A Phase Ib, Multicenter Study of VOB560 in Combination With MIK665 in Patients With Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma, Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia, or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.

The purpose of the study was to identify doses and schedules of VOB560 and MIK665 that can be safely given and to learn if the combination can have possible benefits for patients with Non-Hodgkin lymphoma (NHL), Multiple Myeloma (MM) or Acute Myeloid Leukemia (AML).
VOB560 and MIK665 are selective and potent blockers respectively of the B-cell lymphoma 2 (BCL2) protein and of the myeloid cell leukaemia 1 (MCL1) protein, proteins that may protect tumor cells from undergoing cell death. VOB560 and MIK665 are designed to block the functions of the BCL2 and MCL1 proteins, so that the tumor cells that rely on these proteins undergo cell death.
Preclinical data suggest that concomitant treatment with VOB560 in combination with MIK665 induces robust anti-tumor activity.

开始日期2021-06-23

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04629443 / Completed临床1/2期IIT

Phase I/II, International, Multicentre, Open-label, Non-randomised, Non-comparative, Study Evaluating the Safety, Tolerability and Clinical Activity of Intravenously Administered S64315, a Selective Mcl-1 Inhibitor, in Combination With Azacitidine in Patients With Acute Myeloid Leukaemia (AML)

The purpose of this study is to assess the safety, tolerability and clinical activity of the combination S64315 with azacitidine in patients with acute myeloid leukaemia.

开始日期2021-02-17

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

EUCTR2019-000998-23-ES / Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II, open label, non-randomized study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and clinical activity of S64315 in patients with locally advanced or metastatic breast cancer in combination with various standard treatments including hormonal and cytotoxic agents

开始日期2019-09-19

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

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2024-12-31·Cancer Biology & Therapy

The tubulin polymerization inhibitor gambogenic acid induces myelodysplastic syndrome cell apoptosis through upregulation of Fas expression mediated by the NF-κB signaling pathway

Article

作者: Wu, Jinglong ; Fang, Liguang ; Wang, Shijun ; Zhao, Haijun ; Zhong, Ming ; Wang, Mengyue ; Guo, Ruijian ; Zhong, Cheng ; Gohda, Eiichi ; Zhang, Xianyi ; Yang, Xiaoman ; Xia, Lei ; Wang, Guanghui

The development of an effective treatment for myelodysplastic syndrome (MDS) is needed due to the insufficient efficacy of current therapies. Gambogenic acid (GNA) is a xanthone constituent of gamboge, a resin secreted by Garcinia hanburyi Hook. f. GNA exhibits antitumor and apoptosis-inducing activities against some cancer cells, but the mechanism is unknown. This study aimed to validate the anti-proliferative and apoptosis-inducing effects of GNA on MDS cells and to elucidate the mechanisms underlying those activities. Apoptosis, proliferation and cell cycle of MDS-L cells were assessed by the caspase 3/7 assay, cell counting and flow cytometry, respectively. The levels of apoptotic, tubulin, NF-κB pathways, and Fas proteins were determined by Western blotting. CRISPR/Cas9 knockout (KO) plasmids were used to generate KO cells of p65 and Fas. MDS cell growth in a xenograft model was evaluated by the AkaBLI system. GNA induced MDS cell apoptosis, accompanied by a reduction in the anti-apoptotic protein MCL-1 expression, and inhibited their growth in vitro and in vivo. GNA combined with the MCL-1 inhibitor MIK665 potently suppressed the proliferation of MDS cells. GNA interfered with tubulin polymerization, resulting in G2/M arrest. GNA induced NF-κB activation and upregulation of Fas, the latter of which was inhibited by p65 KO. GNA-induced apoptosis was attenuated in either p65 KO or Fas KO cells. These results demonstrate that GNA inhibited tubulin polymerization and induced apoptosis of MDS cells through upregulation of Fas expression mediated by the NF-κB signaling pathway, suggesting a chemotherapeutic strategy for MDS by microtubule dynamics disruption.

2024-04-01·Cell Death & Differentiation

AMPK inhibition sensitizes acute leukemia cells to BH3 mimetic-induced cell death

Article

作者: Patnaik, Mrinal M ; Hu, Lei ; Ye, Kaiqin ; Smith, B Douglas ; Venkatachalam, Annapoorna ; Jia, Jia ; Wang, Hongzhi ; Deng, Qingmei ; Kaufmann, Scott H ; Wu, Xinyan ; Flatten, Karen S ; Ghiaur, Gabriel ; Meng, X Wei ; Zhong, Jun ; Dai, Haiming ; Ji, Wenbo ; Pandey, Akhilesh ; Saliba, Antoine N ; Peterson, Kevin L ; Webster, Jonathan A ; Schneider, Paula A ; Csizmar, Clifford M

BH3 mimetics, including the BCL2/BCLX_L/BCLw inhibitor navitoclax and MCL1 inhibitors S64315 and tapotoclax, have undergone clinical testing for a variety of neoplasms. Because of toxicities, including thrombocytopenia after BCLX_L inhibition as well as hematopoietic, hepatic and possible cardiac toxicities after MCL1 inhibition, there is substantial interest in finding agents that can safely sensitize neoplastic cells to these BH3 mimetics. Building on the observation that BH3 mimetic monotherapy induces AMP kinase (AMPK) activation in multiple acute leukemia cell lines, we report that the AMPK inhibitors (AMPKis) dorsomorphin and BAY-3827 sensitize these cells to navitoclax or MCL1 inhibitors. Cell fractionation and phosphoproteomic analyses suggest that sensitization by dorsomorphin involves dephosphorylation of the proapoptotic BCL2 family member BAD at Ser75 and Ser99, leading BAD to translocate to mitochondria and inhibit BCLX_L. Consistent with these results, BAD knockout or mutation to BAD S75E/S99E abolishes the sensitizing effects of dorsomorphin. Conversely, dorsomorphin synergizes with navitoclax or the MCL1 inhibitor S63845 to induce cell death in primary acute leukemia samples ex vivo and increases the antitumor effects of navitoclax or S63845 in several xenograft models in vivo with little or no increase in toxicity in normal tissues. These results suggest that AMPK inhibition can sensitize acute leukemia to multiple BH3 mimetics, potentially allowing administration of lower doses while inducing similar antineoplastic effects.

2023-05-23·Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America1区 · 综合性期刊

Design of rigid protein-protein interaction inhibitors enables targeting of undruggable Mcl-1.

1区 · 综合性期刊

Article

作者: Schade, Markus ; Carbajo, Rodrigo J ; Packer, Martin ; Chiarparin, Elisabetta ; Bodnarchuk, Michael S ; Embrey, Kevin ; Johannes, Jeffrey W ; Degorce, Sébastien L ; Rawlins, Philip B ; Hird, Alexander W ; Hargreaves, David

The structure-based design of small-molecule inhibitors targeting protein-protein interactions (PPIs) remains a huge challenge as the drug must bind typically wide and shallow protein sites. A PPI target of high interest for hematological cancer therapy is myeloid cell leukemia 1 (Mcl-1), a prosurvival guardian protein from the Bcl-2 family. Despite being previously considered undruggable, seven small-molecule Mcl-1 inhibitors have recently entered clinical trials. Here, we report the crystal structure of the clinical-stage inhibitor AMG-176 bound to Mcl-1 and analyze its interaction along with clinical inhibitors AZD5991 and S64315. Our X-ray data reveal high plasticity of Mcl-1 and a remarkable ligand-induced pocket deepening. Nuclear Magnetic Resonance (NMR)-based free ligand conformer analysis demonstrates that such unprecedented induced fit is uniquely achieved by designing highly rigid inhibitors, preorganized in their bioactive conformation. By elucidating key chemistry design principles, this work provides a roadmap for targeting the largely untapped PPI class more successfully.

项与 S-64315 相关的新闻（医药）

2024-09-08

·精准药物

【Nature Cancer】高选择性低毒性的 MCL1 抑制剂: BRD-810

MCL1 基因在癌症中经常发生扩增，这赋予了肿瘤对当前标准治疗的耐药。因此，MCL1 是一个有吸引力的抗癌靶点。这里，分享由 Trueline Therapeutics 、拜尔医药、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等合作开发的一款 MCL1 抑制剂，其设计及临床前研究发表于近期的 Nature Cancer。BRD-810 是一款高效的选择性 MCL1 抑制剂，其关键设计原理是快速全身清除，以尽可能减少与 MCL1 抑制相关的毒性。BRD-810 在体外 4 小时内快速诱导细胞杀伤，但在 4 小时窗口内，即使在超药理学浓度下，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中的细胞活力或肌钙蛋白 I 释放没有影响。尽管 BRD-810 在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 在血液和实体瘤模型中仍具有体内药效。总的来说，临床前数据支持这样的假设：用 BRD-810 短期抑制 MCL1 可以诱导肿瘤细胞凋亡，同时保持可接受的安全性。因此，BRD-810 将进行人体临床试验。 1. 背景介绍对程序性细胞死亡的抵抗（细胞凋亡）是癌症的一个标志。每个正常细胞都有能力感知外在和内在的应激信号，并维持促凋亡和抗凋亡因子的适当平衡，最终决定细胞的生或死。在恶性细胞中，Bcl-2 蛋白家族发挥着核心作用，而 MCL1 作为该蛋白家族的关键抗凋亡因子之一，已被确定可促进异常细胞存活。与其他抗凋亡 Bcl-2 家族成员一样，MCL1 通过与促凋亡效应蛋白（包括 BAK、BAX 或 BOK）以及 BH3 激活蛋白（如 BIM、PUMA 或 NOXA）紧密结合来防止癌细胞死亡。未结合的促凋亡效应蛋白通过在线粒体外膜上形成孔来启动细胞死亡信号级联，导致线粒体外膜电位破坏，并将 Ca2+和细胞色素c释放到胞质。这会引发不可逆的 Caspase 激活和蛋白酶水解级联，最终导致细胞死亡。除了其抗凋亡作用外，MCL1 的 N 端截短亚型还位于线粒体内膜，促进三磷酸腺苷 (ATP) 的产生，保护线粒体能量转导并确保线粒体稳态。 MCL1 的功能和表达在转录、转录后、翻译和翻译后水平上受到严格调控，使其成为半衰期较短的蛋白质，因此需要不断补充。同时，MCL1 是所有癌症中过度表达程度最高的病理蛋白之一，包括肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、尿路上皮癌、胰腺癌以及胰腺癌中的实体瘤恶性肿瘤；以及血液肿瘤，包括急性髓系或慢性淋巴细胞白血病、和非霍奇金淋巴瘤。MCL1 的过度表达通常与不良预后有关，以及对放射治疗和化疗的耐药。有趣的是，MCL1 也被证明还可以介导对靶向治疗的耐药，包括常用的 BRAF 抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和多激酶抑制剂。由于这些特性，MCL1 成为癌症治疗的一个非常有吸引力的靶点。MCL1 的抑制已被证明可以恢复对各种药物的敏感性。最近开发了多种 MCL1 的抑制剂，目前正在早期临床试验中进行研究。不同结构类别的代表性Mcl-1抑制剂的结构，药效和共结晶。在过去的5−10年中，在（专利）文献中披露了各种有效的、选择性的Mcl-1抑制剂，一些化合物达到临床开发，尽临床结果喜忧参半和存在毒性。抑制Mcl-1功能需要阻断蛋白−蛋白相互作用，大多数开发的抑制剂都是相当大的分子，许多特性如Log P、PSA和MW位于“non-Lipinski”超过五规则（bRo5）区域。上图显示了这些复杂分子的化学空间，显示了过去十年中报道的具有代表性的抑制剂选择。由于MCL1抑制剂导致肌钙蛋白水平升高，存在潜在心脏毒性的担忧，一些项目的临床开发已经放缓或停止。组织特异性 MCL1 敲除模型导致线粒体呼吸功能障碍和心肌收缩力丧失，从而证明了 MCL1 与心肌疾病之间的联系。最近还报道了 MCL1 在调节心肌细胞脂肪酸氧化方面的新作用。以及对人诱导的多能干细胞 (hiPS 细胞) 衍生的心肌细胞的体外研究表明，长期暴露于各种 MCL1 抑制剂会破坏线粒体形态，并最终损害心肌细胞功能。综上所述，长期暴露 MCL1 抑制剂可能会导致靶向心脏毒性，因此需要一种有效的 MCL1 抑制剂，其暴露量足以诱导肿瘤细胞凋亡，但半衰期足够短，以缩短心脏毒性时间。例如，艾伯维的选择性 MCL-1 抑制剂 ABBV-467在肿瘤模型中有效，但与患者心肌肌钙蛋白(troponin I) 增加有关。大环 MCL-1 抑制剂 ABBV-467 基于结构的设计总结: 1. BRD-810 结合 MCL1 的 BH3 口袋 BRD-810 在药物化学研发项目中被鉴定出来，该研究的目标是平衡大环类 MCL1 抑制剂的细胞效力和体内清除率。图1a 总结了此次优化工作中的三种关键化合物。在HTRF 测定中，该化合物可与人 MCL1 蛋白可逆结合，并阻断 MCL1 与仅 BH3 蛋白 Noxa 衍生的肽之间的相互作用，IC50= 1.7 nM（化合物1）。此外，与其他抗凋亡蛋白（例如 Bcl- XL和 Bcl-2）相比，该化合物类别对 MCL1 表现出选择性，因为没有一个关键化合物影响其他 Bcl-2 家族成员与其各自的 BH3 蛋白的相互作用。与广泛的酶、受体和离子通道组相比，亦没有表现出明显的脱靶结合（PanLabs SafetyScreen panel）。从化合物1 开始进行先导化合物优化，通过向吲哚和萘部分引入卤素取代基，使 MCL1 蛋白结合亲和力提高了 20 倍（化合物2，解离常数Kd = 1.2 nM）。通过引入与大环氧原子相邻的吗啉代乙基侧链的化合物的细胞效力显著增强，被命名为 BRD-810 （未结合的 IC50 (IC50u) = 0.3 nM）。图 1：BRD-810 是抗凋亡蛋白 MCL1 的有效且选择性抑制剂该药物化学项目受益于先前描述的晶体学平台，通过生成经实验证实的 >50 独特化合物的结合姿势，以指导迭代设计和测试。晶体结构表明，BRD-810 占据了 MCL1 的 BH3 结合口袋（图1b），具有明确的电子密度和缺乏与对称相关蛋白质分子的相互作用。萘环深深嵌入主要由 M250 的运动产生的诱导结合袋中，氟原子位于该袋的底部。BRD-810 羧酸酯通过双齿氢键与 R263 结合，并通过水介导的氢键桥与 T266 结合。BRD-810 的附加吗啉基团针对螺旋 3 进行包装，主要涉及 G230、M231 和 K234。除了与化合物2相比细胞效力高出十倍之外，BRD-810 在对大鼠静脉内给药后被更快地清除，BRD-810 的平均停留时间 (MRT) 为 0.3 小时，而化合物2的平均停留时间 (MRT) 为 0.6 小时。总的来说，这些发现表明 BRD-810 可以有效且选择性地阻止促凋亡蛋白与 MCL1 结合，然后再从系统中快速清除。 2. BRD-810 触发癌细胞凋亡为了研究 BRD-810 抑制细胞中 MCL1 和促凋亡蛋白复合物结合的潜力，作者开发了一种定量 ELISA 测定法。该测定测量了 BRD-810 剂量增加和不同暴露时间点下天然 MCL1 蛋白与 BAK 或 BIM 蛋白的相互作用。BRD-810 的短期处理（最早 15 分钟）以剂量依赖性方式阻断 MCL1 与 BAK 的相互作用（图1c），并且 BRD-810 破坏 MCL1-BAK 复合物所需的 IC50计算出细胞平均为 1.2 nM。相比之下，BRD-810 对 MCL1-BIM 复合物的破坏明显具有剂量和时间依赖性（图1d ），并且需要更长的暴露时间才能完全破坏复合物，这反映出 BIM 在 MCL1 蛋白上的靶标停留时间较长。当细胞暴露于浓度不断增加的 BRD-810 时，免疫共沉淀分析显示出类似的复杂破坏动力学。接下来，研究了 MCL1 和促凋亡蛋白复合物破坏的下游细胞效应。用增加浓度的 BRD-810 处理乳腺癌细胞系 HMC1-8 会激活 caspase 3 并诱导细胞死亡。这些效应呈剂量依赖性，并且发生在相当浓度的 BRD-810 下（EC50 = 66 nM) 激活 Caspase，并抑制细胞生长(IC50 = 63 nM)(图1e,f）。BAX和BAK的敲除可保护细胞免受 BRD-810 介导的细胞凋亡和细胞杀伤的诱导。这表明BRD-810诱导的细胞死亡确实是通过激活细胞内在凋亡途径的靶向机制发生的（图1e，f）。为了证明 BRD-810 在完整细胞中的 MCL1 特异性，测量了已知与 MCL1 或 Bcl-XL相关的DLBCL 肿瘤细胞系中的 caspase 激活和生长抑制。用增加剂量的 BRD-810 处理 SU-DHL-5 和 SU-DHL-10 细胞（MCL1 依赖性细胞系）可产生强效（半胱天冬酶 EC50激活和 IC50细胞生长抑制 < 10 nM）和快速（在〜4小时内）诱导细胞凋亡，而在Bcl-XL依赖性细胞系（例如SU-DHL-4细胞）中，仅在浓度高>600倍时观察到细胞凋亡。总之，这些研究结果表明 BRD-810 是一种选择性 MCL1 抑制剂。 3. BRD-810 敏感性候选生物标志物为了全面评估 BRD-810 的抗增殖活性，使用了一种称为 PRISM 的快速、高通量多重筛选。PRISM 方法能够对代表 32 种不同癌症谱系的 700 多种细胞系进行筛选。在多种实体和血液癌症模型中观察到BRD-810以亚微摩尔浓度的抗增殖活性，包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病（图 2a）。编码 Bcl-X 的BCL2L1 水平较低和高水平的BAK表达与 BRD-810 诱导的功效相关性最强，其中BCL2L1与BAK mRNA 水平的比率在所有细胞系中提供了最佳的相关性（图2b）。图 2：BRD-810 在体外对多种癌症类型具有抗癌功效。将 BRD-810 与其他已进入临床试验的 MCL1 抑制剂进行了比较。在 MCL1 和其他 Bcl-2 家族抑制剂类别中，克服与血浆蛋白的非特异性结合是一个主要的设计挑战，并且在结构不同的 BH3 模拟物之间观察到了广泛的蛋白质结合。在 PRISM 筛选中对一系列血液学和实体瘤癌症类型鉴定为 BRD-810 敏感的细胞系，并用 MCL1 抑制剂 BRD-810、AZD5991、AMG176 或 S64315 处理，以评估它们在抗增殖 IC 50值。PRISM 筛选出的所有细胞系确实对 MCL1 抑制剂敏感，并且 BRD-810 是测试的细胞系中最有效的 MCL1 抑制剂。 4. BRD-810 的细胞杀伤动力学接下来，研究了 BRD-810 诱导的细胞杀伤的时间和剂量依赖性。这一点很重要，因为理想的 MCL1 抑制剂将提供足够的暴露来诱导 MCL1 依赖性肿瘤细胞死亡，但不会超出此范围，以便最大限度地减少靶向毒性。用不同浓度的 BRD-810 处理 MCL1 依赖性细胞系 5 分钟（表示为 0 小时）、1 小时、3 小时、6 小时或 24 小时，然后彻底清洗以去除细胞中的化合物。在24小时时间点测定抗增殖IC50值 (图3a)。在暴露持续时间为 1 小时或更短的情况下，大多数细胞系的 IC50u 远高于 10 nM，表明短期暴露需要大量 BRD-810 才能诱导有效的抗增殖作用。然而，暴露 3 小时后，癌细胞死亡严重，所有 MCL1 依赖性细胞系的 IC50u 值均低于 10 nM。重要的是，暴露时间超过 6 小时和长达 24 小时不会带来额外的好处。该结果表明约 4 小时的暴露足以杀死 MCL1 介导的肿瘤细胞，进一步暴露可能主要导致毒性而不是功效。图 3：BRD-810 诱导的杀伤动力学表明，短期 1 小时覆盖足以诱导体内抗肿瘤功效。 5. BRD-810 的体内药效根据体外鉴定的快速细胞杀伤动力学，作者假设高清除率 MCL1 抑制剂能够启动细胞凋亡并发挥体内功效。BRD-810 的药代动力学特征揭示了其快速清除，在小鼠中的半衰期为 0.6 小时（图3b），这转化为人类半衰期为 1.1 小时。为了表征 BRD-810 在体内的药效学作用，移植了 MOLP-8 多发性骨髓瘤细胞的小鼠注射了单剂量 6、12.5、25 或 50 mg·kg -1的 BRD-810，然后进行肿瘤活检在1、3、6、24、48和72小时，以允许测量裂解的caspase3水平作为细胞凋亡的指标（图3c）。BRD-810 静脉注射后 1 小时至 6 小时，所有剂量的裂解 caspase 3 水平均可检测到，这表明细胞凋亡的快速诱导，即使在化合物被肝胆转运系统从血浆中清除后，细胞凋亡仍持续存在。最大caspase诱导发生在 BRD-810 注射后约 3 小时，并且该时间依赖性在所有测试剂量中均相似。然而，caspase3的激活程度以剂量依赖性方式增加至25 mg·kg -1 ，并且在25至50 mg·kg -1之间相似，表明实现了最大的功能效果。接下来评估了 BRD-810 在相同 MOLP-8 肿瘤模型中的抗肿瘤功效（图3d）。每周一次的 BRD-810 给药导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制，同样在 25 mg kg -1时达到最大效果。与大多数 MCL1 抑制剂一样，BRD-810 不抑制小鼠 Mcl1；因此，无法在小鼠中评估 BRD-810 的靶向毒性。然而，作为脱靶毒性的一种衡量标准，我们观察到每周一次给药后对体重没有影响（图3e）。为了了解 BRD-810 在不同癌症中更广泛的单药潜力，研究了 BRD-810 在两种血液学模型和两种实体瘤异种移植模型中的功效。在快速生长的多发性骨髓瘤异种移植模型AMO-1中，低至12.5 mg·kg -1的单剂量BRD-810在12天内诱导完全反应（图4a ）。在 SU-DHL-10 DLBCL 异种移植模型中，每周一次的 25 mg·kg -1剂量与每两周一次的 50 mg·kg -1剂量，发现较低频率、较高剂量的 BRD-810 导致肿瘤消退时间延长（图4b ）。图 4：BRD-810 在血液学和实体瘤异种移植模型中的体内功效。对于实体瘤异种移植模型，选择SNU398（肝脏）和A-427（NSCLC）肿瘤模型作为代表性实体瘤恶性肿瘤。用两次连续的30 mg·kg -1 注射（间隔2小时）处理异种移植小鼠，以在每个细胞模型中实现未结合IC 50的所需4小时覆盖。给药 2 天间隔 5 天的方式，BRD-810 在 SNU398 肝癌模型中显示出与标准护理（瑞格非尼）相当的疗效（图4c ）。对NSCLC模型A-427使用相同的治疗方案，发现BRD-810比标准化疗药物顺铂和依托泊苷的组合更大程度地引发强烈的肿瘤消退（图4d ）。鉴于 MCL1 在促进对常规和靶向治疗产生耐药性方面的作用，还研究了 BRD-810 在难治性治疗中的抗肿瘤作用，无论是作为单一药物还是与标准护理相结合。在急性髓性白血病（AML）的THP-1模型中，Bcl-2抑制剂venetoclax和阿糖胞苷均未显示出明显的单药疗效（图4e ），与难治性AML患者的临床经验非常相似。相比之下，每周给药 50 mg·kg -1 BRD-810 在单一疗法中具有强大的抗肿瘤作用。当与阿糖胞苷联合使用时，BRD-810 的疗效得到改善，治疗后 2 周内没有观察到肿瘤生长。虽然其他人之前已经确定 Venetoclax 单一疗法会诱导 MCL1 表达并产生耐药性，但 BRD-810 和 Venetoclax 的组合具有协同作用，能够在所有动物中引起完全缓解，在治疗后的 4 周内没有肿瘤复发。在 MV-4-11 异种移植小鼠中也观察到类似的功效，其中 BRD-810 与氮胞苷或维奈托克的组合即使在治疗停止后也能显着改善总体生存率。 6. BRD-810 对心肌细胞的影响小根据 MCL1 抑制剂的早期临床经验，记录 MCL1 抑制剂对正常心肌细胞的影响非常重要。研究指出了 MCL1 在心肌细胞功能中的重要作用，并且使用 BH3 模拟物的体外研究表明，长期暴露后，hiPS 细胞衍生的心肌细胞的存活率受损。因此，评估了 BRD-810 对 hiPS 细胞衍生的心肌细胞的影响，重点关注 BRD-810 在人体中的预期暴露时间。hiPS 细胞衍生的心肌细胞用 1 µM 阿霉素(对照)或两个剂量水平的 BRD-810 处理 72 小时。Caspase 激活被测量为细胞凋亡的指标，细胞活力的三个标记物（ATP 水平、乳酸脱氢酶（LDH）释放和细胞核计数）和心脏损伤的组织特异性标记（肌钙蛋白 I，troponin I）也被测量（图5a-e ）。图 5：BRD-810 对 iPS 细胞来源的心肌细胞的影响。相比之下，根据心脏毒性的五种测量方法中的任何一种，暴露于 0.1 µM 甚至 1 µM BRD-810 4 小时都不会导致心肌细胞毒性（图5a-e ）。这一结果表明，通过将暴露时间限制为发挥功效所需的最短时间，可以进一步扩大 BRD-810 等 MCL1 抑制剂的治疗窗口，并且具有快速清除曲线的化合物可能最好地实现这种瞬时抑制。为了进一步探讨 BRD-810 的心脏安全性，在犬类体内进行了短期剂量研究。犬类动物 MCL1 与人类 MCL1 高度相似，犬被输注药物 4 小时，以产生足以在多种小鼠肿瘤模型中发挥体内功效的 BRD-810 血浆水平，剂量为 3、8 和 15 mg·kg -1 ，分别相当于体外细胞培养物浓度 0.5 、 1 和 2 µM。这种 4 小时的输注每周重复一次，总共 4 周，并在研究结束时测量肌钙蛋白 I 水平。在中剂量或高剂量的任何狗的血液中均未检测到肌钙蛋白 I。在低剂量组中，仅在犬类的三个重复测量之一中观察到肌钙蛋白I轻微升高。总体而言，短期暴露于 BRD-810 是抑制 MCL1 的可行治疗方法。除了心肌肌钙蛋白测量之外，还进行了心电图检查，以证明重复给药 BRD-810 对关键心电图参数（PR、QRS、QT 和计算的 QTcV 间期）或心率没有影响（图6b-f ）。此外，在 4 周重复剂量研究结束时分析了尸检后所有犬类的心脏组织（图6a ）。与血液中肌钙蛋白 I 水平不存在增加相一致，心脏组织的组织病理学分析显示，BRD-810 治疗后没有心脏组织损伤的证据。总体而言，短期输注 BRD-810 不存在心脏毒性，表明其独特的药代动力学特征适合临床研究。图 6：反复接受 BRD-810 治疗的犬类心脏组织的组织病理学分析和心电图分析。 7. 讨论考虑到最近 MCL1 抑制剂早期临床开发过程中心脏安全信号的报道，以及 MCL1 在正常心肌细胞中的功能，关键问题是 MCL1 的抑制是否可以安全地用于癌症治疗。在这里，介绍 BRD-810，一种快速清除的 MCL1 抑制剂，在血液学和实体瘤癌症模型中具有强大的抗肿瘤功效。与其他临床阶段的 MCL1 抑制剂相比，BRD-810 与 MCL1 的 BH3 沟结合并阻断促凋亡蛋白的隔离，从而在 MCL1 依赖性细胞系中快速诱导 caspase 激活，具有更优异的效力。重要的是，尽管在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 的单次注射足以超过血液癌和实体癌体内模型中的抗凋亡阈值，并早在最初的 24 小时内就导致了可测量的肿瘤体积减小。由于细胞凋亡是不可逆的，因此不需要长时间暴露于 MCL1 抑制剂即可有效减少肿瘤。短暂的 MCL1 抑制，可以最大限度地减少 MCL1 靶向疗法的潜在靶向毒性。4 小时的 MCL1 抑制足以将 MCL1 依赖性细胞推向不可逆的凋亡路径，而不会严重损害其他细胞（包括心肌细胞）的活力。因此，BRD-810 这样能迅速从体循环中清除的 MCL1 抑制剂将在人体中进行验证。参考：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00814-0#Sec25 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果放射疗法

2024-03-25

·精准药物

【JMC】基于DEL策略成功开发强效Mcl-1大环抑制剂

今天分享来自Symeres与X-Chem合作的一篇利用DEL筛选及构效研究大环苗头分子，可见DEL筛选大环化合物的优势。逃避细胞凋亡对于肿瘤的发生和生长至关重要。促生存蛋白骨髓细胞白血病 1 (Mcl-1) 是 Bcl-2 家族的抗凋亡成员，与肿瘤侵袭性、生存不良和耐药性相关。Mcl-1 抑制剂的开发意味着阻断蛋白质-蛋白质相互作用，通常需要对大而复杂的分子进行漫长的优化过程。在此，描述了使用 DNA 编码的化学文库合成和筛选来直接生成复杂但构象优先的大环化合物，作为 Mcl-1抑制剂。通过应用构象分析和基于结构的设计的概念组合，并结合允许快速模拟的强大合成平台，将先导系列的体外效力优化为低纳摩尔状态。此外，证明了大环化合物的物理化学性质的微调，从而鉴定出具有平衡特征的主要候选物57/ 59。1. 药物开发背景细胞凋亡是一种高度保守的程序性细胞死亡形式，是消除可有可无和潜在危险细胞的必要过程。内在凋亡途径主要由Bcl-2蛋白家族控制，该家族包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1、Bcl-w）和促凋亡成员（如BAK、BAX、BIM、BID）。这两个亚家族之间的动态相互作用对于维持细胞的凋亡平衡至关重要，促凋亡蛋白的α-螺旋硼烷结构域与抗凋亡蛋白表面的螺旋状凹槽结合。具体来说，细胞应激导致仅BH3的促凋亡Bcl-2蛋白（如BIM、BID）的上调，该蛋白与抗凋亡家族成员相关，阻止促凋亡效应因子（如BAK、BAX）失活，从而驱动细胞凋亡。避免细胞凋亡被认为是肿瘤发展的关键因素，并进一步影响多种抗癌治疗的耐药性。为此，癌细胞高度表达Bcl-2家族的促生存基因，并且这些基因的表达已被证明是必不可少的，使它们成为癌症治疗的有希望的靶点。这类蛋白质的药物，和直接凋亡激活的潜力作为治疗方法，证明了具有里程碑意义的批准选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在2016年，在其他抗凋亡家族成员，髓细胞白血病分化蛋白1（Mcl-1）是作为主监管各种细胞凋亡。Mcl-1的过表达已在血液癌和实体肿瘤中被广泛观察到，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌。此外，有证据表明，Mcl-1的表达与癌症复发和由Bcl-2抑制剂Venetoclax引起的癌症复发和耐药性有关。图1.来自不同结构类别的代表性Mcl-1抑制剂的结构。在过去的5−10年中，在（专利）文献中披露了各种有效的、选择性的Mcl-1抑制剂，一些化合物达到临床开发，尽管结果混合和某些毒性担忧。认识到抑制Mcl-1功能需要阻断蛋白−蛋白相互作用的事实，大多数开发的抑制剂都是相当大的分子，许多特性如Log P、PSA和MW位于“non-Lipinski”超过五规则（bRo5）区域。图1显示了这些复杂分子的化学空间，显示了过去十年中报道的具有代表性的抑制剂选择。在药物相关分子的发展之前，有来自Fesik实验室的开创性工作，包括基于片段的药物发现，更具体地说是片段连接。初步的研究发现了一种有效的吲哚羧酸衍生物（“化合物53”，图1），其共晶结构为研究Mcl-1蛋白的药物口袋提供了重要的见解。对同一组分子进行进一步优化，进行片段筛选，同时将蛋白的主要结合位点与原化合物饱和结合。由此产生的命中，从而结合到目标蛋白的其他亚袋，通过片段连接的方法保持原来的indole支架。这导致了更复杂的结构（例如，“化合物-60”，图1），与Bcl-2家族的其他成员相比，具有更强的效力和选择性。2016年，报道了一种基于硫代嘧啶骨架的化合物类（例如，S63845，图1）。这些分子最初是通过片段筛选发现的，并通过几轮SBDD进一步优化。化合物S63845（图1）在静脉给药后的一系列临床前肿瘤模型中被证明有效的。随后工作得到化合物S64315，进入I/II期临床试验。自2017/2018年以来，基于几种不同核心骨架的几种大环抑制剂相继出现。安进公司提出了一类基于已知噻吩嘧啶支架的大环，先导化合物ABBV-467将于2019年进入临床试验。阿斯利康发表了AZD5991(图1)，它是通过后续的大环化，根据已知的开链吲哚羧酸骨架合理设计的。大约在同一时间，安进报告了一类含有螺环四氢萘部分的新型大环(例如AMG397，图1)。这些化合物来自基于片段的命中生存方法，之后在后期进行大环化。2020/2021年，Gilead和Prelude Therapeutics公司均发现了类似的含有大环抑制剂的四氢萘，但其骨架结构和修饰模式均存在明显差异。最后，2017年，阿斯利康和X-Chem已经描述了基于线性DNA编码化学文库(DEL)的筛选命中，这些命中随后被大环化。最近，Janssen发表了基于之前描述的吲哚羧酸和螺环四氢dronaphthalene核心(图1 中的JNJ-4355和“化合物28”)开展的关于两个大环抑制剂系列的广泛研究。图 1 中的大分子化合物、主要是大环的化合物与寻找命中和优化命中面临许多明显挑战。所有化合物最终都是从较小的非环分子开发出来的，这需要大量的优化过程，即是典型的大环合成过程。另一方面，从筛选中直接识别大的大环命中分子需要特别大和多样化的文库，通常只有DNA编码的化学文库(DEL)提供。考虑到优化DEL化合物的命中方面的经验，再加上X-Chem的大环DEL可用性，决定采用这种方法筛选命中。期望通过直接产生大环命中，同时建立一个稳健的合成平台，以高效制备大量的大环分子，从而缩短此类复杂候选药物的开发时间。本文描述了从命中发现，到开发具有更高效能和理化性质的先导分子的过程，包括对精确的大环分子三维结构进行大量的构象分析。2. 分子开发结果2.1 DNA编码化学文库筛选图2a 描绘了该筛选的一般工作流程。21种不同的DNA编码化学文库的混合物被组合到单一的文库平台中，用于筛选Mcl-1。每个库都是用不同的化学方案单独合成的，并由此定义了一组砌块。950亿种化合物中的每一种都与一种独特的DNA序列共价连接，并被其编码，这一序列记录了其分裂和聚合的合成历史，并允许其被识别。在这个文库中包括的亚型中有一个四循环肽的大环文库，其合成是通过将受保护的三功能构建块2-氨基-3-(4 ' -氨基苯基)-丙酸酰化到一个5 ' -胺端连接体寡核苷酸缀合物开始的。然后，通过连续组装三组N-Fmoc-氨基酸(每组数量超过300)，将2-氨基作为化学多样化的一个点，随后组装甲酰酸的第四个化学循环。随后，使用还原胺化化学进行了大环化步骤，从而产生了15亿个四环大环化合物库。图2. 用于发现单个DNA编码化学文库命中的选择输出数据:(a)工作流程表示，I: DNA编码文库的设计和合成，II:通过亲和筛选富集选择性结合物，III:使用DNA标签深度测序表征选择输出，IV:通过统计分析鉴定富集的文库化合物，V:合成无标记的代表性化合物，VI:分析化合物和鉴定导联; (b, c)对16.6 μM Mcl-1(172 - 327)进行4循环大环库富集的单个构建块对的富集数据。蓝色的簇代表包含命中的化合物家族;(d)“SAR”数据，如在四个化学周期中的每一个周期中，对包含命中的化合物家族的选择输出所显示的共富集变量组成部分的流行率;(e)用于建立此系列的无标记命中化合物;在Mcl-1-BAK时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定中确定的IC50值;b在NCI-H929细胞活力测定中确定的IC50值;c IC50值在Bcl-xl-BAK TR-FRET测定中测定。首先是捕获60 μL体积的16.6 μM Mcl-1（172−327）到5 μL体积的IMAC亲和树脂His-Select (Sigma-Aldrich, MO)上，将该树脂夹在两个Phytip (Phynexus, CA)之间。除去未捕获的蛋白，然后加入1纳摩的文库溶解在缓冲液中，与捕获的目标孵育30 min。然后洗涤树脂8次，然后以95°C洗脱。洗脱后的文库用新鲜蛋白进行第二轮筛选，以进一步增加Mcl-1结合物的富集。同时进行了一系列额外的选择，包括含有80 μM BIM肽的Mcl-1（172−327）、Mcl-1（33−327）、Bcl-xl和无目标对照（仅His-Select树脂）。第二轮筛选的结果经PCR扩增并提交Illumina测序。在所有21个库和所有选择条件下，总共产生了1.2亿次单端读取，平均每个选择条件下每个库读取114万次。将单个测序片段转换回相应的砌块和文库方案，并计算每个文库在所有选择条件下的所有构砌块组合的统计概率数据。在筛选的所有文库中都观察到许多强富集的砌块组合，这些组合被识别，聚成复合家族，并在所有选择条件下进行分析。所有这些化合物都富集了全长Mcl-1和截短Mcl-1，并且都被认为是与BIM肽竞争性的；只有当在Mcl-1的选择中包含一个饱和浓度的BIM肽时没有富集。大多数富集的化合物也针对脱靶的Bcl-xl富集，从而证实了寻找对Mcl-1具有选择性的化合物比Bcl-xl更困难。选择输出中化合物的相对富集水平如图2b,c所示。这些立方图沿着x轴和y轴显示了两个化学循环中的每个组成部分，并且沿着z轴绘制了这些组成部分对的富集情况。2.2 大环化合物组合阵列的方法如图2e所示，DEL筛选的大环命中已经显示出明显的结合亲和力（50−130nM），没有检测到针对Bcl-xl的脱靶活性，因此为进一步优化提供了良好的起点。尽管其半肽特性，该化合物具有足够的代谢稳定性来进一步发展。在H929骨髓瘤细胞的细胞活力试验中，3个命中的2个仅为中等（分别为7.2、3.5和>10μM），所有化合物在pH为7.4时的水溶度为<2 μM。这些结果清楚地表明，改进点的重点是效力和理化性质。由于这些化合物与Mcl-1蛋白的结合模式尚不清楚，还不清楚我们需要关注大环分子的哪个区域进行改进。从结构上单独研究所有区域需要多个冗长的设计-测试-分析（DMTA）周期，以获得足够有用的SAR信息。因此，作者决定继续应用组合方法，同时研究分子的所有部分。因此，大环结构需要以一种允许强大的合成耦合程序的方式被分解成片段。因此，我们鉴定出了4个片段，同时利用了酰胺键连接，这与在合成DEL时使用的连接相同。图3突出显示了片段A−D，将代表对活性明确重要的独立区域。使用化合物3作为参考结构，将所选择的策略限制在单替换和双替换，假设这将提供最基本的SAR信息，同时保持一个可管理的数组大小。这种限制理论上可以从图3中所示的砌块中产生733个目标分子。其中，有444个化合物被成功合成，使整个组合阵列的总体成功率为61%。所有组合阵列化合物均以单一浓度测试，用于Mcl-1-BAK TR-FRET结合试验，其结果如图4a。对在10 μM浓度下显示>50%抑制的49种新化合物进行了剂量−反应测量，所得到的半抑制浓度值如图4b所示。半抑制浓度值与抑制百分比合理一致，只有5种化合物被归类为假阳性（半抑制浓度> 10 μM）。尽管观察到陡峭的SAR，但多种化合物在母体化合物3的范围内表现出活性。所有半抑制浓度值低于300 nM的化合物见表1。从表1中所示的化合物中可以推断出几种早期的SAR趋势。显然，a片段中的乙氧基部分并不是特别重要，因为甲氧基(5)和氯（6/12）也是可以耐受的。相反，未取代的含a2的变化显示出活性降低，这表明在该位置至少需要一些空间体。可能，影响邻位醚乙酰胺连接剂的取向对稳定生物活性构象很重要。在B和C区域可以容忍更多的变化，特别是在外周取代基中。这表明，精确的主干构象在大循环的这一部分中更为重要，而侧链之间的相互作用则不那么重要。图3. 在组合阵列合成过程中用于所有四个组件的构建块。图4. Mcl-1/BAKTR-FRET检测结果：442种新组合阵列化合物在10 μM时的(a)抑制率百分比；49种最活跃的化合物在μM的(b)半抑制浓度值与10μM（纵轴）的抑制百分比。2.3 特定的/有针对性的SAR研究表1. 与半抑制浓度< 300 nM的组合阵列化合物a.用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。表2. 聚焦的苯基甘氨酸修饰a. 用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值；ND =未测定。表3. B/C区域主干结构修改 a. 用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。b. 4：1苯基甘氨酸外构异构体的混合物。2.4 结构研究为了深入了解合成的化合物的SAR，我们使用各种核磁共振技术，包括二维核磁共振（如NOESY）、变温（VT）核磁共振和H/D交换实验，研究了游离大环配体在溶液中的构象特征。图5. 重要的光谱数据和化合物3在溶液中（CDCl3）的主要构象的阐明。最可能的分子内氢键用蓝色虚线表示。图6. 为溶液中3 (a)和18 (b)的肽链片段的氢键网络。显示了NH酰胺基团的温度系数（Δδ/ΔT）和H/D交换速率（t1/2）。图7. 化合物2的单分子晶体结构；黄色虚线表示轴向NH与苯氧氧之间的2.1 A分子内氢键。图8. 蛋白质−配体晶体结构（绿色）的配体1覆盖3（洋红色），去除3的侧链和取代基；用薛定谔的MacroModel模型生成构象。图9. 化合物1（绿色）与Mcl-1蛋白（PDB：8QSO）复合物的X射线晶体结构，突出显示不同的口袋：P1（小麦色）、P2（浅蓝色）、P3（粉红色）和P4（淡绿色）；氢键用黄色虚线表示。图10. 化合物1与图1（PDB 5FDR）中的“化合物60”的X射线晶体结构叠加；(a)比较诱导P1口袋的封闭形式（8QSO，青色）和开放形式(PDB：5FDR，浅粉色）；(b)（绿色）覆盖5FDR蛋白的“Cmpd60”（橙色），显示诱导口袋的表面。2.5 先导优化表4. P1‘-口袋取代基的优化a.用Mcl-1-BAK TR-FRET法测定的半抑制浓度值。b. NCI-H929细胞活力测定测定的半抑制浓度值。c.用NCI-H929细胞Caspase 3/7检测方法确定的半抑制浓度值；ND =未测定表5. 平衡活性和理化性质a.一个d-苯丙氨酸片段被d-苯丙氨酸取代。b. 用PAMPA测量的被动渗透率。c. 用Mcl-1-BAK TRFRET法测定的半抑制浓度值。d. 用NCI-H929细胞Caspase 3/7检测方法确定的半抑制浓度值；ND =未测定。参考文献:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02206声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2023-12-21

·Business Wire

Global MCL1 Inhibitor Drug Clinical Trials & Commercialization Opportunity Insights 2023 - ResearchAndMarkets.com

DUBLIN--( BUSINESS WIRE )--The "Global MCL1 Inhibitor Drug Clinical Trials & Commercialization Opportunity Insights 2023" report has been added to ResearchAndMarkets.com's offering. A compelling case has been made for the use of MCL-1 inhibitors in the treatment of cancer by the positive preclinical trial results of numerous other investigational candidates besides S63845. MCL-1 also has the potential to be used as a therapeutic target for a variety of malignancies, as evidenced by the outcomes of the expansion of these candidates to solid tumors. Research and development of MCL-1 inhibitors is still an emerging field, however, prominent pharmaceutical companies like Amgen, Novartis, and AstraZeneca have also invested in the development of these candidates, which vouches for the future potential of MCL-1 inhibitors and the unanticipated market growth in the coming years. There still remain certain drawbacks associated with MCL-1 inhibitors that need to be addressed to realize the prospective growth potential of the MCL-1 inhibitors market. MCL-1 has been identified as a central protein in the pathogenesis of several cancers, majorly hematopoietic malignancies. It is a dynamic and unique protein, which is involved in a variety of cellular functions, including cell cycle progression, metabolism, and differentiation among others. However, its role as a pro-survival member of the BCL-2 that prevents apoptosis is what has brought it into the limelight as a promising therapeutic target for cancer. In addition, overexpression of MCL-1 also promoted drug resistance of both solid tumors and hematological malignancies to various chemotherapeutic agents through different signaling mechanisms. Therefore, due to its key role in promoting cell survival and the resistance to treatment, MCL-1 has emerged as a promising therapeutic target, and researchers are now working to find strategies to inhibit MCL-1. Compared to other proteins, targeted inhibition of the MCL-1 has more advantages. The protein is overexpressed in a number of cancers including breast and lung cancers, two cancers having the highest incidence and mortality rates. MCL-1 can prevent the process of apoptosis in cancer cells and promote survival, leading to an increase in tumor mass. In preclinical trials, inhibition of the MCL-1 was shown to induce cell death. Additionally, it also increased the efficacy of other anticancer drugs administered in combination with the MCL-1 inhibitor. Further, MCL-1 is also indicated in the development of resistance to current treatments. Especially in blood cancers, resistance to treatment is a common event occurring in cancer patients and is something that has been challenging the treatment outcomes and survival of patients. Overexpression of MCL-1 plays a role in this as its upregulation can counteract the effects of drugs that induce apoptosis otherwise. Targeting the MCL-1 can overcome this resistance and enhance the effectiveness of chemotherapies used in treating hematopoietic cancers. Adding on to this, the combination of MCL-1 inhibitors with other targeted therapies and anticancer drugs can have a synergic effect on cancer cells, leading to enhanced cell death and improved treatment outcomes. Research has also found that while normal cells rely on several survival mechanisms, most cancer cells become highly dependent on MCL-1 for their survival. Therefore, it is hypothesized that targeting the MCL-1 will be a highly targeted strategy specific to cancer cells, and it will leave non-cancer cells unharmed. To some extent, results from clinical and preclinical trials conducted by researchers and drug developers have been able to justify this. Though there remain some limitations such as the emergence of unforeseen adverse effects such as cardiac problems, the potential of MCL-1 as a therapeutic target cannot be denied, and is an avenue that needs to be explored more with potential candidates. Results from preclinical and clinical trials for many promising candidates have returned encouraging outcomes. S63845 was among the first candidates to enter preclinical trials, and to date, it has been assessed in a number of solid and hematopoietic cancers and has shown promising results. Servier and Novartis jointly developed S64315/MIK665, the clinical-trial version of S63845. As mentioned above, MCL-1 inhibitors can act as ideal combinatorial agents. Therefore, S64315 is being assessed in combination with azacitidine, a chemotherapeutic drug, and VOB560, an investigational BCL-2 inhibitor, in patients with hematopoietic cancers. Report Highlights: Research Methodology ML1 Inhibitor Drug In Clinical Trials: > 12 Drugs Commercially Approved MCL1 Inhibitor Drug: 1 (Synribo) ML1 Inhibitor Drug Clinical Trials Insight By Company, Indication and Phase Global MCL1 Inhibitor Drug Market Opportunity Outlook MCL1 Inhibitor Drug Clinical Innovation and Development Trends By Different Cancers Key Topics Covered: 1. Research Methodology 2. Introduction To MCL1 Inhibitors 2.1 MCL1 as Therapeutic Target 2.2 Role of MCL1 in Cancer 3. MCL1 Inhibitors - Mechanism of Action 3.1 Indirect Inhibition of MCL1 3.2 Direct Inhibition of MCL1 4. MCL1 Inhibitor Drug Clinical Innovation by Indication 4.1 Leukemia 4.2 Lymphoma 4.3 Multiple Myeloma 4.4 Solid Cancers 4.4.1 Breast cancer 4.4.2 Lung Cancer 4.4.3 Melanoma 4.4.4 Colorectal cancer 5. Global MCL1 Inhibitor Drug Market Opportunity Outlook 5.1 Current Clinical Research Landscape 5.2 MCL1 Inhibitor Drug Future Commercialization Opportunities 6. Global MCL1 Inhibitor Drugs Clinical Trials Overview 6.1 By Company 6.2 By Country 6.3 By Indication 6.4 By Patient Segment 6.5 By Phase 7. Global MCL1 Inhibitor Drugs Clinical Trials Insight By Company, Indication & Phase 7.1 Preclinical 7.2 Phase-I 7.3 Phase-I/II 7.4 Phase-II 8. Marketed MCL1 Inhibitor Drug Clinical Insight 9. Competitive Landscape 9.1 Amgen 9.2 Ascentage Pharma 9.3 Broad Institute 9.4 Captor Therapeutics 9.5 Cyclacel Pharmaceuticals 9.6 Gilead Sciences 9.7 Prelude Therapeutics 9.8 Servier 9.9 Sirnaomics 9.10 Teva Pharmaceutical Industries 9.11 University Of Innsbruck 9.12 Vernalis 9.13 Vichem Chemie For more information about this report visit https://www.researchandmarkets.com/r/amza4p About ResearchAndMarkets.com ResearchAndMarkets.com is the world's leading source for international market research reports and market data. We provide you with the latest data on international and regional markets, key industries, the top companies, new products and the latest trends.

临床研究AACR会议

100 项与 S-64315 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床2期	法国	Novartis AG	2022-01-30
血液肿瘤	临床2期	法国	Servier Group	2022-01-30
急性髓性白血病	临床2期	美国	Adir SRL	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	西班牙	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	西班牙	Adir SRL	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	澳大利亚	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	法国	Adir SRL	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	法国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性髓性白血病	临床2期	澳大利亚	Adir SRL	2021-02-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04629443 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病	17	MIK665+Azacitidine (50 mg S64315 (Also Referred as MIK665) With Azacitidine)	淵餘糧齋製製艱窪鏇觸(衊遞簾蓋蓋襯壓齋鏇範) = 鬱糧獵艱鏇鏇窪遞選網鹹構鬱構鏇醖衊觸蓋觸 (鹹醖製鬱餘製蓋範築鹽, 繭願夢餘積顧齋齋襯窪 ~ 顧夢顧衊壓顧鬱蓋網膚) 更多	-	2024-06-06
				MIK665+Azacitidine (100 mg S64315 (Also Referred as MIK665) With Azacitidine)	淵餘糧齋製製艱窪鏇觸(衊遞簾蓋蓋襯壓齋鏇範) = 鑰網鑰夢鏇齋憲積壓鑰鹹構鬱構鏇醖衊觸蓋觸 (鹹醖製鬱餘製蓋範築鹽, 鬱願餘構鬱鹽鬱憲憲憲 ~ 觸簾獵顧願餘醖製憲艱) 更多