Perampanel

导读 吡啶的区域选择性卤化反应为构建吡啶类衍生物提供了最直接的策略之一。近年来，研究者们已经开发出一些优秀的亲电或自由基策略用于吡啶的间位卤代反应，但仍存在非预期的双卤代副产物或非连续步骤等局限。北京大学宋颂团队一直致力于发展高效、绿色、经济的卤化方法，为药物分子的合成修饰及先导药物分子的发现提供新策略 （代表工作：Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Nat. Catal. 2020, 3, 107; Nat. Synth. 2026, 5, 36; Chem.2024, 10, 628; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13415;Nat. Commun. 2021, 12, 3873；CCS Chem. 2020, 2, 566;；Chin. Chem. Lett.2025, 36, 111444）。近日，该团队基于此前卤化反应中的研究基础，创新性地提出了一种亲核型吡啶间位卤化/硫化修饰策略。该策略开发了氯甲眯盐酸盐和溴甲眯氢溴酸盐作为卤化试剂的新用途，与过去的亲电/自由基策略形成优势互补，为吡啶化合物的合成修饰和先导药物分子的发现提供了新思路。相关成果发表于Chem.。 研究背景： 吡啶在活性分子的理化性质中发挥着核心作用，对于活性分子的成药性有显著影响。2013-2023年FDA一共批准了321种小分子药物，吡啶成为了这些药物分子结构中最常见的含氮杂环 (J. Med. Chem. 2024, 67, 11622)，其修饰改造是药物发现和合成的常用策略。此外，吡啶还广泛用作配体、有机催化剂和功能材料中。同时，卤化反应也是药物研发的重要策略(Drug Metab. Lett.2011, 5, 232), 卤元素能显著提高活性分子的成药性，是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素。目前超过 40%的上市小分子药物都含有卤素原子(J. Med. Chem. 2014, 57, 9764)。因此，卤代吡啶的构建具有重要研究意义和挑战性（Figure 1A）。吡啶卤化反应的研究历史悠久，最早可追溯至19世纪。然而，早期方法常需在高温条件下使用卤单质，存在区域选择性差和多卤代难以控制等问题。因此，科学家们开始开发温和且高区域选择性的吡啶卤代方法，以满足合成需求。近些年，吡啶的间位卤化反应研究在近些年取得了突飞猛进的发展，研究者们依托于亲电或自由基策略解决了长久以来间位卤代吡啶的构建难题。然而，这些策略面临着无法避免的双卤化副反应、C-3/C-5无法区分等问题，构建间位卤代吡啶的方法仍待进一步发展（Figure 1B）。吡啶氮氧化物作为吡啶最常见的衍生物，被广泛用于吡啶的区域选择性官能化。其邻位和对位对亲核试剂高度敏感，近年来已得到广泛研究。相比之下，吡啶氮氧化物的脱氧间位官能化反应仍局限于芳基化、烷基化和羟基化反应，而吡啶氮氧化物的脱氧间位卤代反应尚未见报道（Figure 1C）。受到McNally、Studer以及南开大学王晓晨课题组的研究启发（Figure 1D），宋颂课题组利用氯甲眯盐酸盐和溴甲眯氢溴酸盐首次实现了吡啶氮氧化物的脱氧间位卤化反应。该反应将去芳构化、亲核进攻和复芳构化过程整合于一步，高效合成了一系列间位卤代吡啶。此外，[3+2]环加成总优先发生在空间位阻较小的一侧，从而确保了优异的C-5区域选择性（Figure 1E）。 Figure 1. 吡啶的间位卤化策略 底物拓展： 在最优条件下（条件筛选过程见SI），各种吡啶类底物均能在反应体系中良好兼容（Figure 2A）。对于最基础的无取代吡啶环，将其制备成氮氧化物后投入反应体系，中等的氯化收率和较高的溴化收率能被得到。2-芳基吡啶这一大类取代吡啶在反应体系中都表现良好，无论溴化还是氯化反应都能得到较好收率。同时，对亲电和自由基条件敏感的不饱和键如烯基也能在体系中兼容。除此之外，氨基，酰基，烷基，芳基，卤素等多种官能团都能在体系中兼容。多取代烯烃在体系中能以中等收率被转化为目标产物。值得注意的是，2-苄基吡啶氮氧化物投入反应后，会历经类似于Boekelheide reaction的过程，最终得到苄位卤化产物（52-53）。但是3-苯基取代吡啶氮氧化物会完全原料剩余。该研究进一步将该方法应用于药物分子的后期卤化反应（Figure 2B）。用于治疗成人局部晚期基底细胞癌的维莫德吉（Vismodegib）、含有吡啶酮结构的临床药物吡仑帕奈（Perampanel）和米力农（Milrinone）、卡格列净（Canagliflozin）类似物都以中等到高的产率被转化为卤代吡啶衍生物。以2-苯基吡啶为例，本文的亲核策略与过往方法互补，完成了2-苯基吡啶3,4,5,6位的各自区域选择性卤化反应（Figure 2C）。 Figure 2. 吡啶的间位卤化反应底物范围 反应应用： 氯离子在质子溶剂中表现出较弱的亲核性，因此可在氯化体系中加入其他兼容的亲核试剂以制备相应的间位官能化吡啶。硫是生命必需元素，广泛存在于药物分子中并影响其性质。硫化反应长期吸引着科学家，也推动了多样化硫化学的发展。尽管富电子芳烃的硫化反应已发展成熟，但缺电子吡啶的间位硫化反应仍具挑战性，这源于吡啶的惰性及硫化试剂的低反应活性。2022年，王晓晨课题组报道了吡啶的间位三氟甲硫基化和二氟甲硫基化反应。2024年，付海燕课题组通过经典的Zincke亚胺中间体实现了吡啶的间位苯硫酚化反应。然而，利用普通硫醇构建来间位硫化吡啶的方法尚未见报道。通过将硫醇或硫酚直接加入到氯化体系中，一系列间位硫代吡啶能被高效制备出来（Figure 3A）。无论是卤化反应，还是硫化反应，该策略都能将氧化到吡啶氨氧化物和后续的卤化/硫化反应串联成一步，以一锅法的形式获得与分布反应相近的产率（Figure 3B）。间位卤代吡啶是非常实用的分子砌块，各种经典的偶联反应都能以间位卤代吡啶为底物，并以很高的收率得到C-C，C-N，C-O，C-P偶联产物（Figure 3C）。 Figure 3. 吡啶亲核间位卤化的拓展应用 机理研究： 为阐明吡啶间位卤化与硫化反应的反应机理，该研究进行了一系列对照实验（Figure 4A）。首先，在标准条件下对2,6-二苯基吡啶氮氧化物进行溴化反应，结果表明空间位阻是该反应体系的关键因素。由于当C-2和C-6位均被苯基占据时未生成相应的溴代产物，说明取代反应总是发生在位阻较小的一侧（Figure 4A, a）。竞争实验表明，亲核性更强的试剂优先占据反应位点：当在氯化体系中加入四丁基溴化铵（TBAB）时，氯化产物70现溴化产物71（Figure 4A, b）。此外，副产物尿素的比例与溴化产物71大致呈1:1对应关系（Figure 4A, c。高分辨质谱（HRMS）分析监测了关键中间体I和中间体III，为所提出的机理提供了明确证据（Figure 4B）。于是，卤化反应和硫化反应的共同过程被阐明：卤化试剂R1或R2通过[3+2]环加成在空间位阻较小的一侧与吡啶氮氧化物结合生成中间体I;电荷重排完成后，中间体II形成并在C-5位携带正电荷。路径A中，卤阴离子进攻C-5位，经快速分子内消除得到最终产物；路径B中，若氯化体系中存在更强亲核试剂（如硫醇），新的亲核试剂将优先进攻C-5位（Figure 4C）。 Figure 4. 吡啶亲核间位卤化的机理研究 总结： 该研究利用氯甲眯盐酸盐和溴甲眯氢溴酸盐首次实现了吡啶氮氧化物的脱氧间位卤化反应，并可拓展至间位硫化反应。卤化与硫化试剂的商业可得性、良好的官能团耐受性以及操作简便性，使该反应成为合成间位官能化吡啶的实用方法。https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102887. 转载：公众号化学加