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点击一下，关注我哦   设为星标  第一时间收到推送 在过去的二十年里，患者报告结局（PROs）在临床试验中得到了越来越多的应用，为临床护理提供信息，并支持药物审批和药品标签声明。患者报告结局的定义为：任何直接来自患者的关于其健康状况的报告，且无需临床医生或其他任何人对患者的回答进行解读（美国食品药品监督管理局）。下表列出了与患者报告结局相关的关键术语及其定义。 与患者报告结局相关的关键术语及定义列表 术语 定义 比较效果研究（CER） 生成和综合证据，对预防、诊断、治疗和监测临床病症的不同方法的益处和危害进行比较，或对改善医疗服务的提供进行比较 结构效度 项目、领域和概念之间的关系符合关于应与患者及患者群体的其他测量指标或特征存在的逻辑关系的先验假设的证据 内容效度 来自定性研究的证据，证明该测量工具测量了感兴趣的概念，包括该测量工具的项目和领域相对于其预期测量概念、人群和用途是适当且全面的证据。测试其他测量属性不能替代或纠正内容效度方面的问题 效标效度 患者报告结局（PRO）测量工具的得分与同一概念的已知金标准测量指标的相关程度。对于大多数患者报告结局，由于没有金标准，效标效度无法测量 领域 由测量工具的得分所代表的一个子概念，该测量工具测量的是一个由多个领域组成的更大概念。例如，心理功能是一个更大的概念，其中包含细分为描述情绪功能和认知功能的项目的领域 健康相关生活质量（HRQOL） 总体生活质量的一个子组成部分，与健康相关，侧重于患者对自身健康状况的感知，以及因健康状态或患病经历而具备的功能能力 项目 患者为阐述特定概念而进行评估的单个问题、陈述或任务（及其标准化的回答选项） 医疗结局 指一旦为患者提供医疗服务后，患者身上发生情况的特定指标 患者报告结局（PRO） 基于直接来自患者（即研究对象）的关于其健康状况状态的报告的一种测量，且临床医生或其他任何人未对患者的回答进行修改或解读。患者报告结局可以通过自我报告或访谈进行测量，前提是访谈者仅记录患者的回答 医疗过程 指患者与医疗服务提供者之间医疗和心理互动的内容 质量调整生命年（QALY） 一种对预期寿命进行生活质量调整的测量指标，它综合了死亡率和发病率，以等效的健康生命年数来表达健康状态 生活质量 一系列人类体验，包括但不限于获得食物和住所等日常生活必需品、对生活事件的个人及人际反应，以及与职业成就感和个人幸福感相关的活动 问卷 为获取研究答案而向受访者展示的一组问题或项目。问卷类型包括日记和事件日志 可靠性 患者报告结局测量工具得出关于真实治疗效果的一致、可重复估计的能力 体征 疾病、健康状况或与治疗相关效果的任何客观证据。体征通常由临床医生观察和解读，但患者也可能注意到并报告 医疗结构 指在特定机构或医疗服务提供系统中医疗及其他服务的组织方式 症状 疾病、健康状况或与治疗相关效果的任何主观证据，且只能由患者注意到并知晓 有一些重要的监管和学术事件促使患者报告结局在临床试验中得到更广泛的应用。最早使用患者报告结局的研究包括20世纪70年代和80年代进行的阿拉米达县人口实验室研究、兰德健康保险实验以及医学结局研究。1990年7月，美国国家癌症研究所举办了为期一整天的研讨会，讨论将患者报告结局纳入癌症临床试验的问题，为后续在联邦资助的癌症试验中使用患者报告结局的策略提供了参考。21世纪初的其他监管进展包括欧洲药品管理局（EMA）关于健康相关生活质量（HRQL）的思考文件草案（2005 年）以及美国食品药品监督管理局（FDA）在2006年发布的指导草案。2009年，美国食品药品监督管理局发布了关于在医疗产品开发中使用患者报告结局以支持标签声明的最终指导意见。该指导意见提供了患者报告结局测量工具评估以及临床试验设计和方案考量的信息。 在美国患者报告结局的发展历程中，另一个关键事件是作为2010年《平价医疗法案》一部分的以患者为中心结局研究协会（PCORI）的成立。以患者为中心结局研究协会是一个独立的非营利性非政府组织，为研究提供资金支持，这些研究纳入患者的视角，并旨在改善医疗服务的提供和患者的治疗结局。它是最大的专注于比较效果研究（CER）的公共研究资助机构，迄今为止已为研究及相关项目投入超过20亿美元的资金。以患者为中心结局研究协会的一个独特之处在于，在整个研究和评审过程中，患者和利益相关者都能积极参与其中。以患者为中心结局研究协会的价值评审包括五个标准，涉及 “病症对个人和人群健康的影响、用于改善医疗服务和结局的研究人群、技术价值、以患者为中心的程度以及患者和利益相关者的参与度”。 患者报告结局在临床试验中的作用 患者报告结局在药物研发的各个阶段（如I期、II期、III期、IV期）都发挥着不同但同样重要的作用。患者报告结局的作用在很大程度上取决于临床试验终点模型，美国食品药品监督管理局2009年关于患者报告结局的指导意见将其定义为“所有终点（包括患者报告结局和非患者报告结局）之间层次关系的图示，与临床试验的目标、设计和数据分析计划相对应”。每个终点模型的概念框架如下图所示，这些图改编自美国食品药品监督管理局的指导意见。在临床试验中，患者报告结局可以被定义为主要终点、次要终点或探索性终点。如果将其用作主要终点，则应包括样本量确定和功效计算的方法。无论结局类型如何，特定的患者报告结局假设和目标都应事先明确阐述，同时还应在试验方案中详细说明测量工具的概念框架和测量属性。 从2000年到2018年，在clinicaltrials.gov上注册的所有临床试验阶段中，患者报告结局的使用随着时间的推移而增加。根据对clinicaltrials.gov的搜索，发现2000年约有146项试验将患者报告结局或健康相关生活质量作为结局指标，2005年有693项，2010年有1056项，2018年有1505项。在此期间注册的大多数试验是II期（n=6768）、III期（n=5807），其次是IV期（2715项）和I期（n=1769项）。 在早期研发试验（I/II期）中，患者报告结局（PROs）可以在治疗进入下一阶段之前，提供有关特定毒性和症状的重要信息。在临床试验的早期阶段，针对特定疾病的测量指标和患者报告结局可能对临床医生和患者更有用，也更具临床相关性。由于早期阶段的试验招募的是经过筛选的受试者群体，因此应谨慎使用患者报告结局。早期阶段的试验不太可能支持基于患者报告结局的药品标签声明，但可以为了解新药或新器械的毒性和耐受性提供早期见解。 在某些情况下，所比较的两种干预措施可能都能很好地控制疾病，但症状表现和健康相关生活质量（HRQOL）却有所不同，此时患者报告结局能提供特别有价值的信息。因此，在研发中期至后期（II-III期）的研究中，将患者报告结局评估作为主要结局是合适的，这有助于为临床决策提供信息。在研发中期和后期的试验中，患者报告结局可以提供有关基线和治疗症状表现的重要信息，同时也能为比较不同治疗方法的耐受性提供额外数据。因此，设计良好且纳入患者报告结局的III期试验可以为政策制定提供依据，并支持药品标签声明。在上市后（IV期）研究中，患者报告结局也可能在评估长期治疗效果和安全监测方面发挥作用。 患者报告结局在美国支持药品标签声明的情况 越来越多的人呼吁将患者的声音纳入美国食品药品监督管理局的药物审批和药品标签声明中。这促使美国食品药品监督管理局发布了针对行业的患者报告结局特定指导意见。2009年美国食品药品监督管理局关于使用患者报告结局支持药品标签声明的指导意见，为提交给美国食品药品监督管理局审查的患者报告结局文件中应涉及的领域提供了建议。为确保用于支持药品标签声明的高质量患者报告结局数据，该指导意见侧重于对患者报告结局测量工具的评估和设计考量。简要来说，这些领域包括以下方面：（I）所使用的患者报告结局测量工具及使用说明；（II）与试验结局测量指标相关的目标声明或目标产品概况（例如，疾病或病症、目标人群、数据分析计划）；（III）终点模型；（IV）患者报告结局测量工具的概念框架；（V）内容效度的证明文件；（VI）其他测量属性的评估（例如，可靠性、结构效度）；（VII）分数的解读；（VIII）语言翻译（如适用）；（IX）数据收集方法；（X）对原始测量工具的任何修改及理由；（XI）包含患者报告结局特定内容的试验方案；以及（XII）关键参考文献。这些主题的详细内容和解释包含在2009年美国食品药品监督管理局最终指导文件的附录中。 尽管美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见标志着该领域的重大进展，但患者报告结局用于支持药品标签声明以及其在已发表的临床试验报告中的纳入比例仍然较低。据报道，在美国，从2006年美国食品药品监督管理局发布指导草案到2015年，尽管50%的药品审批文件中包含患者报告结局终点，但所有药品审批中约只有20%-25%得到了患者报告结局的支持。一项文献综述在2011年至2015年间确定了182份新药申请（NDAs），其中16.5%有基于患者报告结局的药品标签声明，即在美国食品药品监督管理局产品标签中提及的任何与患者报告结局相关的治疗益处。作者发现，与非依赖患者报告结局的疾病（例如，肿瘤、感染和寄生虫病、循环系统疾病等）相比，大多数基于患者报告结局的药品标签声明是基于依赖患者报告结局的疾病（例如，精神、行为和神经发育障碍、呼吸系统疾病、肌肉骨骼系统疾病等）的主要结局。得到基于患者报告结局的药品标签声明支持而获批的大多数新药，是用于治疗神经系统、肌肉骨骼系统和泌尿生殖系统疾病的药物。例如，在2006年至2015年间，有23种用于治疗神经系统疾病的新药获批，其中超过一半（n=13）是基于患者报告结局的药品标签声明获批的。获批的治疗药物包括用于治疗不宁腿综合征的加巴喷丁恩那卡比，使用国际不宁腿综合征（IRLS）评分量表来支持药品标签声明；吡仑帕奈和醋酸艾司利卡西平用于治疗癫痫，使用患者日记记录癫痫发作情况；他司美琼或苏沃雷生用于治疗睡眠障碍，使用患者报告的入睡潜伏期和睡眠时间。 其他用于支持药物获批的值得注意的患者报告结局包括用于肌肉骨骼系统疾病（如关节炎）的疼痛视觉模拟量表（VAS）、用于呼吸系统疾病中急救药物使用情况记录的日记，以及其他用于记录胃肠道或泌尿生殖系统症状的日记和自我报告。在2006年至2015年间获批的69种肿瘤新药中，没有一种有基于患者报告结局的药品标签声明。另一项审查确定了三种使用患者报告结局数据来支持其获得美国食品药品监督管理局批准的治疗方法，包括用于前列腺癌阿比特龙的简明疼痛量表简表（BPI-SF）、用于支持芦可替尼治疗骨髓纤维化获批的骨髓纤维化症状评估表（MFSAF），以及用于支持克唑替尼治疗非小细胞肺癌获批的视觉症状评估问卷-间变性淋巴瘤激酶（VSAQ-ALK）。肿瘤学领域基于患者报告结局的药品标签声明比例较低，是因为癌症药物的研发大多依赖于与生存相关的结局和肿瘤生长情况来评估治疗效果。然而，在关键的癌症研究中纳入患者报告结局可能有助于在未来的药物审批中增加基于患者报告结局的药品标签声明，并且对肿瘤药物的研发和审查至关重要。 患者报告结局在其他国家支持药品标签声明的情况 虽然其他国家没有发布像美国2009年美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见那样的正式指南，但也有关于使用患者报告结局支持药品评估和审批的建议。最近的一篇论文描述了不同国际监管科学家对于将患者报告结局纳入监管决策过程的观点。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份思考文件，为在临床试验背景下评估健康相关生活质量提供了建议。2013年发表的一项综述比较了2006年至2010年间美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签声明。作者发现，欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签更多，有47%的产品至少获得了一项欧洲药品管理局批准的基于患者报告结局的药品标签，而美国食品药品监督管理局的这一比例为19%。他们还观察到，美国食品药品监督管理局批准的声明大多关注症状，而欧洲药品管理局批准的声明更倾向于基于更高层次的概念（如健康相关生活质量、患者总体评价和功能）来批准治疗方法。在两个机构都批准的52项基于患者报告结局的药品标签声明中，有14种产品同时获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）也为将患者和公众纳入治疗评估提供了指导意见。 在欧洲的大部分地区、澳大利亚和加拿大，患者报告结局被纳入健康技术评估（HTA）的重要组成部分。世界卫生组织将健康技术评估定义为：“对健康技术的特性、效果和/或影响进行系统评估”健康技术评估于20世纪70年代在美国首次作为一种政策工具开发出来，后来被引入欧洲、加拿大、英国和斯堪的纳维亚地区。健康技术评估用于支持医疗保健政策，并为保险公司的报销和承保范围提供参考。尽管美国也支持健康技术评估研究，它也是比较效果研究的一个组成部分，但美国没有正式的健康技术评估机构。在临床试验的背景下，从临床试验中得出的生存率、生活质量和成本效益结局随后被用于为健康技术评估提供信息。因此，设计试验时纳入这些重要且信息丰富的结局很重要，以便生成高质量的证据。 患者报告结局的类型 患者报告结局涵盖了多种测量指标，包括健康相关生活质量（HRQOL）、症状、功能状态、安全性、效用和满意度评分。以下介绍一些可作为临床试验结局的关键患者报告结局测量指标。 目前已经开发出了多种针对不同人群、具有不同目的的测量工具。根据所测量的概念，患者报告结局评估可以分为通用型和疾病特异性测量工具。在评估不同人群的核心功能领域和健康状况，以及检测对健康状态不同方面的影响时，通用型测量工具可能会很有用。虽然通用型工具可允许对不同干预措施进行比较，但可能无法充分关注特定疾病领域，并且可能不如疾病特异性测量工具那样灵敏。当在寿命长度和生活质量之间存在较大权衡时，通用型测量工具可能更合适，因为会涉及到质量调整生命年（QALY）和无疾病症状或治疗毒性的质量调整时间（Q-TWIST）等概念。 效用测量工具是通用型测量工具另一个分类，“反映了患者对不同健康状态的偏好”。当旨在评估与死亡相关的健康状态，或者研究人员想要进行成本-效用分析时，使用这类工具是合适的。由于效用测量工具提供了健康相关生活质量净变化的单一综合分数，无法探讨对生活质量不同方面的影响。 最后，针对特定疾病的测量工具关注不同疾病或病症（如心力衰竭、癌症）、人群（如体弱或老年人）、功能（如睡眠、性功能）或问题（如疼痛）所特有的功能状态和健康状况的显著特征。由于它们只包含与所研究患者相关的患者报告结局方面，因此可能会提高测量的灵敏性。通常，会同时使用多种针对特定疾病的测量工具，以更全面地了解治疗干预措施的影响。例如，一项评估特定治疗对健康相关生活质量影响的临床试验可能会纳入与该治疗相关的身体功能、疼痛、睡眠和副作用等方面的测量指标。针对特定疾病的评估的一些缺点包括，它们在人群和干预措施方面可能存在局限性，与特定疾病、人群、功能或问题相关的领域可能有限，并且不允许进行跨疾病比较。 健康相关生活质量（HRQOL） 健康相关生活质量是一种特殊类型的患者报告结局，在临床试验中被广泛使用。它被认为是一种关注 “患者自身对健康状况的感知，以及由于健康状态或疾病经历而具备的功能能力”的护理结局。世界卫生组织（WHO）将健康定义为：“一种完全的身体、心理和社会健康状态，而不仅仅是没有疾病或虚弱。” 并且从三个生活质量层次进行了示意性表示，包括对健康状况的总体评估、广泛的领域以及每个领域的具体组成部分。 健康相关生活质量是使用包含问题或项目的测量工具（自填式问卷）进行测量的，这些问题或项目随后被组织成量表。健康相关生活质量测量工具可以是通用型的，关注功能和健康状况的常见组成部分；也可以是针对特定疾病的，关注影响健康相关生活质量的特定器官功能障碍的具体影响。健康相关生活质量被认为是多维度的，由不同的领域（身体、心理、经济、精神、社会）和每个领域内的特定测量量表组成。对健康状况的总体评估或总体健康相关生活质量分数通常是通过对不同领域的分数求和得到的，或者可能包含一个用于总结的总体评分量表。分数也可以由每个广泛的领域（如身体领域）或特定项目（如症状、功能、残疾）来确定。 由医学结局研究（兰德公司）开发的最常见的通用型健康相关生活质量测量工具之一是36项简明健康调查问卷（SF-36）。它由8个量表（身体功能、躯体角色功能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感角色功能、心理健康）的36个项目组成，这些项目可以进一步分为身体健康和心理健康的综合测量指标。通过医学结局研究还开发了SF-36的一个简短但等效的版本，即包含12个项目的12项简明健康调查问卷（SF-12），总结为心理和身体领域。SF-36和SF-12在比较不同疾病的相对负担方面特别有用。它们也有潜力评估不同治疗对生活质量造成的负担。 一个针对特定疾病的生活质量测量工具的例子是欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的QLQ-30问卷。QLQ-30是一个针对癌症的问卷，它是根据对来自13个不同国家的中心的305名患者的国际实地研究开发出来的。QLQ-C30由九个多项目量表组成，包括功能量表（身体、角色、情感、认知、社会）、症状量表（疲劳、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、睡眠障碍、食欲减退、便秘、腹泻、经济影响）以及一个总体健康和生活质量量表。欧洲癌症研究与治疗组织的问卷及其许多针对特定癌症的模块已在全世界范围内用于评估癌症治疗试验中的健康相关生活质量结局（https://www.eortc.org/）。健康相关生活质量测量工具的综合清单可在https://eprovide.mapi-trust.org/上在线获取，其中包含超过2000种通用型和针对特定疾病的测量工具的信息。 医疗保健效用与成本效益 健康相关生活质量（HRQOL）可用作效用系数，对生存率或无进展生存期等结局进行加权或调整，并为政策制定和医疗保健决策提供依据。例如，质量调整生命年（QALY）是一种根据生活质量调整后的预期寿命衡量指标。美国国家医学院（IOM）改善健康的公共卫生策略委员会建议使用质量调整生命年（QALY）来监测所有社区的健康状况，因此，QALY常被用于评估项目并辅助决策过程。相应地，文献中出现了越来越多涉及QALY的研究，并且在测量和报告QALY的方法学方面也取得了进展。QALY还可以与成本评估相结合，每QALY的成本可用于显示不同健康项目的相对效率。尽管QALY在卫生政策中发挥了重要作用，但它们也存在局限性和障碍，《平价医疗法案》规定QALY不能用于资源分配决策，因此，以患者为中心的结局研究协会（PCORI）资助的研究不包括这些评估内容。然而，在英国和其他司法管辖区，对QALY的评估在药物和器械审批过程中起着重要作用。 另一个综合考虑生命数量和质量的指标是无疾病症状和治疗毒性的质量调整时间（Q-TWIST）。它基于质量调整生命年（QALY）的概念，代表了在临床试验中基于效用的生活质量评估方法。Q-TWIST的计算方法是，从总生存天数中减去出现特定疾病症状或治疗引起的毒性反应的天数。它需要计算以生活质量为导向的临床健康状态，然后可以使用每个健康状态的平均持续时间的加权总和来比较不同治疗方法，其中权重是基于效用的。通常，会对Kaplan-Meier生存曲线下的面积进行划分，以计算患者在每个临床健康状态下花费的平均时间。Q-TWIST提供有价值信息的一个例子是，对比乳腺癌患者使用他莫昔芬联合辅助化疗与单独使用他莫昔芬的情况，研究结果表明细胞毒性化疗给患者带来了额外的负担。另一个例子是一项试验显示，齐多夫定可使轻度症状的HIV感染患者的无进展生存期延长（0.9个月）。然而，Q-TWIST表明接受齐多夫定治疗的患者情况更差。 美国国立卫生研究院（NIH）开发的患者报告结局 美国国立卫生研究院的患者报告结局测量信息系统（NIH PROMIS®） 2004年，美国国立卫生研究院（NIH）成立了患者报告结局测量信息系统（PROMIS®），作为一个多中心合作小组的一部分，旨在为临床研究和实践开发并验证患者报告结局。PROMIS®由300多项关于整体健康、身体健康、心理健康和社会健康的自我报告和家长报告测量指标组成。这个领域映射过程是基于世界卫生组织（WHO）关于身体、心理和社会健康的框架构建的。来自11个大型数据集的定性研究和项目反应理论（IRT）分析形成了一个包含近7000个患者报告结局（PRO）项目的项目库。PROMIS® 测量工具已在普通人群中的成人和儿童以及患有慢性疾病的人群中得到验证。更多关于PROMIS®的信息和测量指标可通过官方信息和分发中心“健康测量”（HealthMeasures）获取（http://www.healthmeasures.net/index.php）。 成人PROMIS®测量框架由PROMIS®概况领域和其他领域组成，这些领域进一步分为身体健康、心理健康或社会健康组成部分。身体健康测量指标包括疲劳、疼痛强度、疼痛干扰、身体功能和睡眠障碍。心理健康概况领域包括焦虑和抑郁，社会健康包括参与社会角色和活动的能力。一个总体的全球健康测量指标也构成了自我报告的健康框架。完整的框架和PROMIS®其他领域的列表可在http://www.healthmeasures.net/explore-measurement-systems/promis/intro-to-promis 上查看。 还开发了一个用于儿童自我报告和代理报告健康状况的框架，其中包括相同的健康测量指标（身体、心理、社会、全球健康），但概况和其他领域略有不同。例如，身体健康领域在身体概况领域列表中增加了活动能力和上肢功能，而不包括睡眠障碍。焦虑和抑郁症状代表心理健康概况领域，而同伴关系则作为社会健康的一部分进行评估。 PROMIS®测量指标可以通过计算机自适应测试进行评估，也可以通过简短表格或概况以纸质形式进行评估。PROMIS®自我报告测量指标旨在由受访者自行完成，无需他人帮助，除非他们无法自行回答，在这种情况下，可以使用家长或代理报告测量指标。计算机自适应测试和简短表格可以导入常见的数据平台和网络应用程序，如REDCap、Epic、OBERD、评估中心（SM）以及评估中心应用程序编程接口（API），这些程序可以将任何数据收集软件应用程序与PROMIS®测量指标的完整库连接起来。 PROMIS®项目包括带有李克特式回答选项的问题（例如，“完全没有”“很少”“有点”“相当多”“无法做到”），这些选项对应着一个数值分数（0-5）。然后，分数总和可以通过健康测量中心的评分服务、数据收集工具中的自动评分功能或手动方式转换为标准化的T分数。T分数指标的均值为50，标准差为10，这使得与包括普通人群和临床样本（如癌症患者、疼痛患者群体）在内的参考人群进行比较变得容易。 PROMIS®分数也可以转换为来自不同测量工具（如SF-36）的类似项目的分数。例如，PROMIS®中身体功能的身体T分数可以与SF-36的身体功能分数相关联（www.prosettastone.org）。这使得即使使用不同的测量工具，也能够进行患者报告结局的评估和比较。 患者报告的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE） 2014年，美国国家癌症研究所（NCI）开发了患者报告的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE），旨在纳入患者的视角并改善癌症症状监测，该标准反映了通常由临床试验工作人员测量的作为不良事件通用术语标准（CTCAE）评估系统一部分的毒性和不良事件。PRO-CTCAE测量系统包括78种治疗毒性，患者可以系统地使用这些指标来记录每种毒性的发生频率、严重程度以及干扰情况。 PRO-CTCAE包括一个由124个问题组成的题库，可以根据特定试验的相关性选择其中的问题。每个问题都包括对不良事件发生频率的测量（例如，“从不”“很少”“偶尔”“经常”“几乎一直”）、严重程度（“无”“轻度”“中度”“重度”“非常严重”），或者对日常活动的干扰程度（“完全没有”“有一点”“有些”“相当多”“非常严重”）。患者报告的不良事件可以在基线、积极治疗期间和随访期间使用预先设定好内容的问卷进行系统收集。 还存在一个用于PRO-CTCAE的电子平台，该平台允许根据特定的治疗计划定制数据，并纳入患者提醒和临床医生警报功能。对PRO-CTCAE 和电子PRO-CTCAE症状收集系统的研究表明，这两者在癌症患者中都具有可行性、有效性和可靠性。它们的使用还与加强护理、改善生活质量和提高生存率相关，这可能是由于医务人员能够更早地对患者症状做出反应。 设计考量 以下部分总结了在设计临床试验时需要考虑的与患者报告结局（PRO）相关的特定因素，以及这些因素应纳入临床试验方案中的原因。 测量工具的选择 在试验中选择患者报告结局测量工具将取决于多种因素，包括试验的目标、研究人群、疾病或病症，在一定程度上还包括治疗或干预的类型。在设计临床试验时，应事先明确指定所使用的测量工具，并为纳入临床试验的特定人群进行适当选择。例如，在评估儿科患者、认知障碍患者或重症患者的患者报告结局时，可能需要考虑额外的测量因素。研究人员首先应确定是否存在足够合适的患者报告结局测量工具来评估和测量感兴趣的概念。在某些情况下，可能需要开发或修改新的患者报告结局测量工具，并且需要采取额外的步骤以确保其有效性和可靠性。 在临床试验中使用测量工具之前，应确保其具有有效性和可靠性。美国食品药品监督管理局的指导意见要求将内容效度以及其他有效性和可靠性作为美国食品药品监督管理局审查的一部分来确立。测量工具的内容效度，即该工具测量感兴趣概念的程度，应得到来自文献或初步研究的证据支持，并在评估其他测量属性之前确立。患者报告结局测量工具还应证明其可靠性，即能够得出对真实治疗效果一致、可重复的估计（例如，重测信度），以及结构效度（项目、领域和概念之间的关系）和效标效度（如果有金标准测量同一概念，患者报告结局测量工具的分数与该金标准测量的相关程度）。 美国食品药品监督管理局还提供了关于审查患者报告结局测量工具特征的指导意见，包括评估的实施方式和数据收集方法、评估的频率和持续时间，以及其他与临床试验设计相关的特定考量，如下所述： 实施方式和数据收集方法 患者报告结局的评估方式有多种，包括自我评估、访谈评估、电话评估、代理人（或代理报告）评估，或多种方式的组合。在试验中选择评估的实施方式和数据收集方法时，重要的是要考虑其预期用途、成本，以及如何减少数据缺失的情况。虽然自我评估的患者报告结局所需资源最少，但它们存在项目缺失、误解的可能性增加以及应答率较低的问题。对于面对面访谈和电话访谈，应答率最高，同时数据缺失和误解错误的可能性最小。这些方法的缺点是需要更多的时间和资源来培训访谈人员和实施问卷调查。此外，对于电话访谈，测量工具的形式会受到进一步限制。第三种选择是使用代理人回答者来完成评估。使用代理人或代理报告的优点是，它更具包容性，能够涵盖那些可能无法自己完成问卷的患者，例如儿童、认知障碍患者或存在语言障碍的患者。使用代理人回答者的一个风险是，代理人的感知可能与目标群体不同，无法准确代表患者的观点。例如，代理人对身体或认知功能等更易于观察领域的报告可能会被高估，而对症状或体征的报告可能会被低估。因此，重要的是要考虑每种评估实施方式的优缺点，并确定最适合每种情况的方式。 从自我评估或访谈评估问卷中收集患者报告结局数据的方法包括患者或访谈人员在纸上填写，或使用计算机辅助评估。虽然基于纸质的评估方法应用最广泛，且可能为一些患者所偏好，但由于跳过问题或页面，它们可能导致项目或数据缺失的风险更高。或者，计算机辅助评估，如电子的患者报告结局测量信息系统（PROMIS®）问卷，可以包括跳转模式、数据检查和强制回答，以确保数据完整。美国食品药品监督管理局的指导意见强调了与使用电子患者报告结局测量工具相关的特定问题，包括电子数据的输入、维护和传输。如果电子患者报告结局测量工具被用作源文件，则必须满足额外的要求，包括符合《美国联邦法规》第21篇第11部分的规定，以及确保数据安全和完整性的计划。作为美国食品药品监督管理局关于患者报告结局指导意见的一部分，美国食品药品监督管理局将审查临床试验方案，以确定所采取的步骤，确保患者在指定时期内使用适当的评估实施方式完成填写。 患者报告结局评估的频率和持续时间 患者报告结局评估的频率和持续时间必须与特定临床试验的具体研究问题和目标相对应。评估的频率将取决于疾病的自然病程、治疗和诊断干预的时间安排，以及在该时间段内结局发生变化的可能性。纳入患者报告结局的临床试验通常至少需要进行一次基线评估，并在研究期间进行多次患者报告结局评估。评估的频率应足够高，以捕捉有意义的变化，同时又不会给患者带来额外负担。评估的频率也不应超过测量工具中定义的特定回忆期。例如，如果一个测量工具的回忆期为1个月，那么评估不应每周或每天进行。 评估的持续时间也将取决于研究问题，并且应涵盖足够长的时间段，以便观察结局的变化。研究人员还应考虑他们是对治疗期间发生的特定变化感兴趣，还是对治疗对该特定结局的长期影响感兴趣。因此，患者报告结局评估的随访持续时间可能与其他疗效测量指标相同，如果研究目标需要持续评估，随访时间也可能更长。在前一种情况下，努力减少数据缺失和失访非常重要。 研究人员在设计试验时还应考虑患者报告结局测量工具的回忆期。回忆期定义为患者在回答患者报告结局问题时被要求考虑的时间段，可以是瞬间的，也可以是不同长度的回顾性时间段。回忆期将取决于患者报告结局测量工具的目的和预期用途、所测量的概念，以及特定的疾病和治疗计划。与回顾性回忆期相比，较短回忆期的项目更受青睐，因为患者在回忆时可能会受到当前状态的影响。因此，使用具有短回忆期且定期（例如，每2周、4周、6周）进行评估的患者报告结局测量工具，可能会提高数据质量，减少回忆偏倚的风险，但也更有可能出现数据缺失的情况。 其他设计考量 美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见还审查了与患者报告结局终点相关的独特临床试验设计原则。第一个需要考虑的因素是试验参与者的设盲（盲法）和随机化。在开放标签试验中，患者在回答时可能会高估治疗效果，而那些未接受积极治疗的患者可能会低估任何潜在的改善情况。作者建议在临床评估或操作之前进行患者报告结局评估，以尽量减少对患者认知的潜在影响。仅靠此类开放标签试验来充分支持基于患者报告结局测量工具的药品标签声明是很少见的。 在设盲的临床试验中，如果治疗有明显的效果，如不良反应，仍然有可能无意中破盲。因此，如果患者认为自己接受的是一种治疗而不是另一种治疗，可能会出现类似的高估或低估治疗效果的情况。为了降低可能破盲的风险，指导意见建议使用询问当前状态的回答选项，不允许患者查看之前的回答，并使用包含许多关于同一概念项目的测量工具。研究人员还应考虑特定的宿主因素，在这些因素方面，随机化可能无法实现参与者在基线时或因治疗而产生的特定患者报告结局（心理和功能结局）的平衡。 美国食品药品监督管理局的指导意见为使用患者报告结局时的临床试验质量控制提供了额外的建议，以确保评估和流程的标准化。具体而言，试验方案应包括关于如何对患者和访谈人员（如适用）进行患者报告结局测量工具培训的信息，以及详细的说明。试验方案还应包括关于问卷管理的监督、时间安排和顺序的说明，以及问卷完整性审查的流程和规则；记录数据如何以及何时归档、存储和在临床试验站点之间传输；以及使用临床试验数据确认测量工具测量属性的计划。 与使用患者报告结局相关的第三个建议是，提供关于研究人员将如何尽量减少和处理缺失数据的详细计划。由于纵向测量的患者报告结局可能存在信息性缺失，这可能会引入偏差，并干扰对不同组间效果进行比较的能力。因此，试验方案应包括收集患者停止治疗或退出参与原因的计划。还应努力继续收集患者报告结局数据，无论患者是否停止治疗，并应建立一个流程，以确定在患者退出前后如何获取患者报告结局测量数据，以防止失访。 临床试验方案的制定 纳入患者报告结局的临床试验方案必须与其他任何临床试验方案一样，以严格的方法学和详细的设计进行制定。为了提高临床试验方案的标准化程度并提升质量，制定了《干预性试验标准方案条目：推荐意见》（SPIRIT）声明，最新版本于2013年发布。该声明由33项推荐纳入临床试验方案的条目组成，并按方案章节进行组织。为了解决与患者报告结局内容相关的特定建议，2017年制定了SPIRIT声明的患者报告结局扩展版。除了SPIRIT声明中的33项检查条目外，患者报告结局扩展版还包括11项扩展内容和5项详细阐述，这些内容聚焦于每个方案章节中与患者报告结局相关的特定问题。以下部分对标准 SPIRIT 检查清单中与患者报告结局相关的详细阐述和扩展内容进行了释义。 作为试验方案的管理信息和引言部分的一部分，与患者报告结局相关的详细阐述和扩展内容包括：SPIRIT-5a，指定负责试验中患者报告结局内容的个人；SPIRIT-6a，描述与患者报告结局相关的特定研究问题、进行患者报告结局评估的理由，并总结相关研究中的患者报告结局结果；以及SPIRIT-7，陈述患者报告结局目标或假设。与试验方案方法部分相关的患者报告结局扩展内容包括： SPIRIT-10：指定任何与患者报告结局相关的特定纳入标准。如果仅在子样本中收集患者报告结局数据，请提供获取该子样本的理由和方法描述。 SPIRIT-12：指定用于评估干预措施的患者报告结局概念 / 领域，并为每个概念 / 领域指定分析指标和主要时间点或感兴趣的时间段。 SPIRIT-13：包括患者报告结局评估的时间表（并说明时间点的理由），并指定时间窗口，如果使用多个问卷，还需说明评估顺序是否将标准化。 SPIRIT-14：说明所需的样本量以及确定样本量的方法（如果患者报告结局是主要终点）。如果样本量不是基于患者报告结局确定的，请讨论主要患者报告结局分析的功效。 SPIRIT-18a (i)：说明将使用的患者报告结局测量工具的合理性，并描述其领域、项目数量、回忆期、工具评分方法和计分方式。提供关于该测量工具测量属性、解释指南、患者可接受性和负担的信息，如果有用户手册，也需提供相关信息。 SPIRIT-18a (ii)：包括数据收集计划，概述不同的评估实施方式和设置。 SPIRIT-18a (iii)：说明是否将使用多种语言版本，并说明是否已开发并将使用翻译版本。 SPIRIT-18a (iv)：如果试验需要代理报告结局，请说明并证明使用代理回答者的合理性，并引用代理评估有效性的证据（如果有）。 SPIRIT-18b (i)：指定用于尽量减少数据缺失的患者报告结局数据收集和管理策略。 SPIRIT-18b (ii)：描述对于停止或偏离指定干预措施的参与者进行患者报告结局评估的过程。 SPIRIT-20a：陈述患者报告结局分析方法，并包括处理多重性和I类错误的计划。 SPIRIT-20c：说明将如何描述缺失数据，并概述处理缺失项目或整个评估的方法。 SPIRIT-22：说明在研究期间是否将对患者报告结局数据进行监测，以为患者护理提供信息，并说明将如何以标准化方式管理这些数据。 总之，SPIRIT-PRO扩展版为应纳入临床试验方案的与患者报告结局相关的特定信息提供了重要的基于共识的指导意见。目前，文献综述表明，临床试验方案中与患者报告结局相关的特定内容常常缺失或不完整。通过遵循SPIRIT-PRO声明和检查清单，研究人员可以提高以患者报告结局为主要、次要或探索性结局的临床试验的设计、实施和分析质量。通过开展包含与患者报告结局相关特定内容的高质量临床试验，研究结果可以为全球患者报告结局证据库做出贡献，并为决策制定、药品标签声明、临床指南和卫生政策提供适当的参考。 临床试验中患者报告结局（PRO）结果的报告 目前已有相关标准来提高临床试验中患者报告结局报告的质量和完整性。《临床试验报告统一标准》（CONSORT）声明旨在作为作者、评审人员和读者的工具，并得到了主要期刊和编辑团体的认可。2013年发布了CONSORT的扩展版，其中包括对纳入患者报告结局的随机对照试验（RCT）的建议，以便于对患者报告结局结果的解读，并为临床护理提供参考。CONSORT声明最早于1996年发布，目的是改进临床试验报告。从那以后，针对特定的试验设计和方法开发了一系列扩展版，其中就包括CONSORT关于患者报告结局的扩展版。CONSORT关于患者报告结局的扩展版描述了在标准CONSORT指南基础上新增的五项具体建议。与患者报告结局相关的具体条目如下：（1）应在摘要中明确患者报告结局是主要结局还是次要结局；（2）应提供科学背景和理由，以及对假设和相关领域（对于多维测量工具）的描述；（3）应提供或引用测量工具有效性和可靠性的证据；（4）应明确说明处理患者报告结局缺失数据的统计方法；（5）应讨论与患者报告结局相关的局限性以及结果的可推广性。CONSORT关于患者报告结局的扩展版对这些建议中的每一项都给出了具体示例和解释。完整的CONSORT关于患者报告结局的声明和检查清单可通过以下链接在线获取：http://www.consort-statement.org/extensions 总结与结论 患者报告结局是评估临床试验结局的重要信息来源。人们越来越重视使用患者报告结局为医疗保健政策和临床护理提供参考。在某些情况下，常规收集患者报告结局也已被证明可以改善护理质量、患者参与度和生存率。为确保高质量的患者报告结局数据，目前已有关于试验设计（美国食品药品监督管理局关于患者报告结局的指导意见）、试验方案制定（SPIRIT-PRO）以及患者报告结局报告（CONSORT）的相关指导意见和建议。患者报告结局在临床试验中的作用将取决于研究目标、疾病/病症以及治疗/干预措施。认识到在临床试验中使用患者报告结局所面临的一些挑战很重要，例如验证不同患者报告结局测量指标的难度、数据缺失问题，以及在评估过程中固有存在的报告偏差。鉴于患者报告结局所提供的附加价值，以及它们在改善以患者为中心的护理方面的潜力，应按照现有的指导方针和建议将患者报告结局纳入临床试验设计中，以确保获得高质量的患者报告结局数据。 （***） source: https://doi.org/10.1007/978-3-319-52636-2_241 帮助与交流可联系：lab.heor@outlook.com 转载与引用，请注明“HEOR笔记” E.N.D

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