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编辑：Michelle 在当今社会，癌症仍然是我国的主要公共卫生问题，严重危害着人们生命健康。据统计，2022年我国约有4 824 700例新发癌症病例和2 574 200例新癌症死亡病例[1]。癌症的传统治疗方式价格昂贵，不良反应大，易产生耐药性，因此寻找低毒性、多靶点、多机制的天然抗肿瘤产物成为了至关重要的课题。水飞蓟宾主要来源于菊科植物水飞蓟Silybum marianum(L.) Gaertn.的干燥果实，是水飞蓟素中的关键成分，分子式为C25H22O10，相对分子质量为482.44，具有较强的抗氧化和抗炎作用。近年来，随着对水飞蓟宾研究的不断深入，其在肿瘤治疗领域中逐渐展现出巨大的潜力，在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移方面得到了广泛的认可。另外，水飞蓟宾可以与其他药物联用，可协同增敏、降低不良反应，从而进一步改善患者的生存质量。本文综述了水飞蓟宾单用和联合用药的抗肿瘤作用研究进展，为水飞蓟宾临床治疗肿瘤提供参考。 1  水飞蓟宾抗肿瘤作用 1.1  抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡 1.1.1  调控相关蛋白  水飞蓟宾可通过调控相关蛋白来发挥抗肿瘤作用。Li等[2]在体外实验采用MTT法检测显示水飞蓟宾对腺样囊性癌ACC2细胞的半抑制浓度（IC50）值为（59.54±2.32）µg/mL，呈剂量相关抑制细胞活力和增殖，体内实验Western blotting检测发现水飞蓟宾可显著降低裂解的半胱天冬酶3（cleaved Caspase 3）、基质金属蛋白酶（MMP）-3等蛋白表达，增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和非跨膜酪氨酸激酶（JAK）表达，以此发挥抗肿瘤作用。张玉如等[3]通过体外实验发现水飞蓟宾对肺癌细胞H1975和LLC细胞的抑制作用呈剂量相关性，同时上调p53蛋白表达水平，下调B淋巴细胞瘤2（Bcl-2）蛋白水平；体内实验显示水飞蓟宾能够显著降低LLC异种移植小鼠的肿瘤体积和质量，增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润量，且肿瘤组织p53和Bcl-2蛋白表达变化与体外实验一致。Zhang等[4]用水飞蓟宾处理肺癌A549细胞发现，水飞蓟宾以剂量相关降低A549细胞活力，流式细胞术结果显示MMP水平降低，细胞凋亡比例增加；此外，Western blotting显示凋亡相关蛋白cleaved Caspase-9、cleaved Caspase-3和cleaved多聚ADP核糖聚合酶（PARP）上调。Shi等[5]用水飞蓟宾处理子宫内膜癌Ishikawa和RL-952细胞后发现，水飞蓟宾可降低信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化水平，下调凋亡相关基因Survivin、Bcl-2和细胞周期相关蛋白细胞周期蛋白（Cyclin）D1、Cyclin B1的表达，影响子宫内膜癌细胞周期和凋亡：还可抑制固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）表达，减少脂质积累，进一步抑制肿瘤的生长。Ma等[6]研究发现水飞蓟宾可诱导人肾癌细胞系RCC细胞凋亡，激活Caspase-3和PARP，增加凋亡细胞比例；该研究还发现水飞蓟宾下调胶质瘤相关癌基因1（GLI1）和Bcl-2的表达，过表达GLI1可部分逆转水飞蓟宾诱导的凋亡，表明GLI1/Bcl-2通路参与该过程。Rugamba等[7]用50、100、200、300、400 μmol/L水飞蓟宾处理非小细胞肺癌A549、H460和H292细胞48 h，发现水飞蓟宾以浓度相关降低细胞活力，诱导G0/G1期细胞周期停滞，上调p21和p27蛋白表达，下调细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、Cyclin D1和Cyclin E蛋白表达，进而促进细胞凋亡。 1.1.2  调控相关信号通路  水飞蓟宾通过调控细胞外信号调节激酶（ERK）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/ mTOR）信号通路等抑制肿瘤细胞增殖，并诱导其凋亡。付晴晴等[8]用25、50、100 μmol/L水飞蓟宾处理宫颈癌HeLa细胞24 h后发现，水飞蓟宾可以通过抑制ERK/p38MAPK信号通路的激活下调MMP-2和MMP-9的表达来抑制细胞增殖。Yassin等[9]研究发现0～250 μg/mL水飞蓟宾对正常大鼠肝细胞作用24 h的毒性较低，而对HepG2和Huh7细胞有显著抑制作用；通过体内实验还发现水飞蓟宾可以通过抑制HGF与c-Met结合调节β-catenin信号、抑制HGF/c-Met、Wnt/β-catenin以及PI3K/ Akt/mTOR通路来发挥抗癌作用。Zhang等[10]用100 μmol/L水飞蓟宾处理人胰腺癌细胞系SW1990细胞48 h后，发现水飞蓟宾可通过激活c-Jun氨基端激酶（JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）促凋亡和促自噬信号通路来诱导胰腺癌细胞凋亡和自噬，而JNK/SAPK抑制剂可以逆转该效应。Bai等[11]用水飞蓟宾（50、100、150 μmol/L）处理人胶质母细胞瘤A172和SR细胞48 h后发现，水飞蓟宾浓度相关抑制mTOR、p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）和真核起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）的磷酸化，诱导胶质母细胞瘤凋亡。Dheeraj等[12]用水飞蓟宾（25～100 μmol/L）处理基底细胞癌ASZ001细胞、ASZ001-Sant-1细胞和ASZ001-GDC-0449细胞48 h后发现，水飞蓟宾可显著抑制ASZ001、ASZ001-Sant-1和ASZ001-GDC-0449细胞生长，通过抑制EGFR/MAPK/Akt和Hedgehog信号通路抑制细胞增殖、克隆形成，诱导细胞凋亡。Byun等[13]发现200 μmol/L水飞蓟宾处理人乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞24 h后细胞增殖抑制率达50%，主要通过抑制JAK2/STAT3信号通路下调MMP-2表达抑制肿瘤细胞的增殖。Choi等[14]发现水飞蓟宾抑制黏液表皮样癌MC3细胞中ERK1/2的磷酸化，上调Bim表达，并促进PARP裂解诱导细胞凋亡。Feng等[15]用100、200 μmol/L水飞蓟宾处理人多发性骨髓瘤细胞系U266细胞24 h后发现，水飞蓟宾显著降低U266细胞中PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白水平，且呈剂量相关性，表明水飞蓟宾通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制U266细胞增殖；还发现水飞蓟宾可以抑制p-Akt、p-mTOR的表达，mTOR抑制剂和siRNA敲低mTOR可进一步降低GLI1和Bcl-2表达，表明水飞蓟宾通过抑制mTOR通路下调GLI1表达。Jiang等[16]研究发现ALDH1A1可促进前列腺癌DU145细胞的侵袭和转移，其机制是激活视黄酸受体α（RARα）进而激活Ets1，水飞蓟宾通过抑制ALDH1A1表达抑制RARα和Ets1激活，进而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。Fan等[17]分别用0、20、40、60 μmol/L和0、40、60、80 μmol/L水飞蓟宾处理人肾癌细胞系786-O和ACHN细胞24 h发现水飞蓟宾通过诱导自噬降解β-catenin，以自噬相关方式抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制肾癌细胞迁移、侵袭、上皮–间质转化和转移。 1.1.3   抑制糖酵解  水飞蓟宾可以抑制肿瘤细胞的糖酵解过程，从而发挥抗癌作用。三阴性乳腺癌是一种侵袭性强、预后差且治疗选择有限的乳腺癌亚型，Iqbal等[18]研究发现EGFR在三阴性乳腺癌中常过表达，其信号可上调Myc表达，而Myc作为癌症代谢的关键调控因子能抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP），促进糖酵解，水飞蓟宾可抑制EGFR-Myc-TXNIP轴，降低磷酸化表皮生长因子受体（pEGFR）和c-Myc，增加TXNIP，从而减少三阴性乳腺癌细胞代谢能力和关键糖酵解酶表达，抑制糖酵解等代谢过程，影响细胞增殖。神经胶质瘤是一种侵袭性恶性脑肿瘤，现有治疗方法存在局限性，Wang等[19]使用人U87、U251、SHG-44和大鼠C6胶质瘤细胞系通过体内外实验后发现，水飞蓟宾通过抑制糖酵解激活自噬，自噬通过促进p53磷酸化消耗谷胱甘肽（GSH）和半胱氨酸，增加过氧化氢积累，进而触发BNIP3依赖的线粒体损伤和凋亡诱导因子核转位（AIF），导致胶质瘤细胞死亡。还有研究表明水飞蓟宾可抑制鼻咽癌C666-1细胞生长，通过干扰低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和乳酸脱氢酶A（LDH-A）介导的糖酵解代谢来下调程序性死亡配体1（PD-L1）表达，进而影响肿瘤细胞的生长和代谢[20]。 1.1.4  影响线粒体功能  线粒体是肿瘤细胞凋亡调控的关键环节，在肿瘤的发生、发展过程中扮演着关键角色。Si等[21]研究发现，经水飞蓟宾处理后的乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231细胞中线粒体质量显著降低，抑制线粒体生物合成，并扰乱线粒体动态平衡；研究还发现水飞蓟宾处理增加了Caspase-8和Bid的活性，并导致Bax表达增加、Bcl-2表达减少，最终导致细胞色素c释放和Caspase-9激活。Yu等[22]发现低浓度（50 μmol/L）水飞蓟宾能够促进人表皮癌A431细胞增殖，高浓度（100～400 μmol/L）能够显著抑制细胞活力，IC50为278 μmol/L，主要通过激活AMPK/内皮型NO合成酶（eNOS）途径增加A431细胞内NO水平，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，线粒体eNOS在该过程中起到关键作用。Choi等[14]研究发现水飞蓟宾使黏液表皮样癌MC3和唾液腺癌HN22细胞的细胞色素c从线粒体释放到细胞质，降低线粒体膜电位，上调促凋亡蛋白Bim的表达和mRNA水平，诱导Bim从细胞质转移到线粒体，激活线粒体凋亡途径。Kim等[23]发现水飞蓟宾处理前列腺癌细胞系PC-3细胞可以使细胞MMP发生变化，降低pro-Caspase-3水平，增加PARP裂解形式；二苯基碘鎓（DPI）可抑制水飞蓟宾诱导的细胞凋亡和相关蛋白表达，结果表明水飞蓟宾通过调节MMP，经NADPH氧化酶4（NOX4）产生的线粒体活性氧（ROS）诱导细胞凋亡。Si等[24]研究发现水飞蓟宾可影响人乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞的线粒体动力学和生物发生，降低ROS水平，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。 1.1.5  内质网应激 内质网应激是细胞在面对内质网功能紊乱时启动的一种自我保护反应机制，在肿瘤的发生、发展以及药物治疗反应中扮演着重要角色。Ham等[25]研究发现水飞蓟宾可剂量相关地增加人绒毛膜癌细胞系JAR和JEG3细胞葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1α（IRE1α）等内质网应激相关蛋白的表达，激活UPR信号通路诱导内质网应激，最终诱导细胞凋亡。 1.2  抑制肿瘤侵袭和转移 1.2.1  抑制肿瘤细胞上皮–间质转化  水飞蓟宾可通过抑制上皮–间质转化来抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。Xie等[26]研究发现水飞蓟宾可以抑制乳头状甲状腺癌细胞系TPC-1和K1细胞的增殖和迁移，使细胞周期阻滞在G0/G1期，降低纤连蛋白1（FN1）、钙黏蛋白2/N-钙黏蛋白（CDH2）、细胞周期蛋白D1（CCND1）、PD-L1的mRNA和蛋白水平，影响FN1/Akt/CCND1和FN1/Akt/Snail信号通路，抑制上皮–间质转化过程。有研究发现，高剂量水飞蓟宾可以抑制人纤维肉瘤细胞系HT1080细胞MMP-9、MMP-2、IL-1β和p-p38，阻止细胞侵袭[27]。转化生长因子-β1（TGF-β1）是上皮–间质转化的重要调节因子，可诱导膀胱移行细胞癌的迁移和侵袭。Li等[28]研究发现TGF-β1促进膀胱癌T24和253J细胞迁移和侵袭，而水飞蓟宾可以通过下调TGF-β1存在时环氧化酶-2（COX-2）、N-cadherin、Vimentin、β-catenin和锌指E盒结合同源盒1（ZEB1）表达，上调E-cadherin表达来抑制上皮–间质转化。 1.2.2  抑制肿瘤血管生成  水飞蓟宾可以通过降低血管内皮生长因子（VEGF）、HIF-1α、COX-2和血管生成素（Ang）水平抑制肿瘤血管生成。Sameri等[29]提取水飞蓟宾处理后的小鼠结肠癌细胞系CT26细胞总RNA，合成cDNA，进行实时定量PCR检测相关基因表达，发现水飞蓟宾显著降低CT26细胞中HIF-1α、COX-2、VEGF、Ang-2和Ang-4 mRNA水平，进而抑制肿瘤血管生成。Ravichandr等[30]研究发现水飞蓟宾可以显著降低以氧化偶氮甲烷（AOM）诱导的结肠癌A/J小鼠诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、COX-2和VEGF水平，进而抑制肿瘤血管生成。Singh等[31]将HT29细胞接种到裸鼠体内建立裸鼠移植瘤模型，发现水飞蓟宾可以降低肿瘤微血管密度和VEGF表达，还下调iNOS、NOS3、COX-1、COX-2和HIF-1α的表达，抑制肿瘤血管生成。 1.3  其他作用 Wei等[32]研究发现水飞蓟宾可以增加人卵巢癌细胞系OVCAR3和SKOV3细胞ROS生成，与异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）结合，并降低其活性，细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）水平降低，NADP/NADPH比值显著增加，影响NADPH和氧化还原平衡，抑制肿瘤细胞增殖。Rugamba等[7]发现水飞蓟宾可以抑制非小细胞肺癌细胞肿瘤球形成，下调干细胞标记物SOX2、八聚体结合转录因子4（OCT4）和NANOG表达。 水飞蓟宾抗肿瘤作用机制见表1。 2  水飞蓟宾联合用药抗肿瘤作用 2.1  协同增敏 王敏姗等[33]通过CCK-8法测得水飞蓟宾和阿法替尼对卵巢癌SKOV3细胞的IC50分别为81.2、1.9 μmol/L，分别给予SKOV3细胞水飞蓟宾（1/4 IC50）、阿法替尼（1/4 IC50）、水飞蓟宾（1/4 IC50）联用阿法替尼（1/4 IC50）处理48 h后，发现水飞蓟宾和阿法替尼均降低了黏着斑激酶（FAK）的产生；与阿法替尼组相比，联合用药组抑制效果更显著，其机制可能是通过破坏细胞骨架和减少FAK的形成来抑制SKOV3细胞的侵袭能力。Guo等[34]研究发现白藜芦醇与水飞蓟宾联用可以通过诱导G2/M期阻滞和增加Bax/Bcl-2比值增强对人肝癌细胞系HepG2细胞和H22荷瘤小鼠的抗癌作用。水飞蓟宾与5-氟尿嘧啶联合使用可有效抑制CD44v6表达的结肠癌细胞增殖，研究表明5-氟尿嘧啶联合水飞蓟宾处理人结肠癌细胞系HCT116细胞可显著下调CD44v6、Nanog、CTNNB1和CDKN2A表达，上调E-cadherin表达，影响肿瘤细胞的干性和上皮–间质转化过程[35]。Mao等[36]发现索拉非尼与水飞蓟宾联合使用在体外和体内均表现出显著的协同细胞毒性，降低肝癌Bel-7404细胞的克隆形成能力，通过Western blotting分析发现，联合使用可显著降低STAT3、Akt、p38MAPK和ERK的磷酸化水平。 2.2  降低不良反应 Chi等[37]通过体内实验发现水飞蓟宾可剂量相关减轻顺铂诱导的荷瘤小鼠体质量下降、减缓摄食量减少、增强握力、缩小肿瘤体积，并减少肌肉和脂肪等组织质量损失，另外水飞蓟宾还可以降低顺铂处理小鼠肌肉中ROS水平，增加抗氧化酶mRNA和Nrf2蛋白表达，调节谷胱甘肽含量，进而减轻氧化应激反应；此外，研究还发现水飞蓟宾可以下调顺铂处理小鼠肌肉中MAFbx蛋白表达、上调肌球蛋白重链（MyHC）和肌细胞生成素（MyoG）蛋白表达，同时影响ERK/JNK-FoxO通路减少肌肉萎缩。Gioti等[38]发现阿霉素单独使用可以上调PC-3前列腺癌细胞系微管相关蛋白1轻链3β-II（LC3-II）蛋白和自噬相关基因LC3A、Beclin1、ULK1、AMBRA1的表达，而水飞蓟宾与阿霉素联合可进一步增强LC3-II表达，阻断阿霉素诱导的保护性自噬，促进PC-3细胞凋亡。有研究发现水飞蓟宾（25 μmol/L）、紫杉醇（10 nmol/L）单独处理使胃癌SGC-7901细胞G2/M期比例增加，联合处理后该比例进一步升高，同时G1和S期细胞数量减少，联合处理还下调了细胞周期蛋白依赖性激酶1（Cdc2）和M期诱导磷酸酶3（Cdc25C）的表达，抑制了Cdc25C/Cyclin B1/Cdc2通路，表明水飞蓟宾辅助紫杉醇治疗可降低紫杉醇的用药剂量，进而减低不良反应[39]。 水飞蓟宾联合用药抗肿瘤作用机制见表2。 3  结语 水飞蓟宾为一种天然的黄酮类化合物，关于其抗肿瘤作用的多项研究揭示了在肿瘤治疗领域中的巨大潜力，已有大量研究从不同角度探索水飞蓟宾单用和联合使用抗肿瘤的作用机制。水飞蓟宾单独使用时可以作用于多个分子靶点，通过调控蛋白表达、调节相关信号通路、抑制糖酵解和影响细胞代谢来抑制肿瘤细胞的增殖和凋亡，并抑制肿瘤细胞上皮–间质转化和血管生成；与其他放化疗药物联用还具有协同增敏、增效以及降低不良反应的作用。水飞蓟宾可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，但其具体分子机制还存在诸多未知，如在调控相关信号通路方面，虽然发现水飞蓟宾可影响ERK/ p38MAPK、PI3K/Akt/mTOR等信号通路，但这些通路之间的相互作用尚未完全阐明；在诱导肿瘤细胞的凋亡过程中，除了已知的相关蛋白和信号通路，可能还存在其他未被发现的关键分子和调控机制。此外，水飞蓟宾在体内的药动学特性，如吸收、分布和代谢等，还需要更深入的研究。在水飞蓟宾的溶解度和生物利用度方面，Tartari等[40]研究开发了水飞蓟宾负载的纳米乳液，其具有良好的理化性质、稳定性、黏膜黏附性和流变学特性，有望克服其溶解度和生物利用度的问题。因此，未来水飞蓟宾的研究应聚焦于其分子机制的进一步阐明和临床应用的优化，通过动物模型的抗肿瘤效果评估，结合毒理学评估，可以为水飞蓟宾的安全性和有效性提供依据，同时收集更多临床试验数据，分析水飞蓟宾在不同肿瘤类型和不同患者群体中的疗效，不断优化水飞蓟宾作为抗肿瘤药物的开发，以期达到治疗肿瘤的新突破。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：李非鸿，王  宇．水飞蓟宾抗肿瘤作用研究进展  [J]. 现代药物与临床, 2025, 40(10): 2647-2654 END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235