Perampanel

我们的心脏每天跳动约10万次，但你知道掌控这个节奏的“总指挥”是谁吗？心脏最外层的“外衣”又隐藏着怎样的免疫防线？ 2023年，一支国际研究团队在 《Nature》 杂志上发表了一项重磅成果。他们整合了单细胞转录组、单细胞染色质可及性（ATAC）测序和空间转录组学技术，对来自25位器官捐献者的八个心脏区域（左/右心室、左/右心房、心尖、室间隔、窦房结、房室结）进行了高精度分析。这项研究不仅绘制了迄今最详细的人类心脏细胞图谱，还发现了许多此前未知的细胞类型和微环境，并为药物开发提供了新工具。 🔬 技术路线：多模态数据如何“看见”心脏的每个角落？ 研究团队采用了三种互补的技术（图1a）： 图1 单细胞/单核RNA测序（sc/snRNA-seq）：获得704,296个细胞/细胞核的基因表达谱，区分出75种精细细胞状态。 单核ATAC测序（snATAC-seq）：检测144,762个细胞核的染色质开放性，揭示基因调控区域。 空间转录组学（Visium）：将基因表达信息映射回组织切片上的精确位置，保留细胞的空间“邻里关系”。 通过这种“多模态”方法，研究者既能知道一个细胞是什么（身份），又能知道它在心脏的哪个位置（空间），还能推测它和哪些邻居相互作用（功能）。 🧭 第一站：心脏传导系统——起搏细胞的“分子身份证” 心脏传导系统（CCS）负责产生并传导电信号，让心肌有序收缩。它包括窦房结（SAN）、房室结（AVN）、房室束（AVB）和浦肯野纤维。这些结构中的细胞非常特殊，但数量稀少，很难研究。 主要发现： 窦房结起搏细胞（SAN_P_cell） 特异性高表达HCN1、HCN4（产生自主节律的“起搏电流”）和TBX3（转录因子，抑制工作心肌基因程序）。它们在单细胞聚类中形成一个独立簇（图1c）。 房室结起搏细胞（AVN_P_cell） 和房室束细胞（AV_bundle_cell） 也被清晰区分出来。AV束细胞高表达GJA5（编码缝隙连接蛋白Cx40），与其快速传导功能相符（图1d）。 浦肯野细胞 在心尖（AX）区域富集，表达GJA5、IRX3、KCNJ3、MYL4等标志基因（图1e）。 通过空间映射（cell2location），这些细胞状态被精确定位到组织切片上对应的解剖结构（图1f），证实了单细胞数据的可靠性。 有趣的事实：起搏细胞比周围的工作心肌细胞更小、更圆，被密集的成纤维细胞和细胞外基质包裹（图1b），这种结构可能有助于电绝缘，防止信号“短路”。 ⚡ 第二站：起搏细胞的“电生理工具箱”——离子通道与GPCR 起搏细胞的自动去极化依赖于一系列特殊的离子通道。研究发现： 钠通道SCN5A 在起搏细胞中下调（工作心肌依赖钠电流快速去极化），而L型钙通道CACNA1D 上调（起搏细胞依赖钙电流产生动作电位上升支）。CACNA1D突变已知可导致窦房结功能障碍和心动过缓。 超极化激活环核苷酸门控通道HCN1/HCN4 在窦房结和房室结起搏细胞中均富集（图3a，相位4）。 T型钙通道CACNA1G 仅在窦房结起搏细胞中高表达，但在人类中的表达水平低于CACNA1D，提示后者对人类起搏更重要。 多种钾通道（如KCNJ5、KCNV2）调控复极化，影响起搏频率（图3a，相位3）。 非传统起搏相关通道：TRPM3（瞬态受体电位通道）在窦房结起搏细胞中强烈表达；ANO6（钙激活氯通道）在起搏细胞和房室束细胞中上调。这些通道的功能有待进一步研究。 GPCR（G蛋白偶联受体） 是自主神经系统调节心率的主要靶点。起搏细胞表达： 经典受体：CHRM2（毒蕈碱型M2受体，介导迷走神经的负性变时作用）、ADRB1（β1肾上腺素受体，介导交感神经的正性变时作用）。 多种非经典受体：GLP1R（胰高血糖素样肽-1受体）、AGTR1（血管紧张素II受体）、CALCRL（降钙素基因相关肽受体）等（图3b）。 临床意义：这些发现为解释某些非心血管药物（如GLP-1类似物）的心率副作用提供了直接分子证据。 图 2 🧠 第三站：起搏细胞的“幕后军师”——转录因子调控网络 研究者利用多组学数据（同时检测同一细胞核的RNA和ATAC），构建了起搏细胞的基因调控网络。 FOXP2 是一个关键的转录因子，它直接靶向HCN1、CACNA1D和TBX3（图3c）。FOXP2传统上被认为与大脑语言中枢发育相关，但该研究发现它同样调控起搏细胞功能。此前报道携带Foxp2突变的小鼠心率较慢，与本结果一致。 PRDM6（与运动后心率恢复相关）和CREB5（与心房颤动相关）也是起搏细胞高表达的转录因子。 TBX3 作为抑制因子，靶向工作心肌特征基因（如SCN5A、GJA1、NPPA），从而抑制起搏细胞向工作心肌分化（扩展数据图8i）。 这些调控网络为体外诱导多能干细胞分化为起搏细胞提供了设计蓝图。 图 3. 🧩 第四站：起搏细胞的“好邻居”——胶质细胞与谷氨酸能信号 令人惊讶的是，研究者发现窦房结和房室结中存在一群胶质细胞（NC2_glial_NGF），它们紧贴起搏细胞（图2d、图3h）。 这些胶质细胞表达NRXN1/NRXN3（神经毒素，参与突触形成），并通过CellPhoneDB预测与起搏细胞上的NLGN1、ADGRL1/3等形成跨突触连接（图3d）。 谷氨酸能信号系统：起搏细胞高表达GRIA3（AMPA型谷氨酸受体）和GRID2；胶质细胞则表达SLC1A2（谷氨酸再摄取转运体）、GLUL（谷氨酰胺合成酶）和SLC38A9（谷氨酰胺转运体），构成完整的谷氨酸-谷氨酰胺循环（扩展数据图9b）。这表明胶质细胞可能像脑中星形胶质细胞一样，为起搏细胞提供谷氨酰胺原料，支持谷氨酸能信号传递。 神经营养因子NGF：胶质细胞高表达NGF（神经生长因子），而起搏细胞并不表达NGF受体。相反，附近的右心房神经节丛（RAGP） 表达NGF受体NTRK1和NGFR（图3f）。因此，胶质细胞可能通过分泌NGF吸引并维持心脏自主神经元的支配。 模型总结：胶质细胞与起搏细胞形成类似突触的连接，提供谷氨酸能调节，同时吸引神经支配，形成一个局部“起搏微环境”（图3g）。 💊 第五站：药物2细胞——在单细胞水平预测药物靶点 许多药物会影响心率，但其作用机制可能不通过自主神经系统。为了系统筛选这些药物，研究者开发了一个名为 drug2cell 的Python工具包（图4a）。 该工具整合了ChEMBL数据库中的药物-靶点信息，将其映射到单细胞表达谱上，计算每个细胞状态的“药物得分”。 已知影响心率的药物（如伊伐布雷定、奎尼丁、阿托品）在起搏细胞中得分最高，验证了方法的准确性（图4b）。 非心血管药物：研究发现，抗糖尿病药物利拉鲁肽（GLP-1类似物） 的靶点GLP1R在起搏细胞中高表达；抗癫痫药物吡仑帕奈（AMPA受体抑制剂） 的靶点GRIA3也在起搏细胞中高表达。这两种药物已知可改变心率，但此前认为是通过中枢或自主神经系统间接作用。 体外验证：研究者用人类诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CM）进行钙成像实验。结果证实，GLP-1处理能显著缩短钙瞬变的达峰时间（Time2Pk），表现出正性变时作用（心率加快），且该作用不依赖于自主神经（扩展数据图10e）。 图 4 应用前景：drug2cell可用于在临床试验前预测候选药物对心脏的潜在副作用，也可用于老药新用（如寻找能调节心率的新靶点）。 🛡️ 第六站：心外膜免疫微环境——心脏的“第一道防线” 心外膜是覆盖在心脏表面的那层薄薄组织。传统上认为它主要是保护和支持作用，但该研究发现，心外膜下聚集着大量的浆细胞（B_plasma），包括IgG⁺和IgA⁺两种类型（图5a）。 空间分布：IgG⁺和IgA⁺浆细胞在心外膜下呈现不同的空间分布模式（图5b），提示它们可能受不同招募机制调控。 招募信号：内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞表达CCL2、CXCL12、CCL28等趋化因子，浆细胞表达相应受体CCR2、CXCR4、CCR10（图5c）。其中CCL28-CCR10是IgA⁺浆细胞特异的招募通路。 生存信号：巨噬细胞和成纤维细胞表达TNFSF13B（BAFF） 和TNFSF13（APRIL），浆细胞表达受体TNFRSF13B（TACI） 和TNFRSF17（BCMA），形成TNF超家族依赖的稳态维持信号（图5d）。 抗菌分子：间皮细胞高表达SLPI和RARRES2（编码抗菌肽chemerin），以及招募中性粒细胞的趋化因子CXCL1、CXCL6、CXCL8（扩展数据图11g,h）。 功能假说：心外膜-心包腔可能形成一个免疫屏障，保护心脏免受邻近肺部病原体的直接侵袭（图5g）。该屏障失调可能参与心肌炎或自身免疫性心脏病的发病机制。 图 5 💔 第七站：心肌应激微环境——心力衰竭的“前哨” 研究者还发现了一群“应激心肌细胞”（vCM3_stressed），它们高表达NPPB（编码脑钠肽BNP，心力衰竭诊断标志物）和多种炎症因子受体（IL1R1、IL1RAP、IL6R、TNFRSF12A）（扩展数据图2k、图12i）。 这些应激心肌细胞与一群高表达胶原蛋白的“活化成纤维细胞”（FB4_activated）在空间上共定位（扩展数据图12d,e），形成一个心肌应激微环境。 空间CellPhoneDB分析显示，血管内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞（巨噬细胞、NK细胞）表达TGFβ超家族配体，靶向成纤维细胞和应激心肌细胞上的TGFβ受体（扩展数据图12g,h）。这提示TGFβ信号可能驱动病理性纤维化。 临床相关性：在公开的扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）患者数据集中，FB4_activated和vCM3_stressed细胞的比例均显著增加（扩展数据图12a,b）。RNAscope原位杂交证实，DCM患者心肌中COL1A1（胶原）和NPPB共定位区域扩大（扩展数据图12c）。 模型：心肌应激微环境可能是心力衰竭早期重构的“热点”，免疫-血管-成纤维细胞-心肌细胞之间的异常信号互作驱动了不良重构和纤维化（扩展数据图12j）。 🧠 总结与科学意义 这项研究通过多模态单细胞和空间组学技术，对人类心脏进行了迄今为止最精细的“地图绘制”，主要贡献包括： 绘制了75种细胞状态的图谱，并将其空间定位到八个解剖区域。 揭示了心脏传导系统的分子特征：起搏细胞的离子通道、GPCR和转录因子调控网络；发现了胶质细胞在起搏微环境中的关键支持作用（谷氨酸能信号、神经营养支持）。 发现了心外膜的免疫防御功能：IgG⁺/IgA⁺浆细胞、巨噬细胞、间皮细胞协同形成抗感染屏障。 定义了心肌应激微环境：应激心肌细胞与活化成纤维细胞共定位，可能成为心力衰竭的早期干预靶点。 开发了开源工具drug2cell：可在单细胞水平预测药物的心脏靶点和副作用，加速药物研发和安全评估。 未来方向：该研究框架可应用于其他器官（如肺、肾、脑）的细胞图谱构建和药物靶点发现。对于心脏领域，下一步需要探索如何调控起搏细胞微环境来治疗心律失常，如何增强心外膜免疫屏障来预防心肌炎，以及如何逆转心肌应激微环境来阻止心力衰竭进展。 出处Kanemaru K, Cranley J, Muraro D, et al. Spatially resolved multiomics of human cardiac niches. Nature. 2023; published online 12 July 2023.DOI: 10.1038/s41586-023-06311-1

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 2020年12月31日 国家药监局药审中心关于发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告（2020年第54号） 上述指导原则中明确：临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效;或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。化药改良新药的临床优势也遵循上述原则。 而改变依从性，是目前不少改良新新药（国内和国外）的主要开发策略之一。其中，就是有不少改剂型的品种。对于改变剂型，但是未改变给药途径的改良品种，其临床的桥接研究策略该如何制定呢？ 法规依据：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 笔者通过吡仑帕奈口服混悬剂以及利鲁唑口服混悬液剂两个案例，进行深入的分析，PopPK如何替代确证性临床，为同仁提供相应的研究策略和思路，打开注册思路！ PopPK在改良新药临床桥接研究专题文章: 505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？ CDE：群体药代动力学PopPK是否可以替代确证性临床？ 在505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？这一文章中提到：吡仑帕奈片剂（12mg）与吡仑帕奈口服混悬剂（12mg）在进食状态下的药代动力学中，AUC参数的BE标准（AUC（0-t），AUC（0-inf）和AUC（0-72h）都达到了，这表明与口服悬浮液相比，高脂肪膳食对片剂中perampanel的吸收没有影响。然而，与片剂制剂相比，单次口服12 mg悬浮液制剂的Cmax降低了约23%，Tmax中位延迟2小时。通过PopPK研究发现，单剂量评价中观察到的Cmax差异不被认为是临床差异有意义的。最终，FDA认为口服悬浮液制剂与片剂制剂相关比，具有可比性生物利用度，可互换使用。 本文将以利鲁唑口服混悬液为例，继续分析PopPK在改良型新药的临床桥接研究策略。 01 利鲁唑口服混悬液与对照片剂PK不等效 利鲁唑片（Rilutek®）是法国赛诺菲-安万特集团（Sanofi Aventis）开发的一种具有神经保护特性的谷氨酸拮抗剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），延长患者生存期和气管切开的时间。利鲁唑口服混悬液（50mg/10mL）是片剂的改良剂型，本品剂型已于2018年9月在FDA以505b（2）获批。由于许多患者吞咽困难和/或需要肠内喂养，口服混悬液治疗ALS具有优势。ALS患者无法吞咽Rilutek®薄膜包衣片，目前唯一的选择是将药片压碎成粉末并溶解成液体。 利鲁唑口服混悬液/利鲁唑片的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%CI都在80.00%-125.00%的规定范围内，表明单次给药50mg利鲁唑口服混悬液（受试制剂）和薄膜包衣片（参比制剂）后的利鲁唑吸收程度相似。受试制剂/参比制剂的Cmax的GMR的90%CI（103.28-144.88%）超出80.00-125.00%的上限，表明口服混悬液Cmax略高于片剂。 与对照片剂PK不等效，也可与原研互换使用？且看下文分解。 02 PK不等效，且看中国法规如何规定 法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 解读：如果PK行为发生了变化，需要开展随机对照临床试验验证有效性和安全性。然而，这似乎与利鲁唑口服混悬液FDA上市路径以及国内获批上市路径不太相符？ 505b2大探究：利鲁唑口服混悬液临床试验设计思路。 03 PK不等效，PopPK桥接有效性 申请人共提交了三项生物等效临床研究报告和一个基于这三项研究数据的群体药代模型化分析报告。 研究1：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液与Rilutek®50mg片剂的药代动力学比较研究（研究编号：研究CRO-PK-11-251） 研究设计：单中心、单次给药、公开标签、随机、双向交叉研究。受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药的清洗期至少5天。 试验结果：主要利鲁唑PK参数和生物等效性试验结果如下表： 研究结论：受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。然而，口服混悬液的Cmax值高于片剂（GMR：122.32%），Cmax的90%CI超过现行指导原则规定的生物等效性可接受范围上限。受试制剂和参比制剂的Tmax值有显著性差异。 研究2：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究预试验（研究编号: 研究CRO-PK-08-213） 研究设计：单中心、单次给药、开放、随机、双向、交叉生物等效性研究预试验。根据随机分配序列，受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药间有7天的清洗期。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 研究结论：单次给药两种50mg利鲁唑制剂后的相对生物利用度相似，几何均值比的90%CI在现行指导原则规定的80-125%范围内。相较于片剂，混悬液的平均吸收速率更快，Tmax更早、Cmax更高。 研究3：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究（研究编号：研究CRO-PK-09-229） 研究设计：单中心、单剂量、开放、随机、2序列、4周期、重复两阶段、交叉设计、生物等效性研究。受试者在4个周期内，在空腹状态下，按随机分配的序列经口给药单剂量50 mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），每两次连续给药间的清洗期为7天。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 试验结论：本研究证实，受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的95%CI落在80.00-125.00%的规定范围内。口服混悬液的Cmax高于片剂(GMR：116.34%)，该参数的95%CI（98.54-137.35%）超出现行指导原则规定的可接受标准上限，无法得出这两种制剂在利鲁唑吸收速率方面具有生物等效性。 研究4：利鲁唑50 mg/10 mL口服混悬液和Rilutek® 50 mg薄膜包衣片在健康志愿者中的群体药代动力学分析（研究编号：0487-2011） 研究方法：根据来自上述三项健康志愿者生物等效性研究的药代数据，建立利鲁唑混悬液和利鲁唑片剂的群体药代动力学模型，考察协变量（年龄、体重、身高、BMI、性别和种族）对药代动力学变异的影响。使用最终群体PK模型，假定每日给药两次后达到稳态，以50mg/10mL利鲁唑口服混悬液、50mg和100mg Rilutek®薄膜包衣片进行模拟。使用最终模型，对相同群体的各模拟场景生成1000条浓度曲线。此外，通过每12小时给药一次，共给药4次，来模拟各血药浓度-时间曲线，因此，计算最终模型中的CL/F和ka试验间变异性。然后，采用非房室模型计算各模拟场景下的个体PK参数。鉴于每名虚拟患者治疗4次，采用描述性统计（即，中位数、第一和第三四分位数、第5、第95和第99百分位数）计算并总结4000次Cmax和AUC0-12。 模拟情况： 所有患者给药50 mg/10 mL利鲁唑口服混悬液0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 所有患者给药50mg Rilutek®薄膜包衣片0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 研究结论： 使用二房室模型与顺序零级/一级吸收同时拟合受试制剂和参比制剂（不同利鲁唑制剂）。协变量分析表明，体重是CL/F和中央室和周边室容积最重要的人口统计协变量。本研究结果与文献报告的既往数据一致。 模拟稳态下，在1000名虚拟患者中连续4次给药利鲁唑（50mg口服混悬液以及50和100mg Rilutek®薄膜包衣片），结果表明50mg口服混悬液以及50mg Rilutek®薄膜包衣片的Cmax和AUC分布重叠，尽管口服混悬液的Cmax中值略高。 04 安全性无法桥接，需上市后继续完善 利鲁唑混悬液给药后的Cmax高于利鲁唑片，因此混悬液无法完全桥接来自利鲁唑片的安全性信息，而根据利鲁唑的说明书，额外增加的浓度也不会带来额外的临床获益。另外，根据申请人所做的群体PK分析，体重是模型中表观清除率和两个周围室容积的重要协变量，这说明平均体重偏小的中国患者有可能会有更高的血浆暴露。鉴于利鲁唑对肝酶的不良作用，中国患者有可能面临相对较大的肝功能损害升高风险。另外，该剂型缺少我国人群的临床安全性数据。建议收集上市后中国人群使用本品的有效性和安全性信息，并于再注册时递交。同时制定并完善上市后风险控制计划。 05 总结 （1）本品的拟用适应症为肌萎缩侧索硬化，属于临床罕见病，目前此病在我国获批的治疗仅有利鲁唑片/胶囊和依达拉奉静脉注射液，在使用上均有一定的不便性，对需要长期肠内给药且吞咽困难的患者尤其如此。因此，开发易于服用的口服混悬液剂型可满足一部分患者的临床需求。 （2）按照《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，本品适应症属于罕见病，本品为利鲁唑片的新剂型，对部分患者可改善服用的方便性。利鲁唑片国内外的安全性和有效性已经证实，本品如能桥接利鲁唑片临床数据，则可以豁免其境内临床试验； （3）本品递交欧盟的三项生物等效性研究（含两项预试验）结果均提示两种制剂吸收程度等效，但混悬液给药后的Cmax高于片剂的Cmax，第二个预试验和正式试验中Cmax的GMR点估计值均介于（80.00%，125.00%）之间，说明在样本量足够大的情况下，Cmax几何均值比的90%CI有可能落入预定的（80.00%，125.00%）范围内。另根据申请人提供的群体药代分析报告，预测片剂给药稳态下的Cmax范围完全包括混悬液给药的Cmax范围。 综合这些结果，基本可判断混悬液和片剂给药的药代等效，因此混悬液对ALS患者的疗效和安全性可以通过片剂的相关研究数据桥接。本品也是通过以上数据支持其在境外获得上市。 个人思考与解读 1、通过“改良型新药”吡仑帕奈口服混悬液和利鲁唑口服混液两个品种，发现口服混悬液在体内与片的PK行为有一定的差异，AUC可与对照制剂片剂等效，但是Cmax很难等效。 2、虽然国内法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。但是从上述案例也可以获得一些启示，PK不等效，PopPK也可桥接有效性，希望国内有越来越多的成功应用案例，提供更加多样化的临床研究策略和思路，通过PopPK豁免确证性临床。 3、当PK不等时，在使用PopPK桥接有效性和安全性时，需关注：Cmax相较于对照制剂是降低，可考虑桥接有效性和安全性，而当Cmax相较于对照制剂是偏高的，则很可能无法桥接安全性，需补充安全性相关研究。 文章信息源于公众号Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读