Octreotide Acetate

关注并星标CPHI制药在线在环肽中，除了上文简述的抗癌、抗细菌和抗真菌活性，环肽还具有抗炎、抗病毒以及其他药物活性。相关阅读：《环肽的药理作用研究进展（一）》04抗炎环肽研究表明，环肽因其独特的生物活性和稳定性，正成为治疗炎症性疾病的有力候选者。Flaxseed linusorbs（FLs）是从亚麻籽油中提取的环肽，已显示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）诱导的 RAW 264.7 细胞中，FLs 可通过靶向抑制 TLR4 的激活来抑制 NF-κB/MAPK 信号通路的调节，可显著抑制炎症细胞因子（即TNF-α、 IL-1β和 IL-6）和炎症介质蛋白（即 iNOS 和Cox-2）的转录和表达。大环化合物 X15856是一种新型六环肽的类肽混合物，其在 LPS 刺激的 BV2 小胶质细胞中具有抗炎作用，在LPS 处理的 BV2 小胶质细胞中能显著抑制IL-6、TNF-α、c-c 基序趋化因子配体2（CCL2）、CCL3、C-X-C 基序趋化因子配体 2（CXCL2）和 CXCL10 的表达和释放。该化合物的抗炎作用部分可以通过调节 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 p42/44 MAPK（ERK1/2）、蛋白激酶 C（PKC）和核因子（NF）-κB 的磷酸化来解释。05抗病毒环肽目前已经上市的抗病毒类环肽药物有帕利瑞韦（paritaprevir）、格拉瑞韦（grazoprevir）、伏西瑞韦（voxilaprevir）。这三种药物都主要用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，特别是针对基因型 1的 HCV 感染。三者都是通过抑制 HCV 的蛋白酶（特别是 NS3/4A 蛋白酶）来发挥抗病毒作用。NS3/4A蛋白酶在 HCV 的多蛋白加工和病毒复制过程中起关键作用，因此抑制该酶可以阻断病毒的复制。环肽药物与其他抗病毒药物相比具有明显的优势，已成为目前新药研发的一种新趋势。Aspergillipeptide D是从真菌曲霉属（Aspergillus sp.）的培养液中分离出来的一种环状五肽， 其对Vero 细胞系（IC50= 9.5 μmol/L）的非细胞毒性浓度下，对 1型单纯疱疹病毒（HSV-1）表现出良好的抗病毒活性。它还显示出对 HSV-1-106 和HSV-1-153（对阿昔洛韦有抗药性的临床分离株）具有近 50%的抗病毒活性。在深海衍生的真菌菌株Simplicillium中分离的环肽 Simplicilliumtides J 对Aspergillus versicolor和Curvularia australiensis表现出显著的抗真菌活性和抗 HSV-1 作用，IC50值分别为14.0、16.7 和15.6 μmol/L。Simplicilliumtides K 是从深海来源的菌株Simplicillium obclavatum EIODSF 020.87 中发现的，它对 HSV-1 表现出有效的抗病毒活性，IC50值为14.0 μmol/L。还有研究报道了流感病毒包膜蛋白血凝素相结合的一类环肽- iHA的开发。在所研究的 28 种iHA 中，iHA-24 和iHA-100 对体外多种甲型流感病毒复制具有抑制作用。特别是 iHA-100，它能通过结合血凝素的活性区域，对血凝素介导的吸附和膜融合过程展现出双重抑制作用。在小鼠和食蟹猕猴的实验模型中，iHA-100 环肽展现出了显著的抑制高致病性流感病毒增殖的能力，并能有效预防感染后期可能导致的严重肺炎。还有研究报道根据雉鸡抗菌素（pheasant cathelicidin）的结构特征，设计并合成了一系列肽类物质。研究结果表明，在这些设计的肽类物质中，Pc-4 与Pc-5 展现出了对 H1N1 病毒复制的显著抑制效果。 Pc-5 能够强力诱导 I型干扰素生成及干扰素诱导基因的表达，这一新发现凸显了 Pc-5 作为治疗 H1N1 病毒感染的新型候选药物的巨大潜力和价值。06其他生物活性环肽近年来，许多具有其他生物活性的环肽也被报道。例如，伏环孢素（voclosporin）是环孢素的一种衍生物，当前被视为一种极具潜力的钙调神经磷酸酶抑制剂。它通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，进而阻断白细胞介素-2 的表达，抑制 T细胞介导的免疫反应，从而稳定肾脏足细胞。相较于传统的钙调神经磷酸酶抑制剂，伏环孢素展现出了更为可预测的药代动力学与药效学特性（可能无须进行治疗药物监测），具有更强的效力（相较于环孢素 A）以及更优的代谢特征。肢端肥大症是一种罕见且诊断困难的疾病，95%以上的病例是由生长激素（GH）分泌的垂体腺瘤引起。生长抑素受体配体（SRL）是目前治疗肢端肥大症的一线用药，可以使 40%～70%患者GH和IGF -1 水平正常，并能改善肢端肥大症患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症。第一代 SRL 包括奥曲肽（octreotide）、奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽（lanreotide），第二代 SRL 为帕瑞肽（pasireotide）。生长抑素（somatostatin）是一种含二硫键的 14 肽环肽，对受体活性强且亲和力高，但血浆半衰期极短（<3 min）。通过骨架环化（如二硫键、酰胺键）优化，得到的一代类似物奥曲肽和兰瑞肽（八肽），均缩小了骨架环大小并保留了关键药效团。奥曲肽于 1988 年上市，用于治疗肢端肥大症，半衰期提升至约 100 min，较生长抑素提高 33 倍。兰瑞肽于 1990 年在欧洲上市，2007 年获 FDA 批准，同样用于治疗肢端肥大症，活性更强且作用持久，给药频率低至每 2周或每月一次。二代类似物帕瑞肽进一步缩小骨架环，保留关键药效团并引入脯氨酸头尾酰胺键关环，增强分子刚性。该药物于 2012 年获 EMA 和FDA 批准用于治疗库欣病，2014 年再获 FDA 批准用于肢端肥大症治疗，帕瑞肽与靶点的结合亲和力超越一代类似物。α-促黑色素激素（afamelanotide）是一种由前黑素皮质素蛋白水解产生的线性 13 肽衍生物，对皮肤色素沉着调节具有关键作用。然而，由于其易受蛋白酶水解影响，体内半衰期较短。通过构效关系研究，确定了调节皮肤色素沉着及其他促黑色素激素功能的关键药效（His-Phe-Arg-Trp）。基于这一发现，通过赖氨酸与天门冬氨酸侧链的内酰胺桥合成了布美兰肽（bremelanotide），以及利用半胱氨酸侧链间的二硫键桥合成了司美诺肽（setmelanotide）。其中，布美兰肽作为一种非选择性黑皮质激素受体激动剂，主要作用于 GPCRs 家族的 MC3 和MC4 受体，于 2019 年获得 FDA 批准，用于治疗绝经前女性的全身性性欲减退症，其半衰期达到 2.7 h。司美诺肽于 2020 年被 FDA 批准用于治疗罕见遗传性肥胖症，可优先激动 GPCR 受体-MC4R，可有效减轻由 POMC、PCSK1 或LEPR 缺乏导致的个体肥胖，这三种蛋白的基因变异会损伤 MC4R 通路（负责调节饥饿和能量消耗）。Pentaminomycin A和B 是从链霉菌属菌种的培养物中获得了两个环状肽。Pentaminomycin A 通过减缓酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）和酪氨酸酶相关蛋白 2（TRP-2）等黑色素生成酶的表达来抑制α-MSH 刺激的黑色素的合成。Anabaenopeptins 1是从波罗的海蓝藻提取物中提取的具有生物活性的环状六肽，该物质包含Dolichospermum spp.（10%）、Aphanizomenon flos-aquae（40%）和Nodularia spumigena（50%）。它们均对蛋白质磷酸酶 1和羧肽酶 A表现出抑制作用，但对胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶没有抑制作用。Peginesatide是FDA 近年来批准上市的第一个从头开发的药物，该药用于治疗无法使用促红细胞生成素所导致的严重贫血。另有研究中通过针对红细胞生成素的噬菌体逐级筛选而发现的受体。然后将其与聚乙二醇（PEG）发生二聚，从而增加血液中的亲和力、效力和循环时间，但是遇到临床试验中的许多问题，在批准一年后自愿退出市场。除这些化合物外，最近还报道了许多其他生物活性环肽。例如，环亚麻肽（CL）除了具有抗疟和免疫抑制作用之外，还具有破骨细胞分化抑制活性。该小组利用 TRAP 活性作为破骨细胞分化的指标，筛选了在先前的植物化学研究中分离出的化合物，结果发现，环亚麻肽所显示出的破骨细胞分化抑制活性能力明显强于阳性对照。新型环肽蛋白模拟物 c(MyD 4-4)可抑制TLR 配体的炎性反应以及对 NF-κB 进行激活。该种环肽可以特异性地阻断髓样分化因子（MyD88），防止 MyD88 二聚化，以及降低小鼠多发性硬化症。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.     作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

6岁的小琳（化名）原本活泼好动，可这几年，她的身体却像“被下了魔咒”。最早只是四肢上零星出现一些蓝紫色的斑点和小疙瘩，像是轻微碰伤留下的瘀斑。家人以为是孩子玩耍磕碰的结果，并未重视。直到有一天，小琳说脚底“踩着疼”，一摸，竟有个青紫色的小包块，按压时还会痛。更离奇的是，背上又冒出几个结节，还愈长愈大。当地医院初步判断为“淋巴管瘤”，建议手术。术后恢复尚可，但不到半年，琳琳却开始脸色发白、总说累，一查——中度贫血！补铁之后刚刚恢复，没过多久又旧病复发，还不得不再次输血治疗。雪上加霜的是，小琳的右肩部也开始出现新的疼痛性结节，活动时甚至影响抬手。再次影像学检查提示“血管性病变”，医生进行了第二次手术，术后病理诊断为“血管瘤”。但两个手术、反复贫血，却始终找不到“源头病因”。琳琳到底怎么了？为进一步查明病因，家人带琳琳来到省医院的皮肤科。接诊医生为琳琳进行了详细的检查。体格检查：体温36.5 ℃，脉搏106次/min，呼吸20次/min，血压101/43 mmHg，体重18 kg。琳琳神志清楚，精神尚可，但营养中下，面容有贫血表现。皮肤未见黄染或出血点，其他体征未见异常。皮肤科查体：全身散在10余个米粒至豆粒大小的蓝紫色斑疹和丘疹（图1），无破溃或出血。斑疹压之不褪色，丘疹压之缩小，松开后恢复原状。足底皮损较多，部分皮损伴有轻压痛。实验室及辅助检查：血常规：白细胞5.28×10⁹/L、红细胞3.02×10¹²/L、血红蛋白63 g/L、血小板301×10⁹/L，MCV 73.2 fL，MCH 20.9 pg，MCHC 285 g/L，提示中重度贫血；粪便隐血试验阳性。血凝常规、尿常规、肝肾功能、病毒标志物：正常。双肩部MRI：左肩关节、肱骨近段、肋骨旁软组织内多发异常信号影；右肩关节软组织及上臂内多发异常信号影。胃肠镜检查：胃底、胃体、胃角、胃窦、十二指肠球部和降部见多个红色肿物，末段回肠见2个红色肿物，全结肠见30余个大小不一、直径0.3～3.5 cm的红色肿物，质软、血运丰富，可见破溃出血，考虑为血管瘤（图2）。小腿屈侧皮损组织病理检查：真皮和皮下组织内可见较大血管腔，内含红细胞，管腔内衬内皮细胞（图3）。结合琳琳的皮疹表现、组织病理学特征、胃肠镜检查、多系统受累以及伴有贫血的情况，医生最终确诊为：儿童蓝色橡皮疱样痣综合征（BRBNS）。什么是BRBNS？BRBNS是一种涉及多系统、多器官的罕见疾病，以皮肤和消化道多发性静脉畸形为主要表现，发病率约为1∶14 000[1]。这种静脉畸形一般发生于出生时或儿童早期，随着时间推移，其大小和数量逐渐增加，数目由几个至几百个不等。临床表现BRBNS最常累及皮肤，典型的皮损表现主要有3种：（1）蓝色乳头状囊性隆起，质地柔软、易压缩，松开后迅速恢复原状；（2）海绵状血管瘤样病变（静脉畸形）；（3）蓝黑色的斑疹、丘疹，压之褪色。皮损的组织病理一般表现为缺乏特异性的血管瘤。BRBNS其次累及消化道，以小肠多见，消化道慢性失血和继发缺铁性贫血成为患者就诊的主要原因。除皮肤和消化道外，BRBNS还可累及肌肉、关节、眼、脊柱、肾脏、肺、中枢神经系统等。治疗BRBNS目前没有理想的根治方法，主要根据病变部位和症状严重程度进行治疗。皮肤病变影响美观或功能者，可行激光治疗或局部切除。若病变累及消化道，症状轻微者行保守治疗，包括输血、补充铁剂 和药物治疗。已报道的药物有皮质类固醇、干扰素、普萘洛尔、沙利度胺、奥曲肽等。最近研究显示，西罗莫司（雷帕霉素）可能是长期治疗儿童BRBNS安全、 有效的方法，但其最佳的治疗时机、剂量和持续时间 仍需进一步研究。若消化道出血严重，病情反复，建议采用内镜或外科手术治疗。参考资料：[1]廖可心,侯朝,涂彩霞,等.儿童蓝色橡皮疱样痣综合征1例[J].大连医科大学学报,2023,45(02):190-192.[2] Martinez CA, Rodrigues MR, Sato DT, et al. Blue rubber bleb ne vus syndrome as a cause of lower digestive bleeding[J]. Case Rep Surg, 2014, 2014: 683684. DOI: 10.1155/2014/683684.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！