Belinostat

在药物研发的漫长旅途中，寻找有效的抗癌药物始终是科学家们面临的核心挑战。传统的实验方法虽然精准，但往往伴随着高昂的成本和漫长的时间周期，这极大地限制了新药发现的效率。近年来，随着计算化学和信息学的发展，一种名为“定量构效关系（QSPR）”的建模方法应运而生。它试图通过建立分子结构与其性质之间的数学关系，来预测新化合物的行为，从而在计算机上完成初步筛选，大大缩短研发周期。 在QSPR模型中，分子结构通常被抽象为一张图，其中原子是顶点，化学键是边。而“拓扑指数（TI）”则是从这张图中提取出的数值描述符，它能够量化分子的结构特征。2021年，Gutman提出了一种名为“Sombor指数”的新型拓扑指数，它通过计算分子图中各边端点的度（即连接该原子的键数）的欧几里得距离之和，为分子结构提供了更丰富的几何视角。然而，Sombor指数及其衍生指数在预测抗癌药物关键理化性质方面的潜力，以及它们与基于信息论的熵度量的表现对比，仍有待深入探索。 为了回答这些问题，来自布尔萨乌鲁达大学和洛约拉学院的Yeliz Karaa、Yesim Saglam Ozkana、Ali Berkan Bektasa和Micheal Arockiaraj团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究。他们开发了一个基于Python的计算框架，系统性地评估了Sombor拓扑指数及其熵度量在预测30种抗癌药物关键理化性质方面的能力，旨在为药物发现提供一种高效、可靠的计算工具。 关键技术方法 为了开展这项研究，作者团队采用了一套严谨的计算化学与统计学相结合的方法论。首先，他们从PubChem和ChemSpider等公共数据库中收集了30种具有代表性的抗癌药物的分子结构信息，涵盖了从烷化剂到靶向治疗药物的广泛谱系。接着，利用Python编程语言，结合NetworkX和Pandas等库，开发了一套自动化计算程序。该程序能够将分子的二维结构转化为图论模型，并自动进行边划分（Edge Partition），即根据连接原子的度（如(1,2)、(2,3)等）对化学键进行分类。基于这些划分，程序能够高效地计算出八种Sombor类拓扑指数（SO, RSO, mSO, mRSO, BSO1, BSO2, ESO, EUSO）以及它们对应的熵度量。最后，研究团队利用线性、二次和三次回归分析，建立了这些分子描述符与六种关键理化性质（沸点、摩尔折射率、重原子数、精确质量、闪点、极化率）之间的定量关系模型，并通过R2、RMSE、MAE等统计指标对模型的预测性能进行了全面评估。 研究结果 1. 拓扑指数与熵度量的计算与相关性分析 研究首先对30种抗癌药物进行了详细的分子图分析，并计算了八种Sombor类拓扑指数及其熵度量。以Belinostat为例，作者详细展示了其分子图的边划分情况（如|E1,2|=1, |E1,3|=1等），并据此推导出SO、RSO、mSO等指数的具体数值。随后，通过线性、二次和三次回归模型，分析了这些描述符与药物理化性质之间的相关性。结果表明，在预测不同性质时，不同的拓扑指数表现出色。例如，第二Banhatti-Sombor指数（BSO2）与沸点（BP）和闪点（FP）表现出极强的正相关性（R值分别高达0.9208和0.9257）；而修正Sombor指数（mSO）则与摩尔折射率（MR）和极化率（P）高度相关（R值均接近0.99）。相比之下，熵度量与理化性质的相关性普遍低于拓扑指数本身。 2. 最优预测模型的建立与性能评估 基于相关性分析的结果，研究团队为每种理化性质确定了最优的预测模型。这些模型不仅展示了极高的拟合优度，还通过了严格的统计检验。例如，对于重原子数（HAC），第一Banhatti-Sombor指数（BSO1）的线性回归模型达到了近乎完美的预测效果，其决定系数R2高达0.998，表明该模型几乎可以完全解释HAC的变异。对于精确质量（EM），BSO1的二次回归模型表现最佳，R2为0.982。对于沸点（BP）和闪点（FP），BSO2的线性模型分别取得了R2为0.848和0.857的良好预测效果。值得注意的是，尽管三次回归模型在某些情况下能略微提升预测精度，但其相对于线性或二次模型的改进非常有限，表明简单的线性或二次关系已能很好地捕捉分子结构与性质之间的关联。 3. 与现有研究的比较分析 为了凸显本研究的先进性，作者将所建立的模型与文献中已有的QSPR模型进行了比较。例如，在预测沸点（BP）时，文献中基于Detour指数（D）或调和指数（H）的模型，其R2值分别为0.5348和0.526。而本研究基于BSO2的线性模型，其R2值高达0.848，预测误差（RMSE）也显著降低。同样，在预测闪点（FP）时，本研究模型的R2值（0.857）也远高于文献中基于Randic指数（R）的模型（R2=0.760）。这些比较结果有力地证明了Sombor指数在预测抗癌药物理化性质方面具有更强的预测能力和更高的统计显著性。 结论与讨论 本研究成功开发并验证了一个基于Python的计算框架，用于评估Sombor拓扑指数及其熵度量在抗癌药物QSPR建模中的应用。研究结论明确指出，Sombor指数（特别是BSO2、mSO和BSO1）是预测药物关键理化性质（如沸点、摩尔折射率、重原子数、精确质量、闪点和极化率）的强有力工具。这些指数不仅计算简便，而且与药物性质之间存在着高度显著且稳健的数学关系。 该研究的意义在于，它为药物化学家和计算化学家提供了一套高效、低成本的预测工具。通过利用这些拓扑指数，研究人员可以在实验合成之前，快速评估新设计分子的潜在理化性质，从而加速先导化合物的发现和优化过程。尽管本研究存在数据集规模有限的局限性，但其严谨的统计验证和与现有研究的对比分析，充分证明了该方法的有效性和可靠性。未来，将这种方法与更复杂的机器学习算法相结合，有望在药物发现领域发挥更大的作用，为开发更有效、更安全的抗癌药物铺平道路。

今天给大家解读一篇文章，2025年10月17日发表在《BMC Cancer》上的题目为“AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation”，该研究通过整合生物信息学分析与实验验证，系统探讨了AHSA1在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的表达特征、预后价值、免疫微环境调控作用及作为治疗靶点的潜力。研究发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与患者不良预后及免疫抑制微环境相关；功能实验验证其促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并通过单细胞测序解析其在肿瘤微环境中的细胞分布，为HNSCC的预后评估和免疫治疗提供了新靶点。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 向下滑动查看更多 题目：AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证 AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation 发表期刊：BMC Cancer 影响因子：3.4 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究思路和研究亮点 研究亮点多维度整合分析 结合批量RNA-seq、单细胞RNA-seq、生物信息学算法（如TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）及体内外实验，全面解析AHSA1在HNSCC中的表达、功能及免疫调控机制。单细胞水平定位 通过单细胞测序明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布（如T细胞、髓系细胞、上皮细胞等），揭示其在肿瘤微环境（TME）中的潜在作用。预后与治疗双重价值 证实AHSA1是HNSCC独立预后生物标志物，并关联其对免疫检查点抑制剂及化疗药物的敏感性，为精准治疗提供依据。基本信息PMID 41088097标题 AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证（中/英文）。数据来源 TCGA-HNSCC、GEO（GSE13601、GSE30784、GSE41613）、单细胞数据集GSE172577。研究类型 基础与转化医学研究（生物信息学+实验验证）。文章概述本研究旨在阐明AHSA1在HNSCC中的表达特征、临床意义及功能机制。通过公共数据库挖掘、单细胞测序及体内外实验，发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与肿瘤分期、TP53突变、HPV感染等临床特征相关，并作为独立预后因子与患者不良生存结局相关。进一步分析显示AHSA1与TME中多种免疫细胞浸润负相关，且影响免疫检查点及化疗药物敏感性。功能实验验证AHSA1敲低可抑制HNSCC细胞增殖、迁移和侵袭，并在体内模型中显著抑制肿瘤生长。研究结果提示AHSA1可能成为HNSCC预后评估和免疫治疗的潜在靶点。研究背景HNSCC的临床挑战 HNSCC是全球第七大常见恶性肿瘤，局部晚期患者易复发、转移，对放化疗耐药，且免疫治疗仅部分患者获益，5年生存率低。AHSA1的已知功能 AHSA1是Hsp90的共伴侣，通过增强Hsp90 ATP酶活性促进癌蛋白折叠，在多发性骨髓瘤、乳腺癌等多种癌症中促进侵袭、迁移和增殖，但在HNSCC中的作用未明。研究思路表达谱分析 利用TCGA、GEO数据库及qRT-PCR、IHC验证AHSA1在HNSCC中的表达。临床相关性 结合UALCAN分析AHSA1与临床病理特征（分期、TP53突变、HPV状态等）的关联。预后评估 通过Kaplan-Meier、Cox回归分析AHSA1对HNSCC患者生存的影响。功能机制 生物信息学：通过LinkedOmics、GO/KEGG富集分析AHSA1相关基因的功能；利用免疫算法（TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）解析其与TME、免疫细胞浸润及免疫检查点的关系；结合“pRRophetic”“CellMiner”评估化疗敏感性。 单细胞测序：分析GSE172577数据，明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布及细胞间通讯差异。 实验验证：通过细胞系（SCC9、CAL27）敲低AHSA1，检测增殖、迁移、侵袭能力；建立裸鼠移植瘤模型验证体内功能。研究结果AHSA1在HNSCC中高表达 TCGA、GEO及临床样本qRT-PCR、IHC均证实AHSA1在HNSCC组织及细胞系中显著上调。与临床特征相关 AHSA1高表达与肿瘤分期进展、TP53突变、HPV阳性状态相关（UALCAN分析）。独立预后因子 Kaplan-Meier显示高AHSA1表达患者总生存期显著缩短（HR=1.56，p=0.0015）；多因素Cox回归证实其为独立预后指标。免疫微环境调控 与Tregs、CD4⁺T、CD8⁺T、巨噬细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞浸润负相关（多种算法验证）。 高AHSA1表达组免疫评分（immune score、ESTIMATE score）更低，提示免疫抑制微环境。 与免疫检查点基因（TIGIT、PDCD1、CD27等）负相关，尤其在HPV阳性患者中更显著。化疗敏感性 低AHSA1表达组对belinostat、parthenolide等药物更敏感；高表达组对seliciclib、vorinostat等敏感。单细胞定位 AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞等，且AHSA1⁺T/上皮细胞信号传递能力更强。功能验证 体外：敲低AHSA1显著抑制HNSCC细胞增殖（CCK-8、克隆形成）、迁移（划痕、Transwell）和侵袭。 体内：裸鼠移植瘤模型中，AHSA1敲低组肿瘤体积、重量显著小于对照组（p<0.001）。研究结论与讨论结论：AHSA1在HNSCC中显著高表达，与不良预后及免疫抑制微环境相关，是潜在的预后生物标志物和免疫治疗靶点；其敲低可抑制肿瘤生长，为HNSCC治疗提供新策略。讨论：优势 首次整合多组学与单细胞测序解析AHSA1在HNSCC中的功能，结合体内外实验验证。局限 样本量较小；缺乏翻译后修饰数据；TME机制需进一步探索（如直接调控通路）。未来方向 扩大临床队列验证；研究AHSA1翻译后修饰；开展免疫组化/空间转录组分析；推进靶向AHSA1的药物研发及联合免疫治疗临床试验。 研究结果： AHSA1在头颈部鳞状细胞癌中高表达    在对包括胆管癌（CHOL）、结肠腺癌（COAD）、乳腺浸润性导管癌（BRCA）、食管癌（ESCA）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种恶性肿瘤进行的泛癌分析中，我们观察到肿瘤组织与正常组织之间存在显著的AHSA1表达差异（图1A）。对44例HNSCC样本的TCGA数据分析证实，与相邻正常组织相比，AHSA1显著上调（图1B）。GEO数据库（GSE13601和GSE30784）的结果一致支持HNSCC中AHSA1的过表达（图1C-D）。随后，为验证我们的发现，我们对26对HNSCC组织样本进行了qRT-PCR分析，证实肿瘤组织中AHSA1的表达显著高于相邻正常组织（图1E）。免疫组织化学染色进一步显示，与正常口腔黏膜相比，HNSCC组织中AHSA1蛋白水平显著升高（图1F；补充图1）。    AHSA1表达与HNSCC的临床病理特征相关    随后，我们研究了AHSA1表达与HNSCC各种临床病理特征之间的关联。基于UALCAN数据的亚组分析显示，在多个临床亚组中，包括TP53突变患者、HPV阳性状态、转移性疾病以及根据不同人口统计学和病理学特征分层的患者中，AHSA1均显著上调（图2A-F）。     AHSA1在HNSCC中的预后意义    随后，我们使用Kaplan-Meier绘图仪研究了AHSA1对HNSCC患者总生存期的影响。根据生存分析，高表达AHSA1的HNSCC患者总生存率显著较低（HR = 1.56，p = 0.0015；图3A）。GSE41613数据集证实了这一预测关联（p = 0.037；图3B），GEPIA2.0分析也验证了这一点（图3C）。我们随后检查了AHSA1与HNSCC患者其他临床分级之间的关系。结果表明，AHSA1在所有临床分期均具有较高的预测价值，尤其是在晚期HNSCC病例中（图3D-F）。通过对TCGA-HNSCC数据进行单变量和多变量Cox回归分析，AHSA1被一致认为是HNSCC的独立预测因子（图3G-H）。     AHSA1相关基因分析    使用GSEA研究了与AHSA1相关基因的特定信号通路。结果显示，AHSA1与多个通路呈正相关，包括β细胞发育调控、DNA复制预启动和染色质修饰酶。相反，包括B细胞受体信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性和T细胞受体信号系统在内的几个免疫相关通路与AHSA1呈负相关（图4A-F）。随后使用LinkedOmics数据库研究了HNSCC中AHSA1的共表达谱，鉴定出666个与AHSA1共表达的基因（图4G-H）。通过比较分析，发现高表达和低表达AHSA1组之间有1,426个差异表达基因（图4I）。整合这些数据集后，鉴定出2,081个独特的AHSA1相关基因，并进行了GO和KEGG富集分析。结果表明，在免疫相关过程中显著富集，包括Th17细胞发育、细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号传导和免疫反应的分子介质（图4J-K）。所有这些结果均表明，AHSA1可能是HNSCC中一个关键的免疫调节因子，通过多种分子途径影响肿瘤免疫原性和免疫治疗反应。 TME与AHSA1的关联  为进一步探究AHSA1对肿瘤微环境的影响，我们全面分析了头颈鳞状细胞癌中的免疫细胞浸润模式。研究发现AHSA1表达水平与多种免疫细胞群（包括调节性T细胞、CD4+ T细胞、中性粒细胞、CD8+ T细胞、巨噬细胞、B细胞和NK细胞）的浸润程度呈显著负相关（图5A）。通过比较TME特征发现，高表达AHSA1患者的免疫评分和ESTIMATE评分均显著低于低表达组（图5B-C）。ssGSEA分析进一步显示低表达AHSA1组具有更强的免疫反应活性，提示AHSA1在头颈鳞癌中发挥免疫抑制作用（图5D-E）。   AHSA1的头颈鳞癌治疗前景  我们利用TIMER2数据库研究了AHSA1表达与重要免疫检查点调控因子（如TIGIT、PDCD1、CD244、CD27、IDO2、ICOS、CD28和CD48）的关系。结果显示这些免疫检查点基因在头颈鳞癌中与AHSA1水平存在显著负相关，且这种负相关性在HPV阳性患者中更为明显，特别是CD27、CD48和IDO2的表达（图6A-B）。 我们还使用"pRRophetic"软件检测了AHSA1高/低表达组的化疗药物敏感性，分析表明包括A-770,041、贝利司他、BHG712、CAL-101、CGP-60,474、小白菊内酯、雷帕霉素和navitoclax在内的多种化疗药物在低AHSA1表达患者中表现出更高敏感性（图7A-H）。CellMiner分析进一步揭示AHSA1表达与seliciclib、伏立诺他、奈拉滨和5-氟脱氧尿苷的敏感性呈正相关（图7I）。 单细胞RNA测序分析  首先我们对单细胞RNA测序数据（GSE172577）进行质量控制与数据处理，并使用"harmony"包消除不同样本间的批次效应（图8A）。图8B展示了六个不同头颈鳞癌样本在t-SNE图中的分布情况。通过综合分析细胞表面标志物，我们在头颈鳞癌微环境中鉴定并表征了10种不同的细胞群，包括上皮细胞、T细胞、髓系细胞、腺细胞、成纤维细胞、内皮细胞、B细胞、浆细胞、血管壁细胞和肥大细胞（图8C）。图8D显示了十个主要头颈鳞癌细胞簇中公认谱系标志物的表达情况。细胞相关性分析显示除上皮细胞外，所有细胞类型在表达模式上均呈现正相关（图8E）。此外，图8F揭示了不同患者样本中各类细胞比例存在显著差异，凸显了肿瘤间异质性的存在。最后，基因定位分析显示AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞、内皮细胞等（图8G-H）。AHSA1在多种免疫细胞类型中的广泛表达为其可能参与头颈鳞癌肿瘤微环境提供了有力证据。 为进一步探究基于AHSA1表达的细胞间通讯差异，我们利用"CellChat"包分析了主要表达AHSA1的T细胞和上皮细胞中AHSA1阳性与AHSA1阴性群体间的相互作用。分析显示，与AHSA1-T细胞相比，AHSA1+T细胞与其他细胞的互作能力显著增强（图9A）。相较于AHSA1-T细胞，AHSA1+T细胞的信号接收与发送活性均显著提升（图9B-C）。包括免疫与非免疫细胞在内的几乎所有细胞类型都表现出向AHSA1+T细胞发送信号的更强倾向。此外，AHSA1+T细胞向其他细胞传递信号的能力也有所增强（图9D）。上皮细胞中也观察到类似模式（图9E）。AHSA1+上皮细胞的输入与输出信号能力均强于其AHSA1-对应细胞（图9F-G）。同样地，几乎所有细胞类型与AHSA1+上皮细胞的通讯能力都更高，而后者也显示出向其他细胞群发送信号的增强能力（图9H）。这些发现揭示了AHSA1在调节头颈鳞癌肿瘤微环境中的潜在作用，并提示AHSA1可能成为头颈鳞癌干预治疗的潜在靶点。 AHSA1敲低抑制头颈鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭  为探究AHSA1在头颈鳞癌中的致癌潜能，我们首先评估了其在细胞系中的表达模式。三种头颈鳞癌细胞系（SCC9、CAL27和HN4）的AHSA1水平较HOK显著升高（图10A）。基于该表达谱，我们选择CAL27和SCC9进行功能研究。通过慢病毒介导的RNA干扰，我们建立了稳定的AHSA1敲低模型，并通过qRT-PCR确认转染效率。在三种shRNA构建体中，sh-AHSA1-1在CAL27和SCC9细胞中均表现出最高的沉默效率（图10B-C），因此被选用于后续实验。 根据CCK-8实验结果，与对照组相比，AHSA1敲低显著降低了CAL27和SCC9细胞的增殖能力（图11A）。该抗增殖效应通过集落形成实验进一步证实，结果显示AHSA1沉默后集落数量显著减少（图11B）。为探究AHSA1在肿瘤转移中的作用，我们进行了一系列迁移和侵袭实验。伤口愈合实验（图11C）显示，与对照组相比，sh-AHSA1转染细胞的伤口闭合速率显著减慢。与这些结果一致，Transwell迁移和侵袭实验表明，AHSA1敲低显著降低了头颈鳞癌细胞的迁移和侵袭能力（图11D-E）。 为验证这些体外观察结果，我们使用SCC9细胞建立了皮下异种移植模型。如图12A-D所示，植入sh-AHSA1转染细胞的小鼠肿瘤生长速率、肿瘤体积和肿瘤重量均显著低于对照组（p < 0.001）。这些体内结果支持了我们的体外研究，凸显了AHSA1在推动头颈鳞癌发展中的关键作用。 更多结果和补充图表：10.1186/s12885-025-14833-2 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！