Anifrolumab-FNIA

一场与复杂性的持久战 系统性红斑狼疮（SLE）是一种经典的、高度异质性的自身免疫性疾病。它像一个狡猾的对手，临床表现千变万化，从轻微的皮疹、关节痛到致命的肾炎、神经精神症状，不一而足。过去数十年，SLE的治疗主要依赖于糖皮质激素和广谱免疫抑制剂，这些药物虽能控制病情，却伴随着显著的毒副作用，严重影响患者的生活质量和长期预后。 然而，随着对SLE发病机制的深入理解，我们正迎来一个治疗模式的根本性转变。SLE的治疗已不再满足于“压制”免疫系统，而是致力于“精准打击”致病通路，并最终走向“修复”免疫系统的最终目标。 SLE的高度异质性——治疗与研发的核心挑战 SLE的复杂性是其治疗和药物研发的最大障碍。 临床异质性： 患者之间受累器官、疾病严重程度和病程波动差异巨大，使得“一刀切”的治疗策略难以奏效。 病理异质性： SLE并非单一疾病，而是由多种致病通路（如I型干扰素通路、B细胞活化通路、中性粒细胞胞外诱捕网NETosis等）交织而成的综合征。这意味着，针对单一通路的药物可能只对特定亚群有效。 这种异质性直接导致了过去许多大型III期临床试验的失败。失败的原因包括：对照组因标准治疗（如高剂量激素）而反应率过高、未能筛选出最可能受益的生物标志物阳性人群、以及缺乏能全面反映疾病改善的评估工具。   图1：系统性红斑狼疮发病机制总览 从传统免疫抑制到精准靶向治疗 尽管挑战重重，SLE的治疗在过去十年取得了里程碑式的突破。 1. B细胞靶向治疗：从失败到成功B细胞及其产生的自身抗体是SLE的核心驱动因素。 利妥昔单抗（Rituximab）：作为首个B细胞清除剂，其在大型RCT中未能达到主要终点，一度让领域陷入低谷。但事后分析表明，这可能是由于组织内B细胞清除不彻底所致。 奥妥珠单抗（Obinutuzumab）：新一代抗CD20单抗，凭借更强的B细胞清除能力，在狼疮肾炎（LN）的NOBILITY和REGENCY III期试验中均取得成功，显著提高了完全肾脏缓解率。 贝利尤单抗（Belimumab）：全球首个获批用于SLE的生物制剂，通过抑制B细胞活化因子（BAFF），有效降低了疾病活动度、减少了激素用量，并延缓了器官损伤。其在LN中的BLISS-LN研究也证实了长期肾脏获益。 泰它西普（Telitacicept）：一种新型融合蛋白，可同时抑制BAFF和APRIL，为B细胞靶向治疗提供了新选择。 2. I型干扰素（IFN-I）通路：点亮“干扰素签名”约50-90%的SLE患者存在IFN-I通路过度活化（即“干扰素签名”）。 阿尼夫鲁单抗（Anifrolumab）：通过阻断IFN-I共用的受体（IFNAR），成为第二个获批的SLE生物制剂。它在皮肤和关节症状方面效果显著，有趣的是，其疗效似乎不受基线干扰素签名水平高低的影响，拓宽了适用人群。 3. 细胞内信号通路抑制剂：多点开花靶向细胞内的关键信号分子，可以同时抑制多条炎症通路。JAK/STAT通路： 巴瑞替尼（Baricitinib）和乌帕替尼（Upadacitinib）等JAK抑制剂在II期试验中显示出对皮肤和关节病变的改善作用，目前正在进行III期验证。 BTK抑制剂： 奥布替尼（Orelabrutinib）等药物通过抑制B细胞受体信号，在LN中展现出降低蛋白尿和自身抗体的潜力。 钙调磷酸酶抑制剂： 伏环孢素（Voclosporin）作为一种新型、药代动力学更优的药物，已获批用于LN，通过稳定足细胞骨架和抑制T细胞活化，有效诱导肾脏缓解。 迈向治愈：免疫稳态的重建 如果说精准靶向是“治标”，那么恢复免疫系统的自我平衡（免疫稳态）则是“治本”，代表着SLE治疗的终极梦想。 1. 调节性T细胞（Treg）SLE患者普遍存在Treg细胞数量减少和功能受损。低剂量白介素-2（IL-2LD）疗法旨在选择性扩增和激活Treg细胞，已在多项小型研究中显示出改善疾病活动度、减少激素用量的潜力。虽然一些工程化IL-2变体（muteins）的IIb期试验因未达主要终点而终止，但该策略的理论基础依然坚实。 2. CAR-T细胞疗法：重置免疫系统嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最初用于血液肿瘤，如今在SLE领域实现了突破。通过靶向CD19阳性的B细胞，CAR-T疗法在十余例难治性SLE患者中实现了长期、无药缓解。其机制被认为是通过深度清除致病性B细胞，从而“重置”了紊乱的免疫系统。这一突破性进展，首次让人们看到了“功能性治愈”SLE的曙光。 3. 其他前沿探索 血浆细胞清除： 靶向CD38（如达雷妥尤单抗）或BCMA的疗法，旨在清除产生自身抗体的长寿浆细胞。FcRn 抑制剂： 如尼泊利尤单抗（Nipocalimab），通过阻断新生儿Fc受体，加速致病性自身抗体的降解。 浆细胞样树突状细胞（pDC）：作为I型干扰素的主要来源，靶向pDC表面标志物（如BDCA2）的抗体（如Litifilimab）正在临床开发中。 图2：系统性红斑狼疮的治疗方案总览 未来的挑战与机遇 尽管前景光明，SLE治疗仍面临重大挑战： 精准分层： 如何利用可靠的生物标志物（如干扰素签名、特定自身抗体谱）将患者精准分入最合适的治疗路径，是提高药物成功率的关键。 治疗降级（De-escalation）：如何在疾病得到良好控制后，安全地减少甚至停用药物（尤其是激素），以最小化长期毒性，是临床实践中的核心难题。 中枢神经系统狼疮（NPSLE）：针对这一严重且难以治疗的并发症，目前仍缺乏有效的特异性疗法。 结语：希望与复杂性并存 系统性红斑狼疮的治疗正处在一个激动人心的转折点。从过去有限的、充满毒性的选择，到如今日益丰富的精准靶向武器库，再到未来有望实现免疫系统“重置”的疗法，科学界为患者带来的希望前所未有。 然而，SLE固有的复杂性和异质性提醒我们，通往“治愈”之路依然漫长。未来的成功将依赖于更深入的疾病分型、更智能的临床试验设计、以及对免疫稳态重建机制的持续探索。虽然障碍依然存在，但“持久缓解甚至治愈的希望正在上升”。这场与复杂性的持久战，正迎来属于患者的胜利曙光。 往期精选文章： 治愈自身免疫性疾病的开发竞赛 自身免疫性疾病药物靶点的开发趋势 CAR-T疗法用于缓解自身免疫性疾病