Cangrelor tetrasodium

二、Medicines与Inclisiran的渊源 在比伐芦定上市后不久，Medicines又物色了多个产品，最终从阿斯利康买下了氯维地平和坎格雷洛。这两个产品都是阿斯利康的“弃子”，共同的特点是半衰期都很短，不适合日常口服用药，Medicines经过二次定位以后，以超低的价格将这两个药物买进，并推向了临床试验。可喜的是氯维地平并没有给Medicines带来太大的挑战，美国FDA在2008年批准该产品上市，用于手术中患者高血压的控制。因为半衰期较短，医生可以通过调控滴注速度来及时控制患者的血压，Medicines再一次变废为宝。遗憾的是该产品是乳剂，生产工艺较为复杂，因为产品中出现金属颗粒而被FDA警告，适用情景也被严格限制，销售额几乎没超过1000万美元。相比于氯维地平，坎格雷洛的上市之路就坎坷了许多，Medicines 2003年买进该产品，2013年才提交NDA，首轮NDA还被FDA拒绝，直到2015年才被批准上市。不过，坎格雷洛的市场表现比氯维地平稍强，或许具有年销售额突破1亿美元的潜力。 在具有一定的资金基础后，Medicines的扩张之路也不再限于二次定位的思维。迫于比伐芦定专利悬崖的巨大压力，该公司在2009年以4200万美元的价格收购了Targanta Therapeutics，获得抗生素Orbactiv，2013年又以4.74亿美元收购Rempex、以2.4亿美元收购ProFibrix，获得了RPX602、Vaborbactam、Recothrom等项目，建立了抗耐药菌感染和手术期止血的管线，加上已有产品，形成了围手术期降压、止血、抗凝和抗感染的产品群。 Medicines与小干扰RNA药物Inclisiran结缘于2012年。众所周知，2010年前后是RNA药物研发的“黑暗时期”，但这也是“黎明前的黑暗”。在此期间，数家研究RNA药物的生物公司几经易手，RNA干扰疗法引领者Alnylam也遭遇了资金紧缺的危机。看不到“曙光”的Alnylam，最终于2013年以2500万美元的首付款、1.8亿美元的里程碑付款和销售额提成，将Inclisiran的全球商业化权益转让给了Medicines。 在收购Inclisiran之后，Medicines根据自己的成功经验，巧妙地设计了临床试验，很快Ⅰ期和Ⅱ期临床试验就收获了喜人的数据。为了不影响项目的推进，Medicines从2015年开始狂甩资产套现，先后打包卖掉了抗凝血药物管线Recothram、PreveLeak和Raplixa，心血管药物管线坎格雷洛、氯维地平和阿加曲班，抗生素管线Vabomere、Orbactiv和Minocin，套现首付款和里程碑付款合计约15亿美元。2017年，Inclisiran的全球大型Ⅲ期临床试验正式开启，2018年之后，Ⅲ期临床试验诱人的结果相继被曝出，于是就有了诺华97亿美元收购Medicines的焦点事件。 三、Medicines带来的启示 尽管从诞生到被收购，Medicines只存在了23年，但这23年时间里，该公司用平凡创造了奇迹。在创新药研发成本日益飙升的大背景下，还会有多个企业延续Medicines的模式，其中杭州索元生物就是一个重要的“开拓者”。虽然索元生物也是一家专门从事失败项目二次定位的公司，但该公司主要收购对部分患者表现出疗效的失败项目，通过基因筛选的方式，挑选出对药物敏感的患者群，精准缩小受试者范围后二次临床定位，以实现项目的变废为宝。 索元生物特色鲜明的发展模式让该公司成为我国资本市场的宠儿，该公司的成功不仅进一步阐释了“Medicines”模式的可行性，而且在原有模式的基础上形成了崭新的2.0版本，相信随着各种新技术的不断普及，这种模式的应用场景还有望被进一步拓宽。 回顾历史不难发现，在成功获批上市药物背后，往往还有更多的临床试验失败项目，只要不是因为安全性问题失败的项目，就有重新被定位的机会。在此之前，已经有多个公司重视到这一捷径，辉瑞的西地那非就是通过这种思路二次定位上市的。 视线转回到中国。近年来，仿制药的投资回报率大幅下滑，国内药企都开始大搞创新，但创新并不限于做创新药，技术创新、模式创新也是创新。如果不认清形势，一味地跟风，必然会重蹈抗PD-1类药的覆辙。江浙沪有几百家Biotech公司，只要是有点潜力的靶点，早已经成为“me too”的红海。因此，笔者建议，不要轻易跟大流，要认清形势，找到适合自己的发展模式，Medicines的发展历程，或许可以提供一种思路。 （二） （摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）

点击“蓝字”关注我们 编者按： 当2型糖尿病（T2DM）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在同一患者身上并存时，任何外科手术都无疑是对医疗团队智慧与技术的严峻考验。这类患者不仅面临着血糖波动的挑战，更因心血管系统的脆弱性使得围手术期风险倍增。如何精准评估风险、科学管理液体出入、审慎调整药物，成为决定手术成败与患者预后的关键。在第二十八次全军内分泌代谢病学术大会上，解放军中部战区总医院向光大教授以“糖尿病合并ASCVD患者围手术期容量管理”为题发表精彩报告，聚焦“容量管理”这一核心环节，为临床实践提供重要指导。 向光大 教授 解放军中部战区总医院 解放军中部战区总医院内分泌科主任，教授，主任医师，医学博士, 博士生导师 2010-2011年在美国德克萨斯大学作博士后访问学者 入选湖北省医学领军人才，全军科技拔尖人才，获中国医师奖，享受国务院政府特殊津贴 担任中华医学会糖尿病分会常委，胰岛素抵抗学组组长，湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会主任委员，湖北省医学会内分泌专业名誉主任委员，全军内分专业副主任委员 担任DMRR、中华糖尿病杂志、中国糖尿病杂志编委 多重挑战：糖尿病合并ASCVD患者的特殊性 01 T2DM与 心血管疾病（CVD）密切关联 大型横断面研究CAPTURE显示，34.8%的T2DM患者合并CVD，其中ASCVD占比高达85.8%[1]；即便未确诊CVD，92.2%的T2DM患者仍至少存在≥1项CVD危险因素[2]。一项纳入逾69万人的Meta分析证实，T2DM患者的冠心病（HR=2.0）、缺血性卒中（HR=2.27）、冠状动脉死亡（HR=2.31）等心血管事件风险显著高于非糖尿病人群[3]。 高血压与血脂异常是T2DM患者常见的并发症组合。研究显示，高血压在糖尿病患者中发病率达45%[4]，血脂异常发生率约50%[5]。糖尿病病程、高血压和血脂异常均与冠心病风险增加显著相关[6]。其病理生理基础在于：长期高血糖通过增加细胞外渗透压、诱发氧化应激等损伤血管内皮，诱发动脉粥样硬化的形成；高血压则加剧动脉内膜损伤与纤维化，最终导致粥样斑块形成[7,8]。即便在糖尿病综合管理水平日益提升的今天，CVD依然是T2DM患者最主要的“生命威胁”。 02 围手术期合并糖尿病的现状 随着糖尿病患病率上升，外科手术患者中糖尿病比例逐渐升高。据估计，高达20%的普外科患者患有糖尿病，另有23%~60%处于糖尿病前期或未被诊断，使围手术期管理更为复杂且关键[9,10]。围手术期高血糖状态受多因素影响，包括治疗因素（外源性糖皮质激素等应用）、患者因素（胰腺储备及胰岛素抵抗情况）、疾病因素（儿茶酚胺等作用），这些因素相互作用并形成恶性循环（见图1）。糖尿病合并ASCVD患者尤为特殊——常伴有代谢紊乱及各种急慢性并发症，易继发感染，住院时间延长，手术风险及死亡率高，组织修复力差影响伤口愈合。因此这类患者的围手术期管理更具挑战性。 图1. 围手术期患者特点 精细调控：糖尿病合并ASCVD患者围手术期的容量管理 01 术前准备及评估 围手术期主要心血管不良事件（MACE）的发生率与手术类型密切相关。通常，MACE发生率<1%的非心脏手术（NCS）被视为低风险手术；而开放性或对血流动力学影响较大的手术则属于高风险手术，其MACE发生率>5%[11]。鉴于糖尿病合并ASCVD患者的特殊性，术前需进行充分评估。 糖尿病相关风险评估：需明确糖尿病分型及治疗方案，评估血糖控制水平以及合并症/并发症情况。针对糖尿病或糖代谢异常患者，术前应依据血糖控制、病情危重程度及治疗需求，每日监测血糖4~7次；禁食患者每4~6小时监测1次[11-13]。若患者伴有糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态等并发症，建议推迟手术，先行纠正代谢紊乱，待pH值与渗透压接近正常后再行手术[11-13]。 心脏相关风险评估：需明确是否存在心肌缺血、心脏结构功能异常及心律失常等问题。常用检查包括心电图、经胸超声心动图（TTE）、动态心电图、动态血压监测、心电图运动负荷试验及冠状动脉CT血管成像（CTA）[11-13]。 02 制定血糖目标 围手术期血糖的平稳控制是降低术后并发症的关键。根据《中国2型糖尿病防治指南（2024版）》，多数住院围手术期糖尿病患者的血糖控制目标为5.6~10.0 mmol/L，HbA1c应尽可能低于8%。对少数患者（如低血糖风险低、拟行心脏手术及其他精细手术者）建议更为严格的血糖控制目标（4.4~7.8 mmol/L），对于存在严重合并症或低血糖风险高的患者，可将血糖控制目标放宽至10.0~13.9 mmol/L[12]。对于口服降糖药控制不佳或需接受大中型手术的患者，及时换用基础-餐时胰岛素方案[12]。 03 围手术期的容量管理 一般来说，容量管理即“水、盐管理”，目的是使患者达到个体化最佳容量平衡。液体治疗是围手术期管理的重要部分，涉及补充机体正常生理液体需要量、纠正麻醉和手术所致的循环血容量改变和液体缺失，以维持组织灌注和内环境稳定，避免细胞代谢紊乱和器官功能损伤。因此，术前需精准评估患者的容量状态及心肾功能。 术中液体需要量：综合以下因素计算：①生理需要量：遵循“4-2-1”原则：按体重计算，首个10kg为4 ml/kg-1·h-1，第二个10kg为2 ml/kg-1·h-1，剩余体重为l ml/kg-1·h-1；②术前禁食缺失量；③麻醉所致血管扩张补充量；④额外体液再分布或第三间隙丢失量[13]。 液体选择：围手术期常用液体包括晶体液和胶体液，需结合患者多方面因素选择。术中出血低血压患者初始建议使用等渗晶体溶液；高危患者或高风险手术需大量补充时，可个体化输注晶体液[13]。 容量动态监测：除临床症状、体征、血压、心率外，还可通过实验室检查如血常规（红细胞计数、血红蛋白等）、血生化、血气分析，以及液体反应性指标、超声心动图、TTE评估。对于合并心脏疾病的患者，推荐目标导向液体治疗（GDFT）策略：通过监测与容量相关的血流动力学参数，指导液体治疗以达到最佳的心室前负荷、每搏量（SV）、心排出量（CO），实现全身及组织氧供最大化（见图2）。GDFT需根据患者的病理生理改变个体化调整，在适当时机给予适宜液体量[13]。 图2. 目标导向液体治疗策略流程图 （图2核心逻辑：通过监测SVV等指标动态调整液体输注，实现目标导向治疗） 容量复苏：对大量失血患者进行容量复苏时，大剂量输注羟乙基淀粉溶液需关注其对肾功能的影响。失血性休克患者若需长时间院前转运，可考虑输注冰冻血浆。失血过多需大量输注成分血时，推荐血浆、血小板、红细胞比例按1:1:1比例输注。无脑损伤征象且大出血未止时，推荐采用限制性输液策略，维持收缩压80~90 mmHg，平均动脉压（MAP）50~60 mmHg；对于严重脑损伤患者（格拉斯哥昏迷评分[GCS]≤8分），建议维持MAP＞80 mmHg或收缩压＞110 mmHg。 抗栓药物调整：长期服用抗血小板药物者，若需急诊手术或围手术期大出血，可输注单采血小板或其他止血药物（如抗纤溶药物、重组凝血因子）。静脉抗血小板药物桥接时，替罗非班需术前6 h停用，坎格雷洛需术前1~6 h停用。对于接受双联抗血小板治疗（DAPT）的患者，如近期置入支架，应尽可能推迟择期手术至DAPT疗程结束[11]。此外，由于心脏瓣膜置换术后、心房颤动和静脉血栓栓塞症等患者的出血风险升高，接受非心脏外科手术时需充分评估后调整用药（见图3）。 图3. 非心脏外科手术围手术期抗凝药物管理流程图[11] 结语 糖尿病合并ASCVD患者的围手术期管理极具挑战，需重视多系统评估与综合管理。探索个体化容量管理等精准监测技术，结合动态评估容量状态，合理选择和调整液体类型与用量。通过术前血糖控制、术中液体管理及术后监测协同推进，可有效减少术后并发症，改善患者预后。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Mosenzon O, et al. Cardiovasc Diabetol 2021,20(1):154   2.McGurnaghan S, et al. Diabet Med 2019,36(6):718-725 3.Emerging Risk Factors Collaboration, et al. Lancet 2010,375(9733):2215-2222 4.杜莉. 实用妇科内分泌电子杂志,2017,4(21):120,122.  5.蒋振平.继续医学教育,2017,31(1):120-122.   6.Wang C, et al. Curr Med Res Opin. 2022 Mar;38(3):345-354. 7.魏碧玥,梁梅花. 心血管康复医学杂志,2021,30(1):85-87 8.郑天圣,等.基础医学与临床,2022,42(5):814-817.   9.中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409 10.Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178 11.中华心血管病杂志,2023,51(10):1043-1055. 12.中华糖尿病杂志, 2024,17(00):16-139. 13.中华医学杂志,2025,105(02):128-154. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。