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点击蓝字  关注我们 免责声明：本文仅对学术论文进行科普解读，不构成任何医疗建议。所有治疗决策请务必咨询专业医生。 导语 在与阿尔茨海默病（AD）斗争的漫长历史中，我们仿佛一直行走在一条幽暗的隧道里。然而，就在最近，隧道尽头终于透出了一线曙光——单克隆抗体新药。 但出人意料的是，当新药叩响上市大门时，迎接它的并非满堂喝彩，而是科学界一场空前激烈的争论。 《柳叶刀》（Lancet）近期推出解码阿尔茨海默病系列文章。前两期解读，分别为大家介绍了疾病诊断和药物研发领域的变革。 在最终章，让我们一起围观，有望改变疾病进程的药物，为何引来冰火两重天的评价？ DOI: doi: 10.1016/S0140-6736(25)01389-3.  💡本期核心看点 辅助绘图：即梦 第一部分：从束手无策到破局者登场 阿尔茨海默病（AD），这个在1906年被首次描述的疾病，在很长一段时间里，都被误解为一种罕见的早发性痴呆。直到1976年，科学家罗伯特·卡茨曼（Robert Katzman）明确指出，它与最常见的老年性痴呆本是同根生，是人类健康的主要杀手之一。这一观念的重塑，才真正开启了现代AD研究的大门。 然而，在之后的几十年里，临床一线几乎是“赤手空拳”。医生们能做的，多是借助神经心理学测试和CT扫描进行诊断，能开的药也屈指可数。 从1996年起陆续获批的几种药物（如多奈哌齐、美金刚），虽然能在一定程度上改善症状，但其效果被认为大致相当于将长达十余年的疾病进程延缓了约6个月。这微弱的疗效，让许多人对药物治疗的价值心存疑虑。2018年，法国甚至做出了停止为这类药物进行医保报销的决定。 当整个领域似乎陷入僵局时，两位破局者悄然登场，彻底打破了沉寂。 辅助绘图：即梦 破局者一：抗β淀粉样蛋白单克隆抗体 自2021年起，以仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（donanemab）为代表的新一代药物，交出了令人信服的答卷。它们就像精准制导的“生物导弹”，能够靶向并清除大脑中的β淀粉样蛋白斑块。 大规模临床试验证明，这种清除是有效的。数据显示：在为期18个月的研究中，与未用药的安慰剂组相比，仑卡奈单抗和多奈单抗分别将患者认知与功能的衰退速度减慢了27%和36%。 一项综合分析还发现：大脑中的斑块被清除得越干净，认知衰退就延缓得越明显。 然而，强大的疗效也伴随着不容忽视的风险。约3%-6%的用药者出现了脑水肿或脑出血等有症状的副作用，甚至出现了与治疗相关的死亡案例。这些风险，也成为了后续争论的焦点之一。 破局者二：血液生物标志物 与此同时，诊断领域也迎来了革命。过去，要确诊AD病理，要么需要做昂贵的PET影像检查，要么需要做有创的腰椎穿刺取脑脊液。而现在，我们即将进入“一滴血”时代。 以p-tau217为代表的血液检测指标，其准确性已经可以媲美甚至超越传统的脑脊液检测。 这项技术正被改造并应用于高通量的临床平台，在美国、日本、英国和中国等国家逐步进入临床。这意味着，在不远的将来，大规模、低成本、无创的早期筛查将变为现实。 当有效的药物遇上简便的诊断，一个全新的可能性第一次被摆上了桌面：在症状出现前，就进行病理筛查和干预。 然而，正是这两大突破，将一个潜藏已久的深层矛盾彻底引爆，让整个领域陷入了一场深刻的思想交锋。 第二部分：三种作战思路的交锋 新药来了，本该是皆大欢喜，为何专家们却吵翻了天？ 争论的根源，在于他们看到的“病人”，根本不是同一种人。 我们口中的阿尔茨海默病并非铁板一块，医生们面对的，是截然不同的两类患者： “教科书式”患者：病因主要就是大脑中的淀粉样蛋白和Tau蛋白病理。新药的临床试验，主要就是在这类患者身上看到了效果。 “老年复合型”患者：人数远为庞大，通常超过80岁。他们的大脑里可能既有AD病理，又混杂着血管性损伤、路易体等其他病变，再加上各种躯体慢性病和心理社会因素，像一团乱麻。 这种现实的鸿沟，导致了专家们逐渐形成了三种不同的作战思路： 辅助绘图：即梦 这三种思路，到底有什么区别呢？ 🔬视角一：以疾病为中心 这种观点认为，疾病应由其病理特征来定义。AD的本质就是大脑中出现了β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结。只要通过精准的生物标志物（如血液检测、PET）发现了这些病理，就等于诊断了疾病，哪怕患者还没有任何症状。 根据这一定义，疾病的发生被看作是一个“先有病，后有症”的连续过程。它始于无症状的“临床前期”（preclinical period），当大脑的损伤累积到一定程度，症状才会出现。到那时，大量的神经元已经死亡，且不可逆转。 因此，治疗的关键在于“趁早”。干预的最佳时机，是在症状出现之前，以最大限度地保留大脑功能。 一句话总结：瞄准病根，尽早干预。 🩺视角二：以患者为中心 临床医生认为，医疗的核心是医生与患者之间的信任联盟。只要能改善患者与健康相关的生活质量，哪怕疾病机理不完全清楚，治疗也是值得的。 他们尤其强调，在给患者贴上“阿尔茨海默病”的标签时，必须极为谨慎。因为一旦贴上，一片关于绝望、残疾和尊严丧失的阴影便笼罩在他和家人的心头。 以一个65岁的人为例，即使其生物标志物呈阳性，但只要认知完全正常，他一生中发展出症状的风险也仅为20-40%。过早地给他打上“病人”的烙印，可能弊大于利。 一句话总结：关照眼前人，守护生命尊严。 🌍视角三：以人群为中心 公共卫生学家则强调，现实世界是复杂的。在真实世界中，绝大多数认知障碍（尤其在85岁以上人群中）都是“混合型病理”的结果。 他们还指出，疾病的分布是不公的。社会经济地位较低的人群，患上认知障碍的风险更高，带病生存的时间也更长。这背后是教育、环境、贫困、歧视等一系列复杂的社会决定因素。 因此，他们坚信“预防重于治疗”。与其将所有资源都投入到昂贵的晚期治疗上，不如将一部分资源用于改善公共健康、教育和环境，从源头上减少风险。 一句话总结：着眼大局，兼顾公平，防患未然。 三个派别的共同点 尽管这三种思路的出发点和侧重各不相同，仿佛是三条平行线，但在科学的不断探索下，它们也开始出现交汇点，并逐渐形成了一些共识。其中有两点特别值得关注： 混合病变（Co-pathology）：指大脑中同时存在多种病理变化。大家逐渐认识到，不能只盯着AD病理，而要综合评估所有病理的共同影响。 脑储备（Brain reserve）：指大脑抵抗病理损伤的能力。大脑的“储备”，好比城市路网的复杂度。路网发达（高储备），个别“事故”（病变）能被轻松绕开，认知功能不受影响。反之，路网稀疏（低储备），一次小拥堵就可能造成系统瘫痪，显现症状。 未来，随着科学证据的不断涌现，今天看似尖锐的观点分歧，或许能最终达成和解。 但在那之前，我们该如何面对眼前的新药？历史，或许早已为我们写好了答案。下面，我们将一同翻开历史的镜子，看看其他重大疾病的治疗经验，能为我们带来怎样的启示。 第三部分：重磅新药的历史镜鉴 疗效大PK 阿尔茨海默病新药，可以将患者的认知衰退速度延缓 27%-36%。 这个数字听起来可能有些抽象。它在严谨的临床医学上，究竟意味着什么？ 要回答这个问题，最好的方法是做一个横向对比：在其他重大疾病领域，那些早已被市场和临床封神的“重磅药物”，它们的疗效数据又是怎样的？ 1 在肿瘤学领域 早期乳腺癌：功勋药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）能将患者的术后复发风险相对降低约 39%。这与阿尔茨海默病新药的效果，在数值量级上非常接近。 晚期肺癌：著名的“K药”帕博利珠单抗（Pembrolizumab），能将“无进展生存期”（progression-free survival，即肿瘤没有恶化的时间）相对延长约 72%，效果极为惊人。 2 在神经系统疾病领域 对于多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS），新一代生物制剂能将患者的年复发率降低 46%-59%，这同样被视为革命性的突破。 3 在自身免疫性疾病领域 对于类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA），生物制剂在健康评估量表上能带来约0.2-0.25分的改善。这个数字虽然看起来小，但其变化幅度已足以让患者亲身感觉到不同。 将这些数据并排放在一起，我们可以清晰地看到： 阿尔茨海默病新药 27%-36% 的衰退延缓效果，虽然不像某些顶级抗癌药那样惊艳，但其疗效幅度与乳腺癌领域的功勋药物处在同一量级，也与多发性硬化症药物的疗效范围相去不远。 它绝不是一个可有可无的“安慰剂”效应，而是一个具有明确临床意义、能为患者和家庭带来切实改变的数字。在人类与阿尔茨海默病漫长的抗争中，这或许不是我们梦想的终点，但它绝对是一个坚实而充满希望的起点。 然而，这场辩论远未结束。疗效只是硬币的一面，另一面则是成本、风险和现实的普及程度。 辅助绘图：即梦 回应两大核心质疑 Q 试验中的“模范生”能代表真实世界的普通患者吗？ 临床试验的参与者都是经过严格筛选的“模范生”，他们他们通常更年轻、合并症更少、社会经济地位更高。而真实世界中情况复杂得多的普通患者，尤其是高龄患者，用药效果会否大打折扣？ 这个差距确实存在，但这并非一个“缺陷”，而是临床研究科学设计的必然结果。 科学的必要步骤： 临床试验的首要任务，是在最纯粹、干扰最少的“理想环境”中，明确验证药物是否有效且安全。 从理想到现实的“桥梁”： 药物获批上市后，监管机构和药厂会通过“上市后研究”持续追踪药物在广大普通患者中的实际效果。这正是弥补试验与现实差距的行业标准流程。 A Q 初期覆盖率低，多少人能真正用上药？ 如果严格按照临床试验的标准，初期可能只有8%-15%的早期AD患者有资格用药。这听起来，似乎只是极少数人的福音，价值有限。 这种“低开高走”的轨迹，几乎是所有革命性新药在进入市场时的共同路径。历史经验告诉我们，静态地看第一年的数据是片面的。 随着临床经验的积累、更多同类药物的上市竞争、诊断水平的提高以及医保覆盖的完善，药物的覆盖范围必然会扩大： 乳腺癌生物制剂的使用率，在25年间稳步攀升至今天的 30-40%。 多发性硬化症的药物使用率更是实现了飞跃，在2017年至2020年的短短三年间，就从36%跃升至 74%。 历史规律清晰地表明：8%-15%绝对不是天花板。 更重要的是，我们可能严重低估了真正的潜在用药人群。 在社区中，存在大量尚未被识别出的轻度认知障碍（MCI）患者，这个“沉默的大多数”的人数可能是已确诊痴呆患者的两倍之多。他们正是未来最有可能从早期治疗中获益的核心人群。据估算，仅在欧美地区，这个符合早期干预标准的潜在人群就可能超过800万。 因此，无论是从药物自身“低开高走”的发展规律来看，还是从庞大的、尚未开发的潜在患者基数来看，AD新药的未来覆盖范围，都远比我们想象的要广阔得多。 A 辅助绘图：即梦 疗效背后的经济学挑战 新药好不好，不能只看疗效，还得算一笔全社会的经济账。 当我们把阿尔茨海默病（AD）和癌症、多发性硬化症（MS）、类风湿关节炎（RA）等重疾放在一起比较时，会发现一些非常有意思的现象。 1 个人损失 vs. 社会总负担 如果只看单个病人，AD患者平均“折损”的寿命（2.5年）其实比MS患者（7.8年）要少。因为生活质量下降而损失的“好年华”，AD患者是1.2年，也低于MS（7.7年）和RA（2.4年）。 但问题在于，AD患者的数量实在太庞大了。把所有患者的“损失”加起来，AD给全球带来的总负担（因残疾损失的年份总和）反而是最高的，比癌症高出1.5倍，比RA高出整整5倍。 2 独特的成本结构 AD的第二个特点是花钱的方式很特别。全球每年为痴呆付出的总成本高达1.3万亿美元，相当于西班牙整个国家的GDP。但这些钱花在哪了呢？ 对于癌症或MS，30-50%的费用是医疗开支。 而对于AD，高达90%的成本都不是医疗费，而是家人放弃工作进行无偿照护，以及各种非医疗的社会服务开销。药费在其中几乎可以忽略不计。 这就带来一个巨大的想象空间：如果新药能延缓病情恶化（比如从轻度到重度，每年成本差异约2.5万欧元），省下的钱可能相当可观，而最大的受益者将是患者家属。 3 现实的挑战：钱和人 然而，理想很丰满，现实却有两大挑战： 钱由谁出？ 新药的费用极高。如果一个新药在欧洲上市，一年的治疗费可能超过1330亿欧元，相当于欧盟药品总预算的一半！更麻烦的是，医疗系统出钱买药，但省下的钱（比如护理费）大头却进了家庭和长期照护体系的口袋。这种错位让医保部门压力山大。 人往哪去？ 除了钱，我们的医疗系统也可能被压垮。有资格用药的不仅是确诊患者，还有数量翻倍的轻度认知障碍人群。一旦新药获批，潮水般涌入的患者可能会让本就紧张的诊断门诊彻底瘫痪。 辅助绘图：即梦 总而言之，新药为我们带来了希望，但也抛出了一道严峻的社会考题：我们准备好为这份希望买单了吗？ 第四部分：开启“诊、治、防”的新篇章 当前的种种争论，只是阿尔茨海默病新纪元的序章。放眼望去，从诊断到治疗，再到预防，整个领域的“武器库”正在经历一场前所未有的全面升级。 诊断利器：更准、更早、更全面 01 体液标志物 p-tau217：作为“明星指标”，它将成为基层筛查的主力，凭借其高准确率，能将过去大量的误诊“拨乱反正”，并可能将对昂贵的PET和腰穿的需求减少80-85%。 神经丝轻链（NF-L）：这是一种神经受损时释放的蛋白。它虽然特异性不高，但非常敏感，适合作为监测神经系统健康状况的“晴雨表”。 MTBR-243：这种在疾病晚期变化的tau蛋白片段，有望帮助医生筛选出那些可能对当前新药反应不佳的晚期患者，实现更精准的“靶向治疗”。 “混合病变”检测：科学家们正在开发针对α-突触核蛋白（与帕金森病和路易体痴呆相关）和TDP-43（与额颞叶变性相关）的检测方法。未来，我们或许能通过一次检测，就看清大脑中是否存在多种“敌人”，从而更准确地预测疾病进程和药物反应。 02 PET影像 ① 可视化“神经炎症” 这主要通过PET影像追踪大脑中被激活的免疫细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）来实现。研究人员尝试了多种靶点： TSPO蛋白：最初被寄予厚望，但因其产生的PET信号太弱，临床实用性受到质疑。 MAO-B酶：这是一个更有前景的靶点，能在疾病早期就探测到异常信号，但目前的研究结果尚不完全一致。 ② 量化“突触丢失” 突触的减少是导致认知功能下降的核心原因。通过靶向突触上的SV2A蛋白，新型PET技术可以直观地显示大脑中突触密度的下降情况。不过，这项新技术是否比现有成熟的检测手段（如糖代谢PET或MRI萎缩分析）更具优势，还有待进一步的研究来证明。 03 数字化标志物 你每天都在使用的智能手机和可穿戴设备，正在成为强大的健康监测工具。通过被动收集你的打字速度、语音语调、行走步态、睡眠模式等海量数据，再利用人工智能进行分析，我们有望实现对认知变化的连续、无感、大规模监测。这些数字“足迹”对轻度认知障碍的检出率已高达85%，未来将成为风险预警的“第一道防线”。 辅助绘图：即梦 治疗策略：从“单一靶点”到“多路出击” 如果说当前的单克隆抗体是针对β淀粉样蛋白的“单点爆破”，那么未来的治疗将是覆盖全战线的“立体战争”。 2024年，全球共有182项AD临床试验正在进行。其中，只有33%的试验产品仍聚焦于传统的淀粉样蛋白和Tau蛋白靶点，另外约三分之二则瞄准了全新的战场，包括：免疫失衡、代谢紊乱、神经损伤和遗传风险等。 甚至，已经有试验开始尝试联合使用抗淀粉样蛋白和抗Tau蛋白的两种抗体，如同“双剑合璧”。这种百花齐放的局面，标志着我们对AD的理解正在从单一的“淀粉样蛋白假说”，走向一个更复杂、更全面的多因素致病模型。 辅助绘图：即梦 预防科学：从“亡羊补牢”到“未雨绸缪” 这或许是未来最激动人心的领域：将战线前移，在疾病发生之前就将其扼杀在摇篮里。 01 二级预防：为高风险人群“精准拆弹” 目前，记忆门诊主要服务于已有认知障碍的患者。但一个日益扩大的群体正带来新挑战：有13–37%的人主诉记忆下降，但在客观检查中却一切正常。针对这些“有风险但认知未受损”的个体，传统的诊疗策略非常有限。 为此，欧洲的专家们开发了一套全新服务流程——“脑健康服务”（Brain Health Services），核心是为个人提供定制化的预防方案，主要包含以下步骤： 风险评估：综合评估你的遗传风险、大脑自我修复能力、慢性病状况和生物标志物，为你画出一幅个性化的“风险地图”。 风险沟通：医生会明确告诉你，“有风险”不等于“已患病”，并用图表向你展示未来5年、10年乃至一生的患病概率。 风险干预：芬兰的一项预防认知损伤和残疾的老年干预研究（FINGER）证实，60-77岁的老年人，通过改善饮食、锻炼、认知训练和社交活动等，已被证实能有效改善认知功能。此外，针对AD病理的药物（如抗β淀粉样蛋白抗体）和认知增强训练也在探索中，但长期效果尚不明确。 目前，“脑健康服务”模式正在欧洲多个城市进行试点，以验证其在真实世界中的效果。 02 一级预防：从社会层面构筑健康防线 二级预防虽然精准，但存在一个“预防悖论”：据估计，高达70–80%的痴呆病例来自庞大的“低风险”普通人群。因此，必须进行更广泛的一级预防，从源头上阻止疾病发生。 这类研究挑战巨大，因为参与者通常完全健康。全球首个一级预防药物试验（DIAN-TU）已启动，对象是携带AD显性遗传基因但在脑中尚未形成斑块的个体。其他前沿方向包括调节关键酶的药物和针对APOE ε4的基因疗法。 因此，终极的解决方案必须深入到社会层面。有效的一级预防，不仅针对个人，更要针对我们生活、工作和变老的环境进行干预。世界卫生组织已经提出了26项有潜力的公共政策，包括： 财政政策：对烟草、酒精和含糖饮料征税。 城市规划：建设适合步行和骑行的社区，推广清洁能源。 立法措施：强制执行职业噪音保护和佩戴头盔。 这些社会层面的干预能让广大民众受益，是实现健康老龄化、构筑痴呆防线的基石。 辅助绘图：即梦 最后：迎接阿尔茨海默病防治新纪元 在过去很长一段时间里，关于阿尔茨海默病的科学认知与临床实践，仿佛是两条脱节的平行线。 一方面，实验室里的研究与新药开发，长期被“β淀粉样蛋白假说”所主导；但在另一边，临床医生和患者却缺少有效的诊断工具与治疗手段来应对这一病理变化。 然而，正如本系列文献解读所揭示的，科学界与医学界对阿尔茨海默病的认知正在历史性地交汇融合。一个覆盖了从深层病因、早期诊断、干预治疗到积极预防的全新共识框架，正在形成。 尽管如此，前方的挑战依然严峻。我们首先需要就一个根本问题达成共识——“究竟什么是阿尔茨海默病？”。 一个清晰的定义，将直接影响到我们如何估算真实患病人数、如何筛选新药靶点、如何设计临床试验，乃至如何制定公共预防策略。 或许，《柳叶刀》的三部曲文章也未能完全解释一个现象：为何与其他获益、风险和成本相似的疾病相比，阿尔茨海默病的治疗方法总会面临更多的审视与质疑？将其归因于历史上的污名化，以及基础研究与公共卫生之间的隔阂不无道理。 但现在，情况已经不同。我们手中已握有足够坚实的生物学、临床和公共卫生数据。这些证据足以支撑我们，像对待其他任何可管理、可预防的慢性病一样，来正面迎战阿尔茨海默病这一难题。 专家之间坦诚而活跃的辩论仍将继续，而这，正是一个领域充满活力的标志。生物标志物的突破、创新药物的问世以及非药物预防手段的进步，将为我们改善个人与全社会的认知健康、提升生活质量这一共同目标，提供源源不断的动力与支持。 辅助绘图：即梦 至此，《柳叶刀》阿尔茨海默病三部曲的解读之旅暂告一段落。感谢您的耐心阅读与一路同行。希望我们共同的探索，能化为对抗遗忘的力量，迎接一个充满希望的新纪元。 辅助绘图：即梦 参考资料： Frisoni GB, Aho E, Brayne C, et al. Alzheimer's disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1424-1442. 欢迎评论区留言。