Octreotide Acetate

四、偶发肾上腺增生如何规范化管理 临床意外发现的肾上腺增生（偶发增生）管理核心是“功能优先、分层管理、避免过度诊疗、防范漏诊重症“。目前暂无专门针对增生的独立指南，临床参照2023年ESE肾上腺偶发瘤指南并结合增生特点调整[2,18]。整体路径见图5。 图5  偶发肾上腺增生的规范化管理路径（一）第一步：核实影像与临床基线 调阅原始CT而非仅看报告，明确单侧/双侧、弥漫/结节、结节大小、边界、平扫CT值、有无旧片对比；采集难治性高血压、低血钾、向心性肥胖、血糖异常、阵发性头痛/心悸/多汗等症状，询问肿瘤史、内分泌疾病家族史及长期糖皮质激素用药史。 （二）第二步：激素功能三联筛查（所有患者均需完成） 表3  偶发肾上腺增生的核心激素功能筛查方案 激素轴 推荐筛查项目 筛查目的 糖皮质激素轴 1 mg过夜地塞米松抑制试验（1 mg DST） 排查亚临床/临床库欣综合征；次晨皮质醇>50 nmol/L（1.8 μg/dL）提示MACS 盐皮质激素轴 醛固酮/肾素比值（ARR），高血压患者必查 排查原发性醛固酮增多症；检测前纠正低钾 儿茶酚胺轴 血浆游离甲氧基肾上腺素类（MNs）或24 h尿分馏MNs 排查嗜铬细胞瘤/髓质增生功能亢进 对双侧肾上腺增生而无自主性皮质醇分泌者，ESE指南建议加测17-OHP以排除21-羟化酶缺陷CAH；对疑似双侧浸润性病变者，需评估清晨皮质醇和ACTH以排除肾上腺皮质功能不全[2,18]。 （三）第三步：按风险分层管理1. 无功能性、良性影像表现 判定标准：激素筛查全部正常，CT形态规则、无恶性征象、结节<1 cm、平扫CT值≤10 HU。处理：无需药物或手术；随访：初始12个月复查CT，形态稳定者可延长至3～5年；通常无需重复激素检测，仅在出现新发症状时复查[2,18]。ESE指南进一步指出：均匀、平扫CT≤10 HU的明确良性肿块，无论大小通常不需要进一步影像随访。 2. 功能性增生 根据功能异常类型转入对应疾病的规范化路径： • IHA：首选盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮），药物不耐受或单侧优势者可考虑AVS定位后单侧切除/消融； • 结节性增生所致库欣/MACS：存在高血压、糖尿病等共病且与皮质醇相关者，可选择肾上腺酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂，或单侧/双侧肾上腺切除；（结节性肾上腺皮质增生所致库欣（MACS），若患者存在与高皮质醇直接相关的高血压、糖代谢异常 / 糖尿病、肌病、骨质疏松、睡眠障碍等靶器官损害，治疗方案可选择肾上腺类固醇合成酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂，或外科单侧 / 双侧肾上腺切除术；其中手术为根治性方案，药物属于疾病控制手段、姑息 / 桥接治疗，无法消除克隆性肾上腺结节病变。） 【酶抑制剂适合：高皮质醇相关高血压、糖尿病难以控制，作为术前桥接（把皮质醇降到安全范围，降低手术麻醉风险）；无法手术（高龄、心肺差、双侧广泛 BmacAD 不愿意全切）；术后持续残留高皮质醇；监测核心指标：24h 尿游离皮质醇、清晨血清皮质醇，目标是将皮质醇控制至正常区间，避免过度抑制致肾上腺危象。 库欣综合征（含 MACS）的酶抑制剂/肾上腺阻断药物主要有四种：酮康唑是国内临床最常用的桥接与长期控制药，口服方便、起效较快，能同时压低皮质醇和肾上腺雄激素，多靶点抑制 CYP11B1/CYP17A1/CYP21A2，但肝毒性突出（需重点监测 ALT/AST），且经 CYP3A4 的药物相互作用极多，肝功能异常者慎用，剂量需从小量滴定、按 8 点皮质醇和 24hUFC 调整。奥西洛司他是选择性更强的 CYP11B1 抑制剂，对皮质醇抑制效力大、对盐皮质激素通路干扰相对小，已在 FDA 获批用于各病因库欣（含肾上腺源性），但国内尚未获批，常见恶心、乏力、头痛，也可造成肾上腺功能减退及 DOC 堆积引起的高血压、低钾。美替拉酮同样抑制 CYP11B1，起效快，多用于术前快速准备，但国内可及性差，短板是上游 11-脱氧皮质酮大量蓄积导致盐皮质激素增多、高血压低钾加重，并升高雄激素前体引发多毛痤疮，对本就有高血压的 MACS 患者尤为不利。米托坦性质不同，属肾上腺细胞毒性（溶细胞）药而非单纯酶抑制剂，直接破坏肾上腺皮质细胞，主要用于肾上腺皮质癌，良性结节性增生的 MACS 一般不作常规使用，仅在反复复发、无法多次手术的极难治病例中谨慎选用，代价是毒性大、起效极慢、永久性肾上腺皮质功能低下、高脂血症和繁琐的监测。总体上，国内现实选择以酮康唑为主，奥西洛司他效力更强但受可及性限制，美替拉酮适合短期快速控制，米托坦则基本留给皮质癌。 糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮，FDA 获批用于内源性库欣，伴 2 型糖尿病 / 糖耐量异常的患者，优先用于库欣合并难治性糖尿病，不适合作为首选，多用于酶抑制剂不耐受、失败的备选。）不降低循环皮质醇浓度，竞争性阻断外周组织糖皮质激素受体、改善皮质醇介导的胰岛素抵抗及代谢共病，疗效依靠临床表型（血糖、血压、症状）评估，不依靠皮质醇生化指标，其潜在风险包括低钾、子宫内膜异常及 HPA 轴代偿性 ACTH 升高。目前没有其他成熟 GR 拮抗剂用于库欣，新的选择性 GR 拮抗剂（如 koramilest 等）还在临床研究阶段，尚未上市。】 • CAH：生理剂量糖皮质激素联合盐皮质激素替代，必要时加用CRF1受体拮抗剂（如crinecerfont）； • 髓质增生伴儿茶酚胺升高：参照嗜铬细胞瘤行充分术前准备后手术。 3. 可疑恶性病变 结节进行性增大（最大径增长>20%且绝对增加≥5 mm）、形态不规则、强化不均、平扫CT值偏高，或有既往恶性肿瘤史者，按肾上腺可疑恶性流程进一步评估，必要时多学科会诊决定手术或随访。 （四）如何平衡“过度诊断”与“漏诊” 可将其归纳为五条原则： ① 不把影像描述当作最终诊断——“轻度增粗”必须复核原始影像； ② 不漏掉可治疗的激素异常——重点筛查皮质醇自主分泌、PA，有指征时筛查嗜铬细胞瘤和CAH； ③ 不把正常血钾当作排除PA的依据——高血压患者应常规检测ARR； ④ 不做无必要的重复检查——初始评估充分且影像良性、激素正常者，无需无限期复查CT和激素全套； ⑤ 不因“增生”二字直接决定手术——治疗应依据明确病因、激素功能、影像风险、共病负担及患者偏好决定。 高危漏诊人群包括：<40岁年轻患者、难治性高血压/低血钾、内分泌综合征家族史、双侧结节性增生——此类患者必须完善全套功能评估，必要时行基因检测[1,14]。 五、肾上腺增生在内分泌治疗领域的生态位 肾上腺增生并非一个独立的治疗单元，而是连接病因诊断、激素功能异常和个体化治疗的重要临床表型。其“生态位”可从五个维度界定[1,3,7]：（一）疾病谱的“中间态与前驱态” 介于正常肾上腺与肾上腺肿瘤（腺瘤、皮质癌）之间，既是独立疾病实体（CAH、IHA），也是部分肿瘤的前驱病变（MEN2髓质增生→嗜铬细胞瘤、APCC→醛固酮腺瘤）。在双侧肾上腺病变中，增生占比可达28.8%，是双侧肾上腺病变的首位病因[1,19]。 （二）继发性高血压与性发育异常的核心病因 IHA是PA的主要类型，占继发性高血压病因首位，是心血管靶器官保护的重要干预靶点；CAH是最常见的性发育异常疾病，是儿科内分泌与性腺内分泌的核心病种。正确识别增生的功能机制，可将一般性高血压治疗转变为针对病因的内分泌治疗。 （三）内分泌疑难鉴别诊断的“试金石” 肾上腺增生的病因鉴别（ACTH依赖vs非依赖、垂体vs异位vs肾上腺原发、皮质醇vs醛固酮vs髓质）贯穿下丘脑-垂体-肾上腺轴完整调控逻辑，是内分泌亚专科能力的核心体现，也是疑难内分泌会诊的高频主题。 （四）“药物为主、手术为辅”的典型治疗模式 与肾上腺腺瘤以手术切除为核心不同，绝大多数肾上腺增生以药物治疗为首选（激素替代、受体拮抗剂、酶抑制剂等），是内分泌慢病管理的重要阵地；仅在药物难治、重度功能亢进时考虑手术。以BmacAD为例，单侧肾上腺切除术后缓解率约77%，但远期复发率达29%，凸显“手术边界”尚未清晰[7,9]。 【BmacAD 属于克隆性、多灶、双侧同步自主分泌的肾上腺皮质疾病，不存在统一的标准化根治方案；管理策略根据皮质醇自主分泌程度（亚临床 ACS / 显性库欣）、有无优势分泌侧、是否存在异常受体依赖（GIP/LH/AVP 等）、基因分型（ARMC5/KDM1A）、年龄、共病、手术耐受度分层，药物长期控制、单侧肾上腺切除、双侧肾上腺全切都是可选策略，多学科共同决策。它是减负荷手术，不是根治手术；对侧肾上腺本身同样携带克隆病变潜能，只是暂时分泌负荷低。】 【双侧肾上腺大结节病变的分层标准化管理 双侧肾上腺大结节病变（BMAD）的治疗应根据皮质醇自主分泌程度、临床表现、相关共病及遗传背景进行分层管理，核心目标是在有效控制皮质醇过度分泌的同时，尽可能保留正常肾上腺功能，避免不必要的永久性激素替代治疗。 第一层：轻度自主皮质醇分泌（MACS，既往亦称亚临床自主皮质醇分泌）患者，以保守随访和共病管理为基础。 这类患者通常没有典型库欣综合征体征，但可存在不同程度的皮质醇自主分泌，并伴随高血压、糖尿病、血脂异常或骨质疏松等代谢性疾病。对于病情较轻、共病控制良好的患者，通常不必急于手术，而应定期评估血压、血糖、血脂及骨代谢情况，并结合临床变化决定是否复查皮质醇分泌功能和肾上腺影像。若皮质醇过度分泌已明显加重相关共病，且手术暂不适宜，可在专科评估后考虑使用酮康唑、美替拉酮等肾上腺类固醇合成酶抑制剂进行控制。由于双侧肾上腺切除将导致永久性肾上腺皮质功能减退，ESE指南明确不建议对缺乏显性库欣综合征表现的双侧肾上腺病变患者常规实施双侧全切。 第二层：显性库欣综合征（Overt CS）患者，应根据疾病严重程度、手术风险及双侧腺体的分泌特点，在药物控制、单侧切除和双侧切除三种策略之间进行个体化选择。 对于高龄、心肺功能较差、手术风险较高或拒绝手术的患者，可采用长期药物治疗，以酮康唑、奥西洛司他、美替拉酮等类固醇合成酶抑制剂为主要选择，目标是控制皮质醇过度分泌并改善相关代谢异常。对于合并难治性糖尿病的患者，也可考虑糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮。需要强调的是，药物治疗主要通过抑制激素合成或阻断激素作用改善临床症状，并不能清除肾上腺内已经形成的结节。因此，长期治疗过程中仍需监测激素水平、临床表现及药物不良反应，及时调整剂量，警惕肾上腺皮质功能不足，以及部分药物引起的低钾血症、高血压等问题。 对于希望获得较好生化缓解、同时尽可能保留肾上腺功能的患者，单侧肾上腺切除是一种重要的减负荷手术策略。 术前需结合双侧病变体积、影像特征及功能评估，必要时采用核素显像或肾上腺静脉采血（AVS）等辅助检查，综合判断优势分泌侧。手术通常优先考虑切除体积较大或分泌活性较高的一侧。既往研究显示，约70%～84%的患者术后可获得一定程度的生化缓解，部分高血压、糖尿病等代谢共病也可随之改善。其最大优势在于保留对侧肾上腺，降低永久性肾上腺功能减退的风险。 然而，单侧切除并不意味着疾病得到彻底根治。由于对侧肾上腺本身同样存在结节性病变，即使术前分泌活性相对较低，术后仍可能逐渐出现或加重自主皮质醇分泌。不同研究报道的远期复发率存在较大差异，部分队列约为14%～30%或更高。因此，术后必须坚持长期内分泌随访，定期评估皮质醇分泌、相关共病及残余肾上腺病变的变化。对于再次出现皮质醇过度分泌的患者，可根据病情重新采用药物控制，必要时考虑对侧肾上腺手术。AAES指南也将单侧切除定位为一种兼顾生化缓解和肾上腺功能保留的治疗选择，而非对所有患者均适用的根治性方案。 双侧肾上腺全切则主要用于重度、难治性或反复复发的显性库欣综合征。 当双侧腺体均存在明显自主分泌、缺乏明确优势侧，或患者在单侧切除后再次复发、长期药物治疗无效或不能耐受时，可考虑双侧切除。对于已经出现严重肌病、感染、难以控制的代谢紊乱等危及健康的高皮质醇状态，也应及时评估手术干预的必要性。双侧全切能够从根本上消除肾上腺来源的皮质醇过度分泌，但代价是永久性原发性肾上腺皮质功能减退，患者术后需要终身接受糖皮质激素及必要的盐皮质激素替代，并掌握应激加量原则，长期警惕肾上腺危象。此外，BMAD属于肾上腺来源的ACTH非依赖性疾病，因此双侧切除后不存在垂体库欣病患者所特有的Nelson综合征发生机制。（BmacAD 属于肾上腺源性 ACTH 非依赖性库欣，其垂体本身无自主 ACTH 腺瘤；双侧肾上腺切除仅去除肾上腺病灶，解除皮质醇对正常垂体的负反馈抑制，仅引起生理性 ACTH 回升，不存在库欣病患者双侧肾上腺切除后垂体腺瘤失去抑制而进展的机制，因此不会发生 Nelson 综合征。） 项目 库欣病（垂体 ACTH 腺瘤） BmacAD（肾上腺源性） 原发病灶 垂体，自主 ACTH 腺瘤 肾上腺结节；垂体正常 基线 ACTH 升高（腺瘤分泌） 被高皮质醇抑制，ACTH 偏低 双侧肾上腺切除后 皮质醇下降，腺瘤摆脱负反馈、增大、大量分泌 ACTH → Nelson 综合征 皮质醇下降，正常垂体 ACTH 回升至生理水平，无腺瘤进展 第三层：结合基因背景和特殊功能亚型，探索更加精准的个体化治疗。 对于携带ARMC5胚系致病变异的家系型BMAD患者，双侧多发结节较为常见，部分患者缺乏明确的优势分泌侧，治疗时需要更加谨慎地权衡单侧切除的长期获益及复发风险，同时建议开展遗传咨询和家系成员筛查。对于KDM1A相关的GIP依赖性食物性库欣综合征，可尝试采用奥曲肽、帕瑞肽等生长抑素类似物抑制异常受体相关信号，但长期疗效可能受到脱敏等因素限制，目前更多作为部分患者的试验性治疗或手术前过渡方案。对于β-肾上腺素能、LH或血管加压素（AVP）等异常受体介导的皮质醇分泌，也可根据具体机制探索相应的受体靶向治疗，但现有证据主要来自病例及小样本研究，尚未形成普遍适用的标准治疗方案。 总体而言，BMAD与典型单侧肾上腺皮质腺瘤在治疗逻辑上存在重要差异。对于具有明确手术指征的单侧功能性腺瘤，切除病灶通常能够直接去除主要激素分泌来源，并有机会获得长期缓解；而BMAD属于累及双侧肾上腺的多结节性疾病，两侧腺体均可能具有自主分泌潜能。切除其中一侧，相当于去除了当前主要的激素负荷来源，却未必消除了对侧病变今后进展或再次分泌的可能。因此，BMAD的治疗不能简单理解为“发现结节就切除”，而应遵循轻症重在监测与共病管理、显性库欣强调有效控制与功能保留、重症难治患者考虑更积极手术干预的原则。单侧切除是兼顾疗效和生活质量的折中策略，双侧切除则需充分权衡永久性肾上腺功能丧失的代价。明确不同治疗方式的适用边界，并建立长期、动态、个体化的随访体系，是改善BMAD患者远期预后的关键。】 （五）遗传内分泌与精准医学的重要载体 超过半数的结节性增生与单基因遗传病相关（CAH、Carney综合征、MEN2、BmacAD等），是内分泌罕见病的重要组成部分，也是基因检测、靶向治疗率先落地的领域。对年轻发病、家族聚集、合并综合征表现者，应主动考虑遗传咨询与家系筛查[7,9,10]。 六、现存问题与未来展望（一）当前存在的核心问题1. 诊断标准缺乏统一金标准 影像学上肾上腺增生的判定阈值（肢体厚度、腺体体积）国内外无统一规范，不同医师诊断一致性差；生理性增粗与病理性增生边界模糊，易造成过度诊断。病理上弥漫增生与结节性增生、结节性增生与微腺瘤的界定也存在争议。2. 功能评估与预后关联不明确 亚临床功能亢进（MACS、轻度醛固酮升高）的诊断切点不统一，其长期心血管代谢风险尚不明确，难以界定干预阈值；无功能增生的自然病程不明，是否进展为腺瘤、功能亢进或恶变，缺乏长期大样本队列数据。 3. 专门管理规范缺失 目前国内外仅有肾上腺偶发瘤指南，无专门针对偶发增生的管理共识；临床常直接套用腺瘤的大小、随访标准，易导致过度检查与过度治疗。4. 治疗手段存在局限 双侧增生所致库欣/原醛的药物治疗副作用多、长期依从性差；双侧肾上腺切除导致永久性肾上腺功能不全，需终身激素替代；传统GC替代难以模拟生理分泌节律，无法完全避免CAH患者的生长发育和生育并发症。 5. 发病机制仍有盲区 IHA、散发性大结节增生、原发性髓质增生的核心机制尚未完全阐明；ARMC5变异中约46%为意义未明的错义变异，功能分类困难[7]，限制了靶向药物研发。 （二）未来展望1. 分子分型驱动的精准诊断 新型功能影像学PET示踪剂（如[11C]metomidate、[68Ga]DOTATATE等）逐步普及，可无创评估增生的激素分泌活性；ARMC5、KDM1A、PRKAR1A、CACNA1D、KCNJ5等驱动基因检测从研究推向临床，从分子层面对增生进行病因分型，替代传统形态学分型。（[¹¹C] metomidate 靶向肾上腺皮质类固醇合成酶 CYP11B，原生用于识别肾上腺皮质源性病灶；[⁶⁸Ga] DOTATATE 靶向生长抑素受体，原生为高分化神经内分泌肿瘤分期定位而开发；二者在 BmacAD 等肾上腺源性库欣中，分别用于评估皮质细胞分泌活性、筛查病灶 SSTR 表达并指导受体靶向药物试验。）2. 靶向与新型药物治疗 针对CAH的CRF1受体拮抗剂（如已获批的crinecerfont）3期试验显示可显著减少GC用量、改善雄激素控制；MC2R拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂等精准靶向药物正在研发中，将逐步替代非选择性受体拮抗剂[20]。 3. 微创器官保留治疗 经导管肾上腺动脉消融、腹腔镜下部分肾上腺切除等微创技术逐步成熟，对药物难治的双侧增生进行部分消融，在控制激素过量的同时保留肾上腺功能，避免终身激素替代。4. 基因与细胞治疗 以CRISPR为代表的基因编辑技术在CAH等单基因病中已取得动物实验突破，未来有望实现肾上腺体细胞基因编辑；肾上腺类器官移植也处于探索阶段[21]。5. AI辅助与登记队列建设 深度学习模型在肾上腺增生CT自动分割和分类中已展示高准确性（AUC 0.98～0.99），有望改善偶发增生的检出一致性和体积定量监测；出台专门的肾上腺增生诊疗共识、建立全国性登记队列，将为精准管理提供循证依据[2,18]。 结语 归根结底，肾上腺增生的临床价值不在于证明腺体“变大了”，而在于识别这种形态变化背后的生物学机制，并确定它是否会影响患者健康、是否存在可治疗的内分泌疾病、以及采取何种干预最有利于患者。从“看影像”走向“看功能、看分子、看结局”，是这一领域未来十年最重要的范式转变。 总结     肾上腺增生的复杂性，恰恰在于相似的形态并不意味着相同的病因，而相同的诊断名称也未必指向相同的治疗选择。从ACTH驱动的反应性增生，到具有遗传背景和克隆性特征的结节性病变，我们对其认识的每一次深化，都在提醒临床医师：真正需要关注的，不只是腺体发生了怎样的形态变化，更是变化背后的驱动机制、功能状态及其对患者远期健康的影响。未来，随着分子分型、功能影像和精准治疗的不断发展，肾上腺增生的诊疗将逐步从形态识别走向机制导向与个体化决策。但医学的进步，不仅体现于我们能够发现更多异常、识别更多疾病，也体现于我们能够更加准确地判断哪些患者需要干预、何时干预，以及何时应当保持审慎与克制。精准诊疗的终点，不是治疗每一个被发现的异常，而是让每一项医疗决策都有充分的依据，让每一位患者获得真正的临床获益。 参考文献 [1] Upadhyay J, Silverberg SJ. Adrenal Cortical Nodular Hyperplasia[M/OL]. StatPearls Publishing, 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557507/. [2] Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors[J]. European Journal of Endocrinology, 2023, 189(1): G1–G42. DOI: 10.1093/ejendo/lvad066. [3] El Ouali L, Chevalier B, Vantyghem MC, et al. Bilateral Adrenal Hyperplasia: Pathogenesis and Treatment[J]. International Journal of Molecular Sciences / Biomedicines, 2021, 22(20): 11163 / 9(10): 1397. [4] 田勍, 窦京涛, 等. 双侧肾上腺病变260例病因分析[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(16): 1238-1242. [5] Nieman LK. ACTH-Dependent Cushing's Syndrome Pathophysiology[J]. Endocrine Reviews, 2022, 43(4): 729-755. DOI: 10.1210/endrev/bnab046. [6] Asa SL, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Adrenal Cortical Tumors[J]. Endocrine Pathology, 2022, 33(2): 122-135. [7] Bertherat J, Bourdeau I, Bouys L, et al. Clinical, Pathophysiologic, Genetic, and Therapeutic Progress in Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia[J]. Endocrine Reviews, 2023, 44(4): 567-628. DOI: 10.1210/endrev/bnac034. [8] Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(11): 4043-4088. [9] Cavalcante IP, Berthon A, Fragoso MC, et al. Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia: definitely a genetic disease[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2022, 18: 699-711. DOI: 10.1038/s41574-022-00718-y. [10] Lacroix A, et al. Cushing's syndrome due to bilateral adrenal cortical disease: Bilateral macronodular and micronodular disease[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2021, 35(5): 101586. [11] Nieman LK, et al. Diagnosis of Adrenal Incidentaloma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(5): 1902-1923. [12] 郑国洋, 张玉石. “散发性结节性肾上腺皮质病”概念更新的临床意义[J]. 中华泌尿外科杂志, 2025, 46(7): 503-505. [13] 中国医师协会泌尿外科医师分会肾上腺性高血压外科协作组. 双侧大结节性肾上腺皮质病临床诊治专家共识[J]. 中华泌尿外科杂志, 2025, 46(7): 494-502. [14] Adler GK, Stowasser M, Correa RR, et al. Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2025, 110(9): 2453-. DOI: 10.1210/clinem/dgaf284. [15] 中华医学会内分泌学分会. 原发性醛固酮增多症诊疗共识(2020版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(12): 1013-1028. [16] Varlamov E, et al. Cellular and Genetic Causes of Idiopathic Hyperaldosteronism[J]. Hypertension, 2018, 72(6): 1418-1427; Scholl UI. Genetics of Primary Aldosteronism[J]. Hypertension, 2019, 73(2): 258-268. [17] Papaetis GS, et al. Adrenal medullary hyperplasia: A systematic review and meta-analysis[J]. Endocrine, 2023, 80(2): 279-288. [18] 中华医学会老年医学分会, 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 老年人肾上腺意外瘤诊治及保健中国专家意见(2025版)[J]. 中华老年医学杂志, 2025. [19] 张翠, 等. 原发性醛固酮增多症的分子机制研究进展[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2021, 41(8): 1077-1083. [20] CRF1 receptor antagonists in congenital adrenal hyperplasia: A systematic review and meta-analysis[J]. ScienceDirect, 2025. [21] Miller WL. Genomic editing for congenital adrenal hyperplasia: progress and challenges[J]. Molecular Genetics and Metabolism, 2024, 141(2): 127632. 往期回顾 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）：发病机制、分类体系、全生命周期诊疗与未来展望 从垂体到肾上腺：一场激素轴上的疾病全景之旅 从分子突变到垂体损伤：朗格汉斯细胞组织细胞增生症的机制解码、诊疗进展与临床启示（II） 从分子突变到垂体损伤：朗格汉斯细胞组织细胞增生症的机制解码、诊疗进展与临床启示（I） 2.9 cm 的谜局：一个肾上腺“意外发现”，如何逼近真正的答案（贴图版）

注：如有兴趣仔细阅读，请点击本文最后手机屏幕左下方“阅读原文”，在电脑上阅读记PDF版，错误在所难免 ，敬请同行谅解 ，并请多提批评意见，不胜感激。 本人于1995年开始从事多肽药物研发相关工作，尔来已近30年，现赋闲在家。遥想过去，深知此行从业之艰辛，展望未来，忧感同行面临之挑战。于是乎，我想写一本书，书名暂定为《我把多肽献给您》。 欲集我30年之所学、所知、教训、经验及感悟，总结梳理，奉献给大家，希望对新入此行的年轻朋友、熟练的工程师、及一些研究人员的相关工作有所帮助。若如是，我将荣幸之至。本书初步计划分为两部分：第一部分：多肽合成手册；第二部分：多肽世纪。多肽合成手册部分：主要面对初入此行的年轻朋友，不管理论水平如何，有没有经验，能够以“手册”为参考，尽快设计工作方案，完成目标肽的合成、纯化、表征工作，减轻您的从业压力，奠定您的工作基础。对于熟练工程师及研究人员，能够以此为基础设计和改进新的合成及纯化工艺和装备，提升您的多肽研发和生产水平。多肽世纪部分：主要面对研发人员，首先介绍本人提出的“表位肽核心”或“核心表位肽”理念/理论，采用“表位肽核心”理论/理念，能够快速简单的筛选发现“先导表位肽”，占领化合物专利高地，改善整个行业的“仿制型研发”现状，提升您和企业的核心竞争力。随后以综述论文方式介绍本人感兴趣的各种多肽的研究进展，与大家共同鉴赏和关注。 今天预讲核心表位肽/表位肽核心：核心内容如下： 蛋白-蛋白相互作用界面上的“天然表位肽”序列是由造物主确定的，只符合生理学要求。一条含有10个氨基酸的多肽共有10万亿条（2010），采用核心表位肽理论，只需做9轮实验，筛选720条多肽，相当于对10万亿条多肽进行了逐个实验性筛选，可望发现一条符合药理学要求的“非天然表位肽”做为先导表位肽，用于原创型多肽药物的研发。 下面稍微详细的讲一下： 活性表位肽是最好的先导化合物 生命体内的各种生理生化活动，均可归属为蛋白质分子之间的相互识别、相互作用、相互平衡的结果，这种平衡一旦被打破，就是疾病，重建这种平衡，则可以治疗疾病。由几个关键氨基酸残基组成的小分子多肽，承担了两个蛋白质分子之间结合能量的大部分，称为活性表位肽。“天然表位肽”是由造物主确定的，只符合生理学要求，不符合药理学要求，从理论上看，一定有造物主当年没有使用但更符合药理学要求的“非天然表位肽”，筛选和发现这种活性表位肽，面临巨大挑战。 一条含10个氨基酸的活性表位肽，存在于10万亿条多肽中，如何发现这10万亿分之一条多肽，是不可想象的工程，表位肽核心/核心表位肽理念-提供了一种新的活性表位肽筛选和发现方案，只需9轮实验，筛选720条多肽，即可准确找到这10万亿分之一条多肽 线型表位肽/空间表位肽 l蛋白-蛋白相互作用界面立体/动态/特异，结合面积大，结合位点及能量离散，无法成为小分子药物的靶点。而蛋白/蛋白相互作用界面上的客体/配体表位肽可以作为激动剂/抑制剂干涉蛋白-蛋白的相互作用，筛选发现这些先导表位肽、进一步改构、修饰、合成，是未来原创多肽药物研发的主要方向。 l线型表位肽存在于蛋白质的一级结构中，通过分段合成即可发现获得。 l空间表位肽是蛋白折叠后几个氨基酸在空间上靠拢后形成的表位肽，难以被发现。从目前已经发现的表位肽看，空间表位肽约占90%，这给表位肽的筛选和发现造成了巨大困难，是药物研发的瓶颈。目前的蛋白质构效学、计算机模拟、分子对接、AI等理论和技术尚难满足这一要求。造成一个活性表位肽的筛选和发现，成为一个规模浩大的工程。其耗时耗资的特点让人望而生畏。 表位肽结合能量分析 通过对受体-配体表位肽之间的结合能量分析，可以看出，一个表位肽在与受体结合时，其中的每一个氨基酸所承担的结合能量不会是均匀分配的 核心表位肽/表位肽核心 表位肽中的每一段小肽与受体之间的结合能量也不是均匀分配的，可能存在一个核心片段，结合能量最大。因此可以将其称之为“核心表位肽”或“表位肽核心”。 天然表位肽/非天然表位肽 从已知蛋白中筛选发现的表位肽，是一种上帝所赐的“天然表位肽”，其药代动力学特征只符合生理学需求，而不符合药理学需求。一定存在序列与“天然表位肽”不同的“非天然表位肽”，它们的活性和选择性更好，更符合药理学要求。 如何寻找上帝当年没有使用的那条多肽？ 表位肽核心/核心表位肽案例 有没有核心表位肽或表位肽核心？ 促黑激素MSH是一条含有13个氨基酸的多肽激素，刺激青蛙大量合成黑色素，而由色氨酸—精氨酸—缬氨酸组成的三肽，可以完全阻断素促黑激素与受体之间的结合，失去黑色素合成能力。以此为先导物，可以进一步发现受体选择性激动剂或拮抗剂 另有P物质含十一个氨基酸：Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met；意外发现苯丙氨酸-苯丙氨酸二肽与受体的结合能力高于母肽，Ki=1.4 nM， 先导表位肽改构案例 以生长素抑制素为先导物，获得了奥曲肽，其半衰期从5min达到了180min，已经接近很多小分子化合物的特点。 先导表位肽改构案例 血管紧张素Ⅱ具有强烈的升压活性，对其稍加改构修饰，从激动剂改变为拮抗剂，具有良好的降压作用，但其半衰期短，只能注射使用，用于高血压威像急救处理。为改变其药代动力学特征，以血管紧张素Ⅱ为先导参考物，合成了S-8303，具有弱降压活性，IC50=15mmol，同时基于碎片延伸理论合成了氯沙坦，活性提高了约1000倍，IC50=0.019mmol，成为沙坦类降压药的前体。 表位肽筛选方法现状及困难 可用抗原--抗体、受体—配体、酶和底物等构成筛选系统，从肽库中筛选先导表位肽 混合肽库/天然肽库：如蛇毒、蜂毒、蝎毒、体液、细胞裂解/分泌物等 人工肽库：如蛋白质降解产物 化学组合肽库和噬菌体展示肽库 含有数亿甚至数十亿条多肽 理论上可能或一定含有我们所需要的表位肽，包天然表位肽和非天然表位肽。 筛选方法相当于鱼钩，肽库相当于鱼池 从混合肽库中筛选：我们将钓到一条“未知的鱼”；采用核心表位肽理论：我们将钓到一条“已知的鱼” 表位肽筛选方法现状及困难 问题：采用这种方法筛选 先筛选后分离，得到表位肽的混合物 先分离后筛选，工作量太大 高活性肽丰度低，难以鉴定 表位肽筛选方法现状及困难 从化学组合肽库或噬菌体展示肽库中筛选 肽库中受体—配体表位肽同时等量产生，强亲和多肽相互淬灭 表位肽筛选方法现状及困难 必须履行的程序：多肽分离—活性分析—序列鉴定—合成纯化—活性验证等 共计五大步，至少需要四个专业的科学家参与 或者，这个科学家必须横跨四个专业，对药物筛选科学家的要求非常之高 每发现一个活性表位肽，总是药物研发行业的重大事件 筛选和发现表位肽是一种规模浩大的工程，令人望而生畏 用核心表位肽理念构建新表位肽筛选方案 生命体内的20种氨基酸，以20n的模式组成了无限多种多肽，这也是生命现象丰富多彩的物质基础，二肽有400种，三肽有8000种，四肽有160000种，五肽则有320万种，六肽有6400万种，合成平行五肽库或平行六肽库都是不可想象的工程。对三肽库或四肽库进行逐个筛选，同样是不可想象的工程。通过上述对表位肽结合能量的分析，我们提出了“核心表位肽”理念，产生了活性表位肽筛选的新方案： 采用该方案，只需9轮实验，筛选720条多肽， 即可发现一条由10个氨基酸组成的先导表位肽 实际完成了对十万亿条多肽的逐个实验性筛选 它可能是一种非天然表位肽，上帝当年没有采用 高活性、高选择性、长半衰期、低清除率 符合我们期望的药理学要求 新型表位肽筛选方案：第一步 合成并筛选400条二肽，得到一条具有弱阻断活性的二肽，可作为您的“表位肽核心” 您可能只需要13块96孔板和一个酶标仪，就能组成您的筛选系统，并在一天之内找到您的“表位肽核心” 每条二肽设三个平行孔，每块板设三个阳性平行孔，阳性信号强度设为100，每个96孔板处理31条二肽 您可能获得了好几条具有阻断活性相近的二肽，可采用细胞学验证其激动/抑制活性，选其一进入下一步 新型表位肽筛选方案：第二步 以上述二肽作为“表位肽核心”，分别在其碳端和氮端延伸一个氨基酸 合成40条包含这个“表位肽核心”的三肽 进行筛选操作，可获得活性高于二肽的三肽： 这一次，您可能只需要三块48孔板，并在一天之内找到一条活性更高的三肽，作为您第三次筛选的“表位肽核心” 新型表位肽筛选方案：第三步 以上述三肽作为“表位肽核心”，分别在其碳端和氮端延伸一个氨基酸，合成40条包含这个“表位肽核心”的四肽，进行筛选操作， 可获得活性高于三肽的四肽： 同样，您可能只需要三块48孔板，并在一天之内找到一条活性更高的四肽，作为您第四次筛选的“表位肽核心” 新型表位肽筛选方案：第四步 采用同样方法继续筛选 每次只需合成和筛选40条多肽 随着肽链的延伸，其活性和选择性不断提高。 总共进行9轮实验，筛选了720条多肽，获得一条含有10个氨基酸的表位肽 您实际上完成了对10万亿条多肽的逐个实验性筛选 发现了上帝当年没有使用的那条“非天然表位肽”，做为您的先导表位肽 在一个普通实验室，产生一个伟大的成果 新冠病毒感染途径阻断肽筛选研究 2022年底，筛选至五肽，在此模型下，阻断率67%，新冠管制结束，2023年初至六肽，阻断率100% 谢谢