖结构信息。将这两种图像融合在一起，医生可以同时看到代谢活动和解剖结构，从而更准确地定位和评估肿瘤等疾病。相关研究已表明，FDG PET 在区分恶性肉瘤病变和良性病变方面的优势，以及在分期和再分期方面的价值 [29]。 近年来，靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA） 的 68Ga-PSMA PET/CT 被证实在前列腺癌的诊断中具有较高的敏感性和特异性 [30–31]。通过合成针对各种肿瘤靶标的放射性标记适配体后，用能够发射正电子和 β 粒子的放射性核素（如 64Cu）标记适配体，可用于靶向肿瘤生物标志物，达到诊断（PET）和治疗（放射性核素治疗）目的，为创新的治疗诊断方法铺平道路 [32–33]。 2.2 SPECT/CT SPECT/CT 是一种结合了 SPECT 和 CT 的成像技术 [34]。SPECT 扫描使用放射性同位素来检测器官或组织的血流和功能。与 PET 不同，SPECT 使用的是单光子发射的放射性同位素，如锝-99m，CT 扫描同样提供解剖结构信息。通过将 SPECT 的功能图像与 CT 的解剖图像融合，医生可以更精确地定位病变。 3 靶向 FAP 的放射性药物概述 靶向放射性核素治疗 ( targeted radionuclide therapy，TRT ) 是利用放射性同位素、放射性标记的分子、纳米颗粒或微粒在肿瘤内自然积聚，从而达到治疗目的的肿瘤医学分支，这种治疗方法结合了分子的特异性和放射性同位素电离辐射的强大细胞毒性 [35]。目前，用氟-18（18F）标记的葡萄糖类似物FDG是PET/CT 上检测恶性肿瘤的主要示踪剂。然而，FDG PET/CT 有一定的缺点，特别是应用于诊断胃黏液腺癌、高度分化肝细胞癌和腹膜转移等适应证时，存在假阳性现象 [36]。 3.1 FAP 小分子抑制剂 FAPI 是一类专门针对 FAP 的喹啉类小分子抑制剂。这些经过合成的 FAPI 化合物在体内及临床研究中展现出对肿瘤组织的高度特异性摄取、快速内化以及显著的显像效果 [37–38]。值得一提的是，与传统的 FDG 的 PET/CT 相比，FAPI PET/CT 在多种癌症中显示出更高的肿瘤本底比（tumor to normal tissue ratio，T/N），因此受到了医学界的广泛关注。随着针对 FAPI PET 的临床研究数量和规模的不断扩大，对于非肿瘤性疾病的偶然发现也逐渐增多，这进一步揭示了 FAPI PET/CT 在肿瘤学和其他相关领域中的潜在应用价值 [39]。通过进一步降低这类小分子药物相对分子质量，提高组织穿透性，最终提高了衍生的放射性示踪剂的药代动力学性质 [40]。 近年来，基于 FAP 在 TME 中的特异性高表达，FAPI 在肿瘤 FAP 靶向治疗中兴起。研究表明，通过使用新型小分子抑制剂 UAMC-1110 联合肿瘤局部放射治疗，可以显著改善抗肿瘤免疫反应和药理学特性，对于确保药物安全有效且无不良反应至关重要 [41]。例如，去除 FAP 被发现与抗原特异性肿瘤浸润性 T 细胞活性的增强以及胶原沉积的增加密切相关。此外，研究发现，靶向 FAP 或 CAF 的放射治疗能够显著提高抗肿瘤 T 细胞对 TME 的浸润能力 [42]。这些发现揭示了针对 FAP 的治疗策略在增强肿瘤免疫治疗效能方面的潜在价值，同时为改善TME 相关的治疗方法提供了重要依据。目前，针对FAPI 的研究仍处于初步阶段，关于天然 FAPI 的研究报道较少，靶向 FAP 的肿瘤治疗药物多处于临床阶段。最新研究表明，Polyphyllin I 通过下调胃癌相关成纤维细胞中 FAP 和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表达，可以有效抑制胃癌细胞的增殖 [43]。 另有早期研究发现，FAPI 可通过抑制 DPP 活性进而抑制肿瘤的生长和转移 [39]。然而小分子 FAPI Val-boro-Pro（VbP）作为一种广谱 DPP4 抑制剂，仅抑制了部分 FAP 的酶活性，相关临床试验结果显示，其治疗效果不佳，仍需进一步研究 [44]。德国海德堡大学团队设计并合成了一系列化合物试图研发FAPI 新型放射性药物 [45]。下面将对这些化合物进行介绍，并将其化学结构及特点总结于表 1[46]。 FAPI 放射性药物在泌尿道中具有很强的放射性，肾脏是其主要的排泄器官，这种在正常器官中生物分布的差异可能是由于螯合剂 1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸（DOTA）的亲脂性不同造成的 [47]。 3.2 FAP 靶向放射性偶联药物 迄今为止，放射性核素治疗中使用的主要载体针对特定的癌症类型，例如用于转移性前列腺癌的 177Lu-PSMA-617 和用于神经内分泌肿瘤的 177Lu-DOTATATE[35]。靶向 FAP 的临床在研多肽偶联药物统计如表 2 所示。 其中，FAP-2286 对 FAP 有纳摩尔级亲和力，是一种由 3B-Pharmaceuticals 公司研发的七肽核心的双环肽。与 FAPI-04/46 等小分子 FAPI 相比，FAP-2286 利用具有 FAP 结合特性的环肽来增强显像剂在肿瘤内的保留 [49]。环化是通过 N- 和 C- 末端半胱氨酸残基与 1，3-双 ( 溴甲基 ) 苯衍生物的硫醚化实现的 [40]。 与 FAPI 单体相比，环化和二聚是两种非常有前景的增强肿瘤辐射剂量的策略。此外，目前的研究表明，使用白蛋白结合剂的治疗结果在很大程度上取决于白蛋白结合部分的选择。综合考虑肿瘤摄取和滞留、体内特异性和肿瘤治疗指数（T/N），该多肽表现出一定的优势 [50]。在小鼠体内的生物分布研究表明，与 FAPI-46 相比，FAP-2286 保持了更长的肿瘤滞留和抑制时间 [51]。因此，FAP-2286 作为靶向 FAP 的诊疗一体化药物，能够在部分肿瘤领域取代 18F-FDG 用于诊断，同时可以标记 177Lu 用于实体瘤的治疗，具有较好的发展前景。 4 FAP 靶向放射性药物在肿瘤领域的应用 放射性药物在肿瘤诊断中扮演着至关重要的角色，它们利用放射性同位素标记的化合物来检测和定位肿瘤。FAP 靶向放射性药物因其在 TME 中的高特异性和泛癌种适用性，近年来在肿瘤诊疗领域展现出重要潜力。目前应用最广泛的 68Ga-FAPI-04是一种诊断型 FAPI，主要用于泛癌种成像，可与FDG 互补使用。68Ga-FAPI-04 具有背景信号低，T/N 高的特点，可达 10 : 1。除 68Ga-FAPI-04 外，另有多种创新型 FAP 靶向放射性药物应用于肿瘤诊疗。 4.1 177Lu-EB-FAPI（LNC1004）治疗放射性碘难治性甲状腺癌 177Lu-EB-FAPI（LNC1004）通过靶向 FAP，结合白蛋白结合剂 Evans Blue 延长药物在肿瘤中的滞留时间。FAP 在 CAF 中高表达，而正常组织几乎不表达，这使得药物能精准递送辐射至肿瘤部位。在剂量递增试验中，12 例患者接受不同剂量治疗（每个周期 2.22 ~ 4.99 GBq），结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为 25%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达 83%，且肿瘤吸收剂量平均值达 8.50 Gy · GBq-1。每周期 3.33 GBq的剂量被推荐为后续试验的安全有效剂量，随剂量增加血液毒性（如血小板减少症）可控 [52]。 4.2 二聚体 FAPI 联合免疫治疗结直肠癌 厦门大学团队开发的二聚体 FAPI 68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2，通过放疗与免疫治疗联合，能够显著提升肿瘤摄取率和滞留时间，并通过辐射诱导肿瘤细胞细胞程序性死亡-配体 1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达上调，增强免疫检查点抑制剂（如 PD-L1 抗体）的敏感性 [53]。在 CT26-FAP 荷 瘤 小 鼠 模 型 中，68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2联合 PD-L1 抗体使全部的小鼠肿瘤完全缓解，且治愈后再次接种肿瘤时表现出免疫记忆效应。单细胞测序显示，联合治疗显著增加肿瘤内效应 T 细胞和抗肿瘤中性粒细胞的比例，并抑制促癌通路，如骨桥蛋白（osteopontin，OPN）相关路径 [53]。 4.3 SAR-bisFAP 治疗胶质母细胞瘤和黑色素瘤 Clarity Pharmaceuticals 公司开发的 SAR-bisFAP二聚体结合铜同位素（64Cu 用于诊断成像，67Cu 用于治疗），通过 SAR 技术平台精准递送辐射，减少正常组织损伤。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤模型中，SAR-bisFAP 的肿瘤摄取量是传统单体 FAPI-46 的 4倍，保留时间延长至 24 h [54]。预计 2025 年末启动Ⅰ期临床试验，评估其在成人及儿童癌症中的安全性和疗效。 4.4 新核素开发及抗体偶联策略 北京大学刘志博团队使用全新短半衰期 α 核素（如 213Bi、225Ac）标记 FAP 靶向药物，通过高能 α粒子精准杀伤肿瘤细胞，临床前研究显示，其可显著抑制肿瘤生长，且不良反应较低 [55]。此外，将人源化抗体 PKU525 与 177Lu 或 225Ac 偶联，使核素能够在动物模型中实现长达 14 d 的肿瘤滞留，并通过PET 成像验证其具有高特异性 [56]。 4.5 纳米抗体的的同位素诊疗 纳米抗体是来源于骆驼科动物的一类单域抗体片段，它们比传统抗体更小且更稳定，易于工程化改造。利用纳米抗体进行 FAP 的同位素诊疗靶向是一种创新的癌症治疗策略，这种方法结合了纳米抗体的高特异性与放射性同位素的治疗潜力，以实现对肿瘤的精准打击。将放射性同位素（如 177Lu 或68Ga）通过化学链接偶联到纳米抗体上，使其成为可用于诊断和治疗的放射性药物，在 FAP 诊疗中具有如下核心优势：1）高渗透性与靶向性。纳米抗体相对分子量为 12 000~15 000，可穿透致密组织（如实体瘤）并跨越血脑屏障，显著提升肿瘤部位的药物递送效率。2）快速代谢与低背景信号。纳米抗体在非靶器官（如肾脏）的低吸收特性，结合短半衰期同位素（如 68Ga、99mTc），可实现当日成像，减少患者辐射暴露。3）多功能修饰潜力。通过基因工程可构建多价、双特异性或融合型纳米抗体。利用 FAP 纳米抗体进行的同位素诊疗靶向目前已经投入应用，例如：68Ga 标记的抗 FAP 纳米抗体（如FAPI-46）已在多种肿瘤中验证其高灵敏度，尤其适用于胰腺癌和肺癌的早期诊断。 纳米抗体与 FAP 靶向技术的结合，通过高特异性同位素标记和结构创新，为肿瘤诊疗提供了精准且高效的新途径。 5 结语与展望 近年来，靶向 FAP 的放射性药物在肿瘤诊疗领域逐渐受到关注。FAP 作为一种在 TME 中显著高表达的蛋白，是 CAF 的重要标志，广泛存在于多种实体瘤中，但在正常组织中表达有限，为靶向肿瘤提供了良好的特异性。靶向 FAP 的放射性药物在分子影像诊断中表现出优越性，可清晰标记肿瘤并提高诊断的准确性。此外，这类药物通过与放射性同位素结合，还可用于治疗目的，直接对肿瘤释放放射能量，杀伤癌细胞及其周围的 CAF，展现出在肿瘤治疗中的巨大潜力。尽管 FAP 靶向放射性药物在泛癌种诊疗中展现潜力，仍面临一些问题需要解决，例如，现有 FAPI 代谢较快，需通过结构优化（如二聚体设计）延长作用时间；高剂量可能引发血液毒性，需优化剂量方案；多数研究仍处临床前或早期试验阶段，需扩大样本验证长期疗效。随着相关基础和临床研究的推进，靶向 FAP 的放射性药物有望在精确诊疗和肿瘤治疗领域发挥更为重要的作用，为癌症患者带来更加美好的治疗前景。 参考文献 [1] Wang Y, Yan Q, Fan C, et al. Overview and countermeasures of cancer burden in China[J]. Sci China Life Sci, 2023, 66(11): 2515-2526. [2] Jarosz-Biej M, Smolarczyk R, Cichoń T, et al. Tumor microenvironment as a “game changer” in cancer radiotherapy[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(13): 3212. [3] Zhao Y, Shen M, Wu L, et al. Stromal cells in the tumor microenvironment: accomplices of tumor progression [J]. Cell Death Dis, 2023, 14(9): 587. [4] de Visser K E, Joyce J A. The evolving tumor microenvironment: from cancer initiation to metastatic outgrowth[J]. Cancer Cell, 2023, 41(3): 374-403. [5] Bilotta M T, Antignani A, Fitzgerald D J. Managing the TME to improve the efficacy of cancer therapy[J]. Front Immunol, 2022, 13:954992. [6] Pradhan R, Kundu A, Kundu C N. The cytokines in tumor microenvironment: from cancer initiation-elongation-progression to metastatic outgrowth[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2024, 196: 104311. [7] Kennel K B, Bozlar M, De Valk A F, et al. Cancer-associated fibroblasts in inflammation and antitumor immunity[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(6): 1009-1016. [8] Caramelo B, Zagorac S, Corral S, et al. Cancer-associated fibroblasts in bladder cancer: origin, biology, and therapeutic opportunities[J]. Eur Urol Oncol, 2023, 6(4): 366-375. [9] Guo T, Xu J. Cancer-associated fibroblasts: a versatile mediator in tumor progression, metastasis, and targeted therapy[J]. Cancer Metastasis Rev, 2024, 43(3): 1095-1116. [10] Glabman R A, Choyke P L, Sato N. Cancer-associated fibroblasts: tumorigenicity and targeting for cancer therapy[J]. Cancers (Basel)，2022, 14(16): 3906. [11] Greifenstein L, Gunkel A, Hoehne A, et al. 3BP-3940, a highly potent FAP-targeting peptide for theranostics-production, validation and first in human experience with Ga-68 and Lu-177[J]. iScience, 2023, 26(12): 108541. [12] Cai J, Yang D, Sun H, et al. A multifactorial analysis of FAP to regulate gastrointestinal cancers progression[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1183440. [13] Kline B, Yadav S, Seo Y, et al. 68Ga-FAP-2286 PET of solid tumors: biodistribution, dosimetry, and comparison with 18F-FDG[J]. J Nucl Med, 2024, 65(6): 938-943. [14] Zhao L, Pang Y, Zhou Y, et al. Antitumor efficacy and potential mechanism of FAP-targeted radioligand therapy combined with immune checkpoint blockade[J]. Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1): 142. [15] Fitzgerald A A, Weiner L M. The role of fibroblast activation protein in health and malignancy[J]. Cancer Metastasis Rev, 2020, 39(3): 783-803. [16] Wu Y, Wu C, Shi T, et al. FAP expression in adipose tissue macrophages promotes obesity and metabolic inflammation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(51): e2303075120. [17] Brennen W N, Thorek D L J, Jiang W, et al. Overcoming stromal barriers to immuno-oncological responses via fibroblast activation protein-targeted therapy[J]. Immunotherapy, 2021, 13(2): 155-175. [18] Bughda R, Dimou P, D’Souza R R, et al. Fibroblast activation protein (FAP)-targeted CAR-T cells: launching an attack on tumor stroma[J]. Immunotargets Ther, 2021, 10: 313-323. [19] Jiang K, Xu L Z, Ning J Z, et al. FAP promotes clear cell renal cell carcinoma  progression via activating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J]. Cancer Cell Int, 2023, 23(1): 217. [20] Ji D, Jia J, Cui X, et al. FAP promotes metastasis and chemoresistance via regulating  YAP1 and macrophages in mucinous colorectal adenocarcinoma[J]. iScience, 2023, 26(6): 106600. [21] Shahvali S, Rahiman N, Jaafari M R, et al. Targeting fibroblast activation protein (FAP): advances in CAR-T cell, antibody, and vaccine in cancer immunotherapy[J]. Drug Deliv Transl Res, 2023, 13(7): 2041-2056. [22] Zhang X L, Xiao W, Qian J P, et al. The role and application of fibroblast activating protein[J]. Curr Mol Med, 2024, 24(9): 1097-1110. [23] Xu W, Cai J, Peng T, et al. Fibroblast activation protein-targeted PET/CT with 18F-fibroblast activation protein inhibitor-74 for evaluation of gastrointestinal cancer: comparison with 18F-FDG PET/CT[J]. J Nucl Med, 2024, 65(1): 40-51. [24] Hirmas N, Hamacher R, Sraieb M, et al. Fibroblast-activation protein PET and histopathology in a single-center database of 324 patients and 21 tumor entities[J]. J Nucl Med, 2023, 64(5): 711-716. [25] Dong Y, Zhou H, Alhaskawi A, et al. The superiority of fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) PET/CT versus FDG PET/CT in the diagnosis of various malignancies[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(4): 1193. [26] Mona C E, Benz M R, Hikmat F, et al. Correlation of 68Ga-FAPi-46 PET biodistribution with FAP expression by immunohistochemistry in patients with solid cancers: interim analysis of a prospective translational exploratory study[J]. J Nucl Med, 2022, 63(7): 1021-1026. [27] Fonti R, Conson M, Del Vecchio S. PET/CT in radiation oncology[J]. Semin Oncol, 2019, 46(3): 202-209. [28] Díez-Villares S, Pellico J, Gómez-Lado N, et al. Biodistribution of 68/67Ga-radiolabeled sphingolipid nanoemulsions by PET and SPECT imaging[J]. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 5923-5935. [29] Mendoza H, Nosov A, Pandit-Taskar N. Molecular imaging of sarcomas with FDG PET[J]. Skeletal Radiol, 2023, 52(3): 461-475. [30] Hu X, Wu Y, Yang P, et al. Performance of 68Ga-labeled prostate-specific membrane antigen ligand positron emission tomography/computed tomography in the diagnosis of primary prostate cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Int Braz J Urol, 2022, 48(6): 891-902. [31] Giovacchini G, Giovannini E, Riondato M, et al. Radiophar-maceuticals for the diagnosis and therapy of neuroendocrine differentiated prostate cancer[J]. Curr Radiopharm, 2017, 10(1): 6-15. [32] Filippi L, Bagni O, Nervi C. Aptamer-based technology for radionuclide targeted imaging and therapy: a promising weapon against cancer[J]. Expert Rev Med Devices, 2020, 17(8): 751-758. [33] Filippi L, Chiaravalloti A, Schillaci O, et al. Theranostic approaches in nuclear medicine: current status and future prospects[J]. Expert Rev Med Devices, 2020, 17(4): 331-343. [34] Voss S D. SPECT/CT, PET/CT and PET/MRI: oncologic and infectious applications and protocol considerations[J]. Pediatr Radiol, 2023, 53(7): 1443-1453. [35] Gill M R, Falzone N, Du Y, et al. Targeted radionuclide therapy in combined-modality regimens[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(7): e414-e423. [36] Öztürk A A, Flamen P. FAP-targeted PET imaging in gastrointestinal malignancies: a comprehensive review[J]. Cancer Imaging, 2023, 23(1): 79. [37] Wen X, Xu P, Shi M, et al. Evans blue-modified radiolabeled fibroblast activation protein inhibitor as long-acting cancer therapeutics[J]. Theranostics, 2022, 12(1): 422-433. [38] Borgonje P E, Andrews L M, Herder G J M, et al. Performance and prospects of [68Ga] Ga-FAPI PET/CT scans in lung cancer[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(22): 5566. [39] Hotta M, Rieger A C, Jafarvand M G, et al. Non-oncologic incidental uptake on FAPI PET/CT imaging[J]. Br J Radiol, 2023, 96(1142): 20220463. [40] Lindner T, Giesel F L, Kratochwil C, et al. Radioligands targeting fibroblast activation protein (FAP)[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(22): 5744. [41] Martin M, Ballal S, Yadav M P, et al. Novel generation of FAP inhibitor-based homodimers for improved application in radiotheranostics[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(6): 1889. [42] Xiao Z, Todd L, Huang L, et al. Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors[J]. Nat Commun, 2023, 14: 5110. [43] Dong R, Guo J, Zhang Z, et al. Polyphyllin I inhibits gastric cancer cell proliferation by downregulating the expression of fibroblast activation protein alpha (FAP) and hepatocyte growth factor (HGF) in cancer-associated fibroblasts[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 497(4): 1129-1134. [44] Gai K, Okondo M C, Rao S D, et al. DPP8/9 inhibitors are universal activators of functional NLRP1 alleles[J]. Cell Death Dis, 2019, 10(8): 587. [45] Zhao L, Kang F, Pang Y, et al. Fibroblast activation protein inhibitor tracers and their preclinical, translational, and clinical status in China[J]. J Nucl Med, 2024, 65(suppl 1): 4S-11S. [46] Chandekar K R, Prashanth A, Vinjamuri S, et al. FAPI PET/CT imaging-an updated review[J]. Diagnostics (Basel), 2023, 13(12): 2018. [47] Gilardi L, Airò Farulla L S, Demirci E, et al. Imaging cancer-associated fibroblasts (CAFs) with FAPi PET[J]. Biomedicines, 2022, 10(3): 523. [48] Loktev A, Lindner T, Mier W, et al. A tumor-imaging method targeting cancer-associated fibroblasts[J]. J Nucl Med, 2018, 59(9): 1423-1429. [49] Banihashemian S S, Divband G, Pirayesh E, et al. [68Ga] Ga-FAP-2286, a novel promising theragnostic approach for PET/CT imaging in patients with various type of metastatic cancers[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2024, 51(7): 1981-1988. [50] Millul J, Koepke L, Haridas G R, et al. Head-to-head comparison of different classes of FAP radioligands designed to increase tumor residence time: monomer, dimer, albumin binders, and small molecules vs peptides[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(10): 3050-3061. [51] Zboralski D, Hoehne A, Bredenbeck A, et al. Preclinical evaluation of FAP-2286 for fibroblast activation protein targeted radionuclide imaging and therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(11): 3651-3667. [52] Fu H, Huang J, Zhao T, et al. Fibroblast activation protein-targeted radioligand therapy with 177Lu-EB-FAPI for metastatic radioiodine-refractory thyroid cancer: first-in-human, dose-escalation study[J].Clin Cancer Res, 2023, 29(23): 4740-4750. [53] Chen J, Zhou Y, Pang Y, et al. FAP-targeted radioligand therapy with 68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2 enhance immunogenicity and synergize with PD-L1 inhibitors for improved antitumor efficacy[J]. J Immunother Cancer, 2025, 13(1): e010212. [54] Li H, Ye S, Li L, et al. 18F- or 177Lu-labeled bivalent ligand of fibroblast activation protein with high tumor uptake and retention[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(8): 2705-2715. [55] Liu Y, Tang H, Song T, et al. Organotrifluoroborate enhances tumor targeting of fibroblast activation protein inhibitors for targeted radionuclide therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(9): 2636-2646. [56] Xu M, Chen J, Zhang P, et al. An antibody-radionuclide conjugate targets fibroblast activation protein for cancer therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(11): 3214-3224. 美编排版：童文静 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟