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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 11月27日，据CDE官网公示，江苏万高药业提交的盐酸曲唑酮缓释片上市申请已获受理。据摩熵医药数据库显示，该品种在国内暂无药企获批，江苏万高药业角逐首仿抢占百亿市场。 截图来源：CDE 曲唑酮是20世纪60年代由Angelini Research Laboratories最先研发，作为苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物，在临床上被归为5-HT2拮抗剂/再摄取抑制剂（SARI）类抗抑郁药物，属于第二代抗抑郁药物。据《2022年中国抑郁症蓝皮书》显示，目前我国已有9500万抑郁症患者，抗抑郁药物市场规模已超过百亿元，且飞速增长。2020年，NMPA批准盐酸曲唑酮缓释片上市，用于治疗抑郁症。目前，盐酸曲唑酮缓释片已被纳入国家医保目录。据摩熵医药数据库显示，盐酸曲唑酮缓释片在2023年全国院内市场的销售额超380万元，同比增长达380.77%。 截图来源：摩熵医药（原药融云）全国医院销售数据库 截至目前，除原研企业外，盐酸曲唑酮缓释片在国内暂无药企获批上市。在仿制药布局方面，该品种目前有江苏万高药业、吉林天衡英睿制药、深圳市泛谷药业3家药企提交了4类仿制申请，均在审评审批中。江苏万高药业盐酸曲唑酮缓释片的仿制药上市申请今日正式获得CDE受理，该药物有望摘得首仿，从而入局百亿抗抑郁市场。 截图来源：摩熵医药（原药融云）中国药品审评数据库 近年来江苏万高药业不断拓展产品线，2024年至今提交了盐酸曲唑酮缓释片、克立硼罗软膏、米诺地尔外用溶液、非诺贝特酸胆碱缓释胶囊等26个品种（含子公司）的仿制申请，其中利多卡因丁卡因乳膏、米诺地尔外用溶液、盐酸曲唑酮缓释片、依折麦布阿托伐他汀钙片（I）4个品种暂无国产仿制药获批，公司将参与国内首仿争夺。 截图来源：摩熵医药（原药融云）中国药品审评数据库 2024年至今，江苏万高药业有乙磺酸尼达尼布软胶囊、吡仑帕奈片、盐酸氨溴索口服溶液、ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊等14个品种过评。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  近期热门资源获取 后台回复关键词“深度报告”，获取价值18600元，报告大礼包 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。 后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。 后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。 后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。 后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。 后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。 后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。 联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 2020年12月31日 国家药监局药审中心关于发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告（2020年第54号） 上述指导原则中明确：临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效;或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。化药改良新药的临床优势也遵循上述原则。 而改变依从性，是目前不少改良新新药（国内和国外）的主要开发策略之一。其中，就是有不少改剂型的品种。对于改变剂型，但是未改变给药途径的改良品种，其临床的桥接研究策略该如何制定呢？ 法规依据：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 笔者通过吡仑帕奈口服混悬剂以及利鲁唑口服混悬液剂两个案例，进行深入的分析，PopPK如何替代确证性临床，为同仁提供相应的研究策略和思路，打开注册思路！ PopPK在改良新药临床桥接研究专题文章: 505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？ CDE：群体药代动力学PopPK是否可以替代确证性临床？ 在505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？这一文章中提到：吡仑帕奈片剂（12mg）与吡仑帕奈口服混悬剂（12mg）在进食状态下的药代动力学中，AUC参数的BE标准（AUC（0-t），AUC（0-inf）和AUC（0-72h）都达到了，这表明与口服悬浮液相比，高脂肪膳食对片剂中perampanel的吸收没有影响。然而，与片剂制剂相比，单次口服12 mg悬浮液制剂的Cmax降低了约23%，Tmax中位延迟2小时。通过PopPK研究发现，单剂量评价中观察到的Cmax差异不被认为是临床差异有意义的。最终，FDA认为口服悬浮液制剂与片剂制剂相关比，具有可比性生物利用度，可互换使用。 本文将以利鲁唑口服混悬液为例，继续分析PopPK在改良型新药的临床桥接研究策略。 01 利鲁唑口服混悬液与对照片剂PK不等效 利鲁唑片（Rilutek®）是法国赛诺菲-安万特集团（Sanofi Aventis）开发的一种具有神经保护特性的谷氨酸拮抗剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），延长患者生存期和气管切开的时间。利鲁唑口服混悬液（50mg/10mL）是片剂的改良剂型，本品剂型已于2018年9月在FDA以505b（2）获批。由于许多患者吞咽困难和/或需要肠内喂养，口服混悬液治疗ALS具有优势。ALS患者无法吞咽Rilutek®薄膜包衣片，目前唯一的选择是将药片压碎成粉末并溶解成液体。 利鲁唑口服混悬液/利鲁唑片的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%CI都在80.00%-125.00%的规定范围内，表明单次给药50mg利鲁唑口服混悬液（受试制剂）和薄膜包衣片（参比制剂）后的利鲁唑吸收程度相似。受试制剂/参比制剂的Cmax的GMR的90%CI（103.28-144.88%）超出80.00-125.00%的上限，表明口服混悬液Cmax略高于片剂。 与对照片剂PK不等效，也可与原研互换使用？且看下文分解。 02 PK不等效，且看中国法规如何规定 法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 解读：如果PK行为发生了变化，需要开展随机对照临床试验验证有效性和安全性。然而，这似乎与利鲁唑口服混悬液FDA上市路径以及国内获批上市路径不太相符？ 505b2大探究：利鲁唑口服混悬液临床试验设计思路。 03 PK不等效，PopPK桥接有效性 申请人共提交了三项生物等效临床研究报告和一个基于这三项研究数据的群体药代模型化分析报告。 研究1：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液与Rilutek®50mg片剂的药代动力学比较研究（研究编号：研究CRO-PK-11-251） 研究设计：单中心、单次给药、公开标签、随机、双向交叉研究。受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药的清洗期至少5天。 试验结果：主要利鲁唑PK参数和生物等效性试验结果如下表： 研究结论：受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。然而，口服混悬液的Cmax值高于片剂（GMR：122.32%），Cmax的90%CI超过现行指导原则规定的生物等效性可接受范围上限。受试制剂和参比制剂的Tmax值有显著性差异。 研究2：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究预试验（研究编号: 研究CRO-PK-08-213） 研究设计：单中心、单次给药、开放、随机、双向、交叉生物等效性研究预试验。根据随机分配序列，受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药间有7天的清洗期。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 研究结论：单次给药两种50mg利鲁唑制剂后的相对生物利用度相似，几何均值比的90%CI在现行指导原则规定的80-125%范围内。相较于片剂，混悬液的平均吸收速率更快，Tmax更早、Cmax更高。 研究3：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究（研究编号：研究CRO-PK-09-229） 研究设计：单中心、单剂量、开放、随机、2序列、4周期、重复两阶段、交叉设计、生物等效性研究。受试者在4个周期内，在空腹状态下，按随机分配的序列经口给药单剂量50 mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），每两次连续给药间的清洗期为7天。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 试验结论：本研究证实，受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的95%CI落在80.00-125.00%的规定范围内。口服混悬液的Cmax高于片剂(GMR：116.34%)，该参数的95%CI（98.54-137.35%）超出现行指导原则规定的可接受标准上限，无法得出这两种制剂在利鲁唑吸收速率方面具有生物等效性。 研究4：利鲁唑50 mg/10 mL口服混悬液和Rilutek® 50 mg薄膜包衣片在健康志愿者中的群体药代动力学分析（研究编号：0487-2011） 研究方法：根据来自上述三项健康志愿者生物等效性研究的药代数据，建立利鲁唑混悬液和利鲁唑片剂的群体药代动力学模型，考察协变量（年龄、体重、身高、BMI、性别和种族）对药代动力学变异的影响。使用最终群体PK模型，假定每日给药两次后达到稳态，以50mg/10mL利鲁唑口服混悬液、50mg和100mg Rilutek®薄膜包衣片进行模拟。使用最终模型，对相同群体的各模拟场景生成1000条浓度曲线。此外，通过每12小时给药一次，共给药4次，来模拟各血药浓度-时间曲线，因此，计算最终模型中的CL/F和ka试验间变异性。然后，采用非房室模型计算各模拟场景下的个体PK参数。鉴于每名虚拟患者治疗4次，采用描述性统计（即，中位数、第一和第三四分位数、第5、第95和第99百分位数）计算并总结4000次Cmax和AUC0-12。 模拟情况： 所有患者给药50 mg/10 mL利鲁唑口服混悬液0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 所有患者给药50mg Rilutek®薄膜包衣片0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 研究结论： 使用二房室模型与顺序零级/一级吸收同时拟合受试制剂和参比制剂（不同利鲁唑制剂）。协变量分析表明，体重是CL/F和中央室和周边室容积最重要的人口统计协变量。本研究结果与文献报告的既往数据一致。 模拟稳态下，在1000名虚拟患者中连续4次给药利鲁唑（50mg口服混悬液以及50和100mg Rilutek®薄膜包衣片），结果表明50mg口服混悬液以及50mg Rilutek®薄膜包衣片的Cmax和AUC分布重叠，尽管口服混悬液的Cmax中值略高。 04 安全性无法桥接，需上市后继续完善 利鲁唑混悬液给药后的Cmax高于利鲁唑片，因此混悬液无法完全桥接来自利鲁唑片的安全性信息，而根据利鲁唑的说明书，额外增加的浓度也不会带来额外的临床获益。另外，根据申请人所做的群体PK分析，体重是模型中表观清除率和两个周围室容积的重要协变量，这说明平均体重偏小的中国患者有可能会有更高的血浆暴露。鉴于利鲁唑对肝酶的不良作用，中国患者有可能面临相对较大的肝功能损害升高风险。另外，该剂型缺少我国人群的临床安全性数据。建议收集上市后中国人群使用本品的有效性和安全性信息，并于再注册时递交。同时制定并完善上市后风险控制计划。 05 总结 （1）本品的拟用适应症为肌萎缩侧索硬化，属于临床罕见病，目前此病在我国获批的治疗仅有利鲁唑片/胶囊和依达拉奉静脉注射液，在使用上均有一定的不便性，对需要长期肠内给药且吞咽困难的患者尤其如此。因此，开发易于服用的口服混悬液剂型可满足一部分患者的临床需求。 （2）按照《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，本品适应症属于罕见病，本品为利鲁唑片的新剂型，对部分患者可改善服用的方便性。利鲁唑片国内外的安全性和有效性已经证实，本品如能桥接利鲁唑片临床数据，则可以豁免其境内临床试验； （3）本品递交欧盟的三项生物等效性研究（含两项预试验）结果均提示两种制剂吸收程度等效，但混悬液给药后的Cmax高于片剂的Cmax，第二个预试验和正式试验中Cmax的GMR点估计值均介于（80.00%，125.00%）之间，说明在样本量足够大的情况下，Cmax几何均值比的90%CI有可能落入预定的（80.00%，125.00%）范围内。另根据申请人提供的群体药代分析报告，预测片剂给药稳态下的Cmax范围完全包括混悬液给药的Cmax范围。 综合这些结果，基本可判断混悬液和片剂给药的药代等效，因此混悬液对ALS患者的疗效和安全性可以通过片剂的相关研究数据桥接。本品也是通过以上数据支持其在境外获得上市。 个人思考与解读 1、通过“改良型新药”吡仑帕奈口服混悬液和利鲁唑口服混液两个品种，发现口服混悬液在体内与片的PK行为有一定的差异，AUC可与对照制剂片剂等效，但是Cmax很难等效。 2、虽然国内法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。但是从上述案例也可以获得一些启示，PK不等效，PopPK也可桥接有效性，希望国内有越来越多的成功应用案例，提供更加多样化的临床研究策略和思路，通过PopPK豁免确证性临床。 3、当PK不等时，在使用PopPK桥接有效性和安全性时，需关注：Cmax相较于对照制剂是降低，可考虑桥接有效性和安全性，而当Cmax相较于对照制剂是偏高的，则很可能无法桥接安全性，需补充安全性相关研究。 文章信息源于公众号Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读