Sonidegib Phosphate

苯环生物电子等排体的合成挑战与应变释放策略的局限 在药物研发中，寻找苯环的生物电子等排体以改善药物分子的理化性质是重要策略。其中，二环[n.1.1]烷烃骨架（如二环[1.1.1]戊烷）因其三维立体结构而备受关注。目前，利用高张力分子二环[1.1.0]丁烷（BCB）通过应变释放驱动环扩张，是构建此类骨架的通用方法。然而，传统策略中，酮、酯或酰胺等吸电子基仅作为活化基团，用于促进桥头碳碳σ键的断裂，其自身并不参与新键的形成，这在一定程度上限制了合成设计的多样性。因此，一个核心的科学问题随之浮现：能否让酮基同时扮演活化与反应的双重角色，从而开发一种全新的环扩张模式，来合成更具挑战性的二环[2.1.1]己烯（BCHes）骨架？ 【张力环双功能化】高选择性骨架编辑与药物设计课题 扫码免费获取1V1定制方案设计  一、Highlights • • 开发了一种利用酮基同时作为活化基团和反应基团，通过独特的环外成环方式，将双环[1.1.0]丁基酮高效转化为双环[2.1.1]己烯的新策略。 • • 该方法具有优异的普适性，成功合成了52个结构多样的双环[2.1.1]己烯衍生物，产率高达96%。 • • 将所得骨架应用于药物索立德吉的类似物合成，并研究了其理化性质与抗肿瘤活性，展示了其在药物发现中的应用潜力。 • • 首次在该独特的双环[2.1.1]己烯骨架中发现了聚集诱导发光性质，拓展了其功能应用。二、研究方案与思路 （1）核心反应设计：利用双环[1.1.0]丁烷中的酮基同时作为活化基团和反应位点，通过亲核加成/分子内Horner-Wadsworth-Emmons烯化串联反应，实现环外成环扩环。 （2）底物拓展与优化：系统考察了不同亲核试剂和双环[1.1.0]丁酮底物，建立了高效、普适的合成方法库，成功构建了52个双环[2.1.1]己烯化合物。 （3）衍生化与应用探索：对合成的双环[2.1.1]己烯进行系列转化，合成了抗癌药索立德吉的类似物，并评估了其理化性质与生物活性。 （4）新性质发现：在研究过程中，意外发现该双环骨架具有聚集诱导发光特性，为其在材料科学等领域的应用提供了新方向。酮基双重功能实现应变释放环扩张的新模式 研究团队提出了一种与传统“插入”模式截然不同的环外成环新策略。该策略的核心创新在于，利用二环[1.1.0]丁烷（BCB）上的酮基，使其同时承担活化桥头碳碳σ键和参与后续成键反应的双重功能。在传统应变释放环扩张反应中，酮、酯等吸电子基仅作为活化基团，不参与新键形成，最终位于产物骨架之外。而本研究则让酮基从“旁观者”转变为“参与者”，为实现新的环扩张模式奠定了基础。 研究团队选择合成二环[2.1.1]己烯（BCHes）作为验证此概念的目标。这类骨架因其与苯环拓扑结构的高度相似性，被视为极具潜力的苯环生物电子等排体。同时，其分子内因含有一个桥头碳碳双键而具有额外的环张力，这使得其合成比饱和的二环[2.1.1]己烷更具挑战性，此前仅有少数通过炔烃插入法合成的报道。 具体而言，研究团队设计了一条串联反应路径：首先，磷酸酯在碱作用下形成的碳负离子对BCB酮进行亲核加成，触发张力释放驱动的环打开；随后，原位生成的中间体通过分子内Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反应，关环形成最终的BCHes骨架。这一“亲核加成/HWE烯化”串联过程，完全不同于文献中通过卡宾或自由基等物种直接“插入”BCB的常规方法，实现了从相同原料出发，经由全新反应模式构建目标骨架的突破。 新策略可实现52种BCHes的高效模块化合成 在确立了酮基双功能化的新策略后，研究团队首先建立了标准反应条件。他们以带有酮基的二环[1.1.0]丁烷和磷酸酯为底物，在叔丁醇钾（KOtBu）作用下，于四氢呋喃（THF）溶剂中80°C下反应，成功实现了目标二环[2.1.1]己烯（BCHes）的高效合成。随后，研究团队系统性地考察了该方法的底物适用范围。对于酮基底物，苯环上带有不同电子效应的取代基，无论是给电子的甲氧基、甲基，还是吸电子的氟、溴、三氟甲氧基，都能以良好至优异的产率得到相应产物。杂环如吡啶、噻吩和呋喃也具有良好的兼容性。然而，当酮基连接的是直链、支链或环状烷基时，反应产率显著降低，研究团队认为这可能与酮基在强碱条件下发生烯醇化竞争有关。在桥头位置，多种取代的芳环同样适用，但邻位甲基取代会因空间位阻导致产率下降。在磷酸酯组分方面，研究团队验证了多种亲核试剂，包括带有不同酯基、酮基、氰基以及另一磷酸酯基的衍生物，它们均能顺利参与反应。通过这一模块化策略，研究团队成功构建了多达52个结构各异的二环[2.1.1]己烯化合物，产率最高可达96%，充分证明了该合成方法的普适性与高效性。 串联亲核加成-消除机制驱动环外成环过程 为了阐明这一独特环外成环过程的机理，研究团队首先通过实验分离并表征了两个关键的环丁烷中间体化合物 4a 和 4b。这两个中间体是在标准条件下反应半小时后获得的，其比例为2.9比1。研究团队随后将它们置于标准条件下继续反应，发现它们能以88%的高产率转化为最终产物二环[2.1.1]己烯 3a。这一结果证明，尽管只有顺式构型的中间体 4a 能够发生成环反应，但反式构型的 4b 可以通过可逆的质子化/去质子化过程转化为 4a，从而确保了反应的高效性。 研究团队进一步通过监测不同温度下的反应进程来探究反应的动力学特征。实验发现，在25°C、40°C和60°C下，二环[1.1.0]丁烷的张力释放驱动的开环反应都能顺利进行，但分子内的Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应在25°C和40°C下几乎不发生，直到温度升至60°C才开始进行。这表明分子内烯化步骤具有更高的能垒，是整个串联反应的决速步骤。 基于以上实验证据，研究团队提出了完整的反应机理。反应始于磷酸酯碳负离子对二环[1.1.0]丁烷桥头碳的亲核进攻，这一步骤由24.8 kcal/mol的活化能驱动，并伴随张力释放。生成的烯醇负离子中间体 8 是顺反异构体 4a 和 4b 相互转化的关键。随后，顺式中间体 4a 被去质子化，形成更稳定的磷叶立德中间体 10。最后，该叶立德发生分子内烯化反应，这一步骤需要克服26.4 kcal/mol的活化能，完成环扩张并生成最终产物。整个机理清晰地展示了酮基如何从活化基团转变为反应中心，驱动了串联的亲核加成与消除过程。 BCHes可作为平台分子构建药物类似物并评估活性 研究团队首先对合成的二环[2.1.1]己烯（BCHes）进行了多种衍生化转化，以验证其作为合成砌块的通用性。他们成功地将BCHe 3a的酯基水解为羧酸12，产率达88%，或用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原为醇13，产率达95%。通过Pd(OH)₂/C催化氢化，研究团队高效地（97%产率）将张力烯烃转化为饱和的二环[2.1.1]己烷（BCH）14。此外，利用钌催化、高碘酸钠氧化的策略，他们实现了对BCHes骨架中高张力烯键的氧化裂解，以81%的产率得到了顺式环丁烷衍生物15。这些转化证明了BCHes是构建复杂三维分子的有效平台。 为了展示其在药物化学中的应用潜力，研究团队聚焦于抗癌药物Sonidegib，并利用其新方法合成了两个生物电子等排体类似物。他们首先在克级规模上合成了带有末端烯烃的BCHe 3az（4.39克，58%产率）。通过对该烯烃进行环氧化、水解和氧化裂解等多步转化，他们得到了关键醛中间体16。随后，16经琼斯氧化和与胺18的缩合反应，最终合成了以二环[2.1.1]己烯为骨架的Sonidegib类似物5。该类似物旨在模拟Sonidegib分子中连接酰胺基团的苯环片段。 为了获得结构匹配度更高的类似物，研究团队设计了另一条合成路线。他们将醛16还原并保护后，经过一系列还原与官能团转化，得到了含有环外双键的BCH中间体20a。该中间体经脱保护和氧化后，转化为羧酸21，再与胺18缩合，最终得到了以二环[2.1.1]己烷为骨架、并带有环外双键的Sonidegib类似物6。最后，对6进行催化氢化，便得到了完全饱和的BCH-Sonidegib类似物7。这些工作系统地展示了如何将BCHes作为模块化砌块，用于构建具有不同饱和度的苯环生物电子等排体，从而为药物先导化合物的优化提供了新的结构工具。 BCH/BCHe类似物具有差异化的理化性质与抗肿瘤活性 研究团队对合成的Sonidegib类似物进行了系统的理化性质与生物活性评价。首先，他们对比了原药Sonidegib与两个类似物（BCHe-类似物5和BCH-类似物6）的关键参数。分析发现，用双环骨架进行生物电子等排体替换后，化合物的脂溶性略有降低，但在pH 2条件下的溶解度却显著提升了6至14倍，这提示该策略可能有利于改善药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。几何构型分析显示，BCHe骨架与苯环的几何偏差较小，而BCH骨架则表现出更大的二面角差异，这为理解其性质差异提供了结构基础。 在抗肿瘤活性方面，研究团队在五种人癌细胞系（MCF-7、HCT116、A549、HepG2和MIA PaCa-2）中评估了类似物的活性。结果显示，结构差异较大的BCHe-类似物5在所有测试细胞系中均未表现出明显活性。然而，BCH-类似物6在多种癌细胞系中展现出优于原药的抗增殖活性。特别是在结直肠癌HCT116细胞中，其活性比Sonidegib增强了7.6倍，在乳腺癌、肺癌和肝癌细胞系中也观察到1.4至数倍的增强。分子对接分析表明，BCH-类似物6与靶点蛋白Smoothened（SMO）的结合亲和力（-11.49 kJ·mol⁻¹）略优于Sonidegib（-11.24 kJ·mol⁻¹），并且形成了更多且更短的氢键与疏水相互作用，这从结构层面解释了其活性提升的可能原因。这些结果表明，BCH骨架作为苯环生物电子等排体不仅能够调节理化性质，还有望优化甚至提升原有药物的生物活性。 独特BCHes骨架意外展现聚集诱导发光特性 研究团队在获得化合物3ax的单晶后，通过X射线晶体学分析揭示了其高度扭曲的非平面分子结构。该结构中桥头碳碳双键的内角分别为104.7°和101.4°，显示出高环张力，其三维骨架使原子间距相较于平面苯环扩展了2.1 Å。在后续表征中，研究团队意外观察到该化合物在固态下发出强烈荧光，而在稀四氢呋喃溶液中荧光很弱。进一步的光物理测试表明，当在四氢呋喃/水混合溶剂中增加水含量至99%时，3ax的荧光显著增强，表现出典型的聚集诱导发光（AIE）现象。其固态光致发光量子产率（PLQY）达到20.02%。为验证这一性质的普适性，研究团队对比了结构近似的平面苯环类似物22（PLQY 4.39%）和二烯类似物23（无荧光），发现它们的平面结构因增强π-π堆积而抑制了荧光。研究团队还测试了其他BCHes衍生物，发现带有噻吩环的3u发射波长红移至480 nm且PLQY达20.11%，而带有环己基的3y荧光则显著减弱。这些结果表明，二环[2.1.1]己烯是一个全新的AIE生色团骨架，其非平面结构有效抑制了聚集态下的荧光淬灭，为其在光电材料等领域的应用提供了可能。 【张力环双功能化】高选择性骨架编辑与药物设计课题 扫码免费获取1V1定制方案设计 ▍ 了 解 更 多 官方网址 https://www.sogentech.com/ 标准化产品 https://order.sogentech.com/products/ SparkleDB https://www.grswsci.top/analyze/ 催 更  加管理员微信：bioinformaticsboy 👆 长按复制网址，在浏览器中打开 关注 索臻矩阵号，获取更多科研干货 © Sogen 索臻科技 一站式科研服务平台

时隔十年，印度制药行业老大再度上演蛇吞象式并购豪赌。 4 月 27 日，太阳制药宣布以 117.5 亿美元收购美国欧加隆（Organon），这是印度药企历史上规模最大的跨境收购案。欧加隆 2021 年从默沙东分拆独立，主要聚焦女性健康、生物类似药和成熟品牌药三大业务板块，2025 年公司全年收入为 62 亿美元（-3%）。 此次收购是太阳制药转型高价值专科药、完善全球产业布局的关键落子，交易完成后，其收入有望突破 120 亿美元，跻身全球 TOP 25 药企行列。不过，欧加隆最终能否成为太阳制药新的增长引擎尚未可知，毕竟大型并购后消化不良的案例比比皆是。 自成立以来，太阳制药的发展始终伴随着大胆布局与战略豪赌。从仿制药到高端仿制药，从品牌药再到创新药，从一家仅有几名员工的小作坊到如今的医药巨擎，太阳制药的崛起是一部精准的资本运作史，更是一部极具耐心的战略扩张史。 起家：「冷门」赛道掘金 印度在独立初期，80%-90% 的药品都由跨国药企供应，这直接导致了国内药价居高不下，普通民众甚至连基础药品都负担不起。为了摆脱辖制，印度政府在 20 世纪 70 年代出台了一系列政策，包括废除产品专利、缩短工艺专利期限、限制外资持股比例、控制药品价格、强制本土生产等。制度的红利催生出了一大批本土药企，印度仿制药开始爆发。 太阳制药就诞生在这个时期。1983 年，年仅 28 岁的 Dilip Shanghv 在父亲的药品批发公司工作一段时间后，决定自己生产药品。他不想在原料药、抗生素、消炎药等主流赛道，与西普拉等巨头正面硬刚，于是另辟蹊径，打算生产壁垒更高的精神类药物，这也为太阳制药后来的高利润增长打下了基础。 当时的太阳制药还是个小作坊，只有 5 种精神科产品和一两人的营销团队。好在差异化竞争策略，让太阳制药在很短的时间内，就获得了医生和患者的认可，同时建立了专业的品牌形象。1987 年，太阳制药的精神类仿制药已经销往了印度全国各地。 不满足于此，在精神科市场站稳脚跟后，太阳制药又开始有计划地将这一模式复制到其他领域。1998 年，它推出了首批心脏病学产品 Monotrate（单硝酸异山梨酯）和 Angize（地尔硫䓬）。而后又将触角伸向了消化胃肠道领域，进一步扩大了公司在慢性疾病领域的市场份额。到 1990 年左右，太阳制药已经初具规模，盈利能力在同类公司中名列前茅。 发展：并购驱动增长 太阳制药真正的跃迁，来自于并购。它如同秃鹫般，吞食了不少重病缠身的公司，同时还通过技术输出、管理赋能、资源重组等方式，巧妙地把它们盘活，成为了公司发展的核心动力。 1994 年，太阳制药在印度证券交易所挂牌上市，获得了 55 倍的超额认购。这是 Dilip Shanghvi 从实业经营向资本运作跨越的关键转折，也为太阳制药后续的并购储备了充足的弹药。九十年代以来，太阳制药通过一系列极具战略远见的收购，迅速扩张了公司的全球版图。 来源：太阳制药报告 这些并购事件中，有一起称得上是史诗级的蛇吞象。2015 年 3 月，太阳制药以40 亿美元，从第一三共手中收购了印度另外一家巨头兰伯西（Ranbaxy）。这起并购，让太阳制药直接跃升成为了印度第一药企。 兰伯西成立于 1961 年，21 世纪初期就已经是美国首屈一指的仿制药巨头，风光无两。2008 年，急于进行全球化扩张的第一三共，以 46 亿美元将其收入囊中。可惜没多久，兰伯西就深陷合规危机，直接被美国市场封杀，业绩一落千丈。太阳制药正是在此刻对兰伯西出手的。 另外，从太阳制药的并购史，也可以清晰地看到它的发展路径，先是做大，实现产业链闭环，将成本控制到极限。然后是做强，将自身优势与海外资源相结合，完善全球化布局。 而近些年，随着仿制药利润空间压缩，太阳制药开始做新，交易目标也转向了创新药，包括引进默沙东的替拉珠单抗、灵北的伏硫西汀、Cassiopea 的克拉考特、诺华的卡马西平和索尼德吉，以及收购 Concert 获得氘代芦可替尼、收购 Checkpoint 获得柯希利单抗等等。 进阶：从仿制到创新 Dilip Shanghvi 在接受外媒采访时坦言：制药是典型的知识密集型行业，想要长久立足，就必须持续迭代自身能力，紧密跟踪全球行业趋势和成熟经验，并做出相应的战略调整。而扩展创新业务就是太阳制药现在以及未来要瞄定的方向。 其实十多年前，太阳制药就开始通过交易并购涉足创新领域了。近些年，太阳制药还一直在加大研发投入，2025 财年已经提高至 3.73 亿美元（324.84 亿卢比），其中特药研发支出 1.54 亿美元，与 2020 财年的 6500 万美元相比，显著增加。接下来，它还将进一步提高投资力度，以实现创新疗法领域的规模化发展。 来源：太阳制药年报 得益于源源不断的投入，太阳制药已经搭建起丰富的创新产品管线，其中进展到商业化阶段的就有 27 款。根据太阳制药财报，如今，创新业务收入已然成为其核心增长引擎之一，占总营收比例也逐年提高。 2025 财年，太阳制药创新药收入已经达到 12.16 亿美元，同比增长 17.1%，主要由 Ilumya（替拉珠单抗）、Winlevi（克拉考特）、Cequa（环孢菌素 A 滴眼液）和 Odomzo（索尼德吉）等核心产品驱动。2026 财年前三季度，其创新产品销售额更是突破了十亿美金，达到 10.67 亿美元，同比增长 15.7%。 来源：太阳制药投资者报告 除了已经上市的产品，太阳制药在研的新分子还有 Fibromun（L19TNF）、Nidlegy（L19IL2+L19TNF）、GL0034（GLP-1R 激动剂）、MM-II（化药）等等。其中 Nidlegy 已经推进至 III 期临床阶段，或许很快就能成为太阳制药新的业绩增量。    结语 太阳制药如今已经站在了新的发展起点上，开始全面向高端仿制药、专科药与创新药进阶。依托成熟的全球化运营经验与资本运作能力，太阳制药的创新转型值得期待。 封面来源：站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn