Belinostat

今天给大家解读一篇文章，2025年10月17日发表在《BMC Cancer》上的题目为“AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation”，该研究通过整合生物信息学分析与实验验证，系统探讨了AHSA1在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的表达特征、预后价值、免疫微环境调控作用及作为治疗靶点的潜力。研究发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与患者不良预后及免疫抑制微环境相关；功能实验验证其促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并通过单细胞测序解析其在肿瘤微环境中的细胞分布，为HNSCC的预后评估和免疫治疗提供了新靶点。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 向下滑动查看更多 题目：AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证 AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation 发表期刊：BMC Cancer 影响因子：3.4 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究思路和研究亮点 研究亮点多维度整合分析 结合批量RNA-seq、单细胞RNA-seq、生物信息学算法（如TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）及体内外实验，全面解析AHSA1在HNSCC中的表达、功能及免疫调控机制。单细胞水平定位 通过单细胞测序明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布（如T细胞、髓系细胞、上皮细胞等），揭示其在肿瘤微环境（TME）中的潜在作用。预后与治疗双重价值 证实AHSA1是HNSCC独立预后生物标志物，并关联其对免疫检查点抑制剂及化疗药物的敏感性，为精准治疗提供依据。基本信息PMID 41088097标题 AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证（中/英文）。数据来源 TCGA-HNSCC、GEO（GSE13601、GSE30784、GSE41613）、单细胞数据集GSE172577。研究类型 基础与转化医学研究（生物信息学+实验验证）。文章概述本研究旨在阐明AHSA1在HNSCC中的表达特征、临床意义及功能机制。通过公共数据库挖掘、单细胞测序及体内外实验，发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与肿瘤分期、TP53突变、HPV感染等临床特征相关，并作为独立预后因子与患者不良生存结局相关。进一步分析显示AHSA1与TME中多种免疫细胞浸润负相关，且影响免疫检查点及化疗药物敏感性。功能实验验证AHSA1敲低可抑制HNSCC细胞增殖、迁移和侵袭，并在体内模型中显著抑制肿瘤生长。研究结果提示AHSA1可能成为HNSCC预后评估和免疫治疗的潜在靶点。研究背景HNSCC的临床挑战 HNSCC是全球第七大常见恶性肿瘤，局部晚期患者易复发、转移，对放化疗耐药，且免疫治疗仅部分患者获益，5年生存率低。AHSA1的已知功能 AHSA1是Hsp90的共伴侣，通过增强Hsp90 ATP酶活性促进癌蛋白折叠，在多发性骨髓瘤、乳腺癌等多种癌症中促进侵袭、迁移和增殖，但在HNSCC中的作用未明。研究思路表达谱分析 利用TCGA、GEO数据库及qRT-PCR、IHC验证AHSA1在HNSCC中的表达。临床相关性 结合UALCAN分析AHSA1与临床病理特征（分期、TP53突变、HPV状态等）的关联。预后评估 通过Kaplan-Meier、Cox回归分析AHSA1对HNSCC患者生存的影响。功能机制 生物信息学：通过LinkedOmics、GO/KEGG富集分析AHSA1相关基因的功能；利用免疫算法（TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）解析其与TME、免疫细胞浸润及免疫检查点的关系；结合“pRRophetic”“CellMiner”评估化疗敏感性。 单细胞测序：分析GSE172577数据，明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布及细胞间通讯差异。 实验验证：通过细胞系（SCC9、CAL27）敲低AHSA1，检测增殖、迁移、侵袭能力；建立裸鼠移植瘤模型验证体内功能。研究结果AHSA1在HNSCC中高表达 TCGA、GEO及临床样本qRT-PCR、IHC均证实AHSA1在HNSCC组织及细胞系中显著上调。与临床特征相关 AHSA1高表达与肿瘤分期进展、TP53突变、HPV阳性状态相关（UALCAN分析）。独立预后因子 Kaplan-Meier显示高AHSA1表达患者总生存期显著缩短（HR=1.56，p=0.0015）；多因素Cox回归证实其为独立预后指标。免疫微环境调控 与Tregs、CD4⁺T、CD8⁺T、巨噬细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞浸润负相关（多种算法验证）。 高AHSA1表达组免疫评分（immune score、ESTIMATE score）更低，提示免疫抑制微环境。 与免疫检查点基因（TIGIT、PDCD1、CD27等）负相关，尤其在HPV阳性患者中更显著。化疗敏感性 低AHSA1表达组对belinostat、parthenolide等药物更敏感；高表达组对seliciclib、vorinostat等敏感。单细胞定位 AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞等，且AHSA1⁺T/上皮细胞信号传递能力更强。功能验证 体外：敲低AHSA1显著抑制HNSCC细胞增殖（CCK-8、克隆形成）、迁移（划痕、Transwell）和侵袭。 体内：裸鼠移植瘤模型中，AHSA1敲低组肿瘤体积、重量显著小于对照组（p<0.001）。研究结论与讨论结论：AHSA1在HNSCC中显著高表达，与不良预后及免疫抑制微环境相关，是潜在的预后生物标志物和免疫治疗靶点；其敲低可抑制肿瘤生长，为HNSCC治疗提供新策略。讨论：优势 首次整合多组学与单细胞测序解析AHSA1在HNSCC中的功能，结合体内外实验验证。局限 样本量较小；缺乏翻译后修饰数据；TME机制需进一步探索（如直接调控通路）。未来方向 扩大临床队列验证；研究AHSA1翻译后修饰；开展免疫组化/空间转录组分析；推进靶向AHSA1的药物研发及联合免疫治疗临床试验。 研究结果： AHSA1在头颈部鳞状细胞癌中高表达    在对包括胆管癌（CHOL）、结肠腺癌（COAD）、乳腺浸润性导管癌（BRCA）、食管癌（ESCA）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种恶性肿瘤进行的泛癌分析中，我们观察到肿瘤组织与正常组织之间存在显著的AHSA1表达差异（图1A）。对44例HNSCC样本的TCGA数据分析证实，与相邻正常组织相比，AHSA1显著上调（图1B）。GEO数据库（GSE13601和GSE30784）的结果一致支持HNSCC中AHSA1的过表达（图1C-D）。随后，为验证我们的发现，我们对26对HNSCC组织样本进行了qRT-PCR分析，证实肿瘤组织中AHSA1的表达显著高于相邻正常组织（图1E）。免疫组织化学染色进一步显示，与正常口腔黏膜相比，HNSCC组织中AHSA1蛋白水平显著升高（图1F；补充图1）。    AHSA1表达与HNSCC的临床病理特征相关    随后，我们研究了AHSA1表达与HNSCC各种临床病理特征之间的关联。基于UALCAN数据的亚组分析显示，在多个临床亚组中，包括TP53突变患者、HPV阳性状态、转移性疾病以及根据不同人口统计学和病理学特征分层的患者中，AHSA1均显著上调（图2A-F）。     AHSA1在HNSCC中的预后意义    随后，我们使用Kaplan-Meier绘图仪研究了AHSA1对HNSCC患者总生存期的影响。根据生存分析，高表达AHSA1的HNSCC患者总生存率显著较低（HR = 1.56，p = 0.0015；图3A）。GSE41613数据集证实了这一预测关联（p = 0.037；图3B），GEPIA2.0分析也验证了这一点（图3C）。我们随后检查了AHSA1与HNSCC患者其他临床分级之间的关系。结果表明，AHSA1在所有临床分期均具有较高的预测价值，尤其是在晚期HNSCC病例中（图3D-F）。通过对TCGA-HNSCC数据进行单变量和多变量Cox回归分析，AHSA1被一致认为是HNSCC的独立预测因子（图3G-H）。     AHSA1相关基因分析    使用GSEA研究了与AHSA1相关基因的特定信号通路。结果显示，AHSA1与多个通路呈正相关，包括β细胞发育调控、DNA复制预启动和染色质修饰酶。相反，包括B细胞受体信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性和T细胞受体信号系统在内的几个免疫相关通路与AHSA1呈负相关（图4A-F）。随后使用LinkedOmics数据库研究了HNSCC中AHSA1的共表达谱，鉴定出666个与AHSA1共表达的基因（图4G-H）。通过比较分析，发现高表达和低表达AHSA1组之间有1,426个差异表达基因（图4I）。整合这些数据集后，鉴定出2,081个独特的AHSA1相关基因，并进行了GO和KEGG富集分析。结果表明，在免疫相关过程中显著富集，包括Th17细胞发育、细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号传导和免疫反应的分子介质（图4J-K）。所有这些结果均表明，AHSA1可能是HNSCC中一个关键的免疫调节因子，通过多种分子途径影响肿瘤免疫原性和免疫治疗反应。 TME与AHSA1的关联  为进一步探究AHSA1对肿瘤微环境的影响，我们全面分析了头颈鳞状细胞癌中的免疫细胞浸润模式。研究发现AHSA1表达水平与多种免疫细胞群（包括调节性T细胞、CD4+ T细胞、中性粒细胞、CD8+ T细胞、巨噬细胞、B细胞和NK细胞）的浸润程度呈显著负相关（图5A）。通过比较TME特征发现，高表达AHSA1患者的免疫评分和ESTIMATE评分均显著低于低表达组（图5B-C）。ssGSEA分析进一步显示低表达AHSA1组具有更强的免疫反应活性，提示AHSA1在头颈鳞癌中发挥免疫抑制作用（图5D-E）。   AHSA1的头颈鳞癌治疗前景  我们利用TIMER2数据库研究了AHSA1表达与重要免疫检查点调控因子（如TIGIT、PDCD1、CD244、CD27、IDO2、ICOS、CD28和CD48）的关系。结果显示这些免疫检查点基因在头颈鳞癌中与AHSA1水平存在显著负相关，且这种负相关性在HPV阳性患者中更为明显，特别是CD27、CD48和IDO2的表达（图6A-B）。 我们还使用"pRRophetic"软件检测了AHSA1高/低表达组的化疗药物敏感性，分析表明包括A-770,041、贝利司他、BHG712、CAL-101、CGP-60,474、小白菊内酯、雷帕霉素和navitoclax在内的多种化疗药物在低AHSA1表达患者中表现出更高敏感性（图7A-H）。CellMiner分析进一步揭示AHSA1表达与seliciclib、伏立诺他、奈拉滨和5-氟脱氧尿苷的敏感性呈正相关（图7I）。 单细胞RNA测序分析  首先我们对单细胞RNA测序数据（GSE172577）进行质量控制与数据处理，并使用"harmony"包消除不同样本间的批次效应（图8A）。图8B展示了六个不同头颈鳞癌样本在t-SNE图中的分布情况。通过综合分析细胞表面标志物，我们在头颈鳞癌微环境中鉴定并表征了10种不同的细胞群，包括上皮细胞、T细胞、髓系细胞、腺细胞、成纤维细胞、内皮细胞、B细胞、浆细胞、血管壁细胞和肥大细胞（图8C）。图8D显示了十个主要头颈鳞癌细胞簇中公认谱系标志物的表达情况。细胞相关性分析显示除上皮细胞外，所有细胞类型在表达模式上均呈现正相关（图8E）。此外，图8F揭示了不同患者样本中各类细胞比例存在显著差异，凸显了肿瘤间异质性的存在。最后，基因定位分析显示AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞、内皮细胞等（图8G-H）。AHSA1在多种免疫细胞类型中的广泛表达为其可能参与头颈鳞癌肿瘤微环境提供了有力证据。 为进一步探究基于AHSA1表达的细胞间通讯差异，我们利用"CellChat"包分析了主要表达AHSA1的T细胞和上皮细胞中AHSA1阳性与AHSA1阴性群体间的相互作用。分析显示，与AHSA1-T细胞相比，AHSA1+T细胞与其他细胞的互作能力显著增强（图9A）。相较于AHSA1-T细胞，AHSA1+T细胞的信号接收与发送活性均显著提升（图9B-C）。包括免疫与非免疫细胞在内的几乎所有细胞类型都表现出向AHSA1+T细胞发送信号的更强倾向。此外，AHSA1+T细胞向其他细胞传递信号的能力也有所增强（图9D）。上皮细胞中也观察到类似模式（图9E）。AHSA1+上皮细胞的输入与输出信号能力均强于其AHSA1-对应细胞（图9F-G）。同样地，几乎所有细胞类型与AHSA1+上皮细胞的通讯能力都更高，而后者也显示出向其他细胞群发送信号的增强能力（图9H）。这些发现揭示了AHSA1在调节头颈鳞癌肿瘤微环境中的潜在作用，并提示AHSA1可能成为头颈鳞癌干预治疗的潜在靶点。 AHSA1敲低抑制头颈鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭  为探究AHSA1在头颈鳞癌中的致癌潜能，我们首先评估了其在细胞系中的表达模式。三种头颈鳞癌细胞系（SCC9、CAL27和HN4）的AHSA1水平较HOK显著升高（图10A）。基于该表达谱，我们选择CAL27和SCC9进行功能研究。通过慢病毒介导的RNA干扰，我们建立了稳定的AHSA1敲低模型，并通过qRT-PCR确认转染效率。在三种shRNA构建体中，sh-AHSA1-1在CAL27和SCC9细胞中均表现出最高的沉默效率（图10B-C），因此被选用于后续实验。 根据CCK-8实验结果，与对照组相比，AHSA1敲低显著降低了CAL27和SCC9细胞的增殖能力（图11A）。该抗增殖效应通过集落形成实验进一步证实，结果显示AHSA1沉默后集落数量显著减少（图11B）。为探究AHSA1在肿瘤转移中的作用，我们进行了一系列迁移和侵袭实验。伤口愈合实验（图11C）显示，与对照组相比，sh-AHSA1转染细胞的伤口闭合速率显著减慢。与这些结果一致，Transwell迁移和侵袭实验表明，AHSA1敲低显著降低了头颈鳞癌细胞的迁移和侵袭能力（图11D-E）。 为验证这些体外观察结果，我们使用SCC9细胞建立了皮下异种移植模型。如图12A-D所示，植入sh-AHSA1转染细胞的小鼠肿瘤生长速率、肿瘤体积和肿瘤重量均显著低于对照组（p < 0.001）。这些体内结果支持了我们的体外研究，凸显了AHSA1在推动头颈鳞癌发展中的关键作用。 更多结果和补充图表：10.1186/s12885-025-14833-2 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！

点击蓝字 关注我们 李志铭（中山大学肿瘤防治中心 内科，广东 广州 510060） 基金项目：国家自然科学基金（项目编号：81872902, 82073917)，广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2023 A1515011525） 通信作者：李志铭 E-mail ：lizhm@sysucc.org.cn 专家简介 李志铭 教授 教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心 中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会(CACA)淋巴瘤专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会常委 中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委 广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员 广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员 主持国家自然科学基金7项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Signal Transduction and Targeted Therapy, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, Cancer, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项 荣获“首届胡润中国好医生榜”、“2021年度人民好医生特别贡献”、“2023（第九届）人民好医生”称号 【摘要】近年来国内外针对淋巴瘤发病机制及治疗靶点的研究不断深入，而在2025年亦有多项有望改变淋巴瘤治疗格局的基础及临床研究发布，在霍奇金淋巴瘤，侵袭性及惰性非霍奇金淋巴瘤治疗领域取得瞩目进展。本文旨在综述2025年度淋巴瘤治疗研究进展，以期指导后续淋巴瘤诊疗工作。 【关键词】非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；治疗进展 淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤的总称，也是中国常见恶性肿瘤之一。从1990年到2021年，全球血液系统恶性肿瘤的病例数呈现持续增长趋势，尤其是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）；其中HL的发病率在全球范围内有所增加，但年龄标准化死亡率（Age-specific death rate，ASDR）和年龄标准化残疾调整生命年（Age-specific disability-adjusted life year rate，ASDALYR）显著下降，这得益于化疗、放疗及免疫疗法等治疗手段的进步；值得注意的是，HL的伤残调整生命年（Disability-adjusted life years，DALYs）在20-35岁的年轻人中最高，凸显了早期预防和诊断的重要性；而NHL发病率在全球范围内则急剧上升，特别是在高社会经济指数地区及东亚地区；但此类人群ASDR和ASDALYR保持稳定或略有下降，这可能与新型分子分型、靶向治疗及免疫疗法应用有关[1]。中国国家癌症中心统计数据显示，2022年中国新发霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL） 6984例，死亡2948例；新发NHL 97788例，居我国所有恶性肿瘤的第13位[2]；同时我国淋巴瘤患者5年总生存（overall survival，OS）率从2003—2005年的32.6%逐渐提高到2013—2015年的37.2%，但仍存在明显地域、年龄、性别等差异，部分中心患者5年总生存率超过70%[3]。近年来国内外针对淋巴瘤发病机制及治疗靶点的研究不断深入，在霍奇金淋巴瘤，侵袭性及惰性非霍奇金淋巴瘤治疗领域取得瞩目进展。本文旨在综述2025年度淋巴瘤治疗研究进展，以期指导淋巴瘤诊疗工作。 1  霍奇金淋巴瘤 HL具有独特的双峰年龄分布特征：15~30岁[约70%，发生与EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染密切相关]和55岁以上人群（与免疫衰老及克隆造血相关）[4]。目前HL已进入靶向与免疫治疗时代：以程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂和抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）为代表的精准治疗策略正推动HL治疗目标由单纯追求生存率转向疗效、安全性及生活质量的平衡[5]。 ECHELON-1研究奠定了靶向CD30 ADC药物维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）-AVD方案（BV＋多柔比星＋长春花碱＋达卡巴嗪）在晚期HL的一线治疗地位，但对于老年（60岁及以上）的cHL患者接受BV联合化疗方案OS并未获得显著改善[6]。目前PD-1抑制剂已逐渐撼动BV-AVD方案的晚期HL治疗的基石地位。美国西南肿瘤协作组S1826研究证实年龄≥12岁初治Ⅲ/Ⅳ期cHL患者接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗-AVD方案治疗2年疾病复发进展风险较BV-AVD组下降55%（HR=0.45，95%CI为0.30~0.65），且除中性粒细胞减少及关节痛外，BV-AVD组患者大部分不良事件发生率均相对更高，以上提示纳武利尤单抗-AVD方案可能成为该类人群潜在优选方案[7]。进一步老年亚组分析结果中，中位随访2.1年，纳武利尤单抗-AVD组无进展生存（Progression-free survival，PFS）、无事件生存（Event-free survival，EFS）及OS均长于BV-AVD组；其中纳武利尤单抗-AVD组-AVD组与BV-AVD组相比，2年PFS分别为89%和64%（HR=0.24，95%CI为0.09~0.63）。以上证据提示，纳武利尤单抗-AVD方案可作为适合含蒽环类药物治疗的老年晚期cHL患者标准治疗选择[8]。 一项II期、开放标签及多中心临床试验（SGN35-027）纳入初治II期大包块（≥10cm）或III/IV期cHL患者57例，以纳武利尤单抗替代长春花碱，即采用BV-纳武利尤单抗-AD方案治疗，治疗后评估完全缓解（Complete remission，CR）率和客观缓解率（Objective remission rate，ORR）分别为88%和93%；中位随访24.2个月，2年PFS率为88%，88%的患者持续缓解>2年；其中II期大包块和III/IV期患者2年PFS率分别为94%和85%。安全性方面，44%发生治疗相关周围感觉神经病变（1/2级为40%；3级为4%），低于BV-AVD方案既往报道，且无发热性中性粒细胞减少。以上证据提示BV-纳武利尤单抗-AD方案在早期大包块型和晚期cHL患者治疗中显示出良好持续缓解及安全性[9]。 复发/难治性（recurrent/refractory，R/R）HL治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），二线化疗可尽可能达到CR；但儿童R/R cHL的最佳挽救方案尚未明确[10-11]。EuroNet-PHL-R1研究是一项非随机临床试验，纳入2007年1月至2013年1月欧洲13个国家68个研究中心的18岁以下的首次复发难治cHL患者118例，其中低风险组（定义为一线化疗2个周期后复发，或复发且首周期IEP/ABVD治疗反应良好或者肿瘤体积减少＞50%）患者接受第2个周期IEP/ABVD和放疗（Radiotherapy，RT）；高风险组（定义为原发难治，或复发且首周期IEP/ABVD治疗后反应不佳）患者接受第2个周期IEP/ABVD后序贯HDCT/ASCT，伴或不伴RT。中位随访时间为67.5个月，入组患者5年PFS率和OS率分别为71.3%，82.7%。其中低风险组59例患者中41例接受非移植挽救治疗，5年PFS率和OS率分别为为89.7%，97.4%；另59例高风险组患者均接受HDCT/ASCT治疗，5年PFS率和OS率分别为53.3%，66.5%。上述研究数据提示，FDG-PET指导能够准确识别无需通过移植挽救即可获得良好预后的R/R cHL患儿，这一结果有助于为R/R cHL患儿个性化治疗方案制定提供指导[12]。 2  非霍奇金淋巴瘤 2.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B­ cell lymphoma，DLBCL） 2.1.1 初治弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，占所有病例的30%~40%，属于侵袭性B细胞淋巴瘤；以往采用抗CD20单抗联合化疗方案作为DLBCL一线标准治疗，仍有约1/3的患者在治疗后复发或难治[13-14]。抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物与单克隆抗体相结合的靶向生物制剂。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，Pola）是靶向CD79b的ADC，与化疗联合用于初治或R/R DLBCL，可显著降低疾病进展或死亡风险。POLARIX研究的结果显示，采用Pola-R-CHP方案（Pola＋R＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）患者随访2年的PFS率相比采用R-CHOP方案的患者提高了6.5%，而3年PFS率提高7.7%，目前已被获批用于DLBCL一线治疗[15]。而5年随访数据更新结果显示，Pola-R-CHP组5年PFS率为64.9%，而R-CHOP组为59.1%（HR=0.77，95%CI为0.62~0.97）。扩展人群结果一致（HR=0.80，95%CI为0.65~0.98），提示Pola-R-CHP可持续显著降低疾病进展或复发风险；而在OS方面，Pola-R-CHP组和R-CHOP组5年OS率分别为为82.3%，R-CHOP组为79.5%（HR=0.85，95%CI为0.63~1.15）；两组间比较差异无统计学意义，但较2年随访（HR=0.94）进一步改善，同时扩展人群结果一致（HR=0.83，95%CI为0.62~1.10）。进一步亚组分析结果提示，国际预后指数（International prognostic Index，IPI）评分3~5分、≥2个结外受累部位、基线乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高及伴骨髓侵犯患者中，Pola-R-CHP方案亦显示出PFS获益趋势；其中对于双表达淋巴瘤（Double-expressor lymphoma，DEL）患者，Pola-R-CHP组亦显示出PFS获益优势（HR=0.65，95%CI为0.45~0.94），进一步证实其在高危初治DLBCL人群中的临床应用价值[16]。 对于IPI≥3、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）-IPI≥4或双打击高级别B细胞淋巴瘤（High-grade B-cell lymphoma-double-hit，HGBL-DH）的患者接受R-CHOP治疗后预期5年无进展生存期（PFS）仅约为50%[17-18]。为改善预后诸多研究尝试通过化疗强化（DA-EPOCH-R）或在标准R-CHOP基础上添加新型药物，但这些策略往往因新药有效性有限、毒性增加或化疗强度降低而未能取得突破。格菲妥单抗（Glofitamab，Glofit）是一种CD20xCD3双特异性抗体，在既往接受多线治疗的复发/难治性LBCL患者中表现出显著疗效，单药治疗可诱导39%的完全缓解率，而Glofit联合吉西他滨-奥沙利铂（GemOx）方案，相比传统R+GemOx方案可显著延长不适合移植R/R DLBCL患者的PFS和OS[19]。一项II期、开放标签、多中心COALITION研究（NCT04914741）纳入81例年龄18-65岁、未经治疗或接受1周期R-CHOP的高危LBCL患者80例，随机分配到Glofit-Pola-R-CHP组或Glofit-R-CHOP组，再接受2个周期Glofit巩固治疗。主要研究终点为治疗安全性及耐受性，包括不良事件发生率、严重程度、剂量限制性毒性、提前停药率及相对剂量强度（RDI）；次要研究终点包括ORR、完全代谢缓解（Complete metabolic remission‌，CMR）率、PFS、缓解持续时间（Duration of remission，DOR）及OS。结果显示，超过95%患者完成全部治疗，中位RDI超过94%；21%患者出现细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS），均为1-2级且可控，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）发生，最常见不良反应为周围神经病变，发生率为44%。全部患者治疗后ORR为100%，最佳CMR率为98%，诱导结束时CMR率为75%，24个月DOR率估计值为89%（95%CI为62%-97%），治疗至进展中位时间15个月（范围4-24个月）；中位随访20.7个月，12个月及24个月PFS率分别为92%，86%，OS率分别为97%，92%。该研究结果支持将Glofit联合化疗方案作为高危LBCL患者的一线治疗选择，并为后续随机对照试验开展提供依据[20]。 2.1.2 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 对于R/R LBCL患者而言，如不适合接受自体干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）疗法等治疗，预后往往不佳；真实世界临床实践中，超过75%的R/R LBCL患者无法移植或CAR-T治疗，仅能接受其他姑息治疗[21]。莫妥珠单抗（Mosunetuzumab，Mosun）是一种CD20×CD3双特异性抗体，与Glofit类似，可通过介导T淋巴细胞发挥肿瘤杀伤作用，目前已获批用于经过至少两线全身治疗后的复发难治性滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）患者。一项II期临床试验显示，Mosun-Pola治疗R/R LBCL显示出持久疗效及安全性：ORR为59%~78%，中位PFS为11.4个月至未达到，CRS发生率仅为10%~18%[22]。基于此，一项全球多中心、随机III期SUNMO试验评估Mosun-Pola与R-GemOx在不适合移植R/R LBCL患者中疗效和安全性，共222例患者2:1比例随机分配至Mosun-Pola组或R-GemOx组，分层因素为既往治疗线数（1线 vs ≥2线）和末次治疗应答情况（复发 vs 难治），主要研究终点为ORR和PFS。该研究结果显示，Mosun-Pola组和R-GemOx组分别为70%，40%（P<0.0001）；中位随访23.2个月，Mosun-Pola组中位PFS较R-GemOx组显著延长[11.5个月vs 3.8个月，HR=0.41（95%CI为0.3~0.6），P<0.0001]。尽管Mosun-Pola组患者接受更多周期药物治疗（中位8个周期 vs 5个周期），但两组间不良反应发生率总体相似，因AE导致停药比例Mosun-Pola组仅为2%，低于R-GEMOX组的4.7%；此外Mosun-Pola组CRS发生率为26%，≥2级发生率仅为4.4%。上述研究结果显示，Mosun-Pola方案作为是一种固定疗程的、可门诊使用的无化疗方案，有望成为不适于移植或CAR-T疗法的R/R LBCL患者的更优治疗选择[23]。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是一类靶向CD30的ADC药物，目前被批准用于HL及外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）治疗。一项II期临床试验显示，BV单药治疗R/R DLBCL患者ORR为44%，且在不同CD30表达水平下均可观察到缓解；同时BV联合R治疗R/R DLBCL患者ORR为46%[24]。另一项I期剂量扩展研究显示，BV联合来那度胺（Lenalidomide，Lena）治疗的R/R DLBCL患者ORR和CR率分别为57%，35%，且具有可耐受的安全性[25]。基于此，一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床试验（ECHELON-3）评估BV联合Len+R方案治疗不适合移植或CAR-T细胞治疗的三线及以上R/RDLBCL的疗效及安全性，结果显示BV-Len-R组和安慰剂-Len-R组中位OS为分别为13.8个月（95%CI为10.3~18.8个月），8.5个月（95%CI为5.4~11.7个月），BV-Len-R组死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI为0.45~0.89，P=0.009)。上述结果提示，BV-Len-R治疗3L+不适合移植或CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者中显示显著生存获益优势及可管理的安全性[26]。 2.2 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL） 2.2.1 初治滤泡淋巴瘤 Ⅲ～Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈，对于诊断时有治疗指征的患者，优先推荐抗CD20单抗＋化疗[27]。GALLIUM研究对比了G-化疗组（奥妥珠单抗联合化疗）和R-化疗组（R联合化疗）在初治FL中的疗效。中位随访时间为76.5个月，结果显示，G-化疗组患者PFS持续获益，疾病进展、复发或死相对风险较R-化疗组降低23%（HR=0.77，95%CI为0.64~0.93，P=0.006），微小残留病阴性比例高于R-化疗组（92% vs 85%，P=0.004），且2年内出现疾病进展事件风险较R-化疗组降低46%，提示G-化疗组可更迅速清除肿瘤细胞并使疾病获得更深层的缓解[28]。 对于晚期、无症状及低肿瘤负荷的FL患者，观察等待仍是标准治疗方案，以避免过早化疗导致的毒副作用；而R在FL治疗中显示出高效低毒优势，但其是否可在不影响长期生存基础上推迟化疗开始时间尚存争议。一项国际多中心、开放标签及随机Ⅲ期临床试验共纳入455例初治、无症状、ECOG评分0-1分、低肿瘤负荷、Ⅱ~Ⅳ期的1-3a级FL患者，以1:1:1随机分入观察等待组（183例）、R诱导组（82例）及R维持组（190例），主要研究终点：随机化开始至接受新治疗方案的时间（Time to initiation of new treatment，TTNT），次要研究终点为随机化开始至接受第2次新治疗方案的时间（Time to initiation of second new treatment，TT2NT）、OS等。中位随访14.7年，与观察等待组相比，R诱导组（HR=0.55，95%CI为0.38～0.80；P<0.0019）和R维持组（HR=0.36，95%CI为0.26～0.50；P<0.0001）需新治疗风险显著降低；随访15年OS率R维持组、R诱导组及观察等待组分别为73%、66%、68%，组间差异无统计学意义，而在TT2NT方面也观察到相同结果。这项长期随访数据证实对于晚期无症状及低肿瘤负荷FL患者，早期R单药治疗可显著提高15年内无需新治疗患者比例，对于希望尽可能延迟或避免化疗的患者，该方案是安全有效的潜在治疗选择[29]。 2.2.2 复发/难治性滤泡淋巴瘤 尽管治疗手段不断进步，但大部分FL多数患者仍面临多次复发和疾病进展的挑战；对于R/R FL治疗原则已逐渐由尽可能延长PFS时间、降低治疗相关不良反应，转变为实现长期带瘤生存，即“功能性治愈”。目前R/R FL治疗选择仍相对有限，进入临床试验仍是首选方案，亟需新型机制药物以克服该类人群耐药性，从而最大限度改善预后。 Mosun作为全球首个获批的CD20×CD3双特异性抗体，I/II期研究（NCT02500407）证实，采用第1周期剂量递增的静脉给药方案具有良好的耐受性，并能诱导R/R NHL患者获得持久CR[30]。在II期研究中，针对≥2线治疗的R/R FL患者，固定疗程方案显示出优异疗效：中位随访18.3个月时，CR率达60%，显著优于Copanlisib的14%（P<0.0001），治疗开始至首次缓解中位时间为1.4个月，至首次CR的中位时间为3.0个月[31]。而最近更新的3年随访数据显示，全部90例患者中位PFS为24.0个月，36个月PFS率为43.2%，中位TTNT为37.3个月，中位OS未达到，36个月OS率为82.4%。在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为CRS，发生率为44.4%（40/90例），其中绝大多数为1~2级（42.2%），仅2.2%为3~4级。本次长期随访数据证实，Mosun治疗三线及以上R/R FL显示出高缓解率、持久缓解及可管理的安全性，支持这一门诊固定疗程给药方案作为R/R FL（包括高危亚组）患者潜在治疗选择[32]。 2.3 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL） MCL作为B细胞NHL的一种亚型，具有独特的生物学行为和临床特征，兼具惰性淋巴瘤的病程迁延与侵袭性淋巴瘤的快速进展特点，多数患者确诊时已处晚期，且常累及骨髓、脾脏等多个部位；其中老年MCL患者，因严重不良反应往往无法耐受剂量密集的化疗方案，故目前仍将苯达莫司汀（Bendamustine，B）-R（BR）作为标准治疗方案[33]。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton's tyrosine kinase inhibitor，BTKi）已在R/R MCL中显示出良好疗效[34]；而伊布替尼联合BR方案已被证实能够显著提升初治MCL患者PFS获益，但因毒性问题导致OS获益受限[35]。 一项随机双盲、安慰剂对照III期ECHO试验纳入年龄≥65岁且ECOG体能状态评分≤2的初治MCL患者共598例，按1:1比例随机分配至阿可替尼（阿可替尼-BR）组或安慰剂（安慰剂-BR）组，结果显示，中位随访44.9个月，阿可替尼组中位PFS为66.4个月，安慰剂组为49.6个月（HR=0.73，95%CI为0.57~0.94，P=0.0160）。所有亚组包括伴高危特征患者中，阿可替尼组的PFS均优于安慰剂组；同时阿可替尼组和安慰剂组中位OS均未达到（HR=0.86，95%CI为0.65~1.13，P=0.2743）。此外安全性方面两组接近，阿可替尼组和安慰剂组≥3级不良事件的发生率分别为88.9%和88.2%。这一研究证据支持阿可替尼-BR方案作为初治老年MCL患者的潜在标准治疗方案[36]。 R/R MCL患者临床预后极差，经BTKi治疗后复发患者治疗选择有限，在临床上仍存在未被满足的需求。真实世界临床实践中，R/R MCL患者的3年OS率为68%，而高危R/R MCL患者的预后情况更为严峻，治疗后常早期发生疾病进展，临床亟待高效低毒的新型治疗方案[37]。一项多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展I/II期（NP30179）研究纳入61例既往接受过至少1次治疗的R/R MCL患者，给予奥妥珠单抗预处理及12个周期格菲妥单抗治疗，结果显示，中位随访19.6个月时（0~39个月），60例疗效可评估患者CR率和ORR分别为78.3%（95%CI为65.8-87.9），85.0%（95%CI为73.4-92.9），中位CR持续时间为15.4个月（95%CI为12.7~无法评估），中位DOR为16.2个月（95%CI为12.6个月~无法评估），中位PFS为16.8个月（95%CI为8.9~21.6个月），中位OS为29.9个月（95%CI为17.0个月~无法评估），本研究结果初步证实格菲妥单抗这一CD20×CD3双特异性抗体可作为既往接受重度预处理的R/R MCL患者（包括BTKi经治患者）的潜在治疗选择[38]。 2.4  外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL） 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类侵袭性强、预后差的非霍奇金淋巴瘤，传统化疗方案疗效有限且不同亚型的生存获益存在差异。近年来，随着对PTCL分子病理机制和肿瘤微环境研究的深入，靶向治疗、免疫治疗及新型联合治疗策略为患者带来了新的选择。ECHELON-2研究证实，中位随访时间66.8个月，靶向CD30 ADC（BV）＋CHP方案较CHOP方案5年PFS率显著改善（51.4% vs 43.0%，HR=0.70，P=0.008），基于该研究结果，BV-CHP可作为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性ALCL（ALK positive large cell lymphoma，ALCL）和其他CD30阳性T细胞淋巴瘤（CD30阳性水平≥1%）患者的一线标准治疗方案[39]。一项Ⅱ期临床试验评估CHOEP-BV诱导序贯BV巩固治疗一线治疗PTCL的疗效及安全性，该研究主要纳入非ALCL患者，结果显示该方案具有良好疗效及安全性，其中ORR为91%，CR率为79%，且未发生治疗相关死亡[40]。 R/R PTCL患者通常预后较差，中位总生存期（OS）为5.5个月，治疗选择有限‌[41]；近年来随着对PTCL亚型及其相关分子病理机制和肿瘤微环境研究的深入，多种新型药物也成为复发/难治性PTCL的潜在治疗选择，如西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙、BV（针对CD30＋PTCL患者人群）、克唑替尼（针对ALK＋PTCL患者人群）、PD-1抑制剂、硼替佐米、度维利塞等，但整体疗效仍不理想。Acimtamig （AFM13）是一种新型的双特异性先天细胞接合器，可结合CD30+肿瘤细胞上的CD30和先天效应细胞（如NK细胞和巨噬细胞）上的CD16A，分别增强和重定向针对CD30+肿瘤细胞的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖细胞介导的吞噬。一项Ⅱ期临床试验评估了Acimtamig单药治疗R/R PTCL的疗效及安全性，结果显示ORR为32.4%，CR率为10.2%，其中血管免疫母细胞淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）亚组中ORR为53.3%，CR率为26.7%；尽管中位PFS仅约3.5个月，但部分CR患者获得了长期缓解（中位OS约13.8个月），上述结果提示AFM13单药虽未达到主要终点，但通过增强先天免疫反应活性显示出一定治疗潜力，尤其在AITL亚型‌[42]。 3  总结与展望 近年来淋巴瘤治疗领域不断取得突破性进展，从分子机制研究到临床转化应用均实现了重大跨越。淋巴瘤基因组学、转录组学和表观遗传学的深入探索，为靶向治疗奠定了理论基础；而包括CAR-T疗法、双特异性抗体、ADC药物在内新型治疗手段共同改写淋巴瘤治疗格局。淋巴瘤临床治疗应遵循个体化及精准化原则，结合病情及治疗反应，综合权衡传统治疗方法与新型药物的应用，为患者提供更为安全有效的治疗选择；此外推动淋巴瘤诊疗模式从单纯的疾病治疗向全面的健康管理亦是未来的目标。 【参考文献】 References [1] PAN T, ZHANG J, WANG X, et al. 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