Anifrolumab-FNIA

今年5月10日——第23个世界狼疮日。系统性红斑狼疮（SLE），简称狼疮，这个曾被误称为"不死的癌症"的疾病，就像是身体里的"安保部队"免疫系统出了故障：本该精准打击入侵的病毒、细菌，却错误地"调转枪口"攻击自身健康组织，导致皮肤、关节、肾脏、血液系统、神经系统等全身多个器官受损。一、为什么会得系统性红斑狼疮？ 正常的免疫系统能通过细胞表面的信号，判断是不是有害东西，然后把它们清理掉。而系统性红斑狼疮这种病，是免疫细胞（特别是B淋巴细胞）被错误地激活了，就像"敌我识别"功能坏了，产生大量攻击自己细胞的武器（自身抗体），导致全身发炎和组织损伤。目前认为，狼疮的发病是遗传、环境和性激素共同作用的结果：携带易感基因的人群，在紫外线照射（最常见的环境诱因）、EB病毒感染、某些药物（如肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、米诺环素）等环境因素触发下，加上雌激素的影响，会导致免疫细胞异常激活。二、系统性红斑狼疮有哪些典型症状？ 不同患者的症状差异显著，轻重不一。即使是同一部位受损，其表现也可能截然不同。异常激活的免疫细胞产生的自身抗体随血液循环，停留在哪，那里就可能受到损害，从而出现相应的症状。 皮肤黏膜损害：典型表现为面部蝶形红斑（鼻梁和双颧部对称性红斑，不累及鼻唇沟）、光过敏（晒太阳后皮肤出现红斑、瘙痒、水疱），还可能出现盘状红斑、甲周红斑/毛细血管扩张、无痛性口腔溃疡（口腔或鼻咽部）、弥漫性脱发、雷诺现象等。 关节损害：表现为多关节肿胀或疼痛，多累及手指、腕、膝、踝等关节，绝大多数不出现关节畸形，少数患者可出现Jaccoud关节病（非侵蚀性关节畸形）。 肾脏损害：表现为蛋白尿、镜下血尿、管型尿、水肿、高血压，严重者可进展为终末期肾病。 血液系统受累：可能会出现贫血、白细胞减少或血小板减少。 神经系统受累：称为神经精神狼疮（NPSLE），可累及中枢和周围神经系统，表现为头痛、癫痫发作、认知障碍、情绪异常、脑血管意外、周围神经病等，严重者可出现昏迷。 还有心脏、肺、消化系统等也可能被波及，出现胸痛、气喘、咳嗽、腹痛等症状。 它不局限于某一处，往往有多个器官损伤的表现——它像一场无声的风暴，在身体内部悄然蔓延，考验着每一个器官的韧性。三、怀疑狼疮，需要做哪些检查？ 通过血常规、尿常规、肝肾功能等基础检查，可以初步评估血液系统、肾脏、肝脏等是否受损，从而了解有无系统性红斑狼疮多个器官损害的表现。最重要的是检查有无异常的自身抗体： 抗核抗体（ANA）：是筛查狼疮的首选指标，95%以上的狼疮患者ANA呈阳性，但ANA阳性不等于就是狼疮——约5%-15%的健康人也可能出现低滴度ANA阳性，且随年龄增长阳性率升高；其他风湿免疫病、慢性感染、恶性肿瘤等也可能导致ANA升高。只有ANA阳性，而无任何临床症状者，不能诊断为狼疮。 抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗Sm抗体：是狼疮的特异性抗体。抗dsDNA抗体与疾病活动度（尤其是肾脏活动度）密切相关，滴度升高提示病情活动；抗Sm抗体对狼疮的诊断特异性高达99%，被称为狼疮的"标记性抗体"，但其滴度与疾病活动度无关。 补体C3和补体C4：其降低不仅对诊断狼疮有帮助，还与疾病活动度密切相关，补体水平越低通常代表疾病活动度越高；补体水平逐渐升高提示病情好转。 此外，还有心脏彩超、肺部CT，必要时还可进行肾脏穿刺活检等，对评估器官损害及严重程度很有帮助。四、得了狼疮，该怎么治疗？ 系统性红斑狼疮的治疗目标并非"根治"，而是实现长期控制，具体包括抑制异常免疫反应、减少器官损伤、预防复发以及维持生活质量。治疗方案需根据病情轻重、受累器官及活动程度个体化制定。 狼疮的治疗通常分为诱导缓解和维持治疗两个阶段：诱导缓解阶段的目标是快速控制炎症、阻止脏器损伤；维持治疗阶段的目标是长期控制病情、预防复发。 轻度活动：通常以羟氯喹为基础治疗（所有无禁忌证的狼疮患者，无论病情轻重，均应使用羟氯喹），必要时可联合小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10mg/日）或非甾体抗炎药。 中度及重度活动：需使用足量糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/日）快速控制炎症，同时联合免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、环磷酰胺、他克莫司、环孢素等），以减少糖皮质激素用量、保护脏器功能、预防复发。 以往，多数患者需要半年到一年才能达到缓解；近年来，随着贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗等国内已获批的狼疮特异性生物制剂的应用，部分患者可在3个月内实现深度缓解。 对于传统治疗和生物制剂治疗均无效的难治性重症狼疮患者，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在临床试验中展现出了良好的疗效，部分患者甚至可以实现长期无药缓解。但该疗法目前尚未在国内获批用于狼疮治疗，且费用高昂，存在一定的治疗风险。 规范治疗+长期随访是狼疮管理的核心。患者需定期到风湿免疫科复诊，监测病情活动度和药物不良反应，及时调整治疗方案。同时，非药物干预同样重要： 严格防晒：避免上午10点至下午4点的阳光直射，外出穿长袖、戴宽檐帽、打遮阳伞，涂抹SPF≥50、PA++++的广谱防晒霜，每2-3小时补涂一次。 预防感染：避免去人群密集的场所，注意个人卫生，出现感染及时治疗。 健康生活：保持规律作息，避免熬夜和过度劳累，戒烟（吸烟会降低羟氯喹疗效，增加疾病活动风险），适度进行有氧运动（如散步、瑜伽、游泳），避免剧烈运动。 避免诱发因素：限酒，避免使用可能诱发狼疮的药物。五、狼疮患者可以怀孕吗？ 系统性红斑狼疮不是怀孕的绝对禁忌，但必须是有计划的妊娠，绝对避免意外怀孕。患者需同时满足以下条件方可考虑怀孕： 病情持续稳定至少6个月以上 无重要脏器（肾脏、心脏、神经系统等）活动性损害 •已停用致畸药物足够时间，并调整为妊娠期安全药物（如羟氯喹、小剂量泼尼松、环孢素、他克莫司、唑嘌呤等）孕前需由风湿免疫科、产科、生殖科等多学科医生共同进行全面风险评估；孕前按时复诊，严密监测疾病活动度及胎儿发育情况；产后3个月内是病情复发高风险期，需加强监测，不可擅自停药或减药。羟氯喹在哺乳期可以安全使用，小剂量泼尼松（≤10mg/日）、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤也可在医生指导下使用。六、狼疮的预后怎么样？ 曾经，系统性红斑狼疮被视为"不治之症"，患者的生存期很短。但随着医学的进步，如今狼疮已成为一种可控制、可管理的慢性疾病。绝大多数患者经过早期诊断、规范治疗和长期管理，完全可以像正常人一样上学、工作、结婚、生子，拥有高质量的生活。 目前，我国狼疮患者的10年生存率已超过90%。 风湿免疫科黄荣军、黄新翔、霍晓聪/文 参考文献 沈南,赵毅,段利华,宋立军,曾小峰,刘毅,赵岩.系统性红斑狼疮诊疗规范[J].中华内科杂志,2023,62(7):775-784. 【世界狼疮日专属义诊通知】 为迎接5-10世界狼疮日，帮助广大狼疮患者及家属更好地了解疾病、科学管理疾病，我院风湿免疫科将于2026年5月14日（周四）上午9:30-11:00在医院门诊二楼大厅开展免费义诊活动。 届时，风湿免疫科专家将现场提供： 免费疾病咨询 个体化用药指导 日常健康管理宣教 免费血压检查及超声骨密度筛查 欢迎广大狼疮患者、家属及有相关症状的市民朋友前来咨询！

金美善（Mi-Sun Kim）| 白旭英（Wook-Young Baek）| 李相元（Sang-Won Lee）| 韩在浩（Jae-Ho Han）| 李相鹤（Sang-Hak Lee）| 李道亨（Do-Hyung Lee）| 姜成喜（Seung-Hee Kang）| 韩正焕（Jeung-Whan Han）| 苏昌熙（Chang-Hee Suh）韩国水原市Jangan-gu Seobu-ro 2066号，成均馆大学药学系，邮编16419摘要信号转导子和转录激活因子3（STAT3）可被多种细胞因子激活，包括白细胞介素（IL）-6、IL-17和IL-23，这些细胞因子与系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制有关。STAT3的激活在免疫系统失调中起着关键作用。抑制Janus激活激酶（JAK）/STAT3通路在动物模型和狼疮患者中的疗效已经得到证实。然而，现有的许多STAT3抑制剂缺乏特异性。本研究旨在探讨两种新型小分子Huchembio（HCB）-5009和HCB-5018在缓解疾病严重程度方面的疗效。通过MRL/lpr易患狼疮的小鼠模型，研究了HCB-5009和HCB-5018通过与STAT3相关信号通路和炎症细胞因子的调节来发挥作用的潜在机制。21只雌性MRL/lpr小鼠接受了为期4周的治疗，并评估了SLE的关键标志物和蛋白质的表达情况。使用萤光素酶报告基因检测法评估了这些化合物对多种稳定细胞系中STAT信号通路的影响。接受HCB分子治疗的小鼠表现出狼疮症状的改善，抗dsDNA抗体和炎症细胞因子水平降低，C3补体水平升高。肾脏组织的组织病理学分析证实，HCB分子抑制了MRL/lpr小鼠的炎症，表明STAT3通路参与了狼疮的进展，观察到的效果与STAT3相关通路的调节一致。总体而言，这些结果表明HCB分子在狼疮小鼠模型中具有治疗效果，这种效果与STAT3通路的调节有关，尤其是HCB-5018的机制观察结果提供了有力支持。进一步的研究，包括详细的药代动力学和机制分析，将有助于全面阐明其作用机制。引言系统性红斑狼疮（SLE）的特点是由于免疫耐受性的破坏，导致免疫系统异常攻击正常组织[1]。尽管SLE的确切病因仍不明确，但其发病机制涉及遗传、环境和激素因素的复杂相互作用，尤其是促炎细胞因子的过度产生[2, 3]。这种失衡触发了自身抗体的过量和对自身抗原的耐受性丧失。这一炎症级联反应中的关键因子包括白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、IL-21、IL-23[4, 5, 6]、肿瘤坏死因子-α（TNF-α[7]和I型干扰素。这些细胞因子的大部分生物效应主要是通过Janus激活激酶（JAK）/信号转导子和转录激活因子（STAT）3通路介导的[8]。细胞因子平衡的破坏极大地加剧了免疫系统的失调和SLE的发展[9, 10]。STAT3在将细胞因子和生长因子的信号传递到细胞核中发挥着关键作用，调控与免疫反应、炎症和细胞存活相关的基因表达[11, 12]。STAT3表达的失调与多种病理状况有关，包括癌症和炎症性疾病[13, 14]。在SLE患者中，STAT3的激活增强，尤其是在T细胞中，与IL-17水平升高和Th17细胞数量增加相关[15, 16]。IL-17/STAT3轴的失调加重了疾病严重程度，尤其是在狼疮性肾炎（LN）中，这表现为IL-17水平的升高[15, 17]。此外，STAT3促进了T细胞的分化，特别是在T滤泡辅助（Tfh）和Th17细胞等亚群中[18, 19]，这些细胞在SLE的发展中起着至关重要的作用。在MRL/lpr易患狼疮的小鼠中观察到了STAT3的激活；然而，T细胞特异性STAT3缺陷可防止LN的发展[20, 21]。STAT3促进B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞[22]，过度的STAT3激活可能导致组织损伤和纤维化，这在LN中很常见[21, 23]。这一发现强调了STAT3在SLE发病机制中的关键作用。在狼疮的动物模型和患者中，抑制JAK/STAT3通路的疗效已经得到证实，这支持了其治疗潜力的日益认可[17, 20, 24, 25, 26, 27, 28]。在易患狼疮的小鼠模型中，抑制STAT3表达可防止LN的发展，并减少抗dsDNA抗体和炎症细胞因子的产生。这一发现强调了STAT3在SLE发展中的关键作用，表明STAT3可能是一个可行的治疗靶点。然而，许多现有的STAT3抑制剂缺乏特异性，这使得难以将观察到的治疗效果完全归因于STAT3活性的抑制。最近，我们发现了两种新型的选择性STAT3抑制剂Huchembio（HCB）-5009和HCB-5018，它们具有很高的结构同源性。在这项研究中，我们假设这些抑制剂可以通过抑制STAT3和炎症细胞的表达来减轻疾病活动。具体来说，本研究旨在探讨HCB-5009和HCB-5018通过下调MRL/lpr易患狼疮小鼠中STAT3和炎症细胞的表达来减轻疾病严重程度的潜在疗效。本研究的结果可以加深对STAT3信号在SLE发展中的作用的理解，为其作为治疗靶点的潜力提供宝贵的见解。章节片段实验设计从美国缅因州Bar Harbor的Jackson实验室购买了21只初始体重约为30–40克的雌性MRL/lpr小鼠。实验开始前，这些小鼠被允许适应一周。所有动物实验程序均经过Ajou大学医学中心的机构动物护理和使用委员会审查并获得批准（批准编号：2022-0067）。这些小鼠按照特定无病原体条件进行饲养和维护HCB分子选择性抑制STAT3转录活性HCB-5009和HCB-5018是选择性抑制STAT3转录活性的小分子，可以通过口服给药。为了评估其选择性，我们使用萤光素酶检测法检测了各种STAT亚型的转录活性。HCB-5009和HCB-5018对STAT3表现出高选择性；它们的半数抑制浓度（IC50）分别为0.30 ± 0.095 μM和0.038 ± 0.006 μM讨论目前SLE的治疗选择包括抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，如贝利木单抗（belimumab）和阿尼夫鲁单抗（anifrolumab）[32]。尽管这些治疗方法安全性较高且有效，但在临床试验中许多并未显示出显著益处[33]。此外，由于长期使用类固醇和广泛的免疫抑制带来的不良影响，SLE的免疫抑制治疗应用仍然受到限制，这显著增加了STAT3A：一种负责转导细胞生长和免疫反应信号的转录因子系统性红斑狼疮（SLE）：一种慢性自身免疫性疾病HCB-5018和HCB-5009：本研究中开发并测试的小分子STAT3抑制剂STAT1和STAT4：其他参与免疫调节的STAT家族转录因子IL-6、IL-17和IL-21：参与免疫信号传导和炎症的细胞因子Janus激酶（JAK）：细胞因子信号通路中的关键信号转导因子Th17：M.S.K.：概念构思、研究设计、方法论、验证、撰写——初稿。W.Y.B.：概念构思、研究设计、方法论、验证、撰写——初稿。S.W.L.：研究设计、方法论、验证。J.H.H.：研究设计、方法论。S.H.L.：研究设计。D.H.L.：研究设计、方法论。S.H.K.：研究设计、方法论。J.W.H.：概念构思、监督。C.H.S.：概念构思、资金获取、监督、撰写——审阅本研究得到了韩国卫生福利部的支持[资助编号HR16C0001]本手稿的撰写过程中未使用任何人工智能本研究使用或分析的数据可向通讯作者请求获得[64]金美善（Mi-Sun Kim）：撰写——初稿、验证、方法论、研究、概念构思。白旭英（Wook-Young Baek）：撰写——初稿、验证、方法论、研究、概念构思。李相元（Sang-Won Lee）：验证、方法论、研究。韩在浩（Jae-Ho Han）：方法论、研究。李相鹤（Sang-Hak Lee）：方法论、研究。李道亨（Do-Hyung Lee）：方法论、研究。姜成喜（Seung-Hee Kang）：方法论、研究。韩正焕（Jeung-Whan Han）：监督、概念构思。苏昌熙（Chang-Hee Suh）：撰写——作者声明本研究使用了Huchembio开发的专有化合物，其中一名或多名作者也是该公司的成员。研究的设计、实施和解释由研究团队独立完成。作者没有其他需要声明的利益冲突。www.editage.co.kr）提供的英语语言编辑服务。