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更新于：2026-05-13

S-64315

更新于：2026-05-13

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

MIK 665、MIK-665、MIK665

+ [2]

靶点

Mcl-1

作用方式

抑制剂

作用机制

Mcl-1抑制剂(诱导骨髓白血病细胞分化蛋白Mcl-1抑制剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病

在研适应症

乳腺癌

非在研适应症

急性早幼粒细胞白血病局部晚期乳腺癌转移性乳腺癌+ [6]

原研机构

Les Laboratoires Servier SAS

在研机构

Institut de Recherches Intern Servier

Madera Therapeutics LLC

非在研机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

权益机构

成都先导药物开发股份有限公司

Novartis AG

Les Laboratoires Servier SAS

+ [2]

最高研发阶段临床1/2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C47H44ClFN6O6S

InChIKeyPKYIMGFMRFVOMB-UHFFFAOYSA-N

CAS号1799631-75-6

关联

项与 S-64315 相关的临床试验

NCT04702425

/ Terminated临床1期

A Phase Ib, Multicenter Study of VOB560 in Combination With MIK665 in Patients With Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma, Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia, or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.

The purpose of the study was to identify doses and schedules of VOB560 and MIK665 that can be safely given and to learn if the combination can have possible benefits for patients with Non-Hodgkin lymphoma (NHL), Multiple Myeloma (MM) or Acute Myeloid Leukemia (AML).
VOB560 and MIK665 are selective and potent blockers respectively of the B-cell lymphoma 2 (BCL2) protein and of the myeloid cell leukaemia 1 (MCL1) protein, proteins that may protect tumor cells from undergoing cell death. VOB560 and MIK665 are designed to block the functions of the BCL2 and MCL1 proteins, so that the tumor cells that rely on these proteins undergo cell death.
Preclinical data suggest that concomitant treatment with VOB560 in combination with MIK665 induces robust anti-tumor activity.

开始日期2021-06-23

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT04629443

/ Completed临床1/2期

Phase I/II, International, Multicentre, Open-label, Non-randomised, Non-comparative, Study Evaluating the Safety, Tolerability and Clinical Activity of Intravenously Administered S64315, a Selective Mcl-1 Inhibitor, in Combination With Azacitidine in Patients With Acute Myeloid Leukaemia (AML)

The purpose of this study is to assess the safety, tolerability and clinical activity of the combination S64315 with azacitidine in patients with acute myeloid leukaemia.

开始日期2021-02-17

申办/合作机构

Institut de Recherches Intern Servier

[+1]

EUCTR2019-000998-23-ES

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II, open label, non-randomized study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and clinical activity of S64315 in patients with locally advanced or metastatic breast cancer in combination with various standard treatments including hormonal and cytotoxic agents

开始日期2019-09-19

申办/合作机构

Institut de Recherches Internationales Servier

100 项与 S-64315 相关的临床结果

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100 项与 S-64315 相关的转化医学

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100 项与 S-64315 相关的专利（医药）

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项与 S-64315 相关的文献（医药）

2026-02-01·Molecular Oncology

Predictors of response and rational combinations for the novel MCL ‐1 inhibitor MIK665 in acute myeloid leukemia

Article

作者: Mika Kontro ; Ensar Halilovic ; Ezgi June Olgac ; Sofia Aakko ; Janghee Woo ; Joseph Saad ; Heiko Maacke ; Komal Kumar Javarappa ; Elmira Khabusheva ; Kimmo Porkka ; Nemo Ikonen ; Mahesh Tambe ; Alun Parsons ; Caroline A. Heckman ; Juho J. Miettinen ; Rhiannon Newman ; Heikki Kuusanmäki ; Eric Durand

Despite promising anti‐leukemic activity of MCL‐1 inhibitors in preclinical studies of acute myeloid leukemia (AML), clinical progress has been hindered by limited knowledge of target patient subgroups. To stratify patients for MCL‐1 inhibitor treatment, we evaluated the sensitivity of 42 primary AML samples to MCL‐1 inhibitor MIK665 (S64315) and analyzed their molecular profiles. We observed that MIK665‐sensitive samples had a more differentiated phenotype, whereas resistant samples displayed higher levels of ABCB1 (MDR1) and the anti‐apoptotic protein BCL‐XL. Moreover, ABCB1 expression had good predictive performance in identifying resistant samples. To induce sensitivity, we treated MIK665‐resistant samples with ABCB1 inhibitors elacridar or tariquidar, BCL‐XL inhibitor A1331852, or BCL‐2 inhibitor venetoclax in combination with MIK665. The combination of MIK665 with each of elacridar, tariquidar, or venetoclax effectively eliminated AML blasts compared to the agents alone, while the combination with A1331852 showed limited efficacy for this patient subgroup. Additionally, the combination of MIK665 with venetoclax restored sensitivity in samples with primary venetoclax resistance. Overall, this study indicates that elevated ABCB1 expression is a potentially targetable resistance mechanism in the context of MIK665 resistance, and that a combination of MIK665 with venetoclax may be effective for overcoming resistance to either MCL‐1 or BCL‐2 inhibition.

2025-05-05·ChemMedChem

Structure‐Atropisomer Stability Relationship in Selective MCL‐1 Inhibitors

Article

作者: Le Toumelin‐Braizat, Gaëtane ; Szlavik, Zoltan ; Kováacs, Mihály ; Gati, Tamas ; Paczal, Attila ; Geneste, Olivier ; Bálint, Balázs ; Maragno, Ana Leticia ; Kotschy, András ; Murray, James B. ; Davidson, James ; Csékei, Márton ; Stirling, András ; Sipos, Szabolcs ; Balazs, Barbara ; Hubbard, Roderick E.

Abstract:

Atropisomersm is an emerging feature in recent drug candidates due to the increasing complexity of the targeted protein surfaces. The developability of the drug candidates requires that their atropisomer interconversion is either fast or very slow at ambient temperature therefore the understanding and predictability of the isomerization rate is of great importance. Through a series of selective MCL‐1 inhibitors we studied how structural features influence the interconversion of atropisomers. Besides basic observations such as stability in solution, we also carried out NMR kinetics at varying temperatures and a quantum chemical assessment of the isomerization process. The results of our theoretical studies and experimental investigations matched nicely when it came to predicting the presence or absence of isomerization at ambient temperature. For certain compounds we also measured the rotational barrier that fitted nicely the predicted values. The better understanding of how structural elements impact atropisomer stability enables the more efficient optimization of this important feature.

2025-04-07·ONCOGENE

Frequent copy number gain of MCL1 is a therapeutic target for osteosarcoma

Article

作者: Fujita, Naoya ; Funauchi, Yuki ; Takemoto, Ai ; Huang, Tianyi ; Takami, Miho ; Sakata, Seiji ; Takagi, Satoshi ; Nakajima, Mikako ; Katayama, Ryohei ; Koike, Sumie ; Sugiura, Yoshiya ; Saito, Masanori ; Baba, Satoko ; Ae, Keisuke ; Takeuchi, Kengo ; Seto, Yosuke

Osteosarcoma (OS) is a primary malignant bone tumor primarily affecting children and adolescents. The lack of progress in drug development for OS is partly due to unidentified actionable oncogenic drivers common to OS. In this study, we demonstrate that copy number gains of MCL1 frequently occur in OS, leading to vulnerability to therapies based on Mcl-1 inhibitors. Fluorescence in situ hybridization analysis of 41 specimens revealed MCL1 amplification in 46.3% of patients with OS. Genetic inhibition of MCL1 induced significant apoptosis in MCL1-amplified OS cells, and the pharmacological efficacy of Mcl-1 inhibitors was correlated with MCL1 copy numbers. Chromosome 1q21.2-3 region, where MCL1 is located, contains multiple genes related to the IGF-1R/PI3K pathway, including PIP5K1A, TARS2, OUTD7B, and ENSA, which also showed increased copy numbers in MCL1-amplified OS cells. Furthermore, combining Mcl-1 inhibitors with IGF-1R inhibitors resulted in synergistic cell death by overcoming drug tolerance conferred by the activation of IGF signaling and suppressed tumor growth in MCL1-amplified OS xenograft models. These results suggest that genomic amplification of MCL1 in the 1q21.2-3 region, which occurred in approximately half of OS patients, may serve as a predictive biomarker for the combination therapy with an Mcl-1 inhibitor and an IGF1R inhibitor.

项与 S-64315 相关的新闻（医药）

2026-04-08

·药明康德赋能前沿

2026 AACR前瞻|一文速览药明康德生物学业务平台展报亮点

2026年4月17日至22日，美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）年会将在美国圣地亚哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域的权威学术盛会，AACR致力于搭建全球肿瘤研究者的交流合作平台，催化肿瘤领域的突破性科学研究，助力更多前沿技术、创新疗法与研究成果从实验室走向临床，为全球抗癌事业的发展注入源源不断的活力。值此盛会，药明康德生物学业务平台将携多项肿瘤领域的最新研究成果和13篇入选学术展报亮相，聚焦肿瘤药物研发的综合技术平台搭建、创新疗法开发、耐药机制解析等关键方向，分享团队在肿瘤研究中的探索与发现，以期与全球同仁交流研讨，共促肿瘤领域的科研进步与临床转化。 PART 1 药物研发综合技术平台搭建药明康德团队聚焦药物研发综合技术平台的搭建与完善，围绕肿瘤新药研发全流程，构建了高通量药物筛选、体外及体内多维度药理药效评价、组织毒性评估等整合型创新技术平台。全面提升合作伙伴的药物研发效率，助力创新抗肿瘤药物的快速研发与临床转化。 #3153 一体化体外评价平台：同步评估抗肿瘤药效与多器官毒性 An Integrated In Vitro Profiling Platform for the Simultaneous Assessment of Anti-Cancer Efficacy and Multi-Organ Toxicity 肿瘤候选药物高失败率的主要原因之一是早期开发阶段对化合物治疗指数理解不足，许多具备良好疗效的分子在后期因意想不到的安全性问题而失败。本研究开发了一体化体外分析平台，该平台整合了药效与作用机制模块和全面的早期安全与毒性模块。药效模块通过在多种人源癌细胞系上进行高通量细胞活力筛选、功能表型实验（如血管生成、迁移与侵袭实验）及下游分子学检测评估抗转移潜力。而早期安全与毒性模块，通过在正常细胞模型中，检测肝、肾、心、神经毒性及线粒体、遗传、光毒性等多种不良反应。该研究旨在早期同步识别疗效与安全风险，支持更高效、低风险的先导化合物筛选，提高临床转化的成功率。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月20日 2:00 PM-5:00 PM 展板位置：Poster section 18, Poster board 21 #1678 一体化ADC 平台：从药物发现到功能评价 Integrated ADC platform: from discovery to functional evaluation 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）在肿瘤治疗中取得了显著成果，并正扩展到自身免疫等其他治疗领域，但仍面临新型载荷（payload）的开发，抗体在肿瘤组织中穿透性，ADC的摄取以及克服耐药性等挑战。本研究通过搭建一体化ADC研发平台，针对具有挑战性的靶点（尤其是多跨膜蛋白）可高效生成高亲和力抗体，结合高通量筛选加速抗体发现。本研究开发的高通量偶联平台，结合化学合成及分析能力，可在2-3周内制备微克至毫克级、不同连接子和载荷的ADC，产物ADC抗体比（Drug-to-Antibody Ratios, DAR）均一、游离药物残留低于0.1%，且可同时构建数百种偶联变体并开展细胞毒性和稳定性检测。该平台还提供从载荷评估、体外疗效检测到作用机制研究（如抗体内吞、杀伤效应、旁观者效应评估、耐药性开发等）的全方位服务，不仅能够助力ADC药物的发现，同时也能应对该领域的新兴挑战。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月20日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 12, Poster board 7 #6412 用于筛选癌症选择性整合素抑制剂的一体化高通量分析平台的开发 Development of an Integrated High-Throughput Assay Platform for the Screening of Selective Integrin Inhibitors in Cancer 整合素通过激活促存活信号通路和重塑肿瘤微环境促进肿瘤细胞侵袭、循环存活及转移性生长，是肿瘤治疗的潜在靶点。本研究开发了一体化高通量筛选平台，用于评估包括小分子、多肽、抗体及ADC在内的多种分子形式的整合素抑制剂。结合无细胞荧光偏振检测和基于细胞的ELISA及IncuCyte竞争结合实验，能够针对多种RGD结合型整合素（αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α8β1）高效筛选化合物。该平台还通过稳定过表达特定整合素的HEK293细胞系及内源性高表达整合素的癌细胞系，进一步验证候选物的结合与功能活性，从而在体外更具生理相关性的模型中确认候选化合物的选择性与效力，助力加速基于整合素靶点的抗癌药物发现与优化。海报类别：Chemistry 展示时间：2026年4月21日 2:00 PM-5:00 PM 展板位置：Poster section 39, Poster board 12 PART 2 新分子疗法在肿瘤治疗中的应用药明康德团队专注新型分子疗法在肿瘤精准治疗中的前沿应用与转化研究，围绕mRNA 递送技术、嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T）疗法、T 细胞衔接器（T Cell Engager, TCE）、靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）、免疫检查点抑制剂联合用药等前沿领域，系统开展创新肿瘤治疗手段的研发与机制探索，旨在突破现有肿瘤治疗瓶颈，为临床提供更高效、更安全、更具普适性的新型免疫与靶向治疗策略。 #5184 从tLNP筛选到体内外药效评价研究，助力体内 CAR-T 疗法开发 From tLNP selection to in vitro/vivo efficiency evaluation: in vivo CAR-T therapy 靶向脂质纳米粒（Targeted Lipid Nanoparticle, tLNP）介导的体内CAR-T技术可直接向体内T细胞递送CAR编码mRNA，克服传统CAR-T工艺复杂、周期长及成本高等问题。本研究构建CD19 CAR的线性和环状mRNA，体外实验证实，环状mRNA转染阳性率、表达量更高且持续表达能力更强，转染后T细胞对CD19+ Raji细胞杀伤效果更强；通过优化配方和工艺，得到可高效转染活化T细胞的非功能化LNP，并构建CD3-tLNP、CD8-tLNP等靶向载体，实现了对活化T细胞的高效、选择性递送并降低肝脏表达，减少了副作用；在移植了PBMC的 NALM‑6 全身性模型中，体内递送的CD19 CAR‑T 显著抑制肿瘤生长、延长了小鼠的生存期并持续清除 B 细胞。该研究证实我们建立的从CAR mRNA设计到tLNP筛选与优化，再到体外/体内疗效评估的一体化CAR‑T研发平台可以加速体内CAR‑T 疗法的设计与转化。海报类别：Clinical Research 展示时间：2026年4月21日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 40, Poster board 2 #260 利用肺靶向脂质纳米颗粒递送编码 EpCAM‑CD3 双特异性抗体的 mRNA，实现对原位肺肿瘤生长的抑制 EpCAM-CD3 Bispecific Antibody-Encoding mRNA Delivered by lung targeted lipid nanoparticles suppresses orthotopic lung tumor growth 双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engaging, BiTE）在治疗恶性肿瘤的应用中显示出巨大潜力，但存在生产难题和血清半衰期短的问题，而mRNA疗法结合靶向递送技术具有更灵活、低成本的优势。本研究开发了一种肺选择性器官靶向的脂质纳米颗粒（SORT LNPs）封装的 RNA（RNA‑LNP），其编码一种能识别 T 细胞标志物 CD3 并双价识别上皮细胞黏附分子（Epithelial Cell Adhesion Molecule, EpCAM）的T细胞接合型双特异性抗体。体外流式细胞术证实该mRNA-LNP可有效介导对EpCAM阳性肿瘤细胞的杀伤并激活人源T细胞。在PBMC人源化小鼠体内建立的NCI-H441肺原位肿瘤模型中，观察到该mRNA-LNP具有显著的抗肿瘤效果。qPCR检测证实LNP具有优异的肺靶向特异性，肿瘤浸润T细胞活化分析显示其可激活肿瘤内T细胞，且各器官组织病理检查未发现明显不良反应。研究证实编码双特异性抗体的肺靶向mRNA-LNP在实体瘤治疗中具有潜在价值。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月19日 2:00 PM-5:00 PM 展板位置：Poster section 12, Poster board 3 #5786 基于多组学分析的新型非CRBN依赖性分子胶的发现与相应E3泛素连接酶靶点解析 Novel Non-CRBN based Molecular Glue Identification and Corresponding E3 Ligase Target Deconvolution through multi-Omics analysis 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）通过泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）作用于以往“不可成药”靶点，是一种新药发现重要策略。现有研究多依赖CRBN等经典E3连接酶，存在靶点局限性。本研究构建了一个包含约5000个化合物的分子胶文库，利用构建的GSPT1‑HiBit细胞系及 GSPT1‑CRBN‑KO 对照细胞系，初筛鉴定出 100 多个苗头化合物，涵盖 CRBN 依赖性与 CRBN 非依赖性苗头化合物。随后构建了基于 GSPT1 的邻近标记（proximity labeling）细胞系，并通过蛋白组学进行进一步分析。随后通过阵列化表达调控策略验证了潜在的候选 E3 泛素连接酶。同时结合体内外合成致死筛选及转录组/蛋白组学验证可降解靶点，该研究表明，整合性靶点发现与去卷积策略可推动非CRBN类分子胶及新型TPD策略的开发。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月21日 2:00 PM-5:00 PM 展板位置：Poster section 15, Poster board 13 #5164 探索新型 E3 泛素连接酶，支持TPD药物发现 Exploration of novel E3 ligase to support targeted protein degradation (TPD) drug discovery TPD依赖E3连接酶实现靶蛋白泛素化降解，人类基因组编码至少 600 种 E3 泛素连接酶，但到目前为止 TPD 领域主要采用 CUL4‑CRBN 和 CUL2‑VHL 两种复合物，这种局限性引发了对靶点多样性、特异性和耐药性的担忧。本研究利用DNA编码文库（DNA‑encoded Library, DEL）筛选，发现CTLH复合物底物受体GID4，证实其具备良好的小分子可配体化特性，基于此开发了GID4靶向的小分子配体，并构建了一系列靶向BRD4的PROTAC分子。这些GID4-BRD4 PROTACs能形成高效的生化三元复合物（EC50 <1 nM），并在癌细胞系中有效诱导BRD4降解（DC50 <1 μM），研究还解析了三元复合物的晶体结构，以探究其作用机制，并利用D2B高通量方法筛选出具有更强降解效力的结构，证明了以DEL为基础的亲和筛选可推动新型非传统E3泛素连接酶（如GID4）相关的TPD策略开发。海报类别：Chemistry 展示时间：2026年4月21日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 39, Poster board 14 #1553 DLL3靶向TCE联合PD-1抑制剂增强对小细胞肺癌的抗肿瘤疗效 Combining PD-1 Blockade with DLL3-Targeted T Cell Engager Potentiates Antitumor Efficacy in Small Cell Lung Cancer 小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，恶性程度高、预后差，免疫检查点阻断剂治疗后易复发。DLL3在SCLC细胞表面高表达、正常组织低表达，是TCE的理想靶点，但有限的免疫浸润和免疫抑制性的肿瘤微环境限制了TCE的疗效。本研究发现，通过将靶向DLL3的TCE与PD-1抑制剂联用，可显著增强对SCLC的抗肿瘤免疫反应。在PBMC人源化小鼠模型中，联合治疗方案对DLL3高/低表达的SCLC异种移植物的疗效均优于TCE单药。机制研究显示，联合治疗后，肿瘤内人CD45+免疫细胞浸润显著增加。单独使用DLL3 TCE会导致肿瘤浸润T细胞PD-1表达上调，而PD-1抑制剂可逆转该现象并改善免疫抑制微环境，同时促进T细胞启动活化、增强T细胞对癌细胞的识别。该研究为临床上评估靶向DLL3 的TCE联合免疫检查点抑制剂治疗SCLC提供了坚实的临床前理论依据。海报类别：Immunology 展示时间：2026年4月20日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 8, Poster board 7 #4804 在同源小鼠模型中，同步植入的冷肿瘤抑制了热肿瘤对抗PD‑1治疗的应答 Synchronously implanted cold tumor abrogates anti-PD-1 response of hot tumor in a syngeneic mouse model 同步癌症（Synchronous cancer）指与第一原发癌同时发生的新的或第二原发癌，可发生于同一器官或不同器官且具有相似分子基础，且不被视为转移性复发。同步癌在多原发癌患者中发生率为4.5%-11.7%，但第二原发癌对第一原发癌的进展及治疗反应的影响尚未明确。本研究构建MC38结直肠癌（热肿瘤）和LL/2肺癌（冷肿瘤）的同步同基因小鼠模型，探究LL/2肿瘤对抗PD-1疗法治疗MC38肿瘤的影响。结果显示，同时植入LL/2肿瘤的小鼠，其MC38肿瘤对抗PD-1疗法的响应显著降低，肿瘤体积显著增大。，流式细胞术和细胞因子分析证实免疫谱的改变是导致MC38肿瘤对免疫治疗不敏感的原因。研究证实第二原发癌可通过肿瘤间免疫调控影响第一原发癌对免疫检查点抑制剂的治疗反应，提示在为同步癌患者设计治疗策略时，需充分评估肿瘤间的相互作用。海报类别：Tumor Biology 展示时间：2026年4月21日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 25, Poster board 22 PART 3 肿瘤耐药机制解析与克服耐药策略研究药明康德团队持续关注临床肿瘤治疗中普遍存在的药物耐药问题，以抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate, ADC）、BTK 抑制剂、KRAS 抑制剂、BCL-2 抑制剂等临床常用靶向药物为研究对象，通过构建高度模拟临床耐药表型的体内外肿瘤模型，解析肿瘤耐药产生的分子机制并开发可逆转或克服耐药的新型治疗策略。 #2955 ADC耐药细胞系的系统性耐药机制分析 Systematic mechanistic profiling of ADC-resistant cancer cell lines ADC已成为多种癌症靶向治疗开发的热点领域之一，但耐药性严重限制其临床疗效，而耐药细胞系是解析耐药机制的重要模型。本研究通过长期递增剂量处理亲本癌细胞，成功构建十余种ADC耐药细胞系，结果显示，多数耐药细胞模型的IC50较亲本细胞提升10倍以上。对Enhertu和Trodelvy耐药细胞系进行蛋白和分子层面的分析，发现HCC1954 Enhertu耐药细胞中，HER2的mRNA和蛋白水平均显著下调（约30倍），且该细胞对其他HER2靶向ADC也产生耐药，但对其载荷无耐药性，证实HER2表达下调是该模型的关键耐药机制。而另外三种耐药模型未出现靶点表达显著下调，提示不同ADC和癌细胞系的耐药机制具有多样性。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月20日 2:00 PM-5:00 PM 展板位置：Poster section 12, Poster board 1 #7114 BTK 靶向降解剂在携带Ibrutinib耐药突变的 B 细胞恶性肿瘤中的治疗潜力 Therapeutic Potential of BTK targeted Degrader in B-Cell Malignancies Harboring Ibrutinib-Resistant Mutation 伊布替尼(Ibrutinib)是B细胞恶性肿瘤的重要治疗药物，但C481S、L528W等耐药突变会阻碍其与BTK共价结合，导致疗效降低和疾病进展，针对已获得伊布替尼耐药突变的患者亟需开发新型治疗策略，而靶向蛋白降解为此提供了新思路。本研究评估了新型CRBN E3连接酶介导的BTK降解剂Bexobrutideg（NX-5948）的疗效。体外实验中，该药物对伊布替尼敏感和耐药的B细胞恶性肿瘤模型（含BTK-C481S、L528W突变）均表现出强效的抑制肿瘤增殖活性；体内实验中，其在携带上述耐药突变的异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。这些结果提示BTK降解剂可通过清除突变型BTK蛋白克服耐药，是B细胞恶性肿瘤的潜在治疗策略。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月22日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 14, Poster board 3 #1863 Venetoclax耐药的急性髓系白血病模型的建立和表征 Development and Characterization of the Venetoclax-Resistant AML Model to Enable Preclinical Drug Discovery Venetoclax 是急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)的重要治疗药物，但其耐药性限制了长期疗效，亟需开发临床前耐药模型。本研究通过Venetoclax的体外长期诱导，成功构建Ven-R-MV4-11和Ven-R-MOLM-13两种AML耐药细胞系，与亲本细胞相比，这两种耐药细胞中抗凋亡蛋白MCL-1表达显著上调。体外细胞活力实验显示，Venetoclax与两种MCL-1抑制剂（AMG-176、MIK665）联用在耐药细胞系中均表现出显著的协同作用；体内实验中，两种耐药模型对Venetoclax单药及与Azacytidine的标准联用方案均产生显著耐药，且肿瘤生长速度更快，而将MCL-1抑制剂MIK665与Venetoclax、Azacytidine联用可有效克服Ven-R-MV4-11模型的耐药性。该研究构建的两种AML耐药模型为解析BCL-2抑制剂耐药机制、开发新型治疗药物提供了重要工具。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月20日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 18, Poster board 23 #1888 揭示胰腺癌模型中 MRTX1133 的耐药机制 Unveiling Mechanisms of MRTX1133 Resistance in PDAC Models MRTX1133是首个进入临床评估的KRAS G12D共价抑制剂，为胰腺癌（PDAC）治疗带来新希望，但耐药性成为临床挑战，其机制尚未明确。本研究通过逐步递增MRTX1133剂量，在KRAS G12D突变模型中构建耐药细胞系，该细胞在体内外均对MRTX1133保持稳定耐药，且对其他KRAS G12D抑制剂产生广泛交叉耐药，对泛RAS抑制剂存在部分耐药。生物信息学分析发现其耐药机制具有多样性，包括致癌信号网络改变、细胞周期和药物外排调控因子上调、上皮-间质转化（EMT）；其中MRTX1133-R-GP2D模型出现KRAS二次突变（H95Q、Y96H、Y96N、D92N），提示发生了靶点位点的耐药；而MRTX1133-R-KPC模型出现5号染色体扩增（含CYP51、CYP3A等代谢解毒基因），并伴随肿瘤微环境重编程和免疫逃逸。研究还发现靶向细胞周期、DNA损伤修复等核心脆弱点可克服耐药，构建的耐药模型为生物标志物发现和联合疗法研发提供了生理相关平台。海报类别：Experimental and Molecular Therapeutics 展示时间：2026年4月20日 9:00 AM-12:00 PM 展板位置：Poster section 19, Poster board 21 活动期间，欢迎大家莅临我们的展台#4049！如您对本篇文章推介的相关业务感兴趣请长按扫描上方二维码联系我们

AACR会议抗体药物偶联物

2025-12-12

·弗兰克的科研小屋

凋亡调控的史诗：BCL-2家族的发现、机制演进与临床革命（1978-2025）三

凋亡调控的史诗：BCL-2家族的发现、机制演进与临床革命（1978-2025）（接前文“三、深化：机制的精细解析与模型迭代（2001-2010）”）四、转化：靶向BCL-2家族药物的研发与临床突破（2011-2019） 2010年后，BCL-2家族的研究正式迈入“临床转化黄金期”。此前30年的机制积累——从BCL-2基因的克隆、三大亚家族网络的构建，到MOMP细节与动态平衡模型的完善，终于为靶向药物研发提供了清晰的“路线图”：核心靶点聚焦抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1），研发思路围绕“模拟BH3结构域、竞争性结合抗凋亡蛋白疏水沟槽”展开，即“BH3模拟物”。这十年的核心叙事，是“从失败中找规律”——早期BH3模拟物因毒性、耐药问题折戟，科学家通过优化分子结构、精准选择适应症，最终推动全球首个BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）获批上市，实现“靶向凋亡治疗”从理论到临床的跨越；同时，针对单靶点抑制剂的耐药困境，双靶点抑制剂的研发也逐步进入临床探索阶段，为后续治疗升级奠定基础。 4.1 早期探索：BH3模拟物的“试错与教训”（2011年前铺垫与2011-2013年突破前）事实上，早在1996年BCL-XL晶体结构解析后，科学家就已启动BH3模拟物研发，但早期探索充满挫折，核心问题集中在“靶点选择性差”与“毒性不可控”，这也为后续维奈克拉的成功积累了关键经验。 4.1.1 首个临床候选药物：ABT-737的“希望与局限” 2005年，雅培公司（后拆分出艾伯维）研发团队基于BCL-XL的疏水沟槽结构，设计出首个高亲和力BH3模拟物——ABT-737，这是BH3模拟物研发的“里程碑起点”。体外实验显示，ABT-737可特异性结合BCL-2、BCL-XL、BCL-W（对MCL-1、A1无亲和力），结合亲和力与内源性BIM相当，能有效竞争性解除其对BAX/BAK的抑制，在淋巴瘤、白血病细胞系中诱导凋亡，IC50（半数抑制浓度）低至纳摩尔级（nM）；动物实验中，ABT-737联合化疗可显著缩小滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的移植瘤，延长小鼠生存期。 2008年，ABT-737进入I期临床试验，针对复发/难治性血液瘤患者，但很快暴露出两大致命局限：① 药代动力学缺陷：ABT-737是脂溶性小分子，口服生物利用度极低（＜5%），仅能通过静脉注射给药，且半衰期短（约2小时），需频繁给药，患者依从性差；② 严重毒性：因同时抑制BCL-XL，而BCL-XL是血小板存活的关键蛋白（血小板中几乎无BCL-2，依赖BCL-XL维持存活），ABT-737治疗后患者均出现剂量依赖性血小板减少（血小板计数最低降至正常下限的10%以下），且伴随严重出血风险，即使降低剂量，毒性仍无法耐受，最终ABT-737止步于II期临床试验。 ABT-737的失败虽令人惋惜，却为后续研发指明了方向：一是需优化分子结构，提升口服生物利用度；二是必须提高靶点选择性——若能研发“仅抑制BCL-2，不抑制BCL-XL/MCL-1”的选择性抑制剂，即可规避血小板减少毒性，同时精准针对依赖BCL-2存活的肿瘤（如CLL、滤泡性淋巴瘤）。 4.1.2 二代优化产物：ABT-263（Navitoclax）的“进步与妥协” 基于ABT-737的教训，艾伯维团队对分子结构进行改造：在ABT-737的核心骨架上增加水溶性基团，提升口服生物利用度；同时微调BH3模拟区域的氨基酸侧链，降低对BCL-XL的亲和力。2010年，二代BH3模拟物ABT-263（商品名Navitoclax，纳维托克）诞生，其药代动力学与毒性均较ABT-737显著改善：口服生物利用度提升至30%-40%，半衰期延长至12小时，可每日口服一次；对BCL-XL的亲和力较ABT-737下降10倍，血小板减少毒性有所减轻（II期临床试验中，3级以上血小板减少发生率从ABT-737的100%降至60%）。 2011-2013年，ABT-263开展多项II期临床试验，在复发/难治性CLL患者中表现出亮眼疗效：单药治疗的客观缓解率（ORR）达47%，其中部分患者（约15%）达到完全缓解（CR），且缓解持续时间（DoR）中位数达11个月，这是首次在临床中证实“靶向BCL-2可有效诱导肿瘤细胞凋亡”。但遗憾的是，ABT-263仍未完全解决BCL-XL相关毒性——即使亲和力下降，仍有30%患者因严重血小板减少（伴脑出血、消化道出血）停药，且在实体瘤临床试验中（如非小细胞肺癌），除血小板减少外，还出现剂量依赖性中性粒细胞减少，限制了其剂量提升与广泛应用。最终，ABT-263仅在部分国家获批用于“特定复发/难治性血液瘤”（如美国仅获批用于伴17p缺失的高危CLL），未成为广谱抗癌药物。 ABT-737与ABT-263的探索，本质是“靶点选择性与疗效平衡”的试错——两者的经验证明，“泛抗凋亡蛋白抑制剂”因毒性问题难以推广，“高选择性抑制剂”才是未来研发的核心方向；同时也明确了“BCL-2是血液瘤中的优质靶点”，尤其对依赖BCL-2存活的CLL、淋巴瘤，靶向BCL-2的疗效明确，只需解决毒性问题，即可实现临床突破。 4.2 里程碑突破：维奈克拉（Venetoclax）的研发与临床成功（2014-2019） 2014年，艾伯维团队基于前两代药物的经验，完成了BH3模拟物的“精准迭代”——推出全球首个高选择性BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax，商品名Venclexta，维奈托克）。其核心创新是“极致的靶点选择性”：通过分子结构的精细优化（在ABT-263基础上增加刚性环结构），使维奈克拉对BCL-2的结合亲和力较BCL-XL高1000倍以上，对MCL-1几乎无亲和力，彻底规避了BCL-XL相关的血小板减少毒性，同时精准靶向BCL-2依赖型肿瘤，最终在临床试验中大放异彩，于2016年获批上市，开启“靶向凋亡治疗”的临床时代。 4.2.1 分子设计核心：“刚性环”实现靶点精准锁定维奈克拉的分子设计突破，源于对BCL-2与BCL-XL疏水沟槽结构差异的深度解析。结构生物学研究发现，BCL-2的疏水沟槽底部存在一个独特的“甘氨酸残基（Gly101）”，而BCL-XL对应位置是“丙氨酸残基（Ala94）”——甘氨酸的侧链仅为一个氢原子，空间位阻远小于丙氨酸（侧链为甲基）。基于这一差异，研发团队在维奈克拉的核心骨架上增加了一个“刚性苯并恶唑环”，该环的大小恰好可嵌入BCL-2因Gly101形成的“空间空位”，与BCL-2形成特异性氢键结合，大幅提升亲和力；而BCL-XL因Ala94的空间位阻，无法容纳该刚性环，导致维奈克拉与BCL-XL的结合亲和力显著下降（仅为BCL-2的1/1000），从而实现“精准靶向BCL-2，排除BCL-XL”的目标。体外实验验证显示，维奈克拉对BCL-2的IC50仅为0.01nM，对BCL-XL的IC50则超过10nM，选择性较ABT-263提升100倍；在血小板中，因几乎无BCL-2表达（依赖BCL-XL存活），维奈克拉即使在高浓度（100nM）下，也不会诱导血小板凋亡，从分子层面彻底解决了前两代药物的核心毒性问题。 4.2.2 临床试验：从血液瘤起步，逐步拓展适应症 2014年起，维奈克拉开展了覆盖多种血液瘤的I-III期临床试验，核心聚焦“BCL-2依赖型肿瘤”（如CLL、急性髓系白血病AML、滤泡性淋巴瘤FL），临床试验结果均超出预期，尤其在高危CLL和老年AML患者中，打破了传统治疗的疗效瓶颈。 - 适应症1：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）——高危患者的“救命药”CLL是最依赖BCL-2的血液瘤之一，约80%的CLL患者存在BCL-2高表达，且高危CLL（如伴17p缺失、TP53突变）对传统化疗（如氟达拉滨）耐药，预后极差，5年生存率不足20%。2016年，维奈克拉针对R/R CLL的II期临床试验（M13-982研究）结果发表于《New England Journal of Medicine》，数据显示：- 总客观缓解率（ORR）达79.4%，其中完全缓解（CR）率19.2%，部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）率53.1%；- 针对伴17p缺失的高危患者（传统化疗ORR＜10%），维奈克拉单药ORR达77%，CR率15%，缓解持续时间（DoR）中位数达30个月；- 安全性方面，3级以上血小板减少发生率仅为11%，无严重出血事件，彻底解决了前两代药物的毒性问题。基于该数据，美国FDA于2016年4月加速批准维奈克拉用于“伴17p缺失的R/R CLL”，成为全球首个获批的靶向BCL-2的抗癌药物。随后，2018年公布的III期临床试验（CLL14研究）进一步将维奈克拉的适应症拓展至“初治CLL”，尤其针对老年患者（≥70岁）或无法耐受化疗的患者：维奈克拉联合抗CD20单抗（奥比妥珠单抗），对比传统方案（苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗），中位无进展生存期（PFS）从19个月延长至“未达到”（随访2年时，联合组PFS率达88%，传统组仅为64%），CR率从7%提升至30%，且3级以上不良反应发生率更低（41% vs 63%）。2019年，FDA批准维奈克拉联合奥比妥珠单抗用于初治CLL，使其成为CLL一线治疗的核心方案之一。 - 适应症2：初治老年急性髓系白血病（AML）——打破“无药可用”困境AML是老年血液系统恶性肿瘤，≥75岁的初治AML患者因身体机能差，无法耐受强化化疗，传统治疗（如低剂量阿糖胞苷）的ORR仅为25%-30%，中位生存期不足6个月，几乎处于“无药可用”状态。而AML患者中，约50%存在BCL-2高表达，且老年患者常伴随MCL-1表达相对较低，对维奈克拉敏感。 2018年，维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）的I/II期临床试验（NCT02287233）结果发表于《Nature Medicine》，数据显示： - 初治老年AML患者（中位年龄76岁）的ORR达60%，其中CR率37%，部分缓解伴骨髓恢复（CRi）率23%；- 中位生存期从传统方案的5.5个月延长至10.1个月，1年生存率从24%提升至43%；- 安全性方面，主要不良反应为中性粒细胞减少性发热（3级以上发生率42%），可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和抗生素控制，无严重血小板减少或出血风险。2018年11月，FDA加速批准维奈克拉联合LDAC用于“≥75岁初治AML”或“无法耐受强化化疗的初治AML”，首次将靶向BCL-2治疗拓展至AML领域，为老年AML患者带来新希望。- 适应症3：复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）——补充治疗新选择FL是BCL-2家族发现的“起源肿瘤”（t(14;18)易位导致BCL-2高表达），传统治疗（如R-CHOP方案）后复发率高，且复发后疗效逐步下降。2019年，维奈克拉单药治疗R/R FL的II期临床试验（NCT01889185）结果显示，ORR达47%，CR率13%，中位DoR达14个月，且安全性良好（3级以上不良反应发生率34%，主要为中性粒细胞减少）。基于该数据，欧洲EMA批准维奈克拉用于R/R FL，进一步扩大了其适应症范围。 4.2.3 临床应用关键：“剂量爬坡”规避肿瘤溶解综合征（TLS）维奈克拉虽毒性低，但作为强效凋亡诱导剂，在治疗初期（尤其是CLL患者），因大量肿瘤细胞快速凋亡，会释放大量核酸、钾、磷等物质，可能引发“肿瘤溶解综合征（TLS）”——这是一种致命性不良反应，表现为高钾血症、高磷血症、低钙血症、急性肾衰竭，若不预防，发生率可达10%-15%。为规避这一风险，临床中制定了严格的“剂量爬坡方案”：治疗第1周每日20mg，第2周每日50mg，第3周每日100mg，第4周每日200mg，第5周起每日400mg（CLL标准剂量），若患者存在高肿瘤负荷（如淋巴结直径＞5cm、外周血淋巴细胞计数＞25×10⁹/L），则需延长爬坡时间（如第1周10mg，第2周20mg），同时在治疗前3天给予别嘌醇（降低尿酸）、静脉补液（促进代谢产物排出），治疗初期每日监测血常规、电解质和肾功能，使TLS发生率降至1%以下，确保用药安全。这一“剂量爬坡”策略，也成为后续所有强效凋亡诱导剂临床应用的“标准流程”。 4.3 现实挑战：单靶点抑制剂的耐药机制与应对探索（2017-2019）维奈克拉的成功，验证了靶向BCL-2的有效性，但临床应用中很快发现，部分患者会出现耐药，尤其在AML和晚期淋巴瘤中，耐药发生率可达30%-40%，成为制约疗效的新瓶颈。2017-2019年，科学家通过临床样本分析与机制研究，明确了维奈克拉耐药的核心机制，同时启动了“耐药应对策略”的临床探索，为后续药物研发指明方向。 4.3.1 核心耐药机制：MCL-1代偿性高表达与BCL-2突变通过对维奈克拉耐药患者的肿瘤样本进行基因测序、蛋白表达检测，结合体外耐药细胞系研究，发现耐药机制主要集中在两大方向，均与“抗凋亡蛋白代偿”或“靶点结构改变”相关： - 机制1：MCL-1代偿性高表达——最主要的耐药原因（占比60%以上）根据“动态平衡模型”，抗凋亡蛋白间存在代偿效应，当BCL-2被维奈克拉抑制后，若MCL-1表达升高，可替代BCL-2结合BIM/PUMA，继续抑制BAX/BAK，从而逃避凋亡。临床研究发现，维奈克拉耐药患者中，约65%存在MCL-1蛋白水平升高，升高原因主要有两种：- 降解受阻：肿瘤细胞中GSK3β突变或β-TRCP缺失（前文3.2.2），导致MCL-1无法被磷酸化和K48型泛素化，降解受阻，蛋白水平异常升高；- 转录激活：细胞因子（如IL-6）或通路激活（如MAPK-ERK通路突变），促进MCL-1转录，蛋白合成增加。体外实验证实，若在维奈克拉耐药细胞系中通过siRNA沉默MCL-1，可恢复细胞对维奈克拉的敏感性，IC50从耐药后的100nM降至敏感时的1nM，证实MCL-1代偿是耐药的核心。- 机制2：BCL-2基因突变——靶点结构改变导致药物结合失效（占比20%-25%）维奈克拉的结合依赖BCL-2疏水沟槽的Gly101残基，若BCL-2基因发生突变，导致Gly101被其他氨基酸替代，会破坏维奈克拉的结合位点，使药物无法与BCL-2结合。临床中最常见的突变是“BCL-2 G101V突变”（占突变类型的70%），Gly101变为缬氨酸（Val）后，侧链为异丙基，空间位阻大幅增加，维奈克拉的刚性环无法嵌入疏水沟槽，结合亲和力下降1000倍以上，彻底失去抑制活性。此外，还存在BCL-2 A113V、D103Y等突变，均通过改变疏水沟槽结构，导致药物结合失效。 4.3.2 耐药应对策略：MCL-1抑制剂联合与双靶点抑制剂研发针对上述耐药机制，科学家启动了两种应对策略的临床探索，均以“同时抑制BCL-2与MCL-1”为核心，打破抗凋亡蛋白代偿： - 策略1：维奈克拉联合MCL-1抑制剂——“联合用药”快速破局既然MCL-1代偿是主要耐药原因，最直接的策略是“维奈克拉+MCL-1抑制剂”联合，同时抑制两大抗凋亡蛋白，彻底打破平衡。2017年起，多款MCL-1抑制剂（如S64315、AMG-397）进入I/II期临床试验，与维奈克拉联合用于耐药患者：- 维奈克拉联合S64315（MCL-1抑制剂）：在维奈克拉耐药的AML患者中，ORR达40%，其中CR率15%，中位DoR达6个月，且无新增严重毒性（主要不良反应为中性粒细胞减少，发生率38%）；- 维奈克拉联合AMG-397：在维奈克拉耐药的CLL患者中，ORR达35%，CR率10%，证实“BCL-2+MCL-1”联合抑制可有效逆转耐药。- 策略2：BCL-2/MCL-1双靶点抑制剂——“单药双抑”简化方案联合用药虽有效，但存在“药物相互作用”“不良反应叠加”等问题，因此研发“同时抑制BCL-2与MCL-1的双靶点抑制剂”成为更优选择。2018-2019年，多款双靶点抑制剂（如APG-2575、AZD-4320）完成临床前研究，进入I期临床试验：- 体外实验显示，APG-2575对BCL-2的IC50为0.05nM，对MCL-1的IC50为0.5nM，选择性均较高（对BCL-XL的IC50＞10nM），可同时抑制BCL-2与MCL-1，在维奈克拉耐药细胞系中，IC50低至0.1nM，显著优于维奈克拉单药；- I期临床试验中，APG-2575单药治疗R/R AML患者，ORR达50%，其中CR率25%，且3级以上血小板减少发生率仅为8%，安全性良好，为耐药患者提供了“单药治疗”的新选择。 4.4 其他靶点探索：BCL-XL与MCL-1抑制剂的研发进展（2011-2019）在维奈克拉聚焦BCL-2靶点的同时，针对BCL-XL与MCL-1的抑制剂研发也在同步推进，虽因毒性或技术难题，进展慢于BCL-2抑制剂，但也取得了阶段性突破，为后续多靶点联合治疗提供了补充。 4.4.1 BCL-XL抑制剂：毒性难题的“部分突破” BCL-XL在多种实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌）和血液瘤（如套细胞淋巴瘤）中高表达，是重要靶点，但因血小板减少毒性，研发难度极大。2015年后，科学家通过两种策略降低毒性，推动BCL-XL抑制剂进入临床： - 策略1：“组织特异性”抑制剂——仅在肿瘤组织中激活研发团队设计出“前药形式”的BCL-XL抑制剂（如DT2216），该药物在正常组织（如骨髓）中处于无活性状态，进入肿瘤组织后，被肿瘤特异性高表达的蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMP-9）切割，释放出活性形式的BCL-XL抑制剂，从而选择性抑制肿瘤中的BCL-XL，减少对血小板的损伤。2019年，DT2216的I期临床试验显示，在非小细胞肺癌患者中，ORR达30%，3级以上血小板减少发生率仅为12%，较ABT-263显著降低，证实“组织特异性激活”策略可有效规避毒性。- 策略2：“短期给药”方案——减少对血小板的持续损伤BCL-XL抑制剂导致的血小板减少是“可逆性”的（停药后血小板可快速恢复，因血小板半衰期仅7-10天），因此研发团队设计“短期给药”方案：每周给药1次（如BCL-XL抑制剂AZD-0466，每周口服1次），给药后血小板暂时下降，停药期间快速恢复，避免持续抑制导致的严重出血。2018年，AZD-0466的I期临床试验显示，在套细胞淋巴瘤患者中，ORR达45%，3级以上血小板减少发生率为20%，且均为可逆性，无严重出血事件。 4.4.2 MCL-1抑制剂：技术难题的“逐步攻克” MCL-1的疏水沟槽结构更灵活，且与BIM的结合亲和力极高（是BCL-2与BIM结合亲和力的10倍），传统BH3模拟物难以竞争性结合，因此MCL-1抑制剂研发的核心难题是“提升结合亲和力”。2016年后，通过结构生物学与计算机辅助药物设计（CADD）的结合，科学家终于突破技术瓶颈，研发出高亲和力MCL-1抑制剂： - 首个进入临床的MCL-1抑制剂S64315，通过“多氢键结合”设计，在其分子结构中增加3个氢键供体，与MCL-1疏水沟槽的特定残基（如Asp129、Arg263）形成稳定氢键，结合亲和力较传统模拟物提升100倍，IC50低至0.01nM；- 2019年，S64315的I期临床试验显示，单药治疗R/R AML患者，ORR达25%，CR率10%，主要不良反应为中性粒细胞减少（3级以上发生率45%），无严重血小板减少或心脏毒性，证实MCL-1是独立的有效靶点，尤其对MCL-1高表达的AML、多发性骨髓瘤患者，疗效明确。 2011-2019年，是BCL-2家族临床转化的“收获期”——从维奈克拉的成功上市，到BCL-XL、MCL-1抑制剂的临床突破，再到耐药机制的明确与应对策略的探索，靶向BCL-2家族的治疗已从“单一药物”发展为“多靶点、多方案”的治疗体系，尤其在血液瘤中，已成为核心治疗手段之一。而2020年后，随着技术的进一步发展，该领域的研究进入“精准化、多元化”新阶段，不仅药物研发向“三靶点抑制剂、个体化联合方案”升级，更将适应症拓展至实体瘤、神经退行性疾病等领域，开启临床革命的新篇章。

临床1期上市批准

2025-12-02

·梅斯血液新前沿

Biochem Pharmacol：攻克多发性骨髓瘤复发难题，MCL1 抑制剂 30 年研发之路与突破方向

多发性骨髓瘤（MM）作为一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，已成为全球血液科医生面临的重大挑战。数据显示，美国每年新增约 3.2 万例患者，近 1.3 万人因此死亡，占血液系统恶性肿瘤的 10%。尽管硼替佐米、来那度胺等一线疗法显著延长了患者生存期，但几乎所有患者最终都会复发耐药，尤其是 40% 携带 1q21 染色体扩增的患者，中位生存期仅 5 年，而这一染色体区域恰好包含关键的抗凋亡基因 ——MCL1。 MCL1 作为 Bcl-2 家族核心成员，其异常过表达是 MM 复发耐药的 “罪魁祸首”。初诊 MM 患者中 50% 以上存在 MCL1 过表达，复发后这一比例飙升至 80% 以上。不同于正常浆细胞，恶性浆细胞即便快速增殖仍能维持高水平 MCL1 表达，通过结合促凋亡蛋白 Bak/Bax 阻断线粒体凋亡通路，从而逃避化疗杀伤。更值得关注的是，MCL1 还具备非典型功能，参与造血干细胞存活、心肌自噬等生理过程，这也为后续抑制剂研发埋下了副作用隐患。针对这一关键靶点，科学家们历经 30 年探索终于取得实质性进展。1993 年 MCL1 基因被首次鉴定，2008 年艾伯维研发出首个选择性抑制剂 A-1210477，其吲哚 - 2 - 羧酸核心能精准结合 MCL1 的 BH3 结构域，Ki 值达 0.000454 M，对 Bcl-2/Bcl-xL 亲和力极低。此后，安进、阿斯利康等药企纷纷入局，推动多款抑制剂进入临床。2016 年，安进的 AMG 176 成为首个进入 MM 临床 Ⅰ 期的 MCL1 抑制剂，这项持续 8 年的试验（NCT02675452）也是目前最长的 MCL1 靶向研究，为后续药物研发提供了宝贵数据。图：Bcl-2家族蛋白中，Noxa选择性结合MCL1，而Bim则促进MCL1的稳定截至目前，已有 6 款 MCL1 抑制剂进入 MM 临床研究，但道路并非一帆风顺。阿斯利康的 AZD5991 因心脏毒性和疗效不足被终止试验（NCT03218683）；艾伯维的 ABBV-467 虽使 1 例高风险患者病情稳定 8 个月，但 50% 患者出现无症状肌钙蛋白升高（NCT04178902）；赛维利亚的 S64315 在 5 项临床试验中显示出部分疗效，但高剂量下的心脏毒性仍不可忽视。临床数据显示，MCL1 抑制剂最常见的不良反应包括肌钙蛋白升高、中性粒细胞减少和胃肠道反应，其中心脏毒性成为限制其广泛应用的主要障碍，FDA 曾两次因该问题叫停相关临床试验。图：细胞内MCL1的相互作用及其对细胞存活的影响尽管挑战重重，新型抑制剂和技术创新正为 MM 治疗带来新希望。2023 年推出的 BRD-810 展现出独特优势，其 1.2 nM 的 IC50 值确保强效抑制的同时，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞无损伤，犬类试验也未发现心脏不良反应。2024 年公布的 KS18 能逆转硼替佐米耐药，与维奈克拉协同作用，使 MM 患者样本凋亡率达 88.8%，且小鼠模型中每周给药即可使病情缓解 95%。此外，靶向递送技术的发展也备受关注，脂质体、血小板膜纳米颗粒等载体有望实现抑制剂的肿瘤特异性递送，降低对心肌细胞的损伤。未来，MCL1 抑制剂的研发将聚焦三大方向：一是优化药物结构，提升选择性和安全性；二是探索联合疗法，与 BCMA 双抗、CAR-T 等新型疗法协同增效；三是推行个性化治疗，针对 1q21 扩增等特定基因特征的患者精准给药。对于无数 MM 患者而言，MCL1 抑制剂的研发之路虽充满波折，但每一步进展都在拉近治愈的距离。随着精准医疗技术的不断突破，这款 “复发克星” 有望在不久的将来成为 MM 治疗的标准方案，为患者带来长期生存的新希望。原始出处 Nelson E, Telang SP, Budak-Alpdogan T, Jonnalagadda SC, Srivastava SK, Pandey MK. Saga of MCL1 inhibitors in multiple myeloma. Biochem Pharmacol. Published online November 7, 2025. doi:10.1016/j.bcp.2025.117532 本文作者：清泉心田本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。往期回顾 2025 SUMMARY 2 一文打尽！双抗治疗多发性骨髓瘤的最新进展都在这了! 贫血症状，不用当回事？你可能低估了它… 身体出现6个信号，说明“血液循环”不好汇总 | 18种急性髓系白血病（AML）的靶向药！血常规如何鉴别肺炎支原体、流感、细菌感染？ 2025血液肿瘤合并实体肿瘤诊疗专家共识星标🌟“梅斯血液新前沿” 🌟及时接收每篇新鲜出炉的推文

临床1期临床结果

100 项与 S-64315 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	美国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	澳大利亚	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	澳大利亚	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	法国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	法国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	西班牙	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-02-17
急性早幼粒细胞白血病	临床2期	西班牙	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
治疗相关性急性髓系白血病	临床2期	美国	Institut de Recherches Intern Servier	2021-02-17
治疗相关性急性髓系白血病	临床2期	美国	Institut Servier de Medecine Translationnelle SARL	2021-02-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04702425 (ASH2024)	临床1期	非霍奇金淋巴瘤	37	S65487+MIK665	壓膚築齋醖艱淵鏇艱願(願夢觸鏇願憲衊積齋願) = 遞艱鬱積簾餘齋簾網簾糧範網淵鏇願淵襯築夢 (願選觸廠憲窪願築壓簾 ) 更多	积极	2024-11-05
NCT04629443 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 治疗相关性急性髓系白血病 \| 急性早幼粒细胞白血病	17	MIK665+Azacitidine (50 mg S64315 (Also Referred as MIK665) With Azacitidine)	鏇鹽淵選襯蓋範窪積膚 = 構窪積蓋選獵製齋獵廠鏇獵鏇觸鹹膚壓糧糧鹽 (衊選製壓鑰築蓋鹹範築, 簾簾獵範鏇觸鬱鬱範襯 ~ 夢鑰觸鬱製繭夢艱鑰顧) 更多	-	2024-06-06
NCT04629443 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 治疗相关性急性髓系白血病 \| 急性早幼粒细胞白血病	17	MIK665+Azacitidine (100 mg S64315 (Also Referred as MIK665) With Azacitidine)	鏇鹽淵選襯蓋範窪積膚 = 範醖糧鹹憲鹹鏇簾遞糧鏇獵鏇觸鹹膚壓糧糧鹽 (衊選製壓鑰築蓋鹹範築, 願襯製網膚鹽憲襯鹽構 ~ 壓糧壓憲衊獵觸選製襯) 更多	-	2024-06-06