Anifrolumab-FNIA

01 核心结论速览 In vivo CAR-T的临床数据已经初步证明了其在血液肿瘤和自身免疫疾病中的概念可行性和早期疗效信号。在复发/难治性多发性骨髓瘤领域，KLN-1010（Kelonia/Lilly）以18例患者100% ORR和100% MRD阴性的数据成为目前最有说服力的证据；在SLE等自身免疫疾病中，HN2301（MagicRNA/虹信生物）和Arnovie101（九科润嘉）首次验证了mRNA-LNP非病毒路径在人体的安全性和B细胞深度清除能力。 慢病毒路线在持久性方面占优，mRNA-LNP路线在安全性和可控性方面更具优势，两大技术路径并非简单替代关系，更可能是适用于不同疾病场景的互补选择。然而，现有数据仍存在样本量小、随访时间短、缺乏随机对照等关键短板，距离真正撼动现有标准疗法尚需更大规模的临床验证。 02 In Vivo CAR-T临床数据全景 2.1 血液肿瘤领域：BCMA靶点的突破性进展 2.1.1 KLN-1010：目前最完整的临床数据集 Kelonia Therapeutics的KLN-1010是基于iGPS（in vivo Gene Placement System）慢病毒平台的BCMA靶向in vivo CAR-T疗法，现已被Eli Lilly以最高70亿美元收购。在2026年ASCO年会上公布的更新数据显示，18例复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者全部达到客观缓解（ORR 100%），且所有可评估患者在治疗后1个月均达到MRD阴性（10⁻⁵灵敏度）。这一数据来自inMMyCAR Phase 1研究的剂量递增队列，患者的中位既往治疗线数为3线，属于重度预处理人群。 值得注意的是，KLN-1010在无需淋巴清除预处理的条件下实现了上述疗效。安全性方面，18例患者中16例出现CRS，但均为1-2级；仅2例出现ICANS（1例1级，1例3级，后者在3天内缓解）。KLN-1010还展现出令人鼓舞的CAR-T细胞扩增和持久性——外周血和骨髓中CAR-T细胞的扩增水平超过了传统ex vivo CAR-T的典型表现，且最早给药的患者在超过10个月的随访中仍维持MRD阴性。2026年1月，FDA授予KLN-1010快速通道资格（Fast Track Designation），safety review committee已批准门诊给药。 从时间效率来看，KLN-1010的中位知情同意至给药时间仅为13天，相比传统CAR-T需要数周的制造周期，这一优势极为显著。Lilly Oncology负责人Jacob Van Naarden将这一数据形容为"nutty"（令人震惊），认为在最重度预处理的患者中实现100%缓解率和MRD阴性是前所未有的。 2.1.2 ESO-T01：首个发表在Lancet的In Vivo CAR-T数据 EsoBiotec（已被AstraZeneca以最高10亿美元收购）的ESO-T01是首个进入临床试验的BCMA靶向in vivo CAR-T，也是首个在The Lancet发表临床数据的同类产品。ESO-T01基于第三代免疫屏蔽慢病毒载体ENaBL平台，通过纳米抗体靶向T细胞，表面过表达CD47以逃避免噬，同时敲除MHC-I以降低免疫原性。 2025年7月发表于The Lancet的初始数据显示，4例最低剂量组患者在未清淋的情况下，2例达到完全缓解（sCR），2例达到部分缓解（PR），ORR 100%。2026年4月Nature Medicine发表的更新数据（5例患者，中位随访6个月）显示，4/5例达到客观缓解（3例sCR，1例PR），所有可评估缓解者在第60天达到MRD阴性（10⁻⁵）。安全性方面，4例发生CRS（3例3级，1例2级），1例发生1级ICANS，3例出现2级感染，所有事件均可控。 然而，ESO-T01的临床试验已于2025年提前终止，未进一步入组。尽管官方未明确说明终止原因，但结合AZ的收购时间点来看，这一决定很可能与战略整合有关。ESO-T01的临床验证为ENaBL平台提供了关键的概念证明，但其数据集的完整性和随访持续时间不及KLN-1010。 2.1.3 JY231与启函生物：国内慢病毒路线的早期探索 济因生物（Genocury）的JY231是国内首个公布in vivo CAR-T临床数据的产品，采用CD3靶向慢病毒载体递送CD19 CAR。在IIT研究中，1例R/R DLBCL患者（高肿瘤负荷）在治疗1个月后达到CR，无≥2级CRS/ICANS；另1例R/R B-ALL患者（7次化疗后复发）在治疗1个月后达到CR且MRD阴性，顺利出院。尽管仅2例患者，但JY231证明了国内技术路线的可行性。 启函生物（Qihan Bio）在ASH 2025上公布了其BCMA双靶点in vivo CAR-T的IIT数据，4例RRMM患者中前2例完成1个月随访均达CR（含1例髓外病变和1例自体CAR-T失败者），无严重安全事件。启函生物的设计亮点在于双靶点策略（降低抗原逃逸风险）和内置"沉默"CAR递送机制（维持T细胞静息状态防止耗竭）。 上表汇总了慢病毒路线在血液肿瘤领域的核心临床数据。可以清晰看出，KLN-1010以最大的样本量（18例）和最完整的随访数据确立了当前的最佳疗效标杆，而ESO-T01虽然早期数据亮眼，但试验提前终止限制了其数据深度。国内项目仍处于极早期的IIT阶段，样本量有限。 2.2 自身免疫疾病：mRNA-LNP路径的里程碑式验证 2.2.1 HN2301：全球首个mRNA-LNP In Vivo CAR-T临床数据 虹信生物（MagicRNA）的HN2301于2025年9月发表在The New England Journal of Medicine，成为全球首个公布人体临床数据的mRNA-LNP in vivo CAR-T产品。该研究在5例难治性SLE患者中验证了HN2301的安全性和初步疗效，所有患者均无需淋巴清除预处理。 临床药理学数据显示，在中等剂量（4mg）组，CAR-T细胞峰值占比超过60%，B细胞被完全耗竭（<1/μl）并持续7-10天。安全性方面，所有患者仅出现1级CRS，tocilizumab可控，肝酶正常，无神经毒性。临床疗效方面，3个月后SLEDAI评分显著下降（14→4，22→2，9→6），抗核小体抗体、抗dsDNA抗体显著下降，补体恢复正常。 HN2301的技术平台为EnC-LNP，通过CD8靶向抗体将LNP定向递送至CD8+ T细胞。该研究的里程碑意义在于：首次证明了mRNA-LNP非病毒路径在人体可以产生功能性CAR-T细胞并实现临床意义上的疾病改善，且安全性显著优于传统ex vivo CAR-T。德国Erlangen大学医院的Georg Schett教授（CD19 CAR-T治疗SLE的先驱）评价称："这些发现为免疫治疗的新时代铺平了道路"。 2.2.2 Arnovie101：6小时极速起效的SLE治疗 九科润嘉（Circunited BioPharma）的Arnovie101是另一款基于LNP-mRNA（CD5靶向）的in vivo CAR-T产品，于2026年5月公布了2例SLE患者的初步数据。在给药8mg剂量后，患者实现6小时内的极速B细胞清除，全程仅见一例过性低热，无严重CRS/ICANS，肝酶正常。疗效方面，抗dsDNA抗体显著下降，补体在2-3个月内恢复，SLEDAI评分从22降至2。 Arnovie101的突出特点是起效速度极快（6小时内）和安全性窗口优异（未达毒性边界），这符合mRNA LNP在体内的药代动力学和安全性特征。目前Arnovie101正在扩展至AIHA等更多自免适应症。 2.2.3 GT801：可重复给药的体内CAR-T概念验证 微滔生物（从沙砾生物分拆）的GT801基于T-LNP（CLAMP技术）平台，与天泽云泰合作开发，在ASH 2025上以口头报告形式公布了2例NHL患者的首次临床数据。在无需清淋的条件下，两名患者分别完成3次（0.5mg/次）和4次（1.5mg/次）给药，观察到持久且可重复的CAR-T扩增，外周血单核细胞中未检测到CAR表达（脱靶<1%），骨髓和淋巴结活检显示B细胞有效清除，4周后均达到PR。 GT801的核心价值在于首次在临床中验证了in vivo CAR-T的可重复给药概念。传统ex vivo CAR-T为一次性治疗，而GT801通过mRNA-LNP的瞬时表达特性，实现了多剂量、可控的CAR-T细胞生成，这一模式在需要长期疾病管理的自身免疫疾病中具有重要战略意义。 2.3 实体瘤：仍在寻找突破口 CREATE Medicines（Myeloid Therapeutics）的MT-302（TROP2靶点）和MT-303（GPC3靶点）是目前in vivo CAR在实体瘤领域走得最远的项目。MT-302的创新之处在于其靶向髓系细胞而非T细胞——通过编码TROP2特异性CAR的mRNA-LNP，选择性重编程循环髓系细胞，使其识别和杀伤TROP2阳性实体瘤细胞。 截至2025年底，MT-302已完成40+患者的200+剂量给药，未观察到累积毒性，1例确认PR持续16个月。配对活检证实CAR+免疫细胞浸润肿瘤，伴随免疫重塑和CD8+ T细胞招募。MT-303（GPC3靶点，肝细胞癌）的剂量递增仍在进行中。尽管实体瘤数据仍处于极早期，但MT-302证明了in vivo CAR在实体瘤中的机制可行性，为这一最难攻克的领域带来了一线曙光。 03 In Vivo CAR-T的临床价值评估 3.1 血液肿瘤：疗效信号强烈，但样本量与持久性仍需验证 现有in vivo CAR-T在血液肿瘤中的临床数据呈现出一个令人振奋但需谨慎解读的前景。以KLN-1010和ESO-T01为代表的BCMA靶向产品，在R/R MM患者中实现了与传统ex vivo CAR-T相当甚至更好的早期缓解深度（100% MRD阴性）。这一疗效信号具有重要的概念验证价值——它证明了大分子慢病毒载体可以在人体内高效、选择性地转导T细胞，并产生具有强大抗肿瘤活性的CAR-T细胞。 然而，临床价值的最终评判需要回答三个关键问题：缓解持续多久？能否转化为生存获益？在更大规模、更异质性的人群中是否可重复？目前，KLN-1010的最长随访超过10个月，ESO-T01的中位随访约6个月，这样的随访时长对于评估多发性骨髓瘤的缓解持久性远远不够。传统CAR-T的5年PFS数据才刚成熟（cilta-cel CARTITUDE-1的5年PFS率为33%），in vivo CAR-T需要至少2-3年的随访才能对其持久性做出可靠判断。 此外，现有数据的样本量仍然偏小（最大的KLN-1010也仅18例），且缺乏随机对照设计。KLN-1010的inMMyCAR研究目标入组40例，只有在完成全部入组并获得至少12个月的中位随访后，才能对其临床价值做出更准确的评估。 3.2 自免疾病："免疫重置"理念的临床实践 In vivo CAR-T在自身免疫疾病中的临床价值评估，需要与一个革命性的临床现象对话：CD19 CAR-T可以实现SLE等疾病的药物无缓解（drug-free remission）。 2024年Müller等人在NEJM发表的15例患者病例系列（8例SLE、3例IIM、4例SSc）首次系统性地证明了这一概念：所有SLE患者达到DORIS缓解标准，所有患者可以完全停用免疫抑制剂，且在中位15个月的随访中维持缓解。2026年1月发表的CASTLE basket trial进一步验证了这一发现：24例患者（10 SLE、9 SSc、5 IIM）中22例达到预设疗效终点，无≥3级CRS，无ICANS，所有患者在24周观察期内无需糖皮质激素或免疫抑制剂。 传统SLE治疗的标杆药物belimumab（GSK）在BLISS-52/76试验中的完全缓解率仅为~10%，且需要持续给药维持。相比之下，CD19 CAR-T的"一次治疗、长期缓解"模式代表了治疗范式的根本转变。 In vivo CAR-T在自免领域的独特价值在于：（1）无需清淋：传统CAR-T需要fludarabine/cyclophosphamide预处理，带来感染和骨髓抑制风险；而HN2301、Arnovie101等in vivo产品均无需清淋即可实现B细胞清除。（2）门诊给药可行性：mRNA-LNP产品可通过静脉输注在门诊完成，治疗过程从数周缩短至数小时。（3）可调控性：mRNA-LNP的瞬时表达特性允许根据疾病活动度调整给药频率，实现"按需治疗"。 然而，自免领域的临床价值同样面临长期随访的挑战。B细胞重建后疾病是否复发？mRNA-LNP路径的B细胞清除深度和持续时间是否足够实现持久的免疫重置？这些问题需要更长时间的数据来回答。 04 慢病毒 vs mRNA-LNP 4.1 两大技术路线的机制差异与临床映射 In vivo CAR-T的递送系统可分为两大阵营：病毒载体（以慢病毒为主）和非病毒载体（以mRNA-LNP为主）。两者的根本差异在于CAR基因在靶细胞中的命运——慢病毒通过基因组整合实现持久甚至终身的CAR表达，而mRNA-LNP通过胞质翻译实现数天至数周的瞬时CAR表达。 4.2 临床数据映射：疗效与安全的权衡 从现有临床数据来看，两大技术路线的表现基本符合其机制特征。慢病毒路线的代表KLN-1010展现了强劲的CAR-T扩增和持久性——"外周血和骨髓中CAR-T细胞的扩增和持久性超过了传统ex vivo CAR-T的典型表现"，这直接转化为深度的临床缓解（100% MRD阴性）和超过10个月的持续应答。 mRNA-LNP路线的代表HN2301和GT801则展现了优异的安全性——HN2301的5例患者全部仅出现1级CRS，无ICANS，肝酶正常；GT801的多次给药未观察到脱靶表达（髓系细胞、肝细胞CAR表达<1%），细胞因子释放极低。然而，mRNA-LNP的瞬时表达也带来了持久性的不确定性：HN2301的B细胞清除仅持续7-10天，这样的持续时间是否足以在自免疾病中实现持久的免疫重置，仍需更长期的数据验证。 值得注意的是，CREATE Medicines正在探索一条中间道路——其retrotransposon-based技术试图通过RNA实现永久的CAR整合，同时保留LNP的递送便利性。如果这一技术路线得以验证，可能为in vivo CAR-T开辟第三条道路。 4.3 Big Pharma的"双轨押注"策略 大型制药企业的布局策略进一步印证了"双轨并行"的判断。Eli Lilly在两个月内连续收购Orna Therapeutics（mRNA-LNP，$2.4B）和Kelonia Therapeutics（慢病毒，$7B），明确将肿瘤适应症交给Kelonia的慢病毒平台，自免适应症交给Orna的LNP平台。AbbVie同样采取了类似策略——2024年1月与Umoja（慢病毒）签订最高14亿美元的合作协议，2025年6月又斥资21亿美元收购Capstan Therapeutics（mRNA-LNP）。这种"双轨押注"表明，行业共识认为单一技术路线无法覆盖所有适应症，平台多元化是降低风险的理性选择。 05 In Vivo CAR-T的短板：数据诚实地揭示了哪些风险 5.1 样本量与随访时间产生的不确定性 现有in vivo CAR-T临床数据最突出的短板是样本量过小和随访时间过短。即使是数据最完整的KLN-1010，其18例患者和最长10个月的随访，与传统CAR-T获批所依据的数百例患者和数年随访相比，仍有巨大差距。cilta-cel的CARTITUDE-1研究入组了97例患者，中位随访超过60个月；teclistamab的MajesTEC-1研究入组了165例患者。 样本量过小带来的问题是：难以准确评估罕见但严重的不良事件发生率。例如，传统BCMA CAR-T的延迟性神经毒性（DNT，表现为帕金森综合征样症状）发生率约为5-10%，但在in vivo CAR-T的现有数据中尚未被充分观察——这究竟是因为in vivo CAR-T真的没有这一风险，还是因为样本量不足以发现，目前无法判断。 5.2 慢病毒路线的基因组整合风险 慢病毒载体的基因组整合是in vivo CAR-T领域最受关注的潜在安全隐患。虽然第三代自灭活（SIN）慢病毒的设计已大幅降低了插入突变的风险，且ex vivo CAR-T的多年临床经验未观察到明显的致瘤事件，但in vivo给药的系统性暴露与ex vivo的受控转导存在本质差异。 在in vivo场景中，慢病毒载体在循环中分布，理论上可能转导非靶细胞（如造血干细胞），且整合位点的分析在in vivo条件下远比ex vivo困难。ESO-T01的数据显示，非T细胞中的CAR表达率<1%，这是一个令人安心的信号，但长期随访中是否会出现迟发性克隆扩增，仍需监测。 5.3 mRNA-LNP路线的持久性挑战 mRNA-LNP路径的短板则体现在表达的瞬时性。HN2301的B细胞清除仅维持7-10天，GT801的多次给药虽然可实现"可重复的CAR-T扩增"，但每次给药后CAR-T细胞的高峰期过后，抗B细胞活性即开始衰减。对于肿瘤治疗而言，这种"脉冲式"的CAR表达可能不足以防止疾病复发；对于自免疾病，如果B细胞重建后自身反应性B细胞克隆重新出现，疾病可能复发。 CREATE Medicines提出的解决方案是通过linear mRNA优化实现8+天的表达窗口，以及探索circular RNA和retrotransposon技术来延长表达时间。但这些技术尚未在人体中得到验证。 5.4 脱靶转导与组织分布的不确定性 尽管现有数据显示脱靶表达率较低（如GT801的脱靶<1%），但in vivo给药后的全身性分布意味着载体可能到达预期之外的组织。慢病毒载体的肝脏和脾脏摄取、mRNA-LNP的肝脏首过效应，都是需要关注的问题。HN2301的临床试验中未观察到肝酶升高，这是一个积极信号，但更大规模的数据才能确认这一安全性特征。 5.5 尚未与传统疗法的头对头比较 目前所有in vivo CAR-T的临床数据均为单臂、开放标签设计，缺乏与标准治疗（SOC）头对头比较。KLN-1010的100% MRD阴性率令人印象深刻，但在未设对照的情况下，无法排除选择偏倚的影响。未来需要随机对照试验（RCT）来真正证明in vivo CAR-T相对于现有疗法的临床优势。 06 In Vivo CAR-T能否撼动现有疗法格局 6.1 多发性骨髓瘤：向BCMA CAR-T和双抗发起挑战 多发性骨髓瘤的治疗格局在近年来已被BCMA靶向疗法深刻改变。已获批的产品包括：cilta-cel（Carvykti，传奇生物/强生）、ide-cel（Abecma，BMS）两款BCMA CAR-T，以及teclistamab（Tecvayli，强生）、elranatamab（Elrexfio，辉瑞）、linvoseltamab（Lynozyfic，Regeneron）三款BCMA×CD3双抗。 In vivo CAR-T对现有格局的潜在冲击体现在三个维度： [1] 可及性优势：传统CAR-T的制造周期导致10-15%的患者在等待期间疾病进展或死亡，in vivo CAR-T的"即用型"特性消除了这一问题。KLN-1010的中位知情同意至给药时间仅13天，这在临床实践中具有重大价值。 [2] 安全性优势：KLN-1010和ESO-T01均无需清淋，CRS以1-2级为主，这与传统CAR-T常见的3-4级CRS形成对比。如果这一安全性优势在更大规模的数据中得以维持，in vivo CAR-T有望将CAR-T的治疗窗口前移至更早期的治疗线。 [3] 成本优势：EsoBiotec曾宣称其方法可能将治疗成本降低一个数量级。虽然这一说法需要商业化后的实际验证，但in vivo CAR-T消除了个体化制造环节，其成本结构理论上显著优于ex vivo CAR-T。 然而，在疗效持久性被充分验证之前，in vivo CAR-T难以真正"撼动"cilta-cel等已建立5年PFS数据的成熟产品。双抗产品虽然需要持续给药，但其门诊便利性和已积累的大量真实世界数据构成了强有力的竞争壁垒。 6.2 自身免疫疾病：有望重新定义治疗范式 在SLE等自免疾病中，in vivo CAR-T面临的竞争格局与肿瘤截然不同。现有标准治疗（SOC）包括：糖皮质激素（一线治疗，但长期使用导致严重副作用）、羟氯喹（基础用药，但无法诱导深度缓解）、Belimumab（GSK，首个获批的SLE生物制剂，完全缓解率~10%，需持续给药）、Anifrolumab（AZ，I型干扰素受体抗体）、Rituximab（虽超适应症使用广泛，但诱导持续缓解的能力有限）。 CD19 CAR-T（无论ex vivo还是in vivo）在这些传统疗法面前展现出的深度B细胞清除和药物无缓解能力，代表了治疗范式的潜在跨越。Müller等人的病例系列中，所有患者在B细胞重建后仍维持缓解（中位B细胞恢复时间约100天），这提示CAR-T可能实现了真正的"免疫重置"——不仅清除B细胞，还重塑了自身免疫记忆。 In vivo CAR-T在自免领域的独特竞争优势在于：（1）治疗可及性：ex vivo CAR-T的制造复杂性和成本使其难以在风湿免疫科大规模推广；in vivo CAR-T的门诊静脉给药模式更契合自免疾病的临床场景。（2）安全性匹配：自免患者通常比肿瘤患者更年轻、合并症更少，对治疗的长期安全性要求更高；mRNA-LNP的瞬时表达特性提供了天然的安全缓冲。（3）可重复给药：自免疾病常需长期管理，mRNA-LNP的可重复给药能力允许根据疾病活动度进行动态调整。 然而，关键的不确定性在于：mRNA-LNP路径的B细胞清除深度和持续时间（HN2301为7-10天）是否足以实现持久的免疫重置？如果B细胞重建后疾病复发，患者是否需要反复给药？反复给药的长期安全性如何？这些问题将决定in vivo CAR-T在自免领域的最终临床定位。 6.3 实体瘤：距离突破仍遥远 MT-302/303的40+患者数据是目前in vivo CAR-T在实体瘤领域最扎实的证据，但1例PR持续16个月的疗效信号，与实体瘤免疫治疗的现有标准（如PD-1抑制剂在MSI-H肿瘤中的ORR可达40-50%）相比，仍有显著差距。实体瘤的复杂性（肿瘤微环境抑制、抗原异质性、物理屏障）对任何CAR-T平台都是巨大挑战，in vivo CAR-T在这方面并未显示出超越ex vivo CAR-T的明显优势。 07 市场期待与当前数据的差距 7.1 市场在期待什么 资本市场和临床社区对in vivo CAR-T的期待可以用三个关键词概括：可及性（Access）、可负担性（Affordability）、可控性（Controlability）。 从交易估值可以清晰读出市场的期待：2025-2026年间，6笔重大in vivo CAR-T交易的总金额超过140亿美元，其中Lilly对Kelonia的70亿美元收购创下该领域纪录。这些交易的核心逻辑是——如果in vivo CAR-T能够兑现其理论优势，它不仅将替代现有CAR-T市场，还会将细胞治疗的可及人群从当前的数万人扩展至数十万人，从而创造一个数量级更大的市场。 临床社区的核心期待则更为务实：一个不需要清淋、不需要住院、可以在门诊完成、疗效至少不劣于现有CAR-T、安全性更优的细胞治疗产品。KLN-1010的数据在这一框架下展现出强烈的前景——门诊可行、无需清淋、100% MRD阴性，但仍需要更长的随访来确认缓解持久性。 7.2 当前数据达到了哪些预期 7.3 尚未达成的关键预期 当前数据最显著的缺口在于规模化和持久性验证。市场期待看到的是：在至少50-100例患者中，in vivo CAR-T能够稳定重现当前的疗效和安全性信号，并且中位缓解持续时间达到12个月以上。此外，与标准治疗的头对头比较是获得监管批准和临床采纳的必经之路——无论单臂数据多么亮眼，RCT仍是金标准。 另一个未被满足的预期是实体瘤的突破。MT-302的1例PR虽然是积极信号，但实体瘤in vivo CAR-T仍需要更有说服力的疗效数据来支撑其在该领域的投资逻辑。 08 2026-2028年关键里程碑展望 免责声明：本报告基于截至2026年6月10日的公开信息编制，仅供学术和行业分析参考，不构成任何投资或临床决策建议。In vivo CAR-T仍处于早期临床开发阶段，相关产品的安全性和有效性尚需更大规模临床试验验证。   [ Narrow Gate Medicine]  扫描参加个人微信 (欢迎加好友讨论交流) 相关阅读 In Vivo CAR-T 领域 Deals 全景简报 Capstan L829可电离脂质技术分析报告 818条例的窄门不为in vivo CAR-T而开

青少年皮肌炎（Juvenile Dermatomyositis，JDM）是一种儿童期罕见的特发性炎症性肌病，以近端肌无力、特征性皮疹及系统性血管病变为主要表现，可累及肌肉、皮肤、关节、肺部及胃肠道等器官。疾病仍具慢性复发倾向，约半数患者在长期随访中持续存在活动性病变，且钙质沉着、脂肪营养不良等并发症可造成不可逆器官损伤，严重影响患者的生长发育、社会功能及心理健康。 在 2026 年 EULAR 年会专场会议中，Pilkington 博士以「JDM 的管理现状」（State of the Art Strategies in the Management of JDM）为题，系统梳理了 JDM 从治疗达标（Treat-to-Target，T2T）策略到长期结局管理的最新研究进展。作为英国最大的儿科风湿病专科前负责人，她深度参与了国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）国际多中心试验及欧洲儿科风湿病（SHARE）指南制定。本次报告以一例长达 19 年的真实世界病例为主线，串联起 T2T 的循证治疗时间窗、长期患者报告结局及前沿治疗选择。 病例引入：Patient S 图 1. 标题页（讲者幻灯） Pilkington 博士首先展示了一例随访长达 19 年的典型 JDM 病例（Patient S）： ❖ 患者 2006 年 14 岁起病，2007 年确诊，表现为近端肌无力伴肌酸激酶（CK）显著升高（7161 U/L），2021 年复查提示抗 NXP2 抗体阳性。 ❖ 初始口服糖皮质激素联合甲氨蝶呤后，肌力在 6 个月内恢复。 ❖ 病程第 2 年出现严重皮肤病变与钙质沉着（calcinosis），遂加用羟氯喹与静脉注射免疫球蛋白（IVIg）； ❖ 第 5 年出现面部脂肪营养不良（lipodystrophy）及广泛钙质沉着（面、颈、躯干、下肢），伴甲襞毛细血管扩张，治疗方案调整为注射用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、每月静脉甲泼尼龙及帕米膦酸盐。 ❖ 第 6 年皮肤复发并出现新发钙质沉着，加用阿达木单抗并停用硫唑嘌呤。 ❖ 第 7～11 年间，钙质沉着逐步改善，激素缓慢减停，但曾因腹部钙质沉着结节破溃、渗出脓性分泌物而需长期预防性使用抗生素。 ❖ 第 11 年因咽部感染，皮损复发与脂肪营养不良加重。 ❖ 第 15 年因生育需求调整用药：停用甲氨蝶呤，将阿达木单抗换为不通过胎盘转运的赛妥珠单抗（certolizumab），但换药延迟期间出现背部、腿部及臀部新发钙质沉着，遂加用霉酚酸酯。 ❖ 第 16 年顺利分娩健康女婴。 ❖ 第 17 年面部脂肪营养不良加重。 ❖ 第 19 年（2026 年）再次出现疾病复发，伴新发肌炎活动。 图 2. Patient S 病例（讲者幻灯） 该病例生动体现了 JDM 的慢性、复发性本质，「你以为已经控制住了，结果停药或减量后，病情又卷土重来」。Pilkington 博士特别指出，皮肤病变和钙化性损害是病程中最棘手的部分，可能耗费数年时间控制，且一旦形成极难逆转，这也引出了 T2T 策略在真实世界中的重要性与挑战。 T2T 国际专家组推荐及队列研究证据 图 3. T2T 国际专家组推荐 [1] 基于 Ravelli 等发表于 Annals of the Rheumatic Diseases（2025）的、由欧洲儿童风湿病学会（PReS）/儿童关节炎风湿病研究联盟（CARRA）共同背书的国际专家组共识，Pilkington 博士介绍了 JDM 的 T2T 核心框架： ❖ 治疗启动后 12 个月内达到疾病非活动状态（inactive disease）是主要目标。 ❖ 中期目标包括：6 周内实现最小临床改善、3 个月内实现肌酶水平正常化在内的中度改善、6 个月内肌力恢复正常，以及 12 个月内完成糖皮质激素减停。 Pilkington 博士回顾了自己职业生涯早期的临床实践 ——「千禧年初，主流观点是所有患者必须至少接受 2 年糖皮质激素治疗」—— 以此强调近 30 年间治疗理念的剧变。 图 4. 讲者幻灯 ——T2T 的循证时间窗：MacMahon 研究 为验证上述时间窗的可行性，Pilkington 博士引用了 MacMahon 等发表于 Arthritis & Rheumatology（2026）的双中心回顾性研究。该研究纳入意大利 Gaslini 医院队列与加拿大多伦多 SickKids 医院队列共 187 例 JDM 患者，通过 Kaplan-Meier 分析显示：肌酶正常化的中位时间约 3 个月，肌力正常化约 6 个月，皮损缓解约 12 个月，达到 PRINTO 疾病非活动标准的中位时间分别为 10.3 个月（Gaslini 队列）和 8.8 个月（SickKids 队列）。 图 5. Gaslini 队列与 SickKids 队列的 Kaplan-Meier 生存曲线直观展示了 8–12 个月间生存概率的下降拐点 [2] Pilkington 博士对两中心的数据差异探讨了多种可能的解释，但强调即使在专科诊疗中心，治疗效果也可能因地区而异。她总结：「我们选择的这些治疗目标是合适的，而且有循证医学证据支持」。 T2T 策略的间接证据 随后，Pilkington 博士讨论了 T2T 在 JDM 中的证据现状。她坦言，目前尚无针对 JDM 的 T2T 的随机对照试验的直接证据，但间接证据充分：包括成人 SLE 的 T2T 成果经验、治疗延迟导致预后更差、持续活动性疾病活动会造成器官累积性损伤，以及钙质沉着的不可逆性。她展示了一位多年口服环孢素治疗但病情未得到有效控制的患儿照片 ——「该患儿的器官损伤已不可逆转，最终不幸离世」，以及一位抗 MDA5 抗体阳性伴快速进展性间质性肺病（ILD）的胸片，以此强调 JDM 是具有潜在致死风险的严重疾病，早期积极控制至关重要。 图 6. JDM 管理中采用 T2T 的间接证据（讲者幻灯） 长期结局：整合患者视角与客观评估 JDM 的长期预后是证据相对匮乏的领域，目前研究结果显示患者的远期生活质量不容乐观。Pilkington 博士首先介绍了 Boros 等基于英国和爱尔兰青少年皮肌炎队列（JDCBS）的研究的数据：向 190 名年龄 ≥16 岁的既往确诊 JDM 患者发放问卷，最终回收问卷的 84 份（应答率 44%），研究对象平均病程为 12.4 年。结果令她「大吃一惊」——59% 受访者自述仍存在活动性肌炎，65% 仍在使用免疫抑制剂（24% 联用 2 种，9.6% 至少 3 种），25.3% 有活动性皮损且其中 85.7% 合并钙质沉着。 图 7. 一例患者 8~23 岁期间的儿童肌炎评估量表（CMAS）、修正皮肤疾病活动评分（DAS）、8 组徒手肌力测试（MMT8）及医生整体视觉模拟评分（VAS）评估结果随时间的非线性波动，提示 JDM 的疾病活动度并非呈单一线性缓解趋势 [3] Pilkington 博士随即引用了挪威 NorJDM 队列研究的数据：40 例患者在完成两次访视评估（中位随访间隔为 7.5 年，第二次访视时中位病程为 21.7 年），结果显示 53% 的患者仍符合 PRINTO 疾病活动标准，95% 存在器官损伤（肌炎损伤指数 MDI≥1），40% 存在躯体功能受损。肌无力发生率由 43% 显著升至 68%（p=0.02）。 图 8.（左图）PRINTO 标准下两次随访期间疾病活动度分类与用药状态变化，（右图）青少年皮肌炎疾病活动指数（JDMAI）标准下两次随访期间疾病活动状态转移 [4] 这些研究共同提示：JDM 的「临床治愈」概念需重新审视：临床缓解不等于患者主观感受的康复，且器官损伤具有随病程延长而累积的特性。Pilkington 博士总结：「这种疾病并非必然会自发缓解，我们必须努力改进治疗方案」。 治疗进展 最后，Pilkington 博士梳理了当前的治疗选择。一线方案仍为全身应用糖皮质激素联合甲氨蝶呤，核心原则是「1 年内逐步停用糖皮质激素」。二线及后续选择包括 IVIg、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、静脉环磷酰胺；生物制剂涵盖抗 TNF 制剂、阿巴西普、利妥昔单抗；小分子药物包括 JAK 抑制剂（如巴瑞替尼、托法替布）；此外，I 型干扰素受体拮抗剂阿 anifrolumab 为以皮肤受累为主的 JDM 提供了新的治疗方向。报告幻灯片右侧展示了患者背部及面部皮肤受累的照片。 图 9. JDM 治疗进展（讲者幻灯） 她特别提到，针对线粒体功能障碍的治疗探索、造血干细胞移植及 CAR-T 细胞疗法（可实现深度 B 细胞耗竭，已有病例报告显示显著疗效）正在开辟 JDM 的精准免疫重建的新纪元。「罗马有一组 JDM 患者成功接受 CAR-T 治疗，效果令人瞩目」，但她同时指出：「在接受该治疗的肌炎患者中，约 10% 面临复发风险，CAR-T 并非所有 JDM 患者的根治性手段」。 互动答疑环节 在讲座结束后，听众和 Pilkington 博士围绕以下核心议题展开了深入讨论： Q1：利妥昔单抗 vs 托珠单抗，以及抗 TNF 药物在 JDM 中的定位 一位与会的免疫学家提问：其科室通常使用利妥昔单抗，但不常使用抗 TNF 药物；若需治疗钙化性病变，应如何选择用药？ Pilkington 博士 Pilkington 博士回应，她过去常用抗 TNF 抑制剂（如阿达木单抗）治疗钙化性病变且疗效确切，但由于相关药物的使用限制条件变得更加严格，目前已不再常规推荐或使用。关于利妥昔单抗，她的核心顾虑是起效慢，疗效显现需等待约 6 个月 ——「尽管在临床试验中 JDM 患者使用利妥昔单抗的疗效优于成人，但患者仍需经历漫长的等待期」。因此，她可能会先用利妥昔单抗诱导缓解，但不会用它来控制钙化性病变或维持长期缓解。她强调，钙化性病变的治疗需要长期坚持，往往需要坚持数年，必须充分考虑患者对长期用药的耐受性。 Q2：许多 JDM 患者 CK 水平本就不高，如何监测治疗应答是否理想？ Pilkington 博士 Pilkington 博士指出，肌力的临床评估至关重要。「如果你们还没有掌握 8 组徒手肌力测试（MMT-8），请务必学习掌握。这个测试非常快捷，在儿童患者中应用效果很好」 。若担心操作熟练度，可选择儿童肌炎活动度评分（CMAS）测试，后者不仅能评估肌肉力量，还能检测肌肉功能。她补充道：「实际上，我会为每位患者进行心电图检查，每次随访时还会检查甲襞毛细血管。这并不意味着我不看实验室检查结果，但实验室检查结果是次要的 —— 临床观察才是最重要的」。对于多处钙化灶影响功能评估的情况，她建议通过物理治疗逐一评估每块肌肉在可动范围内的力量，「这并非不可能，只是困难重重，需要临床医生想办法克服」。 Q3：IVIG 的剂量选择 ——1 g/kg vs 2 g/kg？ Pilkington 博士 Pilkington 博士表示，她仅在病情严重的患者身上使用 IVIG，前几个月通常每月 1 次，同时会联合使用其他药物。关于剂量，标准方案为 2 g/kg，但有人因药物可及性问题尝试 1 g/kg，「有时效果不错」。她坦言：「这很难确定绝对的剂量标准，更多是基于临床治疗经验，而非循证数据」 。 Q4：是否会根据肌炎特异性抗体（MSA）调整治疗方案？ Pilkington 博士 有听众询问是否会对所有患者定期进行肌炎特异性抗体（MSA）检测，并根据抗体类型选择药物。Pilkington 博士认为，仅根据特定 MSA 选择药物「相当危险」——「难道每个抗 NXP2 阳性的患者都会发展出慢性淋巴细胞性脑炎？事实并非如此。」她强调，这些抗体仅是风险因素，她会确保在确诊前进行筛查（如抗 MDA5），但最终会根据患者的具体临床表现调整治疗方案，而非机械地参照某种特定抗体。「即便在同一种 MSA 患者群体中，患者的临床表现也极其多样化」。 关于生物标志物监测，她提及 I 型干扰素（IFN）诱导的基因表达分析（interferon signature）检测目前仍是研究工具，「对于担忧病情变化的患者，我们会经常使用，但它还不是广泛应用的临床工具」。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 参考内容 [1] Ravelli A, Rosina S, MacMahon JM, et al. Treating juvenile dermatomyositis to target: Paediatric Rheumatology European Society/Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance-endorsed recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2025;84(7):1055-1067. [2] MacMahon JM, Ravelli A, Rebollo-Giménez AI, et al. Toward a Treat-to-Target Strategy in Juvenile Dermatomyositis: What Are the Suitable Targets and Optimal Timing of Their Achievement? Arthritis Rheumatol. 2026;78(4):928-935. [3] Boros C, McCann L, Simou S, et al; JDM Cohort and Biomarker Study (JDCBS). Juvenile Dermatomyositis: what comes next? Long-term outcomes in childhood myositis from a patient perspective. Pediatr Rheumatol Online J. 2022;20(1):102. [4] Berger SG, Berntsen KS, Risum K, et al. Predictors of persistent active disease and the longitudinal development of organ damage, patient-reported outcomes and autoantibodies in long-term juvenile dermatomyositis. RMD Open. 2025;11(2):e005598. 投稿 | huanghaihua@dxy.cn 题图｜丁香园创意团队