Anifrolumab-FNIA

*仅供医学专业人士阅读参考 Nature综述聚焦cSLE进展，机制、靶点、疗法全方位赋能临床 撰文 | Key 系统性红斑狼疮（SLE）并非成人专属，约15%-20%的患者在18岁前发病，被称为儿童期发病系统性红斑狼疮（cSLE）。与成人患者相比，这些孩子往往一确诊就面临更高疾病活动度、更频繁的肾脏和神经系统受累，以及更早出现的器官损伤。他们需要更大剂量的激素和更强效的免疫抑制剂，长期健康风险也显著增加。然而，长期以来，针对这一特殊人群的研究严重不足，临床治疗多依赖成人经验“外推”，存在巨大盲区。 值得庆幸的是，过去十年，随着基因测序、单细胞技术等前沿工具的应用，学术界对cSLE的认识正经历一场深刻的变革。近期发表于Nature Reviews Rheumatology的一篇综述[1]系统梳理了这十年的突破性进展，并将焦点从复杂的发病机制转向了更具现实意义的临床诊疗实践，为改善患儿预后指明了方向。 图1：文献原文截图[1] 多维视角下的cSLE 遗传与表观遗传易感性是cSLE精准诊疗的基石，而免疫细胞图谱重塑与Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号过度激活则是理解疾病本质的核心。遗传层面，cSLE患者携带的SLE风险等位基因更多，多基因风险评分与狼疮性肾炎相关性显著，约7%的病例归因于单基因突变，主要涉及核酸感知、IFN-Ⅰ信号调节等通路，且常导致IFN-Ⅰ通路持续激活；表观遗传上，cSLE患者CD4+T细胞中LCK基因启动子低甲基化、JAK2低甲基化与SOCS3高甲基化等年龄特异性改变，为精准治疗提供了新靶点。 免疫表型方面，单细胞RNA测序和高维流式细胞术显示，cSLE患者外周血CD14+单核细胞、GZMK+ CD8+T细胞等亚群扩增，浆细胞样树突状细胞、CD16+NK细胞等减少，且CD8+T细胞存在线粒体功能障碍，而IFN-Ⅰ信号过度激活作为核心特征，其相关IFN刺激基因特征更强，血清IFNα2水平与疾病活动度、复发风险相关，且在免疫细胞亚群中的表达存在年龄相关差异。 图2：cSLE患者血液及组织的免疫表型分析 图3：cSLE中过度激活的IFN-Ⅰ信号传导的发病机制 新型生物标志物与并发症风险：早期预警与干预 狼疮性肾炎的尿液标志物：针对cSLE严重的器官并发症，研究探索了多种新型生物标志物。在狼疮性肾炎方面，尿液标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、活化白细胞黏附分子（ALCAM）等显示出优于传统指标（如抗dsDNA抗体、补体C3/C4）的预测价值，能在临床复发前数月预警。 心血管疾病风险的脂质代谢特征：cSLE患者早期即出现脂质代谢紊乱，其特征为小而密低密度脂蛋白（LDL）颗粒减少和极低密度脂蛋白（VLDL）水平在疾病活动时升高。一项大型代谢组学研究鉴定出一个由35种血清代谢物和5个临床特征组成的动脉粥样硬化风险特征，该特征在SLE和cSLE队列中均得到验证，有望用于早期识别高危患者。 中枢神经系统受累的生物标志物与影像学：对于更常见且严重的中枢神经系统（CNS）受累，研究指出抗磷脂抗体、抗水通道蛋白4抗体等与特定神经精神表现相关。血清神经丝轻链（NfL）作为脑损伤的标志物，在神经精神性狼疮患者中升高。神经影像学技术，如磁共振波谱（MRS）和功能磁共振成像（fMRI），能够探测到与认知功能障碍相关的早期微观结构和功能改变。 聚焦“低疾病活动”目标：cSLE治疗的新型药物与技术突破 目前，cSLE的治疗目标已从单纯控制症状，转变为追求“低疾病活动状态”甚至“无药缓解”，同时最大限度减少糖皮质激素带来的长期副作用。近年来在cSLE治疗领域取得了一些令人瞩目的进展。 生物制剂带来新曙光，多种新型药物试验稳步推进 贝利尤单抗作为首个获批用于5岁以上儿童活动性cSLE的生物制剂，无疑为这一群体带来了新的治疗希望。它通过特异性地抑制B淋巴细胞刺激因子，调节免疫系统异常，从而有效控制疾病活动，改善患儿的生活质量。 除了贝利尤单抗，还有多种新型药物正在积极开展针对cSLE的临床试验（表1）。奥法木单抗是一种全人源抗CD20抗体，它能够精准地识别并结合B细胞表面的CD20抗原，通过多种机制清除B细胞，进而调节免疫反应，目前相关试验正在稳步推进，有望为cSLE治疗增添新的有力武器。阿尼鲁单抗作为抗IFNAR1抗体，可阻断干扰素信号通路，抑制过度活跃的免疫反应，其在cSLE治疗中的潜力也备受关注，相关试验正在深入探索其疗效与安全性。伏环孢素作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，影响T细胞的活化与增殖，从而发挥免疫抑制作用，针对cSLE的临床试验也在进行中，有望为患儿提供新的治疗选择。 表1：多种正在进行的新型药物试验汇总 前沿免疫疗法展现巨大潜力 CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种前沿的免疫治疗手段，在cSLE治疗领域展现出巨大潜力。该疗法通过基因工程技术，将能识别CD19抗原的嵌合抗原受体导入患者自身的T细胞中，使T细胞获得特异性识别和杀伤表达CD19的B细胞的能力，从而精准调节免疫系统。目前，CD19 CAR-T细胞治疗已取得初步成效，有两名难治性cSLE患者在接受该治疗后实现了病情缓解，这一成果为那些对传统治疗反应不佳的患儿带来了新的曙光。目前，CD19 CAR-T细胞疗法正在临床试验中进一步测试，以评估其长期疗效、安全性以及在不同患者群体中的适用性。 联合治疗方案受重视 联合治疗方案在cSLE治疗中日益受到重视。糖皮质激素、吗替麦考酚酯和环孢素联用的多靶点治疗方案，通过不同作用机制的药物协同作用，能够更全面地调节免疫系统，有效控制疾病活动，减少单一药物使用时的剂量和副作用。基于他克莫司的治疗策略也在小型研究中显示出一定的益处，为他克莫司在cSLE治疗中的应用提供了新的思路。 新兴分子靶点开辟新方向 新兴分子靶点的研究为cSLE治疗开辟了新的方向。西罗莫司靶向的mTOR通路在细胞生长、增殖和代谢等过程中发挥关键作用，通过抑制mTOR信号通路，可调节免疫细胞的活化和功能，为cSLE治疗提供新的靶点。PI3K和JAK2抑制剂也在探索中，这些药物通过干扰细胞内特定的信号传导通路，抑制免疫细胞的异常活化，有望成为cSLE治疗的新选择。 小结 尽管近年来对cSLE的遗传易感性、免疫机制和新型生物标志物的认识取得了突破性进展，且靶向治疗与前沿免疫疗法为改善患儿预后带来了新希望，但必须清醒认识到，cSLE的研究体系与临床诊疗能力仍显著落后于成人领域。在疾病特异性生物标志物的临床转化、长期结局数据的系统积累以及真正基于儿童免疫病理特征的个体化治疗策略方面，依然存在巨大差距。未来，唯有通过持续深化对cSLE独特性病理生理的理解，推动专属于儿童的前瞻性临床研究，并构建跨学科、全生命周期的管理体系，才能最终弥合这一差距，真正实现从疾病控制向长期健康结局的跨越，为cSLE患儿点亮更具质量的未来。 为了能更好地为大家提供有趣、有用、有态度的内容，医学界风湿免疫频道欢迎大家动动手指完成以下的调研，只要五秒钟哦~ 医学界风湿免疫领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 参考文献： [1]Robinson GA, Knight A, Tucker LB, et al. Insights into the pathogenesis of childhood-onset SLE in the past decade. Nat Rev Rheumatol. 2026 Jan;22(1):26-41. 责任编辑丨墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能