Perampanel

过去50年中，人们对癌症致病机制的理解，已经取得非凡的进步，并成功将这些理解提炼总结为数种“癌症的标志性特征”（Hallmarks of Cancer）(参考阅读 “肿瘤研究者的圣经：Hallmarks of Cancer：New Dimensions”)。虽然已经建立了这样的逻辑框架，但我们对癌症所展现的系统性表型的分子基础，以及癌症相关死亡的潜在原因的仍未完全理解。展望未来，阐明肿瘤如何与远端器官相互作用，以及肿瘤微环境因素和生理学参数如何从多个方面影响肿瘤和肿瘤患者，对于更有效地预防和治疗癌症都具有至关重要的意义。在Cell杂志建刊50年之际，三版“Hallmarks of Cancer"的作者带领多位业内顶尖科学家，对癌症的复杂性进行了一次系统梳理，对癌症作为一种全身性疾病的标志性特征进行了讨论。从系统性和复杂性的角度来看待癌症，就要将讨论癌症看作一类全身性的疾病，癌症本身具有的高度复杂性，包括肿瘤的发生和促进、肿瘤微观和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成和微生物群等多个方面。此外，结合人类遗传变异的模型系统进行讨论，对于破译这些现象的机制基础，揭示基因-环境相互作用都是至关重要的，将为癌症预防和改善患者生活质量及预后，提供基于现代分子肿瘤学的新洞见。50年来，癌症研究的图景已经发生了巨大变化。在此期间，人们利用优雅而简单的模型系统的细胞生物学（还原论），形成了癌症相关科学发现的支柱，对细胞周期、凋亡、细胞运动、入侵和免疫失调的调节等过程，都产生了深入的见解，而癌症的诊断和治疗也都取得了重大的进展。癌症的5年生存率，从20世纪50年代的 35%提升到 2017年的 69.7%  (1975-2018年 SEER 癌症统计评论)。尽管人类已经取得了重大进展，但癌症仍然是世界范围内导致人类死亡的主要原因之一。当前，我们正处于一个关于癌症生物学和遗传学知识发生爆炸式增长的特殊时期。人们已经发现了超过1000个在肿瘤中发生改变的基因，不论是遗传上的重复突变，还是表观遗传上的改变，这些改变都将导致它们的调节、表达和功能的异常。这些里程碑式的进步，促进了人们对癌细胞基因改变导致的分子回路、细胞结构和异质性群体动态的更精确描述，以及对肿瘤进展和转移散播机制的深入理解。不过，这些知识往往聚焦在癌细胞本身及其所处的局部微环境上，使新机制指导的治疗药物和治疗方案成为可能，也使某些类型的癌症患者从中受益。但令人深感沮丧的是，这些创新的新治疗策略很少能对非常广泛的癌症患者产生治疗获益，而且癌细胞似乎总能通过多种途径进化出耐药性，而能显著延长患者总生存期的新疗法就更是屈指可数了。2001年，Hanahan D.和 Weinberg R.A. 在 Cell 杂志上发表了肿瘤学领域的经典综述 “The hallmarks of cancer”，试图将癌症那令人生畏的多样性与癌症机制方面不断增长的知识相协调。此后，作者又以十年为期对这一框架进行了与时俱进的更新 （参考阅读 “肿瘤研究者的圣经：Hallmarks of Cancer：New Dimensions”）。然而，癌症生物学的现代综合并没有充分考虑癌症演进过程中，肿瘤与远端器官之间发生的更广泛相互作用，也没有考虑宿主病理生理、种系遗传多样性和环境暴露对癌症发生和演进的影响。这些标志性特征具有简明明了的特性，但显然还不足以让人们充分理解疾病机制的各种表现。如图1所示，本文的作者团队设想，通过拥抱人类癌症发病机制的复杂性来补充癌症特征的新前沿，利用不断进步的技术揭示衰老环境中不断演进的肿瘤与遗传多样性，人群中远距离器官系统之间的多种相互作用，从事不同的行为并暴露于异质环境暴露等因素的作用。重要的是，作者认为在接下来的50年里，我们需要承认近亲繁殖动物模型在高度人为控制的饲养环境中的局限性，这将是完全再现这种复杂性的重要一步。解决癌症复杂性的艰巨挑战，需要在人类受试者中进行精心的设计研究研究，从而有效地推进科学界做出新发现；将癌症的复杂性与离体及动物模型相结合，推进治疗预防和早期干预，从而更有效地预防癌症的恶变。图1. 癌症生物学和癌症医学前沿的“复杂性云”本文作者团队绘制了一个癌症研究的路线图，用于描绘癌症生物学和医学中的一系列重要主题，如果从机制上对这些主题进行解决，或许有望改善患者的预后并提高他们的生活质量。一、多步骤肿瘤发生: 理解肿瘤的促进因素和进展过程癌症遗传学告诉我们，特定调控基因的突变（被称为癌基因，RAS基因是其原型），是癌症的基本驱动因素。这些互补的遗传事件可导致在大多数人类癌症中发现的多种癌症标志性功能的获得，这与肿瘤抑制基因的功能缺失突变一致。不过，新的研究已经表明，我们的整个身体表面上的“正常”组织中实际上已经包含大量的“致癌驱动事件”，这些突变细胞在衰老过程中将持续存在，并可表现为无症状的克隆扩展。这些令人振奋的发现告诉我们，“驱动癌变的”癌基因突变只是必要因素，而非肿瘤发生的充分条件 (图2)。据估计，大约40%的人在生命历程中会患上癌症，而人类大约有30万亿个细胞，将这两个数据合在一起就会引发一个重要而关键的科学问题: ——为什么癌变在单细胞水平上如此罕见?图2. 癌症驱动突变与环境或内源性肿瘤启动子在癌症风险中的相互作用人们逐渐认识到，许多正常组织中含有大量已有致癌基因和肿瘤抑制基因潜在突变的“突变”细胞，于是人们从概念上完善了如下历史概念，即化学诱导的皮肤癌变，模仿了自然环境的损害，涉及“启动”和“促进”事件。许多已知的或可疑的致癌物质本身并不会引起突变，而可能是通过刺激其他特征 (包括但不限于慢性炎症) 来起作用，这些特征会唤醒并触发携带潜在致癌突变的细胞的克隆扩增非突变因素，例如，伤口愈合、慢性炎症和暴露于环境中的化学物质，可以刺激含有致癌基因激活突变或肿瘤抑制基因失活突变的细胞的生长和选择。这些重要发现和见解提示我们，当前的肿瘤研究缺乏生物分析来评估引入环境中现有的或新化学物质的潜在“促肿瘤活性”。因此，我们有必要绘制跨组织肿瘤发生的多阶段通路的完整图表，以阐明环境或内源性生理启动子在携带致癌突变的预启动细胞中触发干细胞/祖细胞样特性的机制，通过不同组织和细胞类型的不同炎症/损伤通路来改变克隆选择（图2)。我们设想，定义环境 (和生理) 启动子诱导的炎症和其他协调肿瘤发生的反应性反应的百科全书，将有助于早期发现早期肿瘤的至关重要的技术能力的发展，从而区分可能发展为恶性肿瘤的病变和不会发展为恶性肿瘤的病变。二、肿瘤发生和伤口愈合: 同一枚硬币的两面不可否认，每种人类癌症的复杂性和独特性，但癌症之间也存在显著的共性特征。例如，所有的癌症都涉及相同的细胞周期机制，几乎所有的癌症都表现出 p53 通路失活，Myc 和 Ras/PI3K 通路混杂激活等。Dvorak 曾提出，肿瘤是未解决的伤口，因为癌症的特征和伤口愈合的特征之间有明显的相似之处，而组织损伤愈合在每种组织中都具有独特的特征。因此，癌症表型的主要决定因素不是其独特的致癌突变，而是其起源的器官/组织。用现在的说法就是，相同的致癌途径正在侵入每一种目标组织/细胞类型的独特内源性伤口修复程序。2.1 TME: 揭示和瞄准细胞微境（Niche）癌症启动因子诱导的炎症，以及由此产生的多步骤肿瘤发生，必须与复杂的多细胞 TME 及其相关的细胞外环境的以阶段特异性的改变进行交互作用，而这些改变又将与癌细胞逐渐发生共同进化。新证据表明，与年龄、烟草暴露或环境污染物等相关的组织完整性改变 (参见“衰老和癌症: 细胞适应性、微环境动力学和随时间进化部分”) 可以允许携带致癌突变的正常体细胞克隆扩增。TME 显然参与调节疾病进展和调节对多种癌症治疗的反应。在 TME 中，细胞所处的生态位将为各种细胞提供的独特栖息微境，进而影响肿瘤的行为、治疗反应和免疫监测。TME 中的细胞微境（Niche）由不同的细胞群体组成，包括癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管细胞、脂肪细胞、神经细胞和细胞外基质 (ECM) 成分。每个生态位都可能通过支持居住在其中的癌细胞的特定特征，以不同的方式促进肿瘤的生长、侵袭和转移 (图3)。例如，具有高干性潜力的癌细胞“居住”在干细胞样生态位中，从而支持其自我更新和对常规疗法的抵抗，并导致疾病复发。免疫细胞微境可以促进或抑制抗肿瘤免疫反应，从而深刻影响治疗结果。其他 TME 成分 (如肿瘤基质中的成纤维细胞) 的空间异质性，也可以促进结缔组织形成、血管生成和免疫调节。在转移性定植的背景下，癌症生态位的重要性尤其值得赞赏，在转移性细胞播种新器官时必须重建一个支持性环境。值得注意的是，转移可能在原发肿瘤切除数年后爆发，这表明具有转移能力的细胞可以以非增殖的休眠状态驻留在远处器官中。据报道，存在休眠的生态位成分，维持转移细胞的静止但有活力的状态，并倾向于使其生长。38,39然而，这些休眠壁龛的特性以及它们如何随着时间的推移而改变以重新唤醒癌细胞，在很大程度上仍然未知。当然，组织老化对休眠恢复有影响正如我们在以下章节中讨论的那样，衰老以及与癌症衍生因素引起的代谢和炎症扰动直接相关的进行性全身变化可能有助于进化的生态位(图3)。展望未来，确定 TME 空间多样性的生物学基础将是重要的。低氧、营养可利用度、代谢物和 ECM 组成，都在影响细胞生态位以及癌细胞的行为，因此深入理解肿瘤内不同细胞微境之间复杂的相互作用是十分必要的，绘制 TME 及其异质生态位的动态演化图，将揭示操纵TME状态以干扰肿瘤生长和进展、转移性生长和对治疗的适应性抵抗的新途径。2.2 免疫宏观环境: 稳态控制和系统生理学肿瘤可诱导免疫系统扰动，而其影响远远超出了局部肿瘤免疫环境，肿瘤发生期间将涉及全身免疫景观的显著改变。癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞在肿瘤进展过程中产生并释放到多种因子到血液系统，其作用范围显然作用超出了局部 TME (图4)。在癌症进展过程中，已经有多种明确的导致免疫调节分子释放的机制。首先，肿瘤细胞自身可通过自分泌方式作用于邻近的肿瘤细胞和非肿瘤细胞，导致免疫细胞和非免疫细胞的激活，并释放额外的分子 （TME 分泌组）。其次，通常在恶性和非恶性细胞中活跃的细胞衰老程序，可能会因化疗药物而加剧，导致分泌型表型，其特征是大量产生促炎细胞因子，如 IL-6和IL-8。第三，遗传不稳定的肿瘤细胞激活 DNA 损伤传感器，产生 IFN-I 和 IL-1β 等因子。第四，受患者饮食和环境影响的微生物因子可导致表达模式识别受体的细胞活化，并释放 IL-6、IL-1β、TNF 等炎症分子。最后，由遗传不稳定的肿瘤细胞或周围基质细胞和免疫细胞产生的应激诱导代谢物也可以主动释放到循环系统中。这些源自肿瘤的系统性信号在肿瘤发展过程中可被造血祖细胞感知，导致骨髓生成失调和骨髓细胞的异常扩增，从而抑制局部和全身的抗肿瘤免疫反应，并形成致瘤性 TME (图4)图4. 致瘤性髓细胞失调的局部和全身驱动因素这些复杂性表明，未来想要设计有效的免疫疗法，就需要对局部和全身免疫相互作用的分子基础有更全面的理解和认识。同时，评估全身性癌症患者的分泌组及其临床特征，以及对肿瘤体细胞进化的理解，也可以为指导患者免疫分层和免疫治疗决策的治疗框架奠定基础。三、衰老与癌症: 细胞适应度、微环境动力学和进化大多数癌症发生在60岁以上的人群中，到2050年，预计世界上60岁以上的人口将超过20亿与年龄相关的癌症发病率上升可归因于多种因素，包括慢性遗传损伤的积累、表观遗传漂变、组织微环境的改变以及适应性和先天免疫的变化。最近的研究表明，衰老的特征是在组织学正常组织中携带致癌突变的体细胞克隆扩增增加，其致病潜力差异很大，克隆造血最清楚地表明，克隆造血与白血病和实体癌的风险增加有关。这些扩张与改变组织景观的条件有关，包括炎症性肠病，皮肤暴露在阳光下，酒精和吸烟对食道，空气污染和吸烟对肺，肥胖和吸烟。衰老会影响 ECM，而 ECM 是肿瘤相关成纤维细胞和其他非肿瘤细胞分泌的 TME 的核心成分， ECM 通过机械转导调节肿瘤细胞的行为。衰老的成纤维细胞释放的分子可诱导肿瘤细胞发生显著变化，影响信号通路、活性氧 (ROS) 反应和代谢，并从增殖性休眠中恢复。空间转录组学分层测序、基于人工智能的病理学技术 (如CODA) 等技术已经帮助人们对 TME 进行三维重建和注释，将不断扩大的知识基础和对 (部分与年龄相关的) 细胞衰老与癌症之间复杂关系的见解。3.1 衰老和癌症: 细胞状态转变和治疗方法衰老是一种以增殖稳定停止为特征的应激反应，伴随着细胞形态、基因表达、染色质状态的改变以及细胞因子分泌的增加。由于缺乏衰老状态的金标准标记物，因此对衰老细胞的明确鉴定仍然充满挑战。此外，还有一些密切相关的细胞状态，如静止、休眠、滞育和耐药持久性 (DTP) 细胞，它们与衰老细胞具有共同的特征。例如，衰老标志物衰老相关β-半乳糖苷酶也在一些 DTP 中表达。在癌细胞中，基因毒性应激 (由化疗或放疗引起; 称为“治疗性衰老”)，氧化应激或有丝分裂信号过度激活。增殖抑制在短期内被认为对癌症治疗是有益的。然而，由于炎症微环境的产生，衰老癌细胞的持续存在从长远来看是不利的，从而起到肿瘤促进剂的作用。通过所谓的抗衰老疗法，杀死衰老的癌细胞、成纤维细胞和附带受影响的正常细胞越来越表现出可行性，而且可能是有益的。尽管取得了这些初步进展，但仍有许多问题有待解答。成功利用“组合拳”的抗衰老治疗方法将需要了解哪种抗衰老药物和抗衰老药物的组合最有效，以及这些药物对的环境依赖性。四、代谢、饮食和癌症: 全身效应和治疗机会癌症中代谢和细胞能量学的普遍失调表明，代谢的改变不仅仅是肿瘤发生的辅助结果，也是肿瘤发生和发展的选择要求。虽然癌细胞固有的代谢变化支持肿瘤发生，但肿瘤和宿主之间复杂的代谢串话（crosstalk），无论是在直接的TME内，还是在远处的器官上，都突出了我们对癌症作为一种全身性疾病的新认识 (图5)。癌症细胞被选择进行代谢重编程，以最大限度地从微环境中生产和供应营养物质，以满足异常生长所需的代谢需求然而，肿瘤代谢与全身代谢之间的相互关系在很大程度上仍未被探索。在本节中，我们将重点介绍我们对这些相互交织的复杂性的日益认识，以及它们为预防、检测和治疗癌症提供新方法的潜力。图5. 癌症作为全身性疾病五、癌症对身体的影响癌细胞会破坏 TME 中的非癌细胞 (如成纤维细胞、脂肪细胞、免疫细胞和神经元) 的正常功能，在营养不供应充分的肿瘤微环境中为癌细胞提供代谢支持。而在这种环境中，旺盛的营养摄取需求和代谢废物的产生，又可以帮助癌细胞抑制抗癌免疫反应。在宏观环境中，肿瘤既可以直接改变宿主的全身代谢 (通过肿瘤分泌特定的信号分子或改变营养物质的可用性)，也可以间接改变 (例如通过免疫系统对肿瘤的反应)。远端器官(如肝脏和大脑)的代谢重编程会改变全身代谢，从而促进癌症相关的全身表现，包括转移、对抗癌治疗的耐药性、癌症相关的恶病质 (CAC) 和死亡 (图5)。因此理解这些现象及其背后的机制，可以帮助我们指导和设计旨在保持宿主代谢和限制晚期癌症的全身表现的策略。癌症对人体代谢影响的一个明显例子是诱导 CAC 的活跃分解代谢状态，这是一种复杂的、使人衰弱的消耗综合征，限制了健康和治疗的有效性，导致患者预后不佳。CAC 可能代表了正常和短暂的伤口愈合过程的破坏，这在癌症的背景下无法解决肿瘤进展和转移导致全身变化的机制，促进肌肉和/或脂肪的损失，仍然很大程度上未知，但可能反映了癌症/宿主的相互作用，导致有利于肿瘤的全身代谢不平衡，以牺牲宿主为代价。因此，预防或逆转 CAC 的干预措施也可能限制肿瘤生长对 CAC 的不同代谢、炎症、分子和神经内分泌驱动因素及其来自宿主或肿瘤演变的起源的更深入了解，可能会开辟新的治疗途径，使 CAC 的病因和后果的治疗扩展到抑制原发性和转移性肿瘤的生长5.1 肥胖，运动和癌症代谢紊乱以及受运动等因素影响的健康生理状态的变化可以影响癌症的发生和进展，并且可能涉及宿主基因组、饮食、身体状态、生理状态和微生物组之间的相互作用。在所有癌症中，约有 4%-8% 的病例可直接归因于肥胖。随着肥胖率的增长，这一统计数据也将迅速增加，尤其是在低收入和中等收入国家。有规律的体育运动，已被证明可以帮助人们预防多种癌症或改善多种癌症患者的生存。表面上看，体育运动不仅能降低体重指数，还能降低激素水平、抑制炎症、改善免疫功能和改变中间代谢。在生物体水平上，识别身体活动的分子效应的新技术，将为定义身体活动的生理反应提供前所未有的机会，这些生理反应可以用于癌症的预防和控制。5.2 肿瘤与宿主代谢的检测与治疗通过限制癌症的营养支持，或增强抗肿瘤-宿主反应，可能会为通过干预癌细胞、TME 或全身宿主代谢等环节提供新的治疗机会。然而，靶向癌症的代谢改变，已被证明是充满挑战性的策略。癌症代谢中的许多因素，包括干扰正常细胞中的必需靶向途径的潜在毒性，已经使人们难以涉及靶向高度丰富的代谢酶的药物分子；更不用说，癌细胞的代谢还具有极高的灵活性和可塑性。因此，亟需新的方法来克服这些限制，包括在维持正常器官中代谢酶功能的同时影响其病理活动的策略癌症改变全身和组织特异性代谢的能力，也将为通过改变循环或排泄代谢物的水平或类型来早期发现疾病提供了新的机会氧化还原代谢、尿素循环代谢、硫代谢(包括胆汁酸的产生)、单碳和核苷酸代谢，甚至可能是三羧酸 (TCA) 循环功能或糖酵解，都可以使用日益完善的技术来系统地监测，以了解宿主、肿瘤的代谢及其相互作用。饮食干预是另一个有希望的途径，最有可能有效地扩大癌症治疗。精确的营养选择改变特定的饮食碳水化合物、氨基酸和脂质，提供了另一种针对癌症易感性的方法。减少非必需氨基酸的摄入，如丝氨酸、甘氨酸和蛋氨酸，可以延缓肿瘤的生长，使治疗抵抗的癌细胞变得敏感。代谢干预的成功取决于对癌细胞的起源、遗传和环境施加的要求的更深入的机制理解，以及治疗的影响。我们还需要了解代谢及其生理和药理学调节对许多控制癌症进展的全身宿主因素的相互作用和影响。六、昼夜节律和癌症: 时钟作为生理和疾病的关键调节因子昼夜节律描述了光、温度和地球环境其他方面的24小时振荡，以及几乎所有哺乳动物细胞中存在的基因编码分子振荡器 (“昼夜节律钟”) 驱动的基因表达和生理的每日波动。夜班工作、跨越多个时区的旅行以及居住在时区的西部边缘所造成的昼夜节律的破坏都与癌症发病率的增加有关最近的工作揭示了可能导致这些关联的机制。哺乳动物的生物钟是基于转录-翻译反馈回路，其中转录因子 CLOCK 和 BMAL1 的异源二聚体驱动其抑制因子，周期 (PER1-3) 和 CRYPTOCHROMEs  (CRY1和2) 的表达。PERs 和 CRYs 积累并使 CLOCK-BMAL1 失活，之后 PERs 和 CRYs 被标记为蛋白酶体降解，重新循环。每个被器官中，成千上万的基因每天都表现出表达的振荡，以至于超过一半的基因组在身体的某个地方有节奏地表达几种机制有助于转录振荡，包括 CLOCK-BMAL1 的反激活，以及 PERs 和 CRYs 对多种转录因子的抑制。有趣的是， PER2 和 CRY2 都被证明可以影响 P53（癌症中最常见的功能失活的肿瘤抑制因子）。CRY2 也可以刺激快速增殖细胞中癌蛋白 c-Myc 的周转，尽管它的缺失似乎不影响体内健康脾脏中的 c-Myc 功能。众所周知，分子时钟和蛋白质(如P53和c-MYC) 之间的分子连接会影响癌症，这促使人们猜测，这些通路的破坏可能解释了与昼夜节律异常相关的癌症发病率增加。然而，最近的工作提出了其他机制，包括抗肿瘤免疫和细胞应激反应的破坏。在昼夜节律紊乱的人群中，可观察到多种机制可能有助于增强肿瘤发生。昼夜节律紊乱也影响癌症相关表型，包括转移和恶病质。昼夜节律紊乱通过未知的机制作为促进肿瘤的生活方式因素，可能包括睡眠剥夺和代谢紊乱。需要继续的研究来描述这里讨论的机制的贡献，以及昼夜节律中断对不同肿瘤类型病因学的额外影响。七、神经系统的影响: 神经-肿瘤串话的新角色7.1 神经元、神经胶质细胞和神经: 癌症生态系统的关键组成部分近年来，中枢和外周神经系统已成为肿瘤-宿主相互作用的关键组成部分。许多令人兴奋的发现，已经确立了神经支配和信号颠覆作为肿瘤宏观和微环境的潜在新因素，在脑肿瘤和大多数其他癌症中都是如此，这使得神经元与癌症的相互作用可能最终成为癌症的另一个标志。此外，神经系统通过免疫系统失调、血管生成改变和更广泛的全身效应影响癌症生物学和癌症治疗反应。神经-肿瘤串话的一个突出例子是 GBM (胶质瘤)，其中正常神经发育的途径被劫持，将癌细胞连接成一个网络，一个涉及细胞间通讯的合胞体，促进肿瘤表型这个肿瘤网络接受真正的谷氨酸能 (兴奋性) 神经胶质瘤突触的直接输入，激活该网络并驱动肿瘤生长细胞群不断受到网络内癌细胞产生的自主节律性活动的刺激，从而重现神经发育过程 GBM 在脑内的传播-神经周围浸润是由这种肿瘤网络通过其神经元-胶质瘤关联以及其他增选的神经元机制控制的。在脑外，肿瘤分泌生长因子 (如神经生长因子 NGF)，吸引周围神经的神经支配，甚至可以重新编程。这种由交感神经、副交感神经和感觉神经支配的神经，已被证明在全身大多数癌症部位驱动肿瘤生长、侵袭、转移和治疗抵抗，主要是通过旁分泌的神经因子。目前，人们正在探索基于这些神经与癌症相互作用的新的治疗途径7.2 癌痛肿瘤和癌症治疗如何对患者的神经系统产生负面影响的另一个重要例子，则涉及到癌症相关的疼痛。前列腺癌、乳腺癌和肺癌的转移性骨痛，都会严重影响患者的生活质量。阿片类镇痛药目前仍然是治疗癌症疼痛的主要药物，但其有突出的耐受性、依赖性和痛觉长期过敏等问题。最近，离子通道阻断性小分子，在降低癌症相关疼痛的3期试验中表现出了令人鼓舞的结果。八、转化之路未来在转化癌症神经科学方面的研究，需要着重解决三个主要问题: (1) 绘制神经-癌症相互作用的世界; (2)开发信息生物标志物来监测特定患者的神经-癌症相互作用; (3) 建立最佳的联合治疗伙伴。神经病学、精神病学和内科学领域已经有100多种靶向神经信号通路的药物获批，这些药物的再利用可能具有新的效益。例如，抗癫痫药物 perampanel 靶向 AMPA 受体亚型的刺激神经元-癌症突触，或甲氯芬酯靶向神经样癌细胞网络的临床试验 (EudraCT 2021-000708-39) 。总之，最近发现的神经-癌症界面，将为我们对癌症的更广泛理解开辟了新的视野，包括调节认知或其他神经状态可能损害关键癌症表型的可能性。未来的研究，将决定这些新兴的知识是否可以用于开发新的治疗策略。九、低成本抗肿瘤：来自肿瘤防护的经验教训上述的内容中关于宿主如何调节肿瘤发生和恶性进展的例子，主要都集中在促进肿瘤节点。与之相反的是，关注人类行为和环境暴露都有很多环节都具有防止肿瘤发生的潜力。例如，性激素和内分泌系统在这种相互作用中都具有一定作用，并揭示了它们控制抗肿瘤免疫和T细胞检查点反应的机制。这种相互作用与自身免疫和传染病的知识是一致的。一个明显的例子，是胎次和母乳喂养的持续时间，已被证实对母亲和儿童都有积极的健康益处。大量研究已证实，在早期乳腺癌中（特别是 TNBC 中），高水平 T 细胞浸润有助于患者的预后。具有组织常驻表型的一小部分T细胞被证明具有高度增殖和细胞毒性，这是持久抗肿瘤反应的基本特性。乳腺组织含有多种免疫细胞，包括髓细胞、自然杀伤细胞 (NK)、B细胞和T细胞，这些细胞不表达高水平的T细胞抑制检查点分子。对怀孕期间和怀孕后的炎症和微生物变化，以及母乳成分的研究，主要集中在对婴儿的益处上，但尚未深入研究这些影响如何在长期内对母亲有益，以及如何促进局部乳房微环境的免疫监视。进一步研究性激素及其在女性和男性不同生殖阶段的变化，以及它们如何改变抗肿瘤免疫，可能有助于阐明控制癌症保护和进展的潜在分子机制，而不仅仅是在激素响应器官中。十、血栓炎症和癌症血栓栓塞是病理性形成的血块对血管的阻塞，也是癌症患者死亡的主要原因，与癌症分期无法解释的预后不良有关。癌症患者血栓形成的风险是一般人群的 9 倍，癌症相关血栓栓塞的发病率正在上升。血栓形成的潜在易感性与凝血和炎症介质之间相互作用的血栓炎性反应失调有关(图6)。中性粒细胞是最丰富的髓系白细胞，通过释放中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 促进血栓炎症，NETs 是一种带负电荷的组蛋白、蛋白水解酶和 DNA 的组合，可激活血栓形成。已知几种癌症类型也会分泌组织因子，这是体内凝血的主要激活剂。较高的血浆组织因子水平与较差的癌症分期、较差的预后和血栓形成的风险相关图6. 血栓炎症和癌症此外，血栓炎症可能促进肿瘤生长和扩散。肿瘤细胞-血小板聚集可能会促进肿瘤迁移，而血小板计数升高是预后不良的标志，也是血栓栓塞的危险。除了这些功能之外，NETs 的释放还被证明可以通过物理屏蔽，保护肿瘤免受细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤作用，或通过重塑其局部微环境唤醒休眠的癌细胞，从而促进血管内肿瘤细胞的包裹，从而促进转移 (图6) 。另一方面，NETs 也可能具有细胞毒性，并已被证明通过相关蛋白水解酶和组蛋白的作用杀死肿瘤细胞。10.1 管理血栓的形成在癌症患者治疗期间，许多因素可以改变血栓形成的风险，包括手术、化疗、感染和静脉注射治疗药物。需要进行大规模队列研究，连续测量接受治疗的癌症患者的多种生物标志物，以帮助确定可用于定义个体风险随时间变化的风险生物标志物。未来的检测发展应该寻找可靠的血栓形成风险的全局标记物，这将允许更灵活和更个性化的管理方案。不过要有效管理血栓，还有一个关键问题等待解答: 当我们确定了血栓风险之后，我们应该如何降低这种风险呢?使用低剂量抗凝 (血栓预防) 来预防静脉血栓栓塞，在高危癌症人群中是有效的。然而，没有足够的证据支持在所有癌症患者中都可以预防血栓，因为这种治疗实际上存在引起内出血的风险。临床评分，最有效的是 Khorana 评分，可以识别一些但不是所有的高风险较新的抗凝剂，如因子 XI 抑制剂，目前正在试验用于治疗癌症血栓形成(NCT05171075)。为了改善癌症患者的预后，我们需要了解血栓炎症的作用，并在整个癌症管理过程中制定监测血栓形成风险的方法，从而改进预防和治疗策略。10.2、克隆造血在炎症、血栓形成和肿瘤进展中的交叉作用造血干细胞的成体突变与恶性血液病及克隆造血 (例如骨髓增殖性肿瘤或克隆造血中的 JAK2V617F) 中 NET 形成增加和促进血栓形成都有关。意义不明的克隆性造血 (CHIP) 是一种衰老现象，没有明显血液学克隆疾病的个体的造血干细胞中存在与白血病相关的体细胞突变，这些突变的造血干细胞产生改变的子代免疫细胞，从而影响宿主的免疫。最常见的 CHIP 突变被认为是通过增加炎症细胞因子的产生来促进髓源性炎症。CHIP 与非血液学癌症也存在多个方面的关联。CHIP 与发生实体瘤 (如肺癌、肾癌、淋巴瘤和肉瘤)的风险增加有关。总的来说，在 20%-30% 的癌症患者中可观察到 CHIP，这是由抗癌治疗所形成的，并且通过原发性非血液学肿瘤的进展而与死亡风险增加相关。十一、微生物组与癌症:疾病发病机制、治疗反应和治疗靶向在前面讨论的内容之外，另一个超越宿主本身的环境复杂性层次，则涉及到由微生物及其基因组所组成的人类微生物组。越来越多的研究表明，微生物组对人类恶性肿瘤的发病机制和治疗结果都有着深远的影响。最近，多态微生物组被强调为癌症的一个标志性表型特征，且越来越多的证据表明，肠道和其他组织微生物群对癌症发病机制和治疗反应的影响，以及对肿瘤内微生物群的有趣影响。11.1 肠道微生物在发病机制和治疗反应中的作用肠道内的微生物通过许多不同的机制对免疫和癌症产生不同的影响。它们可以直接调节促进癌变的细胞成分（例如结肠直肠癌），并影响全身免疫和抗肿瘤免疫。肠道菌群在形成免疫检查点阻断反应中的重要性，首先在临床前动物模型中得到证实。随后在人类队列中进行的具有里程碑意义的研究，也证实了肠道菌群的重要性。最近的研究还表明，饮食可以影响肠道微生物群、免疫治疗反应和毒性，从而为肿瘤治疗提供了一个新的干预角度。11.2 肿瘤内微生物在肿瘤发病机制和治疗反应中的作用核酸测序和成像分析揭示了多种人类癌症肿瘤内微生物的存在。在某些肿瘤类型中，微生物组成和负荷与治疗反应和患者生存相关。多组学方法的进展为了解肿瘤内微生物在口腔和结肠直肠肿瘤中的作用提供了机制。当然，还需要进一步的研究，深入确定肿瘤内细菌和真菌群落的存在，是否是特定病例所特有的，还是一种更普遍的现象；以及它们在哪种类型的癌症中是最普遍的、在功能上有什么影响。11.3 针对肠道和肿瘤微生物进行癌症治疗、阻断和预防越来越多的证据，支持将调节微生物群的组成和功能作为一种提高癌症治疗效果的策略，包括粪便微生物群移植或接种定义明确、机制引导的微生物物种。其他策略还包括通过靶向抗生素方法消除 TME 内的促肿瘤的菌类。随着肠道或瘤内微生物学研究的发展，必须开发标准化的方法来评估病原微生物 (和有益微生物) 的作用。此外，还必须加深对肠道和肿瘤内微生物如何直接和间接塑造癌症发病机制的机制理解，从而更好地治疗癌症，最终甚至预防或阻断恶性转化。十二、未来的策略旨在利用癌症的复杂性12.1 模拟癌症及其复杂性的实验系统40年来，利用基因工程 (和传统的癌细胞移植) 模拟人类癌症的小鼠模型，已经阐明了肿瘤发生和恶性进展的多步骤机制。越来越多地研究，也阐明了癌症对治疗的反应和适应性抵抗。然而，癌症复杂性图谱，在这样的模型中还不能得到充分阐释，例如包含对基因-环境 (GxE) 相互作用影响的评估。事实上，混杂因素对肿瘤的发生发展和治疗响应都有重大影响，这些因素包括人口结构、种族背景和环境暴露等。所以毫不奇怪的是，在近亲繁殖动物身上进行的实验，旨在支持人类遗传学所提出的基因型和表型之间的因果和机制联系，其结果可能并不能（有效地）转化为人类临床实践中的总体效应。这种受基因限制的实验模型，早已引发了大量关于癌症研究动物模型局限性的争论，并促成了“人类才是研究人类疾病的最佳模型”的观念，尽管在人类身上进行实验以充分解决潜在机制是极度困难的。展望未来，为了应对癌症复杂性的挑战，并将其启示转化为更好的人类癌症治疗方法，我们设想在遗传多样化的小鼠模型和涉及人类细胞和组织的离体模型中，增加对其他模型系统的改进和利用。另外，肿瘤研究还面临着存在肿瘤内异质性和组织采样偏差的挑战，其中亚克隆事件可能不能很好地代表来自患者的离体传播肿瘤模型，不过患者来源的类器官已被证明维持肿瘤克隆事件，并且它们的转录组特征可能与它们来源的肿瘤相似。利用生物工程领域，许多合成材料正在被开发出来，这些材料允许产生更可控的环境，从而能够调节组织的刚度我们设想未来发展的“类肿瘤”，更充分地概括所有这些显著特征的真正的TME。患者来源的异种移植(PDX)小鼠也有助于在免疫缺陷背景下的人类肿瘤背景下进行体内药物测试。具有人类免疫系统某些特征的部分“人源化”PDX小鼠已进一步扩展了其用于评估免疫疗法的用途，尽管还需要进一步完善以完全模拟小鼠宿主中人类对人类肿瘤的免疫反应的复杂性和多态性多样性。12.2 利用致癌基因成瘾的另一面过去二十年来对靶向治疗耐药的研究表明，通过继发性突变重新激活药物抑制的信号通路是耐药的主要机制。通过抑制癌细胞上瘾的信号，我们可以引导癌细胞向更高信号的方向进化。这就引出了一个问题，我们是否也可以通过减少致癌信号，将癌细胞引向相反的方向，即向恶性程度较低的表型进化。尽管这种略显矛盾的方法，还存在着特定地风险和障碍必须得到解决，但通过有意过度激活致癌信号来引导癌细胞向恶性程度较低的表型发展，或许会为未来的癌症治疗带来了新的希望。12.3 将科学发现转化到患者治疗: 新一代临床试验许多基础科学发现已经告诉了我们肿瘤发生的早期步骤。因此，我们有机会在早期癌症和预防平台上开发临床试验测试药物。两种不同类型的术前临床试验为药物开发和临床转化提供了有吸引力的设计。首先，新辅助临床试验，评估术前几个月给药的疗效。这些试验也允许对耐药性机制进行探索。其次，机会窗口试验则不是为了评估药物疗效而设计的，而是为了在癌症治疗开始前短时间 (通常是几天) 给药，探索新药地作用机制和药效学。此外，在预防方面，将究分为一级、二级和三级也是一个有吸引力的框架。由于癌症是一类由生物学机制驱动的疾病，除了目前基于起源器官的分类系统外，还需要建立基于疾病生物学的新分类系统。多组学分类可以通过从分子层面精准推动临床试验，极大地加速针对生物途径的药物的开发。此外，几乎肯定未来地癌症治疗将采取组合型的多靶向治疗策略，也就是说通过使用不同种类的癌症药物，破坏肿瘤的驱动机制和全身性表现。因此，随着对驱动癌症复杂性及其致病作用的分子和细胞机制的认知进步，这些和其他创新的临床(和临床前)治疗试验设计将有助于将结果转化为癌症患者的益处。十三、结束语改善癌症患者的寿命，仍是癌症研究的首要目标。展望未来，改善生活质量和无进展持续时间 (“无病癌症”)，减轻症状负担，提高医疗保健的可持续性，可负担性和可及性，仍将面临巨大的挑战，但最终将有望拥抱和更好地理解疾病的复杂生物学。尽管我们对癌症这类复杂疾病的理解已经大有进展，但预计未来20年的癌症发病率将增加 20%-50%，这种增加部分反映了人口老龄化、肥胖增加以及影响癌症发病和恶性进展的多方面环境因素，这也就要求对癌症的研究进行持续的投资并加倍努力解决其复杂性。此外，早发性癌症的发病率正在增加，而具体的原因尚不清楚。与解决癌症复杂性的新时代相关的一个首要问题，则涉及到疾病的系统性表现和环境暴露，如何影响癌症图谱的多步骤肿瘤发生、恶性进展和治疗耐药性的过程。成功地阐明和解决这些复杂性问题，要求肿瘤研究学界招募肿瘤学领域之外的科学家和临床学者，如数据科学、数学建模、神经科学、炎症和自身免疫、衰老、代谢、内分泌学和肌肉生理学。接下来的二十年，整个世界都将面临人口的老龄化，癌症将至少波及到三分之一的人口，其全球发病率也将乘势上升。本文所描述的癌症复杂性云图，旨在提供一个新的逻辑框架，帮助人们将越来越多的注意力放到预防癌症起始时间，减少有症状癌症的发病率，以及癌症的早期诊断（阻止其恶化），减轻这种令人生畏的慢性疾病给患者带来的痛苦、提高患者的生活质量、延长患者的有意义生存时间。参考文献: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00175-2声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

精彩内容近日，康缘药业公告称，其1类化药新药注射用AAPB（两种规格）获批临床，拟用于治疗急性缺血性脑卒中。米内网数据显示，2022年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）心脑血管系统药物（化药+生物药）销售额接近1300亿元。注射用AAPB是康缘药业和中国药科大学联合开发的一种新型抗缺血性脑卒中神经保护剂，是公司2024年首款获批临床的1类新药，其临床申请于2024年1月获得CDE承办受理，同年3月获得临床试验默示许可，拟用于治疗急性缺血性脑卒中。米内网数据显示，近年来中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）心脑血管系统药物（化药+生物药）销售额呈逐年上涨态势，2022年接近1300亿元，2023年上半年超过670亿元。近年来中国三大终端六大市场心脑血管系统药物（化药+生物药）销售情况（单位：亿元）来源：米内网格局数据库在心脑血管系统化药方面，康缘药业拥有10余个品种的生产批文，包括尼莫地平缓释片、卡托普利片、苯磺酸氨氯地平片等高血压用药，多烯酸乙酯软胶囊、辛伐他汀片等血脂调节剂等。此外，公司还有2个高血压用药以新注册分类报产在审，分别为呋塞米口服溶液、替米沙坦氨氯地平片，这2个品种目前均仅1家国产企业拥有生产批文，1类新药SIPI-2011片处于I期临床，用于治疗室性心律失常。康缘药业申报的部分心脑血管系统化药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库作为国内中药创新龙头企业，康缘药业在持续专注中药新药研发的同时，在化学药、生物药等方面也有所布局。在过去的2023年，康缘药业有1款中药新药申报NDA并顺利获批，为古代经典名方中药复方制剂济川颗粒；此外，5款中药1类新药栀黄贴膏、乌鳖还闺颗粒、小儿佛芍和中颗粒、小儿健脾颗粒、五味益心颗粒，2款化药1类新药KY0135片、KY1702胶囊，以及1款生物药1类新药KYS202002A注射液相继申报IND并获得批准。仿制药方面，吡仑帕奈片、吸入用异丙托溴铵溶液、米诺地尔搽剂3个品种获批上市并视同过评，甲磺酸仑伐替尼胶囊、琥珀酸舒马普坦萘普生钠片、替米沙坦氨氯地平片、西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)4个品种以新分类报产在审。步入2024年，康缘药业研发动态频频，目前已有2款中药1类新药七味脂肝颗粒、羌芩颗粒，1款化药1类新药注射用AAPB，以及1款生物药1类新药KYS202003A注射液申报IND，其中注射用AAPB已获批临床。资料来源：米内网数据库、CDE官网等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至3月28日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦