NANT 2021-02: A Randomized Phase 2 Study of 131I-MIBG With Vorinostat VS. 131I-MIBG With Dinutuximab vs. 131I-MIBG With Dinutuximab and Vorinostat for Relapsed or Refractory Neuroblastoma

Patients will then be randomized at study entry to one of three treatment arms. Patients on Arm A will receive a single treatment course with 131I-MIBG with vorinostat. Patients on Arm B will receive a single treatment course with 131I-MIBG and dinutuximab. Patients on Arm C will receive a single treatment course with 131I-MIBG with dinutuximab + vorinostat. After this course of treatment, we will check to see your response and then check to see how you are doing over time. All patients may choose to proceed to a second course of the same treatment if they and their physician feel healthy enough to do so. Approximately 118 patients will be receiving therapy on this trial.

开始日期2026-12-31

申办/合作机构

New Approaches to Neuroblastoma Therapy

[+2]

ChiCTR2600129744

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

An assessment of the human biodistribution and radiation dosimetry of the radionuclide-labeled IR199 in patients with gastric cancer and pancreatic cancer

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

复旦大学附属华山医院

NCT05514106

/ Enrolling by invitation临床4期IIT

Myocardial 123I-MIBG Scintigraphy in Aging and Neurodegenerative Disease

The purpose of the study is to investigate the use of a special radioactive drug called 123I-MIBG and myocardial MIBG scintigraphy. This scan may be able to help determine who may have a certain kind of neurologic disorder called Lewy Body Disease.
The overall purpose of this study is to correlate myocardial MIBG scintigraphy findings with clinical diagnosis. Myocardial MIBG scintigraphy imaging will be combined with other clinical, neuropsychological and neuroimaging findings to improve the prediction for underlying Lewy Body Disease.

开始日期2023-05-08

申办/合作机构

Mayo Clinic

100 项与碘[131I]苄胍相关的临床结果

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100 项与碘[131I]苄胍相关的转化医学

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100 项与碘[131I]苄胍相关的专利（医药）

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744

项与碘[131I]苄胍相关的文献（医药）

2026-08-01·Journal of the American College of Radiology

ACR Appropriateness Criteria® Staging and Follow-Up of Adrenal Cancer

Review

作者: Solórzano, Carmen C ; Caserta, Melanie P ; Khatri, Gaurav ; Purysko, Andrei S ; Lew, Susie Q ; Ristau, Benjamin T ; Catanzano, Tara M ; Taffel, Myles T ; De Leon, Alberto Diaz ; Jeavons, Cassandra ; Surabhi, Venkateswar R ; Chang, Silvia D ; Nicola, Refky ; Schultz, David ; Ulaner, Gary A ; Refaat, Tamer ; Raj, Nitya

Primary adrenal gland malignancies include adrenocortical carcinoma (ACC) and pheochromocytoma. For initial staging and restaging or surveillance of known or suspected ACC, MRI of the abdomen and pelvis without and with contrast, CT of the abdomen and pelvis with contrast, CT of the chest with contrast, and fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)-PET/CT, or FDG-PET/MRI are recommended to assess for local extent and distant metastases or to evaluate for recurrence. For initial staging and restaging or surveillance of known or suspected pheochromocytoma, MRI of the abdomen and pelvis without and with contrast, CT of the abdomen and pelvis with contrast, CT of the chest with contrast, DOTATATE PET/CT, or DOTATATE PET/MRI are recommended to assess local extent and distant metastases or to evaluate for recurrence. Meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scan whole body with single-photon emission CT (SPECT) or SPECT/CT area of interest is an acceptable alternative for initial staging of known or suspected pheochromocytoma, in particular to determine eligibility for I-131 MIBG therapy. The American College of Radiology Appropriateness Criteria are evidence-based guidelines for specific clinical conditions that are reviewed annually by a multidisciplinary expert panel. The guideline development and revision process support the systematic analysis of the medical literature from peer reviewed journals. Established methodology principles such as Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation or GRADE are adapted to evaluate the evidence. The RAND/UCLA Appropriateness Method User Manual provides the methodology to determine the appropriateness of imaging and treatment procedures for specific clinical scenarios. In those instances where peer reviewed literature is lacking or equivocal, experts may be the primary evidentiary source available to formulate a recommendation.

2026-07-01·European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

High-dose ¹³¹I-metaiodobenzylguanidine therapy in relapsed high-risk neuroblastoma: a descriptive analysis of clinical outcomes and associated factors

Article

作者: Kunita, Yuuji ; Akatani, Norihito ; Hiromasa, Tomo ; Mori, Hiroshi ; Kinuya, Seigo ; Inaki, Anri ; Wakabayashi, Hiroshi ; Fujiki, Toshihiro ; Kayano, Daiki ; Araki, Raita ; Kuroda, Rie ; Watanabe, Satoru

PURPOSE: Relapsed high-risk neuroblastoma has poor prognosis despite aggressive salvage therapies. This study retrospectively examined 37 consecutive relapsed patients treated with high-dose ¹³¹I-metaiodobenzylguanidine (mIBG) to explore clinical and treatment-related factors associated with overall survival (OS). METHODS: The patients received high-dose 131I-mIBG (≥ 444 MBq/kg) between September 2009 and December 2019. The prognostic factors analysed were as follows: relapse order (second or third vs. first), age, lesion type at 131I-mIBG therapy, Curie score (> 2 vs. ≤2), SIOPEN (> 2 vs. ≤2), presence of pain, prior allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT), prior external-beam radiotherapy (EBRT), MYCN status and tumour response (complete remission [CR] vs. non-CR). OS was estimated using Kaplan–Meier analysis, with significance determined by log-rank tests and Cox regression. RESULTS: Of the 37 patients, 24 died during follow-up. Among the 36 evaluable patients, the 5-year OS rate from the 131I-mIBG infusion was 41% ± 8%. In the univariable analysis, second or subsequent relapse, a Curie score > 2, a SIOPEN score > 2, pain at infusion, absence of prior EBRT, prior allogeneic HSCT, and failure to achieve CR were associated with poorer OS. The absence of pre-131I-mIBG EBRT and prior allogeneic HSCT remained significantly associated with inferior OS in the multivariable analysis. CONCLUSION: High-dose 131I-mIBG yielded a 5-year OS of 41% in relapsed high-risk neuroblastoma. Lack of pre-131I-mIBG EBRT and previous allogeneic HSCT were independent indicators of poor prognosis. Early incorporation of 131I-mIBG and strategic patient selection may improve outcomes. Prospective studies with molecular profiling are warranted.

2026-07-01·ENDOCRINE-RELATED CANCER

Molecular imaging and radioligand therapies in pheochromocytomas and paragangliomas

Review

作者: Hernandez-Felix, Jorge H ; Lin, Frank I ; Pavel, Marianne ; Riechelmann, Rachel ; Taïeb, David ; Varghese, Diana ; Grozinsky-Glasberg, Simona ; Golagha, Mahshid ; Fazio, Nicola ; Pacak, Karel ; del Rivero, Jaydira ; Jha, Abhishek

Abstract:

Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are rare neuroendocrine tumors of neural crest origin that exhibit wide clinical and biological heterogeneity. While surgical resection remains the only curative option, many patients have unresectable or metastatic progressive disease with uncontrolled secretion, requiring alternative management strategies. Advances in genetics have revealed germline pathogenic variants in up to 30–40% of cases, refining tumor classification and guiding the use of molecularly targeted imaging. Functional imaging modalities, such as 68Ga or 64Cu-DOTA-SSA (somatostatin analogs), 18F-FDOPA, 18F-FDG and 123I-MIBG, exploit tumor biology, such as somatostatin receptor expression, catecholamine biosynthesis and altered glucose metabolism. These approaches not only improve diagnostic accuracy but also help in prognosis and selection to therapies. Radioligand therapies have emerged as a pivotal option in advanced PPGLs. High-specific-activity 131I-MIBG has demonstrated durable disease control, symptomatic improvement and favorable safety in multicenter studies, leading to US Food and Drug Administration approval for metastatic PPGL, although currently not commercially available. More recently, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with 177Lu-DOTATATE has shown disease control rates of 80–100% in prospective and retrospective trials, with outcomes enhanced by standardized dosing strategies. Ongoing studies are evaluating PRRT in genetically defined subgroups and exploring synergistic combinations, including radiosensitizing approaches.

项与碘[131I]苄胍相关的新闻（医药）

2026-07-29

·核言阅舍

Theranostic digital twins: Concept, framework and roadmap towards personalized radiopharmaceutical therapies

1. 引言癌症是一类复杂疾病，同时也是全球主要致死病因。尽管肿瘤治疗近年取得诸多进展，但现有多种疗法对不同类型肿瘤疗效往往有限，凸显持续开展研发工作的必要性。除此之外，当前多数治疗方案尚未实现真正意义上的个体化，仍普遍采用经验性 “一刀切” 模式。与此同时，肿瘤自身的复杂特征，例如异质性、肿瘤微环境相关特性，均为关键影响因素，却未能充分纳入现有肿瘤治疗策略考量范围。此外，绝大多数疗法均存在损伤正常组织的潜在风险，这一点限制了治疗剂量向上爬坡。放射性药物治疗（RPT）是肿瘤治疗体系中应用历史悠久的手段，近期在晚期前列腺癌（PCa）与神经内分泌肿瘤（NETs）管理中占据关键地位。放射性药物治疗虽不属于新兴技术，却是经过充分循证验证、体系成熟的治疗手段。其适用范围涵盖分化型甲状腺癌、甲状腺良性疾病、色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）滑膜消融，以及乳腺癌、前列腺癌难治性骨痛的姑息治疗。此外，借助90Y 选择性内照射放疗（Y-90-SIRT）开展肝细胞癌（HCC）及肝转移灶消融，已证实疗效确切，多数临床指南予以推荐。除上述成熟应用场景外，多款新型疗法陆续获批上市，其中包括针对鳞状细胞癌的方案，以及大量处于临床试验阶段的诊疗一体化候选药物。我们应当认识到放射性药物治疗悠久的发展历程，既包含沿用至今的经典方案，也不断涌现出新的治疗手段。部分早期疗法，例如用于真性红细胞增多症治疗的 ³²P、间碘苄胍（MIBG）治疗、靶向 CD20 单克隆抗体治疗淋巴瘤，虽临床应用逐渐减少，但印证了核医学诊疗一体化方案深厚的发展历史。依托已有成功经验，学界持续开展研究，推动放射性药物治疗拓展至其他疾病领域，例如多发性骨髓瘤与浆细胞疾病，预期未来放射性药物治疗将承担更为重要的临床角色。然而，尽管欧盟《欧罗托姆条约》配套欧盟理事会指令等法规文件明确要求实施个体化剂量测算，临床中个体化剂量学评估却极少开展。放射性药物治疗存在一项重大短板：绝大多数患者均采用标准化经验给药活度（例如 7.4 GBq）。举例而言，¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE（Lutathera）获批方案采用固定给药剂量（7.4 GBq，每 8 周一次，共计 4 周期），并未强制要求实施个体化剂量学测算。除此之外，神经内分泌肿瘤肽受体放射性核素治疗（PRRT）中，危险器官往往无法达到最大耐受剂量。大部分患者最终仍会出现疾病进展，经验性 “一刀切” 方案极有可能造成大量患者治疗剂量不足。以前沿放射性药物治疗方案为例：¹⁷⁷Lu-PSMA 等疗法在晚期前列腺癌，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPCa）治疗中展现出突出疗效。¹⁷⁷Lu-PSMA 这类靶向疗法依托前列腺癌细胞表面前列腺特异性膜抗原（PSMA）的高表达特征发挥作用。PSMA 是评估疾病进展的核心生物标志物，对指导治疗决策、监测疗效具备关键价值。除作为生物标志物之外，PSMA 还参与前列腺癌多项生物学进程，包括肿瘤增殖、转移与恶性侵袭特征调控。肿瘤细胞高表达 PSMA，使其成为极具潜力的治疗靶点，能够实现靶向杀伤，同时尽可能降低对正常组织的脱靶效应。不仅限于治疗层面，PSMA 同样具备重要诊断价值，可用于检出、随访前列腺癌病灶，辅助肿瘤分期与预后评估。尽管疗效突出，现有放射性药物治疗方案仍面临一项核心难题：缺少个体化治疗对应的特异性优化方案。值得关注的是，所有转移性去势抵抗性前列腺癌患者均采用同一套标准化治疗方案，凸显该领域个体化医疗存在显著短板。“一刀切” 模式同时增加给药过量与给药不足两类风险，难以在实现理想肿瘤控制效果的同时规避正常组织并发症。事实上，在当前非个体化治疗模式下，危险器官（如唾液腺）所接受的吸收剂量跨度可达一个数量级，临床因此倾向采取保守给药方案，造成大量患者治疗剂量不足。因此亟需创新手段优化治疗方案，减轻治疗相关不良反应，改善接受放射性药物治疗患者的生存状态。找到有效的毒性管控手段，是保障患者全程治疗生活质量的关键。肿瘤其他细分领域的个体化治疗研发已取得长足进展。借助组学技术（基因组学、影像组学等）、人工智能（AI）等前沿技术，研究者能够筛选特异性生物标志物，用于预测治疗应答、指导个体化方案制定。相关临床试验与真实世界研究均观察到可观结果，证明个体化治疗有望大幅改善患者预后与生活质量；我们相信，若将个体化理念引入放射性药物治疗领域，同样能够产生积极临床价值。学界已经开展部分前期研究，探索精准放射性药物治疗方案，并获得初步阳性结果。本文将相关技术路径分类汇总（见图 1），划分为四大方向：（1）临床生物标志物；（2）影像生物标志物；（3）基于生理学的药代动力学模型（PBPK）；（4）计算肿瘤学方法。但是，依托上述手段实现放射性药物治疗个体化的潜力尚未得到充分挖掘。除此之外，不少模型依托人群平均数据构建，天然缺少个体化适配能力，并且未能纳入放射性药物治疗所需的多尺度建模框架。此外，计算技术与影像技术近年来发展迅猛。生成式人工智能取得长足进展，叠加计算能力的提升，推动仿真模拟与大数据分析技术持续进步，助力数学肿瘤学领域发展。生成式人工智能具备重建、优化图像的能力；例如，可将短扫描时长、低分辨率影像（如 SPECT 影像）映射转换为高分辨率影像（PET 影像），显著提升评估质量。数学肿瘤学（计算肿瘤学）依托数学模型与计算手段，解析并预测肿瘤生长、进展以及治疗应答的动态规律。在核医学领域，上述技术能够优化影像采集方案与治疗策略，提升肿瘤诊疗的精准度与有效性。显像设备技术实现重大革新，探测器灵敏度得到显著提升；超大视野成像系统可实时观测器官间相互作用。相关技术进步催生一系列肿瘤诊疗全新工具与方法，涵盖预后预判、治疗方案优化等方向。肿瘤数字孪生（DT）是计算肿瘤学与数学肿瘤学极具代表性的发展方向。数字孪生借助数学模型构建肿瘤及其微环境的虚拟副本，可用于模拟、预测肿瘤在不同治疗干预下的生物学行为，从而实现更加精准的个体化治疗方案设计与优化，有望改善肿瘤患者预后。在放射性药物治疗领域，本团队近期提出诊疗一体化数字孪生（TDT）概念。我们预判，诊疗一体化数字孪生将重塑放射性药物治疗方案的设计与优化流程：首次实现虚拟环境下放射性药物体内分布与治疗效应的真实仿真模拟。诊疗一体化数字孪生可预测放射性药物在各组织器官内的分布特征，同时测算靶病灶与正常组织受到的辐射剂量，为放射性药物治疗最优剂量方案设计提供依据。除此之外，诊疗一体化数字孪生能够针对患者特异性肿瘤与正常组织，模拟不同辐射给药方案下的治疗应答，实现个体化治疗计划制定，适配不同患者的治疗需求。总体而言，数字孪生应用于放射性药物治疗，有望提升疗效、降低辐射相关毒性，最终改善患者临床结局。本文旨在构建一套完整发展路线图，推动诊疗一体化数字孪生技术不断完善并落地应用，使其成为优化放射性药物治疗极具前景的新一代技术路径。首先简要介绍数字孪生、诊疗一体化数字孪生相关概念；继而提出诊疗一体化数字孪生研发与落地实施的整体框架与路线图；最后阐述本文推荐的技术发展策略，梳理未来研究方向，并作出总结。2. 数字孪生与诊疗一体化数字孪生近年来，数字孪生凭借在各类研发场景中的应用潜力获得广泛关注，已在工业、医疗健康领域逐步落地。数字孪生依托多源数据构建物理实体、系统或流程的虚拟副本。数字孪生能够仿真真实系统的运行特征与性能表现，支撑深度分析、方案优化与科学决策。在医疗领域，研究者利用数字孪生搭建更可行、精度更高的模型，服务个体化诊断与治疗。目前已开发各类跨尺度数字孪生模型，尺度覆盖亚细胞水平至完整器官水平，并针对特异性疾病、全身性疾病开展相关研究。随着肿瘤定量实验技术、数学计算理论与建模方法持续发展，搭建并利用数字孪生解析肿瘤动态特征、实现肿瘤患者个体化管理的研究思路愈发受到重视。数字孪生在医疗领域拥有多样应用场景，涵盖生物制造、病毒感染疾病、骨科手术、心血管疾病、营养学、新药研发、神经疾病与肿瘤学。数字孪生在新药研发领域备受关注，学界提出药物研发数字孪生（DDDT）概念，赋能药物研发全流程。另有研究搭建神经系统疾病数字孪生，用于优化多发性硬化患者的诊断、治疗与管理方案。同时，数字孪生被应用于精准肿瘤诊疗，可预测前列腺癌进展、儿童肿瘤相关神经系统并发症。现行放射性药物治疗方案往往忽略多项能够影响治疗计划与临床结局的关键因素：肿瘤相关特征，包括异质性、肿瘤微环境、转移扩散模式、病灶大小、体积与解剖位置；正常组织相关特征，包括器官功能、放射敏感性、血流灌注水平。除此之外，免疫系统状态、肿瘤与正常组织药代动力学、受体密度及其异质性、蛋白结合率、年龄、性别、社会经济水平、联合治疗方案等关键因素，尚未被充分纳入现有治疗体系考量范围。这种存在局限性、非个体化的治疗模式，提升了给药过量或给药不足、不良反应发生以及治疗失败的风险。因此本文提出个体化技术路线：依托诊疗一体化数字孪生（TDT），整合患者临床数据与先进计算建模，搭建虚拟治疗仿真环境。在虚拟环境内可测试并优化多种治疗方案，为每位患者筛选适配的个体化方案。该技术路径有望改善治疗效果、提升患者生活质量，同时降低医疗开支、减轻患者经济负担。图 2 直观展示本文提出的技术思路：依托诊疗一体化数字孪生，搭建实体生物学世界与个体化虚拟诊疗世界之间的桥梁。诊疗一体化数字孪生是基于影像与临床数据构建的患者虚拟数字化模型，可在模型上开展虚拟治疗试验。结合诊断核医学扫描或其他模态影像获取的数据，仿真模拟不同给药方案，诊疗一体化数字孪生最终实现放射性药物治疗方案的优化与个体化。我们所提出的诊疗一体化数字孪生（TDT）依托可获取的患者个体化信息构建，包含影像数据与临床资料。诊疗一体化数字孪生远不止单一专用解决方案；它是一套兼具探索与问题求解能力的研究范式，提供实现放射性药物治疗个体化的工具，可供研究并优化各类干预参数，例如（特定比活度条件下的）最优给药活度、给药部位、给药间隔、给药方案曲线，以及联合干预手段 / 联合治疗方案。诊疗一体化数字孪生可支撑可靠的预测性剂量学研究；我们将依托临床试验数据，并前瞻性采集更多临床数据，用以验证和完善诊疗一体化数字孪生模型。我们能够预测治疗用放射性药物的时间 - 活度曲线（TAC），甚至在首个治疗周期给药前即可完成吸收剂量评估（本文将其定义为预测性剂量学，突破当前仅能在影像采集后开展剂量测算的模式）。本文提出的诊疗一体化数字孪生技术路线，契合当下兴起的硅上模拟 / 计算虚拟临床试验发展方向。美国食品药品监督管理局（FDA）持续出台相关指导文件，支持在申报材料中采用上述模型与虚拟临床试验；欧盟 REACH 法规（化学品注册、评估、授权和限制法规）也倡导运用硅上模拟技术，减少动物实验，二者均体现了这一趋势。美国 FDA 于 2023 年推出新法规：新药完成包含 “计算机建模” 在内的多轮 “非临床研究” 且取得理想结果后，可不必开展动物实验，直接推进至人体临床试验阶段。2. 诊疗一体化数字孪生（TDT）框架为实现研发个体化放射性药物治疗诊疗一体化数字孪生的核心目标，本节首先搭建通用框架，阐明预测治疗结局的技术思路。该框架完整梳理精准预测、优化治疗方案所需的全部流程与组成模块。诊疗一体化数字孪生整体框架如图 3 所示。如图可见，依托多模态、多尺度数据，结合先进计算模型、数学模型或人工智能模型，即可搭建诊疗一体化数字孪生模型。模型构建完成后，结合临床实际场景，开展多目标、多尺度任务的疗效预测与方案优化。下文中，我们将对框架内各组成模块进行详细阐述。 2.1 数据与数据采集策略放射性药物治疗（RPT）属于复杂治疗手段，横跨多个学科领域，涵盖医学、物理学、数学、放射生物学、放射化学、生理学、药理学以及免疫学。融合上述多学科研究方法，是保障放射性药物治疗有效、安全、最大限度降低患者不良反应的关键。此外，放射性药物治疗对人体产生的作用机制高度复杂，各类效应之间相互关联；可采用多尺度研究框架，在不同空间尺度下开展放射性药物治疗的研究与方案优化。在此背景下，搭建诊疗一体化数字孪生（TDT）需要采集从亚原子尺度直至全身尺度的多尺度数据。相应地，数据采集与分析覆盖的时间尺度可从数秒跨度至数月。基于上述特点，需要收集涵盖多空间尺度、多模态类型的数据，用以构建通用性强的诊疗一体化数字孪生模型。下文列举应当采集的数据类型，相关数据类别在图 4 中予以展示。为清晰阐明数据采集流程，我们采用一套综合性策略，整合适配该治疗场景的各类诊断技术。通过血液检测评估能够反映患者健康状态的核心生化标志物；尿液检测可提供治疗影响机体代谢过程的相关信息。影像模态（以 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗中的 SPECT/CT 显像为例）发挥关键作用，可提供详尽的解剖与功能信息，形成完整数据集，支撑精准疗效评估。除此之外，可穿戴传感器能够实现实时监测，捕捉放射性药物治疗全程机体动态生理变化。鉴于该治疗手段作用机制精细复杂，本文提出的研究方案设计一系列针对性实验与检查，确保全面采集相关数据。药代动力学是放射性药物治疗中的核心参数，通过动物实验数据与患者临床数据联合分析精准测算，为模型构建奠定坚实基础。以上详细阐述旨在清晰说明本研究的数据采集专用技术路线，该方案专门适配 ¹⁷⁷Lu-PSMA 等放射性药物治疗的复杂特征。必须着重强调：本文提出的数据采集方案本质上具备多尺度、多模态特征，覆盖人群、个体、组织 / 器官以及细胞多个维度。整套研究方案将收集上述各尺度下的多元化数据集。后续计划依托采集得到的数据搭建标准化生物样本库。借助这一布局，我们能够构建多种模型并开展深度分析，进一步揭示不同尺度采集数据内部复杂的关联规律。2.1.1 理化数据理化数据是构建诊疗一体化数字孪生模型不可或缺的组成部分，重点反映放射性药物理化特性。核心考量指标包括物理半衰期、最大可给药活度与比活度，上述参数影响药物体内递送、治疗疗效与毒性水平。化学杂质与放射化学杂质会改变药物体内行为，进而影响疗效与安全性。剂量率、射线类型、粒子能量、射程以及传能线密度（LET）是影响放射生物学事件的关键因素。举例而言，β 发射核素粒子射程最长可达 12 mm、传能线密度较低（约 0.2 keV/mm），因此组织穿透能力更强；而 α 粒子射程适中（50～100 μm），传能线密度高（80 keV/mm）。上述理化特性决定放射性药物与细胞、组织之间的相互作用模式，直接影响治疗效果与潜在不良反应。区分 β 发射核素与 α 粒子的特征，对于理解辐射作用规律、评估疗效与潜在不良事件至关重要。2.1.2 药理学数据放射性药物药代动力学（放射药代动力学）是放射性药物治疗取得成功、搭建诊疗一体化数字孪生模型的关键基础。该领域研究放射性药物在体内的分布与清除规律，用于预判治疗效果、评估不良反应风险，尤其关注肾脏、骨髓等关键器官。重要药理学参数包含蛋白结合率、代谢特征、通透性、溶解度、转运机制、脂溶性以及药物相互作用。白蛋白等血液蛋白能够显著影响药物分布与清除过程；通透性与溶解度决定药物全身分布特征。转运机制支配放射性药物在体内的转运路径，脂溶性同样影响体内分布模式。搭建诊疗一体化数字孪生模型时必须纳入放射性药物 - 其他药物相互作用，该作用可改变疗效与安全性，在联合治疗场景下尤为重要。2.1.3 生理学数据明确影响放射性药物药代动力学的生理学因素，是研发并实现放射性药物治疗个体化的基础。想要在最大限度降低不良反应的前提下获得最优疗效，需要依托各类生理学参数开展精准建模与个体化给药方案设计。药代动力学研究放射性药物的吸收、分布、代谢与排泄过程，是放射性药物治疗成功的核心保障。器官功能、受体密度、血流速率、蛋白表达水平、组织组分与体积等生理学过程，能够复杂调控放射性药物药代动力学特征。例如：心功能依靠血流循环调控放射性药物全身分布；肾功能主导药物经尿液排泄。受体密度决定放射性药物结合水平，血流速率影响药物向各器官递送。血液蛋白丰度可调控代谢与清除过程。微流控芯片、类器官等芯片器官技术不断发展，为生理学数据采集提供新途径，有助于深入解析生理学过程，推动放射性药物治疗模型与给药方案持续优化。2.1.4 放射生物学数据构建面向放射性药物治疗的个体化诊疗一体化数字孪生，需要掌握影响肿瘤细胞与周围正常组织的核心放射生物学现象。相关因素包括肿瘤微环境、放射敏感性、损伤修复机制、适应性反应、旁观者效应、氧合水平、脉管系统、肿瘤再增殖与细胞周期再分布。肿瘤微环境受缺氧、酸碱度、营养供给等因素调控，显著影响肿瘤生长与放射性药物治疗应答。放射敏感性代表细胞固有的辐射易感程度，建模过程中必须予以考量，同时说明放射生物学理论需要更深层次融入核医学临床实践。DNA 损伤修复能力与修复机制是建模的核心参数，同时需要考虑放射性药物治疗特有的剂量率持续衰减特征。该特征会影响细胞周期再分布、肿瘤再增殖、适应性反应等生物学过程，因此必须纳入诊疗一体化数字孪生模型。除此之外，肿瘤脉管结构与氧合状态是实现个体化数字孪生、完整还原放射生物学复杂特征的重要要素。2.1.5 免疫学数据放射性药物能够激活多条免疫通路，是放射性药物治疗发挥疗效的关键。这类通路调控肿瘤与正常组织内部免疫应答，最终影响临床结局。搭建诊疗一体化数字孪生模型时，纳入肿瘤微环境免疫状态，有助于解析辐射与肿瘤、正常器官之间的相互作用。核心调控通路包括免疫细胞调控、促进免疫细胞浸润、诱导免疫原性细胞死亡、协同免疫检查点抑制剂发挥作用。在模型中引入免疫检查点抑制剂相关机制，有助于优化放射性药物治疗疗效。肿瘤微环境内细胞因子表达水平能够调控免疫应答，进而改变放射性药物治疗效果。肿瘤抗原能够诱发机体免疫应答，将其纳入建模体系，有助于激活抗肿瘤免疫、提升治疗效果。免疫抑制现象会限制放射性药物治疗疗效，建模过程需要充分考量，从而寻找突破该屏障的治疗策略。2.2 建模在诊疗一体化数字孪生研发过程中，先进数学、统计学、计算科学与人工智能方法是搭建精准模型、优化放射性药物治疗方案的核心工具。常微分方程（ODE）作为一类数学手段，可对动态生物与生理系统建模，涵盖药代动力学、细胞群体内部复杂相互作用、辐射对细胞动力学的影响以及免疫系统辐射应答。偏微分方程（PDE）应用于诊疗一体化数字孪生建模，能够刻画辐射在肿瘤及周围组织内的时空分布特征，预测递送辐射剂量，保障治疗有效且安全。相关建模方向包括：采用达西模型模拟流体流动解析组织动力学、完整的对流 - 扩散 - 反应（CDR）建模、依托组织病理学的反应扩散偏微分方程建模，用于解析缺氧等生理学因素对剂量分布的影响。机器学习、深度学习等人工智能方法，依托海量数据集解析复杂系统，挖掘潜在规律，识别传统统计学方法难以发现的内在关联。例如深度学习算法在医学影像分析、肿瘤区域勾画、治疗计划设计与实施优化中起到关键作用；机器学习可基于 PET 影像预测剂量分布。与数学模型、人工智能技术互为补充，蒙特卡洛模拟等计算工具能够在原子尺度模拟辐射输运行为，助力预判辐射诱发的生物学效应。上述各类技术共同构成诊疗一体化数字孪生完整建模体系，能够从多维度解析生物系统时空动力学特征，优化放射性药物治疗临床结局。2.3 应用方向本文提出的诊疗一体化数字孪生（TDT）采用综合性研究思路，整合多尺度各类影响因素，实现放射性药物治疗疗效预测与方案优化。该模型可完成一系列多尺度、多目标任务的预测或优化工作。模型能够开展的核心预测内容之一是放射性药物治疗的物理剂量与生物学剂量。通过纳入放射性药物自身属性以及人体相关影响因素，模型可预测肿瘤与正常组织所接受的辐射剂量。上述预测结果能够为治疗计划制定提供依据，保障处方给药剂量具备适宜性与安全性。模型另一项预测内容为基于肿瘤应答、疾病进展、生存结局的临床疗效预判。相关信息可为临床治疗决策提供参考，实现治疗方案优化。远期继发风险是放射性药物治疗另一项重要考量指标。模型可预测不良反应发生概率，例如辐射诱发的正常组织并发症、第二原发恶性肿瘤。患者生活质量同样是放射性药物治疗中不可忽视的评价维度。模型可纳入治疗时长、不良反应、症状管控等因素，预判治疗对患者生活质量产生的潜在影响。相关信息能够辅助临床决策，最大限度保障患者整体健康状态。除疗效预测之外，诊疗一体化数字孪生还可用于放射性药物治疗方案优化。临床医师与科研人员可借助模型优化给药方案曲线，确定最优给药活度、给药次数以及给药间隔。依托上述信息可为患者制定个体化方案，最大化治疗疗效。除此之外，诊疗一体化数字孪生可用于优化比活度、给药时机以及放射性药物与其他药物之间的相互作用。综合放射性药物特性、肿瘤微环境、患者既往病史与合并用药信息，模型能够为每位患者推荐最优治疗方案。3. 诊疗一体化数字孪生体系搭建诊疗一体化数字孪生模型包含三大核心模块：放射药代动力学引擎、放射生物学优化模块、免疫调控模块。下文对模型进行详细阐述。3.1 放射药代动力学引擎模型核心模块为基于生理学的放射药代动力学（PBRPK）模型，可依托数学方法、计算手段或人工智能算法构建。该引擎依托患者数据（影像、实验室检验及其他临床检测结果），整合理化、药理与生理学参数搭建而成。基于人体完整生理结构，PBRPK 模型设置多个房室。PBRPK 模型能够预测物理辐射剂量与远期继发风险，同时对药代动力学特征与给药时序方案进行调控。3.2 放射生物学优化模块模型增设放射生物学优化模块，依托放射生物学特征实现诊疗一体化数字孪生模型的个体化调优。该模块通过实验室检测或其他测量手段采集放射生物学参数，例如放射敏感性、损伤修复能力、细胞增殖能力，依托该模块实现放射性药物治疗个体化方案设计。增设该优化模块能够提升模型对生物学剂量与临床结局的预测能力。建模过程需要纳入多种放射生物学效应，包括细胞死亡、细胞损伤修复、细胞周期效应、信号传导、基因表达、诱变效应以及基因组不稳定性。尽管放射性药物治疗领域已开展大量放射生物学研究，但仍存在诸多未知机制。例如放射基因组学是一门快速发展的学科，旨在筛选与放射敏感性、放疗应答相关的遗传标志物。通过分析个体基因图谱，放射基因组学可预判放疗不良反应发生风险与治疗应答水平。依托患者基因图谱定制治疗方案，放射基因组学有望推动放射性药物治疗进一步发展。阐明遗传因素如何调控辐射应答，有助于提升疗效、降低不良反应、改善患者预后。但该学科仍处于发展阶段，仍需开展更多研究，解析遗传因素与辐射治疗之间复杂的相互作用。持续深入研究，推动放射基因组学数据有效融入临床实践与诊疗决策至关重要。3.3 免疫调控模块免疫系统在放射性药物治疗中发挥关键作用，因此可通过增设免疫调控模块完善诊疗一体化数字孪生模型。该模块将肿瘤微环境、免疫原性细胞死亡、抗原表达、细胞因子等免疫学参数纳入诊疗一体化数字孪生模型，实现模型优化与个体化适配。上述免疫学指标可通过实验室检测或其他手段获取。肿瘤微环境是一套复杂系统，包含多种免疫细胞、生长因子与细胞因子。掌握患者肿瘤微环境的特异性特征，有助于预判患者对不同疗法的应答水平。同理，辐射诱发的免疫原性细胞死亡（包括凋亡、坏死）同样是评估治疗应答的重要指标。将抗原信息纳入诊疗一体化数字孪生模型同样具备重要价值。抗原是可被免疫系统识别、能够诱发免疫应答的分子。明确患者肿瘤特异性抗原，有助于预判免疫治疗疗效。细胞因子表达水平是另一项可纳入模型的重要参数。细胞因子由免疫细胞合成，在免疫应答过程中承担关键作用；明确患者体内细胞因子表达模式，能够预判不同疗法的治疗效果。总体而言，在放射性药物治疗模型中引入免疫调控模块，可更加个体化、精准地预测患者治疗应答。上述免疫相关指标均可通过实验室检测或其他方式获得，为优化患者诊疗方案提供有效依据。4. 诊疗一体化数字孪生发展路线图本文提出一套分阶段搭建诊疗一体化数字孪生（TDT）的技术路径，整体划分为四大核心阶段：（1）模型构建与参数估计；（2）模型个体化适配与优化；（3）模型校准、迭代完善与验证；（4）模型落地应用与持续更新。下文将对各阶段进行详细阐述，整体流程见图 5。 4.1 模型构建与参数估计搭建诊疗一体化数字孪生模型的第一步是采集患者数据。如前文所述，构建初始模型需要多模态、多尺度的各类数据。由于本研究的诊疗一体化数字孪生核心引擎为基于生理学的放射药代动力学（PBRPK）模型，因此核心数据为能够影响放射药代动力学特征的相关指标。这套综合性数据集涵盖各类理化、生理与药理学信息，依托精准检测手段获取：通过血液检测分析特异性生物标志物，尿液检测评估代谢指标，PET、CT 等高端影像设备采集详尽的解剖与功能信息。此外，穿戴式体表传感器可监测生命体征，持续采集心率、活动水平等指标数据。上述数据采集需要采取具有针对性、适配患者个体特征的方案。举例而言，血液检测可重点关注肿瘤标志物，尿液分析评估代谢谱特征；影像检查可依据患者个体需求选用不同扫描方案。而穿戴式传感器能够实现持续监测，且侵入性较低，从而完整反映患者健康状态。基于预期实现的个体化程度、优化目标、患者生理与生物学特征，以及所使用放射性药物种类，基于生理学的放射药代动力学引擎可构建为多种形式。例如，可搭建包含多器官、多房室以及亚房室结构的复杂全身模型；也可构建仅包含少量房室的简易模型。图 6 展示了适用于 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗的多种基于生理学的放射药代动力学模型。该场景下，可采用复杂度各不相同的房室、亚房室模型，对放射性药物的药代动力学特征开展建模。对构建完成的基于生理学的放射药代动力学（PBRPK）模型开展参数估计，是诊疗一体化数字孪生建模的关键步骤；该问题属于反问题，既可以采用传统数学方法求解，也能够借助新兴人工智能算法。例如可选用线性与非线性最小二乘拟合、遗传算法、模拟退火算法、贝叶斯方法、高斯 - 牛顿聚类（CGN）算法等传统方法。此外，生物学先验神经网络（BINN）等人工智能方法也可用于参数估计。生物学先验神经网络具备完全可解释性，并且能够融合可解释性算法。近期研究证实，生物学先验神经网络可依据耐药状态对前列腺癌患者进行分层，同时解析产生治疗耐药的分子机制，为靶向治疗提供方向。生物学先验神经网络依托生理学先验神经网络（PINN）发展而来，旨在构建可靠、稳定的算法，实现参数推断与潜在动力学过程预测，这是系统生物学的基础研究方向。受系统生物学启发，将常微分方程嵌入神经网络框架，还可采用系统生物学先验神经网络（SBINN）。Daneker 等人对系统生物学先验神经网络用于参数估计开展同行评审研究，验证参数局部可识别性，最终将系统生物学先验神经网络应用于参数辨识。虽然逻辑回归这类模型可解释性优异，但相较于深度学习模型，预测性能往往偏弱。此外，如果网络未进行合理正则化处理（生物学先验神经网络、系统生物学先验神经网络均存在该问题），模型容易发生过拟合；具备良好泛化能力的深度学习模型通常需要规模更大的数据集。为保证依托估计参数搭建的模型拥有最高精度与可靠性，需要开展参数评估与敏感性分析。该环节基于模型输入与输出之间的关联，检验各参数的有效性。敏感性分析是考察输入参数波动如何影响模型输出的关键步骤。借助敏感性分析，能够识别对模型输出影响最显著以及影响程度较低的参数。开展敏感性分析有助于筛选关键参数，优化模型，提升模型精度与预测能力。费希尔信息矩阵、自助抽样框架等新兴方法均可作为敏感性分析手段。4.2 模型个体化适配与优化提升模型个体化水平并完成优化，是诊疗一体化数字孪生模型研发中至关重要的阶段。经过该阶段处理，模型的精度与效能将得到显著提升。实现上述目标，需要整合包含放射生物学数据、免疫学数据在内的多尺度数据对模型进行完善。若要实现肿瘤组织高剂量辐射照射，同时最大限度降低周围正常组织受照剂量，这类数据不可或缺。将放射生物学数据纳入放射性药物治疗计划时，需要考量损伤修复、肿瘤再增殖、旁观者效应、适应性反应、放射敏感性等因素。把放射生物学数据融入模型，能够搭建精度更高、适配每位患者个体需求的个体化治疗方案。与之类似，免疫学数据可提供免疫系统对肿瘤细胞、放射性药物治疗产生应答的关键信息。通过分析免疫活性，研究人员能够筛选出有望从放射性药物治疗获益的患者，同时识别需要联合免疫治疗等其他方案的人群。4.3 模型校准、迭代完善与验证校准、迭代完善与验证均是预测类模型构建与评估的重要环节。当整合基于生理学的放射药代动力学引擎、放射生物学优化模块、免疫调控模块的初代诊疗一体化数字孪生模型搭建完成后，需要开展模型校准：调整模型参数，使其在特定治疗方案与尺度下性能达到最优。校准环节十分重要，能够保证模型适配目标研究问题，尽可能提升预测准确度。模型迭代完善指通过调整模型提升性能、弥补模型存在的缺陷与不足。具体方式包括新增特征或变量、调整模型结构、纳入新数据与新知识。模型迭代完善是持续性工作，科研人员持续研发新技术、新方法以提升预测模型性能。模型验证是在全新数据集或真实临床场景下评估模型性能。验证的目标是确保模型准确、稳定、有效，能够支撑可信的预测工作。诊疗一体化数字孪生模型需要开展多项治疗前规划测试，识别建模流程中的不确定性与缺陷。明确不确定性与局限性是优化模型的基础。该阶段存在大量优化空间，纳入新数据并开展分析测试，能够进一步提升模型性能。4.4 模型应用与动态更新建模工作完成后，模型可面向多种临床场景投入使用，包括治疗计划设计、预测性剂量学、临床结局预判、风险预测以及虚拟临床试验开展。需要注意：放射性药物治疗分为多个周期实施，诊疗一体化数字孪生模型可先应用于前序治疗周期；随后利用本轮采集的数据对模型更新优化，用于后续周期治疗，该流程可循环执行。这类动态诊疗一体化数字孪生（DTDT）能够进一步提升放射性药物治疗的个体化水平与优化效果。模型也可依托新增患者数据持续更新。4.5 面向 ¹⁷⁷Lu-PSMA 个体化治疗的诊疗一体化数字孪生实例下文中，我们演示如何搭建并使用诊疗一体化数字孪生模型，服务于接受 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗的患者，完整流程汇总见图 7。数据采集设想如下临床场景：一组患者确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），临床医师计划采用 ¹⁷⁷Lu-PSMA 开展疾病控制。¹⁷⁷Lu-PSMA 能否起效取决于病灶内 PSMA 受体表达水平，因此 PET 显像或 SPECT 显像数据（例如⁹⁹ᵐTc-PSMA SPECT / 显像）是开展 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗方案初步评估不可或缺的依据。除上述显像手段外，骨扫描、CT、MRI 等其他检查可提供患者特征与整体转移状态信息，包括 PSMA 阴性淋巴结与骨转移灶。但从模型构建角度而言，动态 PSMA-PET/CT 显像具备突出优势，能够提供海量数据，包含关键药代动力学参数。同时结合 PET 显像示踪剂可及性，临床可选用⁶⁴Cu-PSMA 开展 PET 显像。该放射性药物半衰期更长，有望提供更为全面的 PSMA 药代动力学信息，助力深入理解治疗动态变化规律。此外，超大视野 PET 设备（包含全身 PET 扫描仪）对于动态显像研究具备特殊价值。依托上述多模态影像，可获取数据作为模型初始输入变量。具体包括：药代动力学参数、时间 - 活度曲线形态、生物分布特征、标准化摄取值（SUV）、解剖定位信息、三维空间定位、摄取值定量、解剖信息、肿瘤大小与密度、灌注与弥散参数以及骨转移灶检出结果。除诊断影像之外，大量有价值的数据可从患者病历与各类检查结果中提取。构建完整患者档案所需核心指标包括前列腺特异性抗原（PSA）检测、全面肝肾功能检查。检测指标涵盖肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、全血细胞计数；肝脏相关指标包括谷草转氨酶（AST/GOT）、谷丙转氨酶（ALT/GPT）、总胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶（AP/ALP）、乳酸脱氢酶（LD/LDH）以及 C 反应蛋白（CRP）。血管状态评估在这套综合性评价体系中同样起到关键作用。这套完备数据集有助于更加深入掌握患者生理特征，为制定精细化、个体化治疗方案奠定基础。除此之外，采集放射生物学与免疫学数据，对于把握患者核心特征至关重要，相关信息可用于模型调控与优化。开展放射生物学优化时，可采集患者血液样本，通过基因组分析评估放射敏感性，例如单核苷酸变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）以及放射敏感性指数（RSI）相关基因。放射敏感性指数已有文献报道，由 10 个基因构成（AR、c-JUN [JUN]、STAT1、PKC [PRKCB]、Rel A [RELA]、cABL [ABL1]、SUMO1、CDK1、HDAC1、IRF1）。基于上述检测结果，我们可调整给药方案。另一方面，放射性药物治疗会诱发免疫系统改变；为实现给药剂量个体化优化，必须采集免疫系统相关信息。相关指标包括血细胞计数、基因多态性、关键白介素水平（如 IL-10、IL-6）、NKG2D、杀伤免疫球蛋白样受体（KIRs）、Ⅰ 类主要组织相容性复合体（MHC class I）、PD-1、NKG2A、趋化因子（C-C 基序）配体 2（CCL2）以及集落刺激因子 1（CSF1）。模型构建与参数估计在模型构建与参数估计阶段，采集所得数据可用于搭建患者个体化生理学基础药代动力学（PBPK）模型。依托动态 PSMA-PET/CT 显像、增强 CT/MRI 等其他影像以及相关实验室检查，这类模型可还原患者独有的 PSMA 药代动力学特征与机体功能状态。生理学基础药代动力学模型以知识驱动方式整合体重、身高、红细胞压积、肾小管排泄率（TER，用于计算肾小球滤过率），上述参数影响房室分布容积、血流量与肾脏滤过速率。研究人员还可借助自动勾画工具，将影像提取得到的肿瘤与危险器官体积录入模型。随后针对每位患者完成模型参数个体化赋值。参数估计可同时采用传统算法与人工智能方法，例如最小二乘拟合、遗传算法；聚类高斯 - 牛顿估计（CGN）等传统方法计算效率高、稳定性强，同样可以应用。神经网络、神经常微分方程、物理先验神经网络（PINN）等新兴方法在参数估计方面具备更高有效性与准确度。例如神经常微分方程适配动态时序数据，能够提升药代动力学参数估计的精度与效率。物理先验神经网络属于另一类人工智能框架，适用于不适定问题与反问题，在高维偏微分方程解的逼近与泛化方面具备突出优势。模型筛选、个体化适配与应用该技术思路需要搭建一批具备不同房室、亚房室结构的生理学基础药代动力学模型。结合患者个体数据、参数与拟合结果，筛选最优个体化模型。例如模型精简方案：仅保留 PSMA 阳性器官，将全部 PSMA 阴性器官合并为单一房室，减少参数数量。与之相反，针对体积巨大的肿瘤病灶，则需要对模型结构做出调整，纳入肿瘤蓄积效应；该现象已得到临床观测与仿真模拟证实。5. 讨论近年来肿瘤研究范式发生转变，研究者将肿瘤视作全身性疾病开展研究与治疗，这要求针对肿瘤诊疗建立多尺度建模体系。迄今为止，相关研究大多聚焦肿瘤基因与分子特征；而肿瘤属于复杂结构，高度依赖细胞与其微环境之间的动态相互作用。肿瘤系统生物学旨在从整体层面理解恶性肿瘤系统涌现行为，而非孤立研究单个组分。除常规生物学与医学研究手段之外，数学建模与计算建模被用于海量数据的分析与整合。本文提出一套用于构建诊疗一体化数字孪生（TDT）的技术路线，目标是实现放射性药物治疗个体化，改善患者临床结局。依托诊疗一体化理念，我们首先利用诊断显像剂（放射性标记分子）识别表达特异性蛋白的肿瘤细胞，随后使用携带治疗性核素的同类分子靶向作用于病灶。当前临床实施放射性药物治疗普遍采用标准化方案，并未考虑患者之间药代动力学个体差异。我们构建诊疗一体化数字孪生的目标是实现放射性药物治疗处方个体化，最大限度提高肿瘤辐射剂量，同时降低危险器官（OARs）所受辐射毒性。依托诊疗一体化数字孪生，能够实现个体化剂量评估，并在患者启动治疗周期之前预测病灶吸收剂量。这类数字孪生整合多源患者数据，包括病史、影像资料、临床检验数据，构建预测模型。诊疗一体化数字孪生同时对药代动力学（机体如何处置药物）与药效动力学（药物对机体产生的作用）开展建模。放射性药物治疗中的药效动力学涵盖放射生物学与免疫学，因此区别于化疗；而放射性药物治疗独有的药代动力学特征使其不同于外照射放疗（EBRT），由此带来一系列独特难题，诊疗一体化数字孪生有望解决上述挑战。在诊疗一体化数字孪生搭建与迭代完善过程中，统计模型可依托大量患者数据分析目标变量之间的关联。第一步依托大规模人群数据集，涵盖人群解剖结构、生理应答、免疫、药理、生化、遗传多样性信息。该数据集作为基础，通过数学模型构建人群基准数字化模型，刻画人群内部分布规律与变化趋势。随后进入个体化建模阶段，整合患者个体数据：实验室检查、病史、基因信息、既往诊断与治疗数据。在个体化阶段，借助统计模型对诊疗一体化数字孪生进行分析与微调，使模型精准匹配患者独有特征。同时强调依托患者队列数据对模型预测结果开展全面验证与校准，保障数字孪生在真实临床场景下预测结果稳定可靠。通过这套整合式思路构建的诊疗一体化数字孪生，既能反映人群共性特征，又能适配每位患者机体独有的个体化特征。搭建高精度药代动力学模型（尤其是基于生理学的放射药代动力学 PBRPK 模型）是诊疗一体化数字孪生建模的核心环节。近年来基于生理学的放射药代动力学模型受到放射性药物治疗领域广泛关注，被应用于预测性剂量学与治疗计划设计。但现有大部分模型采用人群平均参数，缺乏个体化能力。因此本文提出采用人工智能等先进反问题求解方法完成参数估计与个体化赋值。我们预期，本路线图提出的技术手段能够依托放射生物学模块、免疫学模块迭代完善诊疗一体化数字孪生模型。相较于外照射放疗，放射性药物治疗的放射生物学机制更为复杂；粒子射程、能量、传能线密度、半衰期等一系列物理参数决定放射生物学事件走向。除此之外，放射性药物治疗具备剂量率指数衰减特征，会显著影响损伤修复、肿瘤再增殖、细胞周期再分布等放射生物学过程，是一项核心关键参数。同时，正常组织与肿瘤组织的放射敏感性是建模必须纳入的重要因素，可通过放射基因组学进行表征。将免疫学因素纳入放射性药物治疗方案设计，能够进一步提升治疗精准度与疗效，最终改善患者预后。例如为实现最优个体化方案设计，诊疗一体化数字孪生需要纳入与肿瘤微环境相关的免疫指标。放射性药物治疗能够诱发多种免疫效应，改变 T 细胞、细胞因子、树突状细胞、固有髓系细胞、自然杀伤细胞、髓系来源抑制细胞的表达水平与活性，因此建模过程必须纳入免疫学相关机制。诊疗一体化数字孪生建模的一项重要任务是预测放射性药物治疗诱发的正常组织并发症。不同治疗方案对应的剂量限制器官各不相同，本质上是各类生理、放射生物学、药效动力学因素相互作用的复杂结果。部分治疗手段（如肽受体放射性核素治疗 PRRT）以肾脏为剂量限制器官：肾小管对药物高摄取，造成长时间辐射暴露，且局部剂量率较高。另有治疗手段以骨髓为剂量限制器官，例如放射性碘治疗；而前列腺癌放射性配体治疗则以唾液腺、泪腺为剂量限制器官。虽然放射性碘治疗的剂量限制器官是骨髓，但仍可能发生放射性涎腺炎，严重影响患者生活质量。充分认识不良反应发生风险、控制上述器官受照剂量，有助于优化治疗方案、改善患者结局。参数估计是数学建模的核心环节，在系统生物学领域尤为突出：生物反应模型通常包含大量未知参数，仅能依靠有限实验观测数据完成推断。最小二乘拟合、遗传算法、贝叶斯方法等传统手段虽可使用，但受限于数据不足、参数不可识别等难题。结构可识别性分析用于甄别模型参数，有助于克服上述困难 [96]。系统生物学先验神经网络（SBINN）可将常微分方程组嵌入神经网络，用于参数与潜在动力学过程辨识。系统生物学先验神经网络能够为优化算法增加约束条件，对噪声测量数据、稀疏观测数据具备良好稳定性，仅依靠少量数据即可完成未知参数估计。系统生物学先验神经网络训练所采用的损失函数包含两类监督损失：（1）模型预测值与实测数据之间的偏差；（2）基于常微分方程的无监督损失项。依托系统生物学先验神经网络完成参数估计后，还需要开展可识别性分析（结构可识别性与实际可识别性），保障结果可信。诊疗一体化数字孪生的一大优势是搭建综合性评分体系，同时纳入多项指标：治疗疗效、正常组织不良反应、生活质量与成本效益。依托这套数字孪生评分体系，可以为每位患者筛选最优治疗方案，实现个体化方案设计。借助评分体系，能够最大限度降低正常器官不良反应风险，充分发挥放射性药物治疗对每位患者的潜在获益。最终有望改善放射性药物治疗患者的疗效与生活质量。依托本文提出的诊疗一体化数字孪生模型与评分体系，可以开展虚拟临床试验，更加充分地研究与评估各类放射性药物治疗方案。生成式人工智能模型有望为人群水平与个体化诊疗一体化数字孪生生成补充数据。面向人群模型，生成式 AI 能够模拟各类正常与异常人体生理场景，助力全面理解人体生理机制。面向个体层面，生成式 AI 可生成患者缺失的数据，例如构建病理图谱，或仅依靠简易解剖信息模拟药代动力学数据。生成式人工智能对诊疗一体化数字孪生研发具备重要价值，尤其能够缓解数据稀缺难题，模拟各类正常与病理生理状态。这类模型擅长数据生成、变换与扩充，从而优化数据采集、流转、管理、建模与分析全流程。整合上述技术路径，面向 ¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗搭建诊疗一体化数字孪生，有望推动肿瘤个体化治疗范式变革，同步提升治疗疗效与患者预后。借鉴 scGen、PathologyGAN 等已有研究成果，可开发适配 ¹⁷⁷Lu-PSMA 等治疗场景的生成式人工智能技术用于诊疗一体化数字孪生。例如变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）等生成模型，能够为 ¹⁷⁷Lu-PSMA 诊疗一体化数字孪生建模生成关键仿真数据。作为前瞻性应用示例：依托简易解剖输入数据，借助上述先进技术精准模拟细胞摄取水平、受体密度等关键指标，同时生成仿真 PET 影像与组织学图像。该方式不仅简化治疗计划流程，还能够实现患者精准个体化方案设计，最大限度提升治疗个体化水平与疗效。精准放射性药物治疗建模还必须纳入微剂量学研究。微剂量学对于评估放射性药物作用效应至关重要，针对 ²²⁵Ac 等 α 发射核素，可从亚细胞、DNA 层面开展效应评估。α 核素衰变纲图是开展微剂量学计算的基础，可用于估算辐射造成的损伤，例如 DNA 双链断裂数量。开展微剂量学计算时，需要明确放射性药物在细胞不同区域（细胞膜、细胞质、细胞核）的分布位置以及辐射靶点位置。除此之外，放射性药物细胞摄取比例等参数是微剂量学不可或缺的输入项，应当纳入建模体系。综合考量上述各类因素，能够进一步提升放射性药物治疗处方剂量的精准度与个体化水平。在放射性药物治疗实施前后持续采集纵向时序数据，对诊疗一体化数字孪生持续迭代完善起到关键作用。纵向时序数据能够捕捉随时间推移产生的动态变化，反映患者病情与治疗应答的动态特征。这类信息是更新数字孪生模型、提升预测精度与效能的基础。纵向时序数据可通过生物传感器、穿戴式探测设备、影像技术以及其他创新手段获取。尽管上述数据源价值突出，但数据采集与分析仍然面临诸多挑战：采集流程成本高、耗时长；频繁监测还会造成患者不适感。如何在获取完备纵向数据与降低患者负担之间取得平衡，是亟待解决的核心难题。伴随技术与方法持续发展，优化数据采集方案、突破现有局限，能够充分释放纵向数据价值，推动放射性药物治疗领域数字孪生模型迭代、改善患者临床结局。但我们需要着重指出：诊疗一体化数字孪生研发面临一系列挑战，涵盖患者数据获取、模型搭建、参数估计以及伦理层面问题。肿瘤属于复杂疾病，放射性药物治疗作用机制尚未完全阐明；放射性药物与机体系统之间的相互作用、药代动力学与药效动力学规律，需要依托先进技术手段持续研究。尽管存在诸多难题，诊疗一体化数字孪生为在虚拟仿真体系中研究放射性药物治疗提供了极具前景的研究框架。想要将诊疗一体化数字孪生有效落地于临床，必须开展多方协作，联合科研人员、医学物理师、技师与临床医师。整套技术体系需要适配不同临床场景、患者病情，以及不同层级的优化与个体化需求。完整流程始于多渠道综合数据采集，数据源包括临床试验、实验室生物标志物检测与生成式人工智能。在限定时间框架内将数据规整存入数字孪生数据库，支撑完整模型构建。建模人员依托初始数据集搭建初代模型，再利用患者个体化信息开展迭代式个体化调优。个体化程度可依据患者病情动态调整；例如病情复杂的患者，研究重心可优先满足即时治疗需求。与此同时，开发易操作软件、保障模型顺畅融入临床工作流十分关键，但最终诊疗决策仍由临床医师、物理师与患者共同决定。这凸显协作式个体化决策模式的重要意义，保证不同临床场景下，依托数字孪生制定的治疗方案有效且适配患者需求。想要还原人体复杂生理特征，需要采集各类多维数据，包括临床资料、患者个体信息、生理指标、病史、多组学数据与医学影像。海量高质量数据采集是搭建数字孪生的基础。但数据采集、存储流程本身复杂且存在诸多难点。数据类型、可信度、数据规模、可获得性存在明显差异，搭建基于多维数据集的数字孪生时必须充分考量上述问题。为保障数据准确、统一，建立标准化数据采集规范至关重要。数字孪生需要持续、实时采集多维动态数据，才能精准反映患者实时状态，并随病情变化动态调整。为实现高效数据分析与建模，需要搭建数据库用于存储、管理海量数据，同时建立患者实体与数字孪生之间稳定的数据交互链路。充足的数据多样性是构建具备泛化能力、公平无偏模型的基础。患者隐私与信息安全是数字孪生领域重中之重，必须建立防护机制，防范非授权访问与数据泄露。治疗过程中患者体位发生移动，会给数据采集带来困难，需要统一多源数据标准，保障信息完整性。攻克上述难点，将成为推动医疗领域数字孪生发展的关键环节。同时应当说明，确定合适的样本量对诊疗一体化数字孪生研发至关重要，并且与建模方案复杂程度高度相关。模型研发规模受到多重因素影响：多模态影像与检测手段纳入范围、预期达到的个体化与优化水平、参数估计选用的算法与模型，因此样本量需要精细化讨论。理想条件下，若能够获取完备的多中心、多模态、多尺度数据，更大样本量能够显著提升数字孪生模型稳定性与泛化能力。但结合现实约束与客观差异，本文旨在说明：在部分场景下，即便患者样本量有限，依然能够构建具备研究价值的诊疗一体化数字孪生模型；该技术思路具备良好适应性，可适配不同数据可获得性与模型复杂度。6. 结论当前放射性药物治疗普遍采用 “一刀切” 标准化方案。本文所阐述的数字孪生新兴框架与技术，为放射性药物治疗个体化、方案优化提供全新思路。本文提出的诊疗一体化数字孪生研发路线图具备落地可行性，有助于优化放射性药物治疗实施流程。依托患者数据可搭建诊疗一体化数字孪生模型，通过精准参数估计与模型验证实现个体化适配。构建个体化诊疗一体化数字孪生，能够保障每位患者接受适配自身特征的最优治疗。该技术有望改善疗效、降低不良反应、提升放射性药物治疗患者生活质量。总体而言，诊疗一体化数字孪生的落地有望推动放射性药物治疗领域实现阶段性进展，优化患者诊疗。与此同时，必须审慎评估、验证模型预测结果的可靠性；还需要评估诊疗一体化数字孪生在临床落地实施的可行性，兼顾医院日常流程高效、简洁的需求。 ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。特别声明：本文仅为科普/新药临床试验信息分享，仅供学习参考，不构成医疗建议，具体治疗方案请咨询专业医师！！！！

2026-07-28

·断层成像与物理算法探微

放射诊疗全景：临床与临床前发展综述

更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》摘要 1 引言 2 临床评估 3 临床放射性核素 4 临床靶点 4.1 SSTR和PSMA靶向药物 4.2 新靶点 5 放射诊疗格局的扩展 5.1 靶点扩展 6 下一代载体：生物制剂 VS 小分子/多肽 6.1 生物制剂 6.2 小分子/多肽 7 下一代放射性核素：挑战与新兴趋势 7.1 α发射体 VS β发射体 7.2 同位素配对 7.3 放射性核素生产 7.4 螯合化学 7.5 放射性杂化系统 8 结论与未来展望缩略词表摘要放射诊疗（Radiotheranostics）将诊断成像与靶向放射性核素治疗相结合，代表了精准肿瘤学领域的一种变革性方法。Lutathera 和 Pluvicto的里程碑式获批极大地推动了该领域的发展，驱动了对新型放射性核素、靶向策略和临床应用的研究。本综述评估了放射诊疗在临床与临床前不断演变的格局，重点阐述了放射性核素治疗领域的进展、新兴趋势和持续存在的挑战。 Lutathera® (Lutetium Lu 177 dotatate)：作为一种肽受体放射性核素疗法（PRRT），其靶向配体为生长抑素类似物dotatate，对生长抑素受体2亚型（SSTR2）具有高亲和力。它于2018年获FDA批准，用于治疗不可切除或转移性、进行性、分化良好（G1和G2级）、生长抑素受体阳性（SSTR+）的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者。 Pluvicto® (Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)：作为一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法，其配体为PSMA-617，能特异性结合在超过80%的前列腺癌细胞上过度表达的PSMA蛋白。它于2022年获FDA批准，用于治疗既往已接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和/或紫杉烷类化疗的前列腺特异性膜抗原阳性（PSMA+）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。全面分析纳截至2024年12月从 ClinicalTrials.gov 和 TheranosticTrials.org 获取的活跃临床试验，并通过回顾近期文献评估了临床前发展，重点关注放射性核素生产、靶向分子和放射化学方面的创新。在临床格局方面，靶向生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）的药物仍占主导地位，但成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和胃泌素释放肽受体（GRPR）等新靶点在临床和临床前开发中均受到越来越多的关注。小分子和多肽仍是最常见的放射性核素载体，但基于抗体的载体（包括双特异性抗体、免疫球蛋白衍生抗原结合片段和抗体模拟蛋白）因其特异性和适应性而呈上升趋势。放射性配体设计的创新正在推动从激动剂向拮抗剂的转变，同时伴随具有增强药代动力学和肿瘤靶向特性的修饰多肽的开发。下一代治疗性放射性核素，如β发射体铽-161和α发射体锕-225与铅-212，正在研究中以补充或替代镥-177，旨在改善疗效并降低毒性。配位同位素放射性核素因其能够提供近乎相同的特异性、生物分布和代谢特征，在优化成像和治疗剂量学方面日益受到青睐。此外，放射性杂化系统代表了一种创新方法，可在单个分子内螯合化学性质不同的放射性核素对，进一步增强了放射诊疗设计的灵活性。放射诊疗以其精准性和适应性改变了癌症治疗的格局，但放射性核素生产、监管框架和人才培养方面的挑战阻碍了其更广泛的推广。同位素配对、下一代放射性核素和放射性杂化系统在临床前和临床环境中的进展有望克服这些障碍。学术界、工业界和监管机构之间的协作努力对于加速创新和优化临床结局至关重要。1 引言放射诊疗是一种快速发展的癌症治疗模式，其特点是将分子成像与靶向治疗相结合的双管齐下策略。用发射正电子或伽马射线的成像放射性核素标记的示踪剂，可通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像来捕捉肿瘤负荷、评估治疗指数并辅助患者分层。用治疗性放射性核素标记的同一靶向载体则可结合并通过致命的高能辐射杀死癌细胞（图1）。可视化肿瘤、识别可能应答的区域以及监测治疗效果的能力，使放射诊疗成为迄今最精准和个性化的疗法之一。图1 放射诊疗原理：所见即所治，所治即所见。放射诊疗药物包含一个靶向肿瘤特异性受体或抗原的载体分子，标记上诊断性放射性核素或治疗性放射性核素（可含或不含连接子）。诊断性放射性示踪剂发射正电子或伽马射线，通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像实现肿瘤可视化、患者分层和治疗剂量学评估。治疗性放射性示踪剂通过致死性的α或β⁻辐射标记并杀死癌细胞。BFC：双功能螯合剂。使用 BioRender.com 创建。过去十年间，该领域经历了指数级发展，两种重要的放射诊疗药物获批用于癌症治疗。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了 Lutathera（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE）用于消化道神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 在美国配有成像剂 [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE 或 [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE，在欧盟配有 [⁶⁸Ga]Ga-DOTATOC，构成了完全整合的诊断和治疗方案。2022年，Pluvicto（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）及其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 获得 FDA 和 EMA 批准，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）——一种常见且晚期的前列腺癌。这些批准极大地激发了制药行业的兴趣和投资，推动了放射性核素、靶向药物和临床应用的创新，进一步扩展了放射诊疗领域。自这些里程碑式获批以来，行业已大力投资于扩大生产和开发新型放射性药物。Novartis、Bayer 和 GE Healthcare 等主要参与者通过战略合作和投资来提升生产能力、简化监管流程，并将放射诊疗药物带给更广泛的患者群体。例如，Novartis 已扩大其生产设施并显著增加了 Pluvicto 的可及性，而其他公司则致力于开发新的α发射体药物、新型靶向策略和联合疗法。这些努力反映了推动放射诊疗发展、克服生产和监管挑战以及为癌症患者提供更多治疗选择的集体承诺。尽管取得了这些进展，该领域仍然高度动态且分散，亟需一份全面的综述来整合当前知识。现有文献往往侧重于个别组成部分，如单一放射性核素或载体分子，而未提供临床和临床前发展的整体概览。此外，α发射体、同位素匹配和下一代放射性核素载体等新兴趋势正在重塑该领域，但其更广泛的影响尚未得到充分探讨。此外，放射性核素生产限制、监管复杂性和临床转化障碍等挑战，凸显了进行批判性分析以识别研究空白和机遇的必要性。本综述通过系统评估当前的放射诊疗临床与临床前格局，填补了这些空白，为关键进展、趋势和挑战提供了最新视角。通过强调新技术和治疗策略的整合，本综述旨在为研究人员、临床医生和行业利益相关者提供路线图，以驾驭这一快速发展的领域，加速放射诊疗向临床实践的转化。2 临床评估为全面了解当前放射诊疗的临床使用情况，检索了美国国家医学图书馆注册数据库 ClinicalTrials.gov 和 TheranosticTrials.gov 中的临床试验数据库。截至2024年12月，所有涉及放射性核素治疗的活跃临床试验均根据分子靶点、治疗性放射性核素、载体分子和癌症类型进行分类（图2）。本综述仅关注治疗性放射性核素，因此排除了仅涉及成像放射性核素的试验。需要注意的是，少数放射性药物被视为放射性核素治疗药物但不属于放射诊疗范畴，前提是它们没有配对的成像组件。扩散α发射体放射治疗（DaRT）、携带镭-224（²²⁴Ra）的微球、靶向骨转移的镭-223（²²³Ra）二氯化物以及钇-90（⁹⁰Y）放射性栓塞治疗即为例证。这些放射性药物被排除在我们的进一步分析和讨论之外。图2 临床开发中的靶向放疗药物评估。在活跃临床试验的资产各组成部分中，显示了前十位靶点（A）、治疗性放射性核素（B）、所有七类载体（C）以及前十位癌症类型（D）。扩展版本见补充图S2。SSTR：生长抑素受体，PSMA：前列腺特异性膜抗原，FAP：成纤维细胞活化蛋白，Bone mets：骨转移，NE：去甲肾上腺素，GRPR：胃泌素释放肽受体，CAIX：碳酸酐酶IX，NIS：钠碘同向转运体，CNS：中枢神经系统，N.a.：不适用。在识别的277项试验中，最受欢迎的靶点仍是生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）（图2A）。针对这些靶点，当前临床试验旨在将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 推向更早的治疗线、与其他药物联合使用、测试其在未获批适应症中的疗效、测试具有改善药代动力学和/或毒性特征的新型靶向药物，以及使用不同放射性核素的新型靶向药物。除 SSTR 和 PSMA 外，其他肿瘤特异性膜蛋白，包括成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素、胃泌素释放肽受体（GRPR）、碳酸酐酶IX（CAIX）和多种CD标志物，也是临床靶点的例子。由于已验证的成功和优化的临床生产，镥-177（¹⁷⁷Lu）在当前的临床靶向放射性核素治疗（TRT）药物中主导着其他治疗性放射性核素（图2B）。同时，锕-225（²²⁵Ac）作为最受欢迎的α发射体和第三大受欢迎的治疗性放射性核素，受到的关注日益增加。从当前临床来看，¹⁷⁷Lu 在探索新兴靶点时仍是首选。相比之下，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 对以外的放射性核素主要靶向 SSTR 和 PSMA。其他临床治疗性放射性核素包括 ⁹⁰Y、碘-131（¹³¹I）、铅-212（²¹²Pb）、铜-67（⁶⁷Cu）、铽-161（¹⁶¹Tb）和砹-211（²¹¹At），按临床受欢迎程度依次排列。小分子和多肽是最常见的靶向载体。这主要是因为大量试验涉及 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617。此外，相当一部分试验包含许多针对 SSTR 和 PSMA 的新型修饰多肽和小分子，它们具有优于商用药物的结合或肿瘤摄取特性（图2C）。抗体紧随小分子和多肽之后，有38种药物正在临床试验中，其中大多数是全长的单克隆抗体（mAbs）。然而，有一种双特异性抗体（NCT06147037）、一种片段抗体结合（Fab）域（NCT05533242）和三种纳米抗体（NCT04674722、NCT05982626、NCT06305962），均处于临床验证的早期阶段。在放射配体疗法中，小分子为低分子量有机化合物（如PSMA靶向配体），具有快速扩散、高肿瘤穿透性和迅速肾清除的特点；多肽则为短链氨基酸序列（如奥曲肽衍生物），可模拟天然配体以高亲和力结合表面受体（如SSTR），兼具中等分子量与较快药代动力学。双特异性抗体经工程化设计可同时结合两个不同抗原或表位，以增强肿瘤特异性锚定或交联效应；Fab（抗原结合片段）保留全长抗体的单价结合区（约50 kDa）但切除Fc段，以降低半衰期并提升组织渗透；纳米抗体则源自驼类重链抗体的单域可变区（VHH，约12–15 kDa），具备超紧凑尺寸、极高稳定性和极快的血液清除速率，临床早期验证主要聚焦于实现深层瘤内浸润与降低非靶器官滞留。目前对 SSTR 和 PSMA 的侧重也导致前列腺癌和神经内分泌肿瘤成为主要适应症（图2D）。中枢神经系统癌症，包括胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和脑膜瘤，位列其后，因为 SSTR 在这些肿瘤中也高度表达。用于血液系统恶性肿瘤（包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病）的放射诊疗药物通常使用重新利用的商业化抗体进行靶向（例如，NCT05363111、NCT02342782、NCT04512716）。广泛的癌症类型，包括乳腺癌、肺癌、非黑色素瘤皮肤癌、胰腺癌、头颈癌以及肝癌和胆管癌，具有多样化的膜靶点，代表了一类可能从放射诊疗中受益的新兴适应症。3 临床放射性核素根据其主要衰变模式，临床试验中的治疗性放射性核素可分为两类——β⁻发射体和α发射体。β⁻发射放射性核素通过β⁻衰变发射电子（β⁻粒子），其中中子转化为质子、电子和电子反中微子。α发射体（²²⁵Ac、²¹¹At 或 ²¹²Pb 的子体放射性核素 ²¹²Bi）通过α衰变的核嬗变过程发射α粒子（He²⁺）。与β⁻粒子相比，α粒子更大更重、穿透性更弱但对细胞和DNA的损伤更强。一些放射性核素通过电子俘获和内转换衰变，同时伴随通过俄歇效应（Auger effect）发射低能电子，即所谓的俄歇电子（AE）发射体。铽-161（¹⁶¹Tb）是目前试验中唯一以AE作为其主要衰变模式之一的放射性核素。尽管其半衰期和衰变特性与 ¹⁷⁷Lu 相当，但转换电子和AE粒子的大量发射使 ¹⁶¹Tb 成为一种更有效的治疗药物，尤其适用于微小残留病灶。多项研究表明，用 ¹⁶¹Tb 替代 ¹⁷⁷Lu 可向肿瘤递送更高剂量。例如，最近一项在六名经过大量预治疗mCRPC患者中比较 [¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617 与 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 的初步研究表明，¹⁶¹Tb 具有更高的局部剂量密度和改善的肿瘤靶向性，支持其作为更优放射性配体治疗选择进一步研究的潜力。尽管结果令人鼓舞，但扩大 ¹⁶¹Tb 的生产规模并确保稳定的供应质量仍是其更广泛临床应用的关键挑战。成像放射性核素配对通常利用PET，因为PET的成像能力优于SPECT系统（表1）。因此，正电子发射体如镓-68（⁶⁸Ga），其次是氟-18（¹⁸F）、铜-64（⁶⁴Cu）、锆-89（⁸⁹Zr）和碘-124（¹²⁴I）在临床试验中最常用。然而，尽管PET目前在临床应用中占主导地位，SPECT正因其独特优势而复兴，特别是在剂量学和随访成像方面。SPECT的一个关键优势是能够利用发射伽马射线的治疗性放射性核素进行治疗后的成像，即使伽马发射相对有限。这一特点使得SPECT在监测治疗反应时无需额外使用成像放射性核素。例如，多项PSMA靶向TRT药物正在进行治疗和治疗后成像的试验，包括 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T。2024年的一项最新报告显示，在23例mCRPC患者中使用 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 或 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 进行的SPECT/CT成像与使用 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 的基线PET/CT成像高度相似（Pearson's p = 0.964 和 0.948），时间为注射后24小时。表1 临床试验中观察到的同位素配对在168项使用 ¹⁷⁷Lu 的临床试验中，82项涉及新的放射诊疗药物，其中43项是SSTR或PSMA靶向药物（SSTR 13项，PSMA 30项）。其余37项试验涉及针对SSTR和PSMA以外靶点的药物，约占临床资产的半数。另一方面，在25项使用 ²²⁵Ac 的试验中，14项是靶向SSTR或PSMA的TRT药物。其他治疗性放射性核素也有类似趋势，进一步表明SSTR和PSMA靶向药物在临床组合中的主导地位。镥-177是最常用的β⁻发射体，最大β⁻能量为497 keV，半衰期为6.65天，与抗体和多肽均兼容。该放射性核素还发射208 keV和113 keV的伽马光子，可实现SPECT成像以描绘TRT药物的药代动力学特征。¹⁷⁷Lu 的平均射程为0.16 mm，最大组织穿透深度为2 mm，相当于20至60个细胞。与其他治疗性放射性核素相比，¹⁷⁷Lu 具有相对长的半衰线和短程发射特性，使其成为有利于TRT的β⁻发射体，尤其适用于治疗小肿瘤。临床试验中的其他β⁻发射体包括 ⁹⁰Y、¹³¹I 和 ⁶⁷Cu，各有优缺点。短程β⁻发射体 ¹³¹I 和 ⁶⁷Cu 也适用于小肿瘤，但 ⁶⁷Cu 的中等物理半衰期（t₁/₂ = 2.58天）以及 ¹³¹I 因脱卤素酶导致的较短生物半衰期使其相对不利。然而，这两种治疗性放射性核素均具有同位素匹配的成像放射性核素（分别为 ⁶⁴Cu 和 ¹²³,¹²⁴I），这使它们相对于 ¹⁷⁷Lu 具有优势。⁹⁰Y 具有更长的射程和更高的能量，使其更适合于大肿瘤，但其2.67天的中等半衰期是一个限制因素。日益崛起的α发射体 ²²⁵Ac 每次衰变发射四个净α粒子，具有高线性能量转移（LET）、有限的组织辐射射程以及9.92天的物理半衰期，为螯合、给药和在肿瘤部位的蓄积留出了时间。²²⁵Ac 每次衰变的最大α能量为8.4 MeV，其疗效显著高于 ¹⁷⁷Lu，因为它能造成更多的组织损伤并具有更高的DNA双链断裂率。²²⁵Ac 在人体组织中的射程相对较低，为47至85 µm，因此对周围非肿瘤细胞的潜在损伤较小，降低了非肿瘤毒性。临床试验中出现的另外两种α发射体 ²¹¹At 和 ²¹²Pb 的半衰期均短于12小时，更适合标记小分子和多肽。由于其快速衰变，这些短寿命放射性核素在放射诊疗中的使用目前受到限制，且广泛适用的生产尚未达到其他同位素的成熟度。4 临床靶点4.1 SSTR和PSMA靶向药物尽管 Lutathera® 和 Pluvicto® 是作为单药疗法获批的，但联合疗法正成为增强这些药物疗效、应对肿瘤异质性和克服耐药机制的有力策略（补充表S1）。在83项针对SSTR靶向药物的试验中，18项正在测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与其他药物的联合，包括抗PD-1/PD-L1抗体、化疗药物和其他TRT药物。值得注意的是，一项 I/II 期研究将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与 ¹³¹I 标记的间碘苄胍（¹³¹I-MIBG）联合给药用于中肠NET，是首项结合两种TRT药物的人体研究（NCT04614766），给药方案为每位患者量身定制。涉及这些获批药物的当前试验的另一个重要方面是，它们与标准治疗（SOC）相结合，以推向更早期的治疗线，从而可能改善患者预后。NETTER-2（NCT03972488）是一项开放标签、随机III期试验，将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 与奥曲肽联合作为GEP-NET患者的一线治疗。该研究结果显示，在新诊断的2级或3级晚期GEP-NET患者中，该联合方案将中位无进展生存期（PFS）延长了14个月。更多正在进行的试验（如将 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 与SOC治疗进行比较或联合的 COMPETE（NCT03049189）和 COMPOSE（NCT04919226）试验）可进一步帮助改变GEP-NET的治疗顺序。对于新获批的 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，将其推向早期治疗线的显著例子是 PSMAfore（NCT04689828），这是一项III期、开放标签、多中心、1:1随机研究，旨在测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 治疗未接受紫杉烷类药物治疗的mCRPC患者的潜力。主要终点已达成：[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 组的中位影像学无进展生存期（rPFS）为9.30个月，而SOC组为5.55个月（HR = 0.41, 95% CI = 0.29–0.56）。与 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 类似，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 是许多临床试验的焦点，正在测试其与雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）、激素疗法、放疗、抗PD-1抗体和其他靶向治疗的联合方案。虽然ARPIs、激素疗法和放疗是前列腺癌的SOC，但将 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 与其他靶向药物和免疫疗法联合使用正被探索，原因如下——靶向肿瘤生物学的不同方面、增强肿瘤特异性递送以及激活针对耐药肿瘤群体的免疫反应。这种方法反映了这样一种日益增长的认识：多模式治疗可能为克服癌症复杂的耐药机制提供更全面的解决方案，从而改善治疗疗效和患者预后。对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，大量试验也在探索剂量调整、治疗频率或不同放射性核素的串联使用，所有这些都是为了克服放射抵抗或降低毒性。一项I期剂量递增研究（NCT03042468）最近表明，剂量密集的分割方案是安全的，并且与当前不那么密集的方案相比，PSA显著下降。这种更密集的给药方案允许递送更高的总剂量，可能克服由PSMA再增殖引起的放射抵抗。同样，较短的治疗间隔（每四周进行2至5个周期，而里程碑式的VISION试验的标准方案为每六周一个固定剂量）被证明可在不引起毒性的情况下改善生存。多项试验正在探索 ²²⁵Ac 和 ¹⁷⁷Lu 的串联使用，用于对 ¹⁷⁷Lu 治疗无应答的患者。虽然α发射体显示出更强的治疗疗效，但也引起更高的毒性，例如接受 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 治疗的患者出现的剂量限制性口干症。作为平衡疗效和毒性的折中方案，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 与 [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 的串联使用正在研究中，早期结果表明两种放射性核素药物之间存在协同作用。大量临床试验正在研究 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 在其当前获批用途之外的适应症。对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE，正在进行的试验正在探索其在治疗多种SSTR阳性肿瘤中的疗效，包括脑膜瘤（NCT04082520、NCT03971461、NCT06126588、NCT06326190）、神经母细胞瘤（NCT04903899、NCT03966651）、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL；NCT04711135、NCT03206060）、胶质母细胞瘤（NCT05109728）、复发性乳腺癌（NCT04529044）、转移性梅克尔细胞癌（NCT04261855）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，NCT05142696）。类似地，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 在其他类型前列腺癌中的研究包括转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，NCT04443062、NCT04720157、NCT05079698）、转移性激素初治前列腺癌（mHNPC，NCT04343885）、局限性或局部区域晚期前列腺癌（HRCaP，NCT04430192）以及淋巴结阳性前列腺癌（NCT05162573）。一项值得关注的非获批适应症试验是 Novartis 针对转移性神经内分泌前列腺癌开展的I期试验（NCT06379217），患者将使用三种放射性配体成像化合物（[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[⁶⁸Ga]Ga-NeoB）进行筛选，以评估 SSTR2、PSMA 和 GRPR 的表达水平。随后，患者将被分配至与其主要表达的靶点相对应的放射性配体治疗（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE、[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 或 [¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB），整个治疗期间不交叉使用其他药物。总体而言，这些研究旨在将具有已知毒性特征和作用机制的商业化药物的临床应用范围扩大到更广泛的、具有高度未满足医疗需求的肿瘤类型。除 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 外，多种新型SSTR和PSMA靶向药物已进入临床试验以与商业化药物竞争。对于SSTR，DOTATOC 长期以来一直是 DOTATATE 的竞争者，许多使用 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 和 [⁹⁰Y]Y-DOTATOC 的研究正在进行中。由于 DOTATATE 在治疗GEP-NET方面比 DOTATOC 更有效，当前试验主要侧重于测试 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC 在非消化道起源的神经内分泌肿瘤中的应用（NCT04917484、NCT05387603、NCT06045260），以及测试 [⁹⁰Y]DOTATOC 在术前NET中的应用（NCT05568017）或与 ¹³¹I-MIBG 联合用于中肠NET（NCT03044977）。[⁹⁰Y]Y-DOTATOC 此前已在NET肝转移中进行了测试（NCT03197012），但结果显示尽管采用肝动脉给药，仍缺乏疗效[35]。另一个值得注意的SSTR靶向药物是 [⁶⁷Cu]Cu-SARTATE，目前正在进行儿童神经母细胞瘤的试验（NCT04023331），同时配有同位素成像剂 [⁶⁴Cu]Cu-SARTATE。在脑膜瘤 I/II 期试验（NCT03936426）中的结果显示，PET成像和治疗中的SPECT成像几乎相同，证明了这一配对可能实现精准的放射诊疗，使 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu 对相对于现有的 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 对具有优势。对于 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，由于该药最近才获批且前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，许多具有修饰结构或螯合其他放射性核素的新型PSMA靶向放射性药物已进入临床试验以参与竞争（表2）。例如，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 是一种DOTAGA螯合的脲基PSMA抑制剂，具有灵活可调的连接子骨架，目前正在进行九项临床试验。一项回顾性匹配对分析比较了 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 在mCRPC患者中的表现，结果显示两种药物的低毒性水平以及总生存期（OS）相当。一项正在进行的多中心、开放标签、随机III期试验 ECLIPSE（NCT05204927）正在比较 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T 与激素治疗（阿比特龙联合泼尼松或恩杂鲁胺）在mCRPC患者中的安全性和疗效。标记了 ²²⁵Ac 和 ¹⁶¹Tb 的PSMA-I&T药物也在mCRPC试验中（NCT06402331、NCT05521412）。另一个值得注意的例子是 Convergent Therapeutics 的药物 [²²⁵Ac]Ac-J591（CONV01-α），一种靶向PSMA的mAb与 ²²⁵Ac 偶联，已在I期试验中显示出安全性和初步疗效。表2 临床试验中的新型PSMA靶向放疗药物4.2 新靶点除 SSTR 和 PSMA 外，许多新靶点已出现在放射诊疗领域，其中35个正在活跃的临床试验中进行测试。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在临床靶点中排名第三，有13项临床试验（NCT06197139、NCT05963386、NCT05723640、NCT05410821、NCT06081322、NCT04849247、NCT05432193、NCT04939610、NCT06211647、NCT06553846、NCT06636617、NCT06640413、NCT05400967）。这些试验涉及七种独特的FAP抑制剂（FAPI）或FAP靶向多肽，用于治疗一系列FAP阳性实体瘤，均标记了 ¹⁷⁷Lu。研究表明，用氟-18（¹⁸F）标记的FAPI示踪剂目前在某些癌症（如胶质瘤、胃肠肿瘤、肝肿瘤、口腔鳞状细胞癌和鼻咽癌）中比 [¹⁸F]FDG 具有更好的诊断性能。尽管 ¹⁸F 标记的FAPI示踪剂尚未在PET成像中取代传统的 [¹⁸F]FDG，但一些人因其优越的成像性能而称其为潜在的"本世纪新分子"。 CAIX是一种质膜相关碳酸酐酶亚型，在健康组织中表达受限，但在几乎所有实体瘤的肿瘤组织中均强烈上调。CAIX 与酸/碱转运蛋白相互作用，通过降低细胞外 pH 和增加细胞内 pH 来促进肿瘤微环境（TME）中的 pH 梯度逆转。细胞外酸化通过杀死相邻宿主细胞、修饰细胞-基质黏附和抑制免疫来促进肿瘤进展；而细胞内碱化则促进细胞增殖和迁移并限制凋亡。五项涉及CAIX靶向药物的临床试验包括一种重新利用的抗体（NCT05663710、NCT05239533、NCT05868174）、一种多肽（NCT05706129）和一种小分子（NCT06649682），均标记了 ¹⁷⁷Lu。 GRPR是一种G蛋白偶联受体（GPCR），可与胃泌素释放肽结合，已被评估为前列腺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤中的潜在靶点。该受体使用标记了放射诊疗对 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu（NCT06247995、NCT03872778、NCT05739942、NCT06379217）和 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu（NCT05633160）的铃蟾肽衍生物，或使用不含成像组分的治疗性放射性核素 ²¹²Pb（NCT05283330）进行靶向，所有研究均处于安全性评估和剂量探索的I期阶段。 CD标志物是免疫系统细胞表面表达的分子，在免疫细胞间通信和微环境感知中发挥关键作用，代表了一组有吸引力的放射诊疗靶点。临床试验中的多种CD标志物包括 CD45、CD38、CD25、CD20、CD33、CD66 和 CD19（针对多种血液肿瘤）以及 CD44v6（针对实体瘤）。这些靶点均使用全长mAb，标记了 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、¹³¹I、²²⁵Ac 或 ²¹¹At。最后一组主要靶点是整合素 αvβ3、αvβ5 和 αvβ6，这是三种已知参与上皮细胞黏附和血管生成的αv家族整合素，共有七项临床试验。五种不同的 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 标记的多肽和拟肽类药物均处于上皮癌临床开发的早期阶段。靶向αvβ6的药物 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-ABM-5G 目前有三项临床试验（NCT06228482、NCT06389123、NCT04665947）。几种靶向αvβ3的药物包括 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTAGA-IAC（NCT04469127）、[¹⁷⁷Lu]Lu-AB-3PRGD（NCT06375564）、靶向αvβ3/αvβ5的 [¹⁷⁷Lu]Lu-FF58（NCT05977322）以及靶向αvβ3×SSTR2的异二聚体多肽 [¹⁷⁷Lu]Lu-TATE-RGD（NCT06632873）。总之，尽管 SSTR 和 PSMA 靶向药物在当前治疗性临床试验中仍占主导地位，但针对新靶点的TRT药物数量正在快速增加，这在临床试验和多样化的临床前资产组合中均有体现。5 放射诊疗格局的扩展对放射诊疗日益增长的兴趣导致了研究和出版物数量的增加（补充图 S3）。从行业角度来看，14%的年增长率和到2032年超过60亿美元的预计值导致了该领域投资的增加。研发领域的一些主要参与者包括 GE Healthcare Technologies、BAMF Health、RadioPharm Theranostic Ltd.、Clarity Pharmaceuticals、Point Biopharma Global Inc. 和 Nuview Life Science 等。在此，我们更详细地审视其临床前管线，以评估该领域的未来方向。我们从公开管线中整理的、针对PSMA和SSTR以外靶点的TRT药物非详尽列表见表3。表3 针对SSTR和PSMA以外靶点的临床前资产5.1 靶点扩展新兴靶点包括上述的FAP、整合素、CAIX、GRPR以及其他一些靶点。除上述临床试验中出现的FAP靶向药物外，许多公司正竞相将各自的药物推向临床试验。C-Biomex、ITM Radiopharma 和 Ratio Therapeutics 各有一个FAP靶向TRT药物处于发现或临床前阶段。在早期发展阶段，大多数FAP靶向分子在肿瘤组织中的保留时间较短，使其更适合于成像而非治疗。当代的FAP靶向放射性药物是修饰过的FAPI、二聚化FAPI或FAP多肽，均旨在增加在TME中的保留时间。对于整合素，若干αv系列整合素备受关注，其中最重要的是αvβ6。被称为"癌症整合素"的αvβ6 仅在上皮细胞中表达，可激活TGF-β，并促进肿瘤发生和肿瘤进展。多种癌症与αvβ6 相关，特别是胰腺癌（100%）、卵巢癌（100%）、口腔癌（80-100%）、结肠癌（34-37%）以及肝转移性结肠癌（71%）。除临床试验中的靶向αvβ6的单体多肽 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-ABM-5G 及其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-5G 外，几种标记了不同放射性核素的αvβ6 靶向药物正在开发中。其中之一是 TRIMPT GmbH 开发的放射诊疗对 [⁶⁸Ga]Ga/[¹⁷⁷Lu]Lu-trivehexin。Trivehexin 是一种合成的靶向αvβ6的三聚化多肽，与单体多肽相比具有更高的亲和力。虽然 [¹⁷⁷Lu]Lu-trivehexin 仍处于临床前开发阶段，但其成像对应物 [⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 已进入临床试验。在一项比较 [⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 与 [¹⁸F]FDG 在胰腺导管腺癌（PDAC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的单中心II期试验中，[⁶⁸Ga]Ga-trivehexin 在29例患者中有24例显示出良好的摄取，尤其是在肿瘤边缘。TRIMT GmbH 也在开发靶向αvβ8 的TRT药物，这是另一种与αvβ6 高度同源的肿瘤表达整合素。此外，EvaThera Theranostics 正在开发一种靶向αvβ3 的多肽（EBRGD），用 ¹⁷⁷Lu 或 ²²⁵Ac 进行治疗、用 ⁶⁴Cu 进行成像，用于治疗胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。 GRPR 和其他几种GPCR因在多种癌症中的异常表达而成为放射诊疗的研究对象。除临床试验中出现的TRT药物外，还有几种其他GRPR放射性多肽类似物处于临床前开发阶段。另一个关注的GPCR是胆囊收缩素-2受体（CCK2R），这是一种胃泌素和胆囊收缩素的受体，在多种实体癌中过表达，特别是间质卵巢癌（100%）、SCLC（89%）和星形细胞瘤（65%）。与GRPR类似，CCK2R 靶向探针通常是经过合成修饰的胃泌素类似物。Evergreen Theragnostics 的药物 EVG321 用 ⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 标记，是一种针对 CCK2R 的迷你胃泌素类似物放射诊疗对。在之前的一项ES-SCLC患者研究中，成像组分 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-MGS5 检测到了 [¹⁸F]FDG 未发现的病灶，表明这些配对药物在肺癌检测和治疗中的潜力。其他一些基于CCK2R的TRT药物仍处于早期开发阶段，主要使用具有激动特性的多肽类似物。然而，与GRPR类似，越来越多的CCK2R拮抗剂正在研究中，因为拮抗剂通常表现出更好的代谢稳定性和更少的副作用。对于CAIX，已有几种针对该靶点的抗体被开发出来，其中大多数在患者中显示出高的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。最近，一项评估CAIX靶向嵌合IgG1 mAb girentuximab 的III期试验因体内清除缓慢和疗效低而被中止。由于其较大的尺寸，抗体表现出有限的血管外渗出率、在细胞外基质中的受限运动以及从间质空间的缓慢分布性清除。因此，用于治疗的有效剂量足够高的抗体可能会引起on-tumor和off-tumor的ADCC效应，限制了一些抗体的治疗窗口。尽管 girentuximab 作为裸抗体失败，但它已被重新用于放射诊疗，因为这种策略的药效学更依赖于有效载荷，从而降低抗体给药剂量、扩大治疗窗口。TLX250（[⁸⁹Zr]Zr-DFO-/[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-girentuximab）是 Telix 的研究性放射诊疗对，目前正在透明细胞肾癌、肾癌和其他CAIX表达实体瘤中进行评估。所有三项活跃试验均为与其他抗癌药物的联合治疗，以加深药物效应、降低抗体剂量并为患者提供多重应答机会。Telix 和 Atonco 合作的另一个基于girentuximab的TRT药物是 ATO-101，一种 ²¹¹At 标记的 girentuximab，预计于2024年在膀胱癌中启动 I/II 期试验。临床前开发中的其他值得注意的TRT药物包括 C-Biomex 和MD安德森癌症中心开发的CAIX靶向多肽 CBT-001，以及 Bristol Myers Squibb 旗下RayzeBio开发的CAIX靶向小分子，两者均采用新的放射性核素载体以解决清除缓慢的问题。接下来是 delta-like ligand 3（DLL3），一种Notch通路配体，参与促进SCLC和其他神经内分泌肿瘤的生长以及转移和耐药表型的建立。多种靶向DLL3的疗法正在开发中，包括抗体-药物偶联物（ADC）、T细胞衔接器和嵌合抗原受体。值得注意的是，靶向DLL3的ADC药物 Rova-T 遇到了其他ADC在临床中面临的类似毒性问题，尽管疗效良好，但由于高发生率的不良事件（包括血小板减少症、胸腔积液、光敏反应和贫血）而被中止治疗。由于这些不良事件主要归因于吡咯苯二氮卓类毒素弹头，抗体组分 SC16.56 可被重新用于放射诊疗。首项人体试验 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-SC16.56 表明DLL3成像是安全可行的，而其治疗对应物 [¹⁷⁷Lu]Lu-DTPA-SC16.56 的临床前评估显示令人鼓舞的疗效。Abdera Therapeutics 的先导化合物 ABD-147 是一种 ²²⁵Ac 标记的DLL3抗体，于2024年5月获得IND许可，将启动针对SCLC和大细胞神经内分泌癌的I期试验。此外，Orano Med 正在使用其设计的锚蛋白重复蛋白（DARPins）平台优化一种 ²¹²Pb 标记的靶向DLL3的抗体模拟蛋白，这是一种新型的定制蛋白药物。与CAIX和DLL3的故事类似，ADC领域其他有吸引力的靶点也正在放射诊疗中进行研究；一些值得注意的例子包括 HER2、B7H3、CD38 和多种其他CD标志物。两种靶向HER2的铼-188（¹⁸⁸Re）或 ¹³¹I 标记的纳米抗体目前正在临床试验中（NCT04674722、NCT05982626），一种由 RadioPharm Theranostics 开发的 ¹⁷⁷Lu 标记的纳米抗体计划于2024年进入I期试验。对于B7H3，TRT药物 ¹³¹I-Omburtamab 因摄取低而在神经母细胞瘤 I/II 期试验后失败。RadioPharm Theranostics 正在开发一种新的抗B7H3单克隆抗体，标记了 ¹⁷⁷Lu，其临床前包预计于2024年底完成。对于CD38，使用相同抗体 daratumumab 的 ²²⁵Ac 和 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 标记药物以及ADC正在并行开发中。本文未提及的许多其他靶点包含在补充图S2（临床试验）和补充表S2（临床前开发）中。6 下一代载体：生物制剂 VS 小分子/多肽放射性核素可偶联到多种靶结合载体上，包括小分子激动剂或拮抗剂、多肽或拟肽类以及抗体或纳米抗体。三种已获批的TRT药物结构代表了放射诊疗载体的三大主要类别（图3A）。[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 是一种八氨基酸长度的多肽激动剂，共价连接到四氮杂环十二烷四乙酸（DOTA）螯合剂上。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 是一种小分子抑制剂。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan（Zevalin）是一种鼠源IgG1抗CD20 mAb，连接至二乙烯三胺五乙酸（DTPA）螯合剂，可螯合 ¹¹¹In 用于成像。图3 当前和下一代放射诊疗药物。A) 已获批药物代表了放射诊疗的三大主要载体类别——小分子、多肽和抗体。B) 下一代载体示例：双特异性抗体、Fab片段、异二聚体多肽和二环多肽。C) 放射性杂化系统示例。红色：治疗模块，蓝色：靶向模块，绿色：成像模块，黑色：连接子。[²¹²Pb]Pb-BCY20603 的确切结构未公开，源自同一公司 MT1-MMP 靶向二环多肽-药物偶联物 BT1718 的结构。 [⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 是最早获准用于癌症临床治疗的放射性标记抗体之一。尽管其在治疗复发或难治性低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤方面显示出确切的疗效以及治疗指数和生活质量获益，但其临床采用受到若干挑战的阻碍，包括非放射性替代方案的可及性、核医学与肿瘤科诊所之间的后勤障碍以及医疗报销问题。通过简化治疗程序、建立多学科肿瘤委员会以及建立诊疗卓越中心网络，已做出努力来克服放射性药物治疗的后勤障碍。还提供了报销支持、共付援助和患者援助计划，以方便医生和患者获取 [⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 有限的临床使用也凸显了在设计放射诊疗药物时，通过考虑放射诊疗对如何整合到目标疾病的治疗算法中，来审慎选择疾病靶点、放射性核素、载体等战略规划的重要性。随着该领域的不断创新，这些下一代载体有望进一步增强放射诊疗的临床潜力。[⁹⁰Y]Y-ibritumomab tiuxetan 在其他血液系统恶性肿瘤中的有限疗效也阻碍了该药物的广泛临床使用。在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤中，已报道了短暂应答和血液学毒性（包括骨髓再生障碍、血小板减少症和中性粒细胞减少症），这归因于长循环时间导致的非靶毒性增加、向CD20表达有限的肿瘤递送足够剂量的困难，以及与鼠源抗体框架相关的免疫原性。相比之下，下一代载体如多肽、纳米抗体和抗体片段在解决这些问题方面显示出显著前景。像 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE 这样的多肽提供更快速的药代动力学，能够更精准地靶向肿瘤，减少非靶辐射暴露。同样，抗体片段在保持高靶点特异性的同时实现快速清除，使其成为需要高精度和最小毒性的应用场景的理想选择。向更小、清除更快的载体发展，同时保持高特异性，代表了放射诊疗领域的一个关键进步，与早期策略相比提高了疗效并减少了副作用。6.1 生物制剂抗体和抗体衍生物代表了放射诊疗载体的一大类别。基于抗体的放射诊疗的发展得益于免疫疗法在肿瘤学中的逐步应用、抗体技术的改进以及ADC领域的增长。多种放射性免疫偶联物（RIC）正在临床试验中，更多则处于临床前开发阶段；其中一些已在上文描述。试验中的大多数RIC是单克隆IgG抗体，但少数处于早期临床开发的RIC属于其他抗体类别，包括双特异性抗体、Fab域和纳米抗体。双特异性抗体（bsAbs）代表一种新兴的抗体类别，具有独特的作用模式，可靶向两种不同的表位。与单特异性抗体相比，这类抗体具有更优的抑制能力和更高的肿瘤特异性。FPI-2068 是由 Fusion Pharmaceuticals 和 AstraZeneca 开发的 ²²⁵Ac 标记的bsAb，用于靶向表达EGFR和/或c-MET的肿瘤（图3B），目前正在进行一项I期开放标签剂量递增研究。最近一项研究在肺癌和结直肠癌异种移植模型中使用单剂 FPI-2068 治疗，临床前数据显示持久的肿瘤消退（>28天）。目前，在临床试验或公开管线中未见其他全尺寸bsAb RIC。全长抗体的一个主要缺点是它们相对较高的分子量导致扩散和清除缓慢，特别是在实体瘤中。IgG1抗体的生物半衰期范围为14至21天，长于许多医用放射性核素的半衰期。因此，当抗体仍在循环中时，相当一部分放射性核素会衰变，使放射敏感器官暴露于不必要的辐射下。因此，免疫球蛋白衍生抗原结合片段由于清除更快而备受关注。Fab域（约50 kDa）的血浆半衰期为30分钟，而单链可变片段（scFv；约25 kDa）的半衰期仅为10分钟。一项研究表明，⁶⁸Ga 标记的纳米抗体（约15 kDa）在注射后仅1小时即达到90%的血清除率。此外，片段在全尺寸抗体方面具有低免疫原性、高组织穿透性、相对易于生产以及具有穿越血脑屏障的潜力等优势。但其较小的分子量也带来了缺点，最显著的是快速降解、高肾脏摄取以及短至不适合治疗用途的半衰期。对于放射诊疗，抗体片段通常通过结构修饰来延长其半衰期，通常通过与白蛋白等蛋白质偶联或 PEGylation 来实现。 Fab域是第一种且迄今为止最成功的抗体片段形式，占进入临床试验的所有抗体片段的近一半。然而，其在放射诊疗中的足迹有限，因为在临床试验或临床前管线中仅发现一种基于Fab的药物。LuCaFab，即 [¹⁷⁷Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-6A10（图3B），是一种由 Helmholtz Munich 开发的靶向碳酸酐酶XII（CAXII）的 ¹⁷⁷Lu 标记Fab片段，于2023年进入剂量学和毒性评估的I期试验（NCT05533242）。在胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型中的临床前研究表明，该药物在生理条件下稳定，系统注射后3小时出现显著的肿瘤蓄积（3.1%ID/g），但无法穿越血脑屏障。因此，该TRT药物被注射到已接受胶质母细胞瘤手术切除的患者的切除腔中，被视为维持治疗。在三名患者中的初步临床数据显示，无或低泄漏至其他脑区、切除腔中良好的肿瘤摄取，以及无肾或骨髓的脑外不良效应。纳米抗体仅包含重链的可变抗原靶向域，可保留传统抗体的结合亲和力，还可形成指状结构以识别空腔或隐藏的表位。然而，它们从血液中的快速清除降低了血浆浓度和脑浓度。其较小的分子尺寸也导致高的肾脏蓄积，导致不必要的肾毒性。这些限制使得纳米抗体目前作为放射治疗载体的可行性降低。几种延长纳米抗体和其他片段循环时间的策略可以增强抗肿瘤疗效。目前，一些临床放射性标记纳米抗体旨在靶向实体癌。RadioPharm Theranostics 开发的靶向PD-L1的纳米抗体 [¹⁷⁷Lu]Lu-RAD204 正在转移性NSCLC中进行I期试验（NCT06305962）。首例患者于2024年7月接受了 [¹⁷⁷Lu]Lu-RAD204 的给药。在之前一项针对16名初治NSCLC患者的开放标签、非随机I期研究（NCT02978196）中，锝-99m标记的成像组 [⁹⁹ᵐTc]Tc-NM-01 在给药后2小时未显示出药物相关的不良反应和良好的肿瘤-背景对比度。如上所述，RadioPharm Theranostics 还有另一种靶向HER2的纳米抗体，用于乳腺癌和胃癌，预计于2024年进入临床试验。CIS Pharma 也在开发多种未公开的纳米抗体-放射性核素偶联物。另一个有趣的TRT药物是 GD2-SADA:¹⁷⁷Lu-DOTA，这是一种两步预靶向方法，利用自组装解组装（SADA）-bsAb平台来靶向神经外胚层肿瘤中的双唾液酸神经节苷脂（GD2）。该平台由一个SADA域融合一个抗GD2×抗DOTA双特异性scFv组成。SADA域可组装成稳定的四聚体以强效结合肿瘤，并解组装成二聚体和单体（约50 kDa）以快速清除。通过该平台，SADA-bsAb融合蛋白首先与肿瘤靶点结合。然后给予 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA，与bsAb的抗DOTA域结合。未结合的SADA-bsAb分子随后解组装并通过肾脏清除。该方法旨在缩短放射性核素在体内行进的时间，从而减少非肿瘤细胞毒性。在一项临床前研究中，该两步平台在多个小鼠模型中向肿瘤递送了大剂量辐射（²²⁵Ac 为1.48 MBq/kg，¹⁷⁷Lu 为6,660 MBq/kg），且未对骨髓、肝、肾、脾或脑产生毒性。除处于试验中的临床资产 GD2-SADA:¹⁷⁷Lu-DOTA（NCT05130255）外，Y-mAbs Therapeutics 正在开发其他SADA平台，一种靶向CD38（已进入试验 NCT05994157，用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤）以及两种靶向HER2或B7H3（预计于2024年和2025年提交IND）。另一种新兴的放射诊疗载体是设计锚蛋白重复蛋白（DARPin），这是一类抗体模拟蛋白，结合了循环半衰期短（数小时）、因缺乏二硫键而具有高稳定性和因结合表面扩大而具有类抗体结合亲和力等优越特性。几种放射-DARPin治疗药物正在开发中，包括上述 ²¹²Pb 标记的靶向DLL3的DARPin，以及 ¹⁷⁷Lu 标记的靶向HER2的DARPin G3。尽管有前景的作用机制和良好的临床前数据，但目前尚无DARPin或抗体衍生片段获批用于癌症治疗或进入后期临床研究，表明这些免疫-肿瘤学药物类别需要进一步研究和发展。6.2 小分子/多肽虽然小分子和多肽的亲和力较低、循环半衰期比抗体短，但它们在组织穿透和细胞内化方面表现出更高的效率。从激动剂向拮抗剂的转变代表了下一代放射性配体的重大变化，我们也看到在临床前资产中出现了多种修饰多肽结构的新合成方法。异二聚化多肽和二环多肽是提高这些较小放射诊疗载体亲和力和特异性的常用策略。对于 CCK2R、GRPR 和其他GPCR靶向放射诊疗，问题在于TRT药物通常具有低酶稳定性且可能因其激动性生物效应而导致多种副作用。尽管拮抗性多肽此前不太受青睐，因为它们不太可能发生内化，但来自多种多肽受体的证据表明，使用受体拮抗剂似乎具有改善的药代动力学特性和更好的安全性，可能是因为它们能够结合更多的靶点或多个受体变体。确实，头对头比较显示，SSTR拮抗剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-JR11 在临床试验中优于SSTR激动剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATOC，中位肿瘤-肾脏吸收剂量比为2.9（2.0–4.8）倍。GRPR拮抗剂 [¹¹¹In]In-SB9 在前列腺癌体内模型中也优于GRPR激动剂，显示出更快的背景清除和相当的肿瘤摄取，尽管在前列腺癌PC3细胞中未检测到内化。放射性标记的GRPR拮抗剂 [¹⁷⁷Lu]Lu-NeoB 在临床前研究中显示出高的GRPR结合亲和力、高的肿瘤摄取效率和高体内代谢稳定性，目前正处于针对多种适应症的早期阶段试验（NCT06247995、NCT03872778、NCT05739942、NCT06379217）。与bsAbs类似，异二聚体放射性配体通过结合两种不同的靶点来提高靶向效果和特异性。对于前列腺癌，GRPR×PSMA 双特异性异二聚体 [⁶⁸Ga]Ga-iPSMA-Lys3-Bombesin（图3B）通过将PSMA靶向基序与铃蟾肽基拮抗剂结合而合成，显示出高的肿瘤摄取和快速的血液清除。这种异二聚体放射性配体是首种也是唯一一种经过临床评估的 GRPR×PSMA 双特异性多肽，尽管仅在四名健康志愿者和一名前列腺癌患者中进行过评估。然而，许多其他异二聚体已被合成并在前列腺癌临床前模型中进行了研究。此外，最近关于靶向整合素αvβ3 联合SSTR2（用于肝转移NET，NCT06632873）、MC1R（用于黑色素瘤）、VEGF2（用于胶质瘤）或EGFR（用于胰腺癌）的异二聚体放射性配体的研究已显示出有前景的成像和治疗能力。二环多肽是出色的靶向探针，因为它们具有类抗体的亲和力和选择性、类小分子的合成方式、良好的蛋白水解稳定性和高的膜渗透性。2023年，一种 ¹⁸F 标记的靶向EphA2的二环多肽被证明可以高对比度可视化PSMA阴性前列腺癌，结合亲和力达到纳摩尔级别。2019年，一种靶向基质金属蛋白酶 MT1-MMP 并用 ⁶⁸Ga 和 ¹⁷⁷Lu 标记的二环多肽被报道具有对人和小鼠MT1-MMP的亚纳摩尔亲和力、快速肿瘤蓄积和快速背景清除。[²¹²Pb]Pb-BCY20603（图3B）是一种靶向MT1-MMP的二环多肽，由 Bicycle Therapeutics 和 Orano Med 开发，用于治疗乳腺癌、胃癌和NSCLC。2023年的一份报告显示，[²¹²Pb]Pb-BCY20603 在小鼠异种移植模型中比 ²¹²Pb 标记的MT1-MMP靶向抗体具有更好的肿瘤蓄积。该放射性治疗药物估计比对照多肽-毒素偶联物强效1,000倍以上。尽管目前没有放射性标记的二环多肽处于临床开发中，但这类载体在放射诊疗方面具有极好的前景。总之，放射性标记的抗体和抗体片段代表了一类重要的放射诊疗载体，有许多药物正在临床评估和临床前开发中。大多数有前景的药物的转化具有挑战性，因为大的完整抗体具有缓慢的药代动力学和差的穿透力，而小片段则具有低稳定性和高非肿瘤蓄积（图4）。预靶向策略和抗体工程的改进正在尝试克服这些问题，如上述一些资产所示。即使证据有限，稳定且特异的新型多肽载体（如异二聚体和环状多肽）的发展表明放射性配体在癌症治疗中的巨大潜力。一些新型放射诊疗载体的开发和应用，包括核酸适配体、拟肽类小分子、脂质纳米颗粒以及具有更高放射性核素载量的载体系统，仍处于起步阶段，其中一些最近由 Zhang 等人进行了综述。图4 不同放射性核素载体的总体优缺点。使用 BioRender.com 创建。7 下一代放射性核素：挑战与新兴趋势下一代放射性核素的发展处于推进放射诊疗的最前沿，旨在满足对更有效、更通用和更可及的放射性药物的日益增长的需求。随着该领域的不断演进，治疗用放射性核素的选择已扩展到包括具有针对特定临床应用量身定制的独特特性的α和β发射体。然而，仍有若干挑战，包括放射性核素生产限制、成像与治疗放射性核素的不匹配配对以及螯合化学的复杂性。7.1 α发射体 VS β发射体设计放射诊疗药物需要将载体分子与具有相似物理和物理化学性质的放射性核素进行匹配。载体-放射性核素匹配主要取决于循环时间。例如，²²⁵Ac 因其9.92天的长半衰期最适合慢循环载体，而 ²¹¹At 因其7.21小时的短半衰期应与小分子、多肽或抗体片段配对。除载体-放射性核素匹配外，在开发放射诊疗药物时还应考虑适应症-放射性核素匹配以及诊断-治疗放射性核素配对。对于治疗性放射性核素，在α和β⁻发射体之间的选择本质上是在引起临床相关损伤所需的粒子数量与能量在肿瘤团块内的分布之间的权衡。杀死一个细胞需要多个β⁻粒子，但相邻细胞的轰击可通过交叉火力效应增强对非抗原表达细胞的杀伤，部分补偿肿瘤异质性。由于α发射体具有高LET，杀死单个癌细胞所需的α粒子更少，且α发射体的短射程意味着它们更能保护非靶细胞。因此，β⁻发射体最适合异质性肿瘤，而α发射体在治疗液体肿瘤、微转移灶、微小残留病灶和均质性肿瘤方面优于β⁻发射体。然而，近期证据表明，α发射体可通过旁效应（bystander effects）杀伤非抗原表达的癌细胞，可能通过p53介导的基因组不稳定性转移、TME中活性氧水平的增加或适应性抗肿瘤免疫应答。这些效应使得α发射体在治疗具有不同抗原表达的挑战性癌症方面更有效。最小的非肿瘤毒性和更高的辐射能量，结合治疗抗原异质性表达患者的潜力，解释了为何靶向α疗法最近在放射诊疗中引起了更多兴趣。尽管仅有三个活跃的临床试验，²¹¹At 被广泛认为是最有前景的α发射体之一，因为它有几个独特的优势。其中等半衰期（7.2小时）对于短循环载体（如小分子、多肽和抗体片段）来说非常理想，留出了足够的制备、给药和肿瘤靶向时间，同时最小化了非靶辐射暴露。与 ²²⁵Ac 或 ²¹²Pb 等其他α发射体经历复杂的衰变级联、发射多个α和β⁻粒子不同，²¹¹At 具有直接的衰变方案，产生单个高能α粒子。这一特性减少了对周围健康组织的附带辐射损伤，使其特别适合用于小尺寸、局限性肿瘤或微转移灶的精准放疗。此外，²¹¹At 受益于成本效益高且可扩展的生产过程。它通过回旋加速器辐照广泛可用且廉价的铋-209（²⁰⁹Bi）来生产。这种直接的生产方法相较于其他α发射体（如 ²²⁵Ac 依赖于有限的全球钍-229（²²⁹Th）衰变供应或对镭-226（²²⁶Ra）进行能量密集型辐照）具有显著优势。²¹¹At 更简单的生产途径不仅降低了成本，还有可能增加可用性，解决了基于α发射体的疗法的主要瓶颈之一。开发 ²¹¹At 放射性药物的挑战包括其不可预测的卤素样行为、低反应活性以及易发生体内脱砹反应的砹芳基键的不稳定性，使得设计生物稳定的化合物更加困难。持续的研究和技术进步有望扩大 ²¹¹At 的临床应用，巩固其在下一代α发射体放射性药物中的关键角色。除试验中出现的几种α发射体外，其他新兴的放射性核素包括铽-149（¹⁴⁹Tb）、铋-213（²¹³Bi）和钍-227（²²⁷Th）。作为铽同位素家族的一员，¹⁴⁹Tb 提供了独特的特性，包括4.1小时的半衰期和发射高LET α粒子的能力（Eα = 3.97 MeV, 140 keV/μm）。其正电子的共发射也允许同步成像，使其成为一种真正的诊疗一体化放射性核素。²¹³Bi 具有45.6分钟的短半衰期，适合快速靶向应用，而 ²²⁷Th 具有18.7天的较长半衰期，非常适合慢循环载体如抗体。这些放射性核素扩展了临床α发射体的组合，提供了多样化的选择来匹配特定的肿瘤类型和治疗需求，尽管生产、物流和螯合化学方面的挑战仍然是其临床采用的主要障碍。7.2 同位素配对除发射体特性外，将治疗性放射性核素与互补的成像剂配对仍然是临床成功的关键因素。大多数治疗性放射性核素发射伽马射线，但其伽马发射相对较弱，仅允许在治疗过程中进行监测，具有有限的诊断潜力。因此，治疗性放射性核素通常与直接结合或螯合在同一骨架上的成像放射性核素配对使用。真正的放射诊疗对是具有相同质子数和电子数的同位素放射性核素，包括 ⁶⁴Cu/⁶⁷Cu、¹²³,¹²⁴I/¹³¹I、¹⁵²,¹⁵⁵Tb/¹⁶¹Tb 和 ²⁰³Pb/²¹²Pb。具有几乎相同化学性质的同位素配对可以为配对的成像-治疗药物提供几乎相同的特异性、生物分布和代谢特征，导致临床前开发中的兴趣日益增加。在上述配对中，⁶⁴Cu/⁶⁷Cu 脱颖而出，因为 ⁶⁴Cu 相对长的半衰期（t₁/₂ = 12.7小时）提供了相对于 ¹⁸F 和 ⁶⁸Ga 的后勤优势、更长的肿瘤成像时间以及检测转移性病灶的能力。这种正电子发射体与 ⁶⁸Ga 相比具有更低的正电子能量，从而提高了分辨率和成像质量。此外，尽管 ⁶⁷Cu 相对较短的半衰期限制了其在大肿瘤中的使用，但 ⁶⁷Cu 是一种理想的治疗小肿瘤的放射性核素，因为其β⁻发射略高于 ¹⁷⁷Lu。基于铜的放射诊疗的发展受到 ⁶⁷Cu 短缺的限制，但新的生产方法正在探索中。两种铽同位素 ¹⁵²Tb 和 ¹⁵⁵Tb 是 ¹⁶¹Tb 的潜在成像对应物，尽管在当前临床试验中 ¹⁶¹Tb 仅与 ⁶⁸Ga 配对。伽马发射体 ¹⁵⁵Tb（t₁/₂ = 5.32天）提供了适合多肽和抗体的长期SPECT成像能力；而正电子发射体 ¹⁵²Tb（t₁/₂ = 17.5小时）更适合快速循环的放射性核素载体。同样，这些同位素的主要限制是生产短缺和临床级纯度。最后，同位素对 ²⁰³Pb/²¹²Pb 由于优化良好的生产和纯化过程，近年也获得了关注。成像组分 ²⁰³Pb 具有良好的成像特性，而治疗组分 ²¹²Pb 的半衰期（t₁/₂ = 10.6小时）比 ²²⁵Ac 短，使该对更适合较小的载体。然而，²¹²Pb 较短的半衰期给物流和运输带来了挑战，使其难以用于研发和临床应用。7.3 放射性核素生产由于许多医用放射性核素的半衰期在数小时到数天之间，现场生产通常是必要的，以便为螯合和给药留出时间，同时减少放射性的损失。放射性核素通常在回旋加速器或反应堆中生产，二者建造、管理和维护成本高昂，增加了另一项后勤挑战。例如，有前景的α发射体 ²²⁵Ac 的需求超过了当前的供应能力。锕-225 通过在非GMP环境中辐照 ²²⁶Ra 或提取 ²²⁹Th 衰变产物来生产，供应商数量有限且非集中化。质量控制合格的临床级 ²²⁵Ac 的短缺迫使 Bristol Myers Squibb 在2024年暂停了其测试 [²²⁵Ac]Ac-DOTATATE 的 ACTION-1 III期研究的患者招募长达数月。除具有已获批医疗用途的治疗性放射性核素（¹⁷⁷Lu、¹³¹I 和 ⁹⁰Y）外，其他放射性核素的临床级生产尚未得到充分开发和优化。这是许多具有高潜力的放射性核素的主要限制因素，如 ¹⁴⁹Tb 或几种适用于匹配对应用的钪和镧同位素。即使在 ¹⁷⁷Lu 的情况下，对该放射性核素日益增长的兴趣也造成了供应短缺，亟需立即可行的解决方案。为解决短缺问题，过去十年间，研究界、私营公司和公共机构在全球范围内付出了大量努力，开发新的生产方案、分离方法和反应堆技术。研究和商业反应堆正在积极建设中以满足放射性核素需求。加拿大安大略省的布鲁斯核电站于2022年9月成为第一个生产医用级 ¹⁷⁷Lu 的商业核反应堆，旨在满足这一关键放射性核素的全球供应需求至2064年。密苏里大学研究反应堆（MURR）——美国唯一生产多种医用放射性同位素的设施——的扩建计划于2024年秋季完成。制药公司与放射性同位素生产商之间的合作伙伴关系，包括2024年 Bayer 与 PanTera、Molecular Partners 与 Orano Med、ARTBIO 与 Nucleus RadioPharma、Provision Diagnostic 与 Ionetix 之间的最新交易，以及通用电气等大型企业集团参与供应链，预计将有助于促进生产。7.4 螯合化学放射诊疗药物的开发不仅依赖于选择合适的放射性核素，还依赖于通过有效的螯合化学确保其稳定性和兼容性。螯合剂对于将放射性核素牢固地结合到载体分子上、保持其生物分布以及最小化非靶效应至关重要。然而，为没有同位素配对的治疗性放射性核素设计成像对应物面临着显著挑战，原因在于衰变特性、化学行为和生物分布的差异。两种已获批的 ¹⁷⁷Lu 药物均与 ⁶⁸Ga（一种半衰期为67.8分钟的正电子发射放射性核素）配对。这种配对常见于标记小分子或多肽，而 ⁸⁹Zr 因其更合适的3.27天半衰期而更广泛地用于标记抗体，尽管锆与镥的螯合化学不同。¹⁷⁷Lu 也与 ⁹⁹ᵐTc、¹⁸F 和 ⁶⁷Cu 配对。²²⁵Ac 通常与 ¹¹¹In 或 ⁸⁹Zr 配对用于长半衰期载体，与 ⁶⁸Ga 或 ⁶⁴Cu 配对用于短半衰期载体（例如，NCT05363111、NCT03746431）。然而，某些常见成像放射性核素（具有小离子半径）与具有大离子半径的放射性核素（如 ²²⁵Ac、¹⁷⁷Lu 或镧系和锕系系列的其他元素）的化学性质和行为的差异，导致螯合化学方面的挑战。配对放射性核素行为上的差异可导致成像剂量学估计与实际治疗剂量学之间的差异。⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu 配对已被证明高度兼容，但由于不同的螯合化学， ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 出现了不匹配的分布；而半衰期不匹配和螯合化学不匹配分别是 ⁶⁸Ga/²²⁵Ac 和 ⁸⁹Zr/²²⁵Ac 的问题。螯合化学的差异是成像/治疗放射性核素稳定性不匹配的主要原因。稳定的大环 DOTA 可以螯合+3氧化态的元素，包括 Ga、Y、Lu、Tb、In 和 Ac，使其成为最常用的螯合剂之一。然而，不同的 DOTA 配合物由于尺寸和形成/解离动力学的不同而具有不同的稳定性。Zr⁴⁺-DOTA 配合物稳定性较差，且在高温下发生的螯合反应不适用于抗体，因此通常使用 DFO 来标记 ⁸⁹Zr。此外，放射性核素衰变时发射的辐射可攻击其螯合剂，导致辐射分解降解，从而破坏稳定性。不同的放射性核素具有不同的衰变链，产生具有不同放射性的子体同位素。衰变后，放射性子体同位素可能从螯合复合物中释放出来，自由地分布到非靶组织。这对于α发射体尤其重要，因为其强烈的核反冲能量可以断裂化学键并弹出子核，而测量这些子体的体内再分布极为困难。另一个重要问题来自金属交换和配体交换现象。金属交换发生在放射性核素被内源性金属离子（如 Ca²⁺、Zn²⁺ 和 Fe³⁺）置换时，导致放射性标记载体的解复合和放射性核素的释放，可能蓄积在非靶组织而导致毒性。放射性核素的尺寸和螯合复合物的稳定性影响金属交换的速率。另一方面，配体交换涉及放射性核素被竞争性配体（如内源性金属蛋白或其他生物分子）从其螯合剂上置换。这种现象的例子包括 ⁸⁹Zr⁴⁺ 被转铁蛋白置换、²²⁵Ac³⁺ 被白蛋白置换或 ⁶⁴Cu³⁺ 被超氧化物歧化酶置换。当竞争性配体对放射性金属具有高亲和力并形成比原始螯合剂更稳定的复合物时，就会发生这个过程，并可能引起放射性核素非特异性再分布到非预期组织的类似问题。这些问题进一步复杂化了放射性核素配对。为克服这些挑战，必须在推进对螯合化学、衰变物理学和放射性核素生物学效应的理解方面取得进展。需要更多研究来优化螯合策略、减轻辐射分解降解的影响并防止金属交换和配体交换，最终提高放射诊疗药物的安全性和有效性。7.5 放射性杂化系统放射性杂化系统代表了将具有不同螯合化学性质的成像-治疗放射性核素配对的新兴方法。放射性杂化系统在同一个分子中包含两个络合模块，以独立的方式标记相应的成像或治疗放射性核素（图3C）。例如，临床阶段的TRT药物 [¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1 是一种放射性杂化双螯合剂药物，包含一个硅-氟化物受体（SiFA）用于 ¹⁸F-氟化物标记和一个DOTA螯合剂用于Lu络合。在成像时，正电子发射体 ¹⁸F 和天然 ¹⁷⁵Lu 被螯合到放射性杂化配体上，而稳定 ¹⁹F 和放射性 ¹⁷⁷Lu 被整合到治疗药物中。由此产生的 ¹⁸F[F]-rhPSMA-10.1 和 [¹⁷⁷Lu]Lu-rhPSMA-10.1 共享化学上相同的分子，因此呈现出近乎相同的生物分布特征。至于抗体载体，2024年的一项研究报告了首个针对 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对的双螯合放射性杂化系统。该系统包括一个由 L-赖氨酸残基分隔开的 DFOB-DOTA 加合物，连接到PSMA单克隆抗体（HuJ591）。该系统被证明对 ⁸⁹Zr 和 ¹⁷⁷Lu 具有区域选择性结合，其中 DFOB 优先结合 ⁸⁹Zr，DOTA 优先结合 ¹⁷⁷Lu。用 ⁸⁹Zr 或 ¹⁷⁷Lu 螯合的药物在肿瘤蓄积和离体分布方面没有显著差异，使其成为 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对的良好螯合剂。这种 DFOB-DOTA 加合物的意义超越 ⁸⁹Zr/¹⁷⁷Lu 配对，因为 DOTA 可以螯合其他放射性核素。同结构配对允许更准确的剂量学预测，使该策略成为传统放射诊疗药物设计的优秀替代方案。总之，用于放射诊疗的下一代放射性核素的发展前景广阔，但克服关键挑战对于其更广泛的临床应用至关重要。在α和β发射体的选择以及新兴放射性核素的探索方面的进展，为更有效和更个性化的癌症治疗提供了激动人心的可能性。然而，诸如放射性核素生产限制、同位素配对的复杂性以及螯合稳定性等问题必须解决，以确保这些创新充分发挥临床潜力。持续的研究和技术进步对于完善这些方法和克服当前障碍以优化放射诊疗药物的安全性和有效性至关重要。8 结论与未来展望核医学、分子影像学和多学科研究的快速发展显著拓展了放射诊疗的前沿。许多新型放射诊疗药物正在开发中，针对从液体到实体肿瘤的各种适应症，并具有在肿瘤学之外应用的潜力。然而，放射诊疗的进展面临着关键挑战，特别是在放射性核素的临床生产、人才队伍有限、监管问题和实施障碍方面。放射性药物的监管框架通常复杂且因地区而异，这可能减缓有前景的新疗法的临床转化。正在努力简化这些流程，迫切需要更大的全球监管标准协调，以确保更广泛地获得这些创新治疗。国际原子能机构2023年举办的磋商会议等举措正试图通过制定全球培训课程和建立放射诊疗中心来解决人才缺口。FDA 和 EMA 等监管机构在基于坚实临床数据的放射性配体疗法获批方面表现出越来越大的意愿，鼓励了该领域的进一步创新。行业、学术界和医疗保健提供者之间日益增强的合作，加上生物医学科学、药物发现和核物理学的快速进步，正在重塑放射诊疗的格局。临床前和临床试验继续扩大可从放射诊疗中获益的癌症类型范围，使我们更接近一种更广泛、更个性化的肿瘤治疗方法。为确保放射诊疗的持续增长和临床影响，对研究、技术创新和监管协调的进一步投资至关重要。通过解决当前的障碍，该领域有望彻底改变癌症治疗，为全球患者提供更有效和更个性化的治疗。缩略词表缩写全称 ADC 抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate） ARPIs 雄激素受体通路抑制剂（Androgen Receptor Pathway Inhibitors） BFC 双功能螯合剂（Bifunctional Chelator） bsAb 双特异性抗体（Bispecific Antibody） CAIX 碳酸酐酶IX（Carbonic Anhydrase IX） CRC 结直肠癌（Colorectal Cancer） DARPin 设计锚蛋白重复蛋白（Designed Ankyrin Repeat Proteins） DFO 去铁胺（Deferoxamine） DLL3 Delta-like Ligand 3 DOTA 四氮杂环十二烷四乙酸（Tetraazacyclododecanetetraacetic Acid） DOTATATE/DOTATOC 生长抑素类似物衍生物 EMA 欧洲药品管理局（European Medicines Agency） Fab 抗原结合片段（Antigen-Binding Fragment） FAP 成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein） FAPI 成纤维细胞活化蛋白抑制剂（Fibroblast Activation Protein inhibitor） FDA 美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration） GEP-NET 胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors） GRPR 胃泌素释放肽受体（Gastrin-Releasing Peptide Receptor） IND 研究性新药（Investigational New Drug） LCNEC 大细胞神经内分泌癌（Large Cell Neuroendocrine Carcinoma） mAb 单克隆抗体（Monoclonal Antibody） mCRPC 转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer） MTC 甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Cancer） NET 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumor） NIS 钠碘同向转运体（Sodium-Iodine Symporter） NSCLC 非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer） OS 总生存期（Overall Survival） PEGylation 聚乙二醇化（Polyethylene Glycol Modification） PET 正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography） PFS 无进展生存期（Progression-Free Survival） PSMA 前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen） RIC 放射性免疫偶联物（Radioimmunoconjugate） SADA 自组装解组装（Self-Assembling and DisAssembling） scFv 单链可变片段（Single-Chain Variable Fragment） SOC 标准治疗（Standard of Care） SPECT 单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography） SSTR 生长抑素受体（Somatostatin Receptor） TAT 靶向α疗法（Targeted Alpha Therapy） TME 肿瘤微环境（Tumor Microenvironment） TNBC 三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer）更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》文献原文：Ha H. Tran, Aiko Yamaguchi, H. Charles Manning. Radiotheranostic landscape: A review of clinical and preclinical development. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2025) 52:2685–2709. 免责声明：本文的内容仅供参考不构成任何医疗建议转载注明：转载自断层成像与物理算法探微

放射疗法诊断试剂

2026-06-23

·核联盛

MNC巨头进军核药的野心是什么：SNMMI 2026 Big Pharma’s Radioactive Ambition

本文转自公众号精准核医润道-MNC进军核药，真正想拿下什么 :SNMMI 2026 之Big Pharma’s Radioactive Ambition 摘要在SNMMI 2026的一场圆桌讨论中，诺华、礼来、阿斯利康、Lantheus和Curium从各自位置谈论核药。诺华关注商业化交付，礼来强调平台化筛选，阿斯利康寻找新靶点，Lantheus把守诊断入口，Curium则审视核素和全球供应链。五种视角最终指向同一个目标：把核药从少数中心使用的特殊产品，建设为可以覆盖更多癌种和患者的主流治疗体系。关键词：大型制药公司；放射性药物；RLT；α核素；核药供应链；诊疗一体化这是2026年SNMMI年会的一场产业圆桌，主题为： Going Nuclear——Big Pharma’s Radioactive Ambition。主持人是Orchestra Life Sciences联合创始人Sumit Verma。他长期从事核药设施、生产和供应链建设，因此整场讨论没有停留在“核药前景很好”的表态，而是不断追问：核素从哪里来？工厂怎么建？临床项目如何选？医院能否承接？药物最终能不能准时送到患者手中？参与讨论的五位嘉宾，也代表了核药产业中五种完全不同的位置： Rodney Gillespie是诺华诊疗一体化业务高级副总裁兼负责人。诺华已经拥有商业化RLT产品，他代表的是核药商业化的先行者。 Jessica Jensen是礼来影像与RLT开发副总裁。礼来正在把收购获得的核药能力整合进大型制药公司的肿瘤研发体系，她代表的是加速进入核药的新巨头。 Julien Torgue是阿斯利康放射性偶联药物发现负责人，长期从事α核素和放射性偶联药研究。他代表的是正在寻找新靶点、新载体和新核素组合的下一代研发平台。 Mary Anne Heino是Lantheus首席执行官。Lantheus的核心优势是放射性诊断，她代表的是诊疗一体化中的患者筛选和影像入口。 Chaitanya Tatineni是Curium生物制药业务首席执行官。Curium横跨核素、制造、诊断产品和全球配送，他代表的是支撑核药运行的工业平台。礼来：我们不会把全部赌注押在一种核素上主持人首先把问题交给Jessica Jensen：礼来进入核药以后，准备怎样与其他公司形成差异？ Jessica没有从225Ac、177Lu或者某一个明星项目讲起。她首先谈到的是增加下注的数量。礼来正在扩大内部发现团队的筛选能力，同时增加外部合作，希望在同一阶段评估更多靶点和技术组合。公司的目标，是尽快找出哪些项目真正能够改变患者结局，哪些项目只是在概念上具有吸引力。她特别强调，礼来不会因为某一种核素当前更热门，就把全部研发方向锁死。礼来希望保持“核素中立”。先判断疾病、靶点和载体需要什么，再选择相应核素。公司的关注点也不只是一个项目能否表现出活性，而是它能否在整个医疗体系中产生足够大的变化。这是一家大型药企典型的研发逻辑：同时筛选大量靶点，通过内部研发和外部合作扩大项目池，再依据概念验证和临床数据集中资源。礼来进入核药后，并不准备只开发一两款产品。它希望把核药变成一个能够不断筛选、组合和淘汰候选药物的研发平台。诺华：核药有效已经得到证明，现在要解决规模化交付轮到诺华的Rodney Gillespie时，他所处的位置完全不同：诺华已经拥有神经内分泌肿瘤和前列腺癌领域的商业化经验。Rodney表示，公司能够从临床研究和真实世界应用中看到RLT的长期疗效。因此，诺华当前需要回答的，已经不再是“核药能不能起效”，而是：怎样把成功扩展到更多适应证，并稳定地交付给更多患者。 Rodney提到，诺华正在推进20多项相关临床研究。除现有的PSMA和神经内分泌肿瘤项目外，公司还在关注FAP、HER2，以及胰腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤。与此同时，诺华希望推动RLT在患者治疗路径中“向左移动”。所谓“向左”，就是从后线治疗进入更早阶段。核药不能永远等到患者接受多轮治疗后才出现，而要尝试在疾病进展之前介入，覆盖更大的患者群体。但Rodney随后谈得最多的，并不是管线，而是工厂和配送。诺华在美国已有约800个能够实施RLT的医疗站点，并计划形成由五个生产基地组成的区域网络。公司必须确保患者在确定的治疗日期收到药物。核药不同于能够长期储存的普通抗肿瘤药。许多治疗剂量与具体患者和治疗日期绑定，产品从完成生产开始便持续衰变。雨雪、航班延误、道路中断和医院排程变化，都可能让一剂药物无法使用。 Rodney因此反复强调：如果创新最终无法按时到达患者，前面的科学和投资就失去了意义。礼来谈的是如何增加项目选择，诺华谈的则是如何把已经验证的产品真正做大。两者的区别，正是核药从研发走向产业化必须跨越的距离。 Lantheus：没有追着治疗跑，诊断才是整个核药体系的入口 Lantheus首席执行官Mary Anne Heino 明确表示，Lantheus将继续聚焦诊断。这并不是因为公司没有看到治疗性核药的机会，而是因为Lantheus认为，诊断本身就是治疗成立的前提。靶向核药治疗之前，医生需要知道患者是否表达相应靶点，病灶分布在哪里，哪些患者最可能获益。治疗之后，还要通过影像判断疗效和疾病进展。 Mary Anne把诊断称为治疗产品的“使能者”。她进一步指出，当前行业经历的不只是放射性药物复兴，更是整个核医学的复兴。核药的独特优势，就在于诊断与治疗能够围绕同一生物学靶点相互连接。这也解释了为什么Lantheus选择把资源继续集中在诊断端。诺华、礼来和阿斯利康可以开发治疗药物，但患者首先需要被发现、被分层并进入正确的治疗路径。谁控制了诊断入口，谁就可能在诊疗一体化体系中占据更靠前的位置。 Mary Anne还把视线投向肿瘤以外。她认为，阿尔茨海默病诊断是核医学具有巨大潜力的领域。核药的扩张空间不会只存在于前列腺癌和其他实体瘤中。 Curium：关注的不是一个产品，而是核药背后的工业网络 Curium的Chaitanya Tatineni随后讲述了另一条发展路径：大约十年前，Curium更接近一家核医学专业制造和工业平台。当时，一些核医学业务分散在大型集团内部，因为规模有限、增长缓慢，经常被视为非核心资产，得到的投资也不多。 Curium看到的机会，是把这些分散能力整合起来，建立一个专注于核医学的全球平台。 Chaitanya提到，Curium开始这一过程时，业务收入约为1.5亿欧元。当时整个行业的在研分子还不到100个，许多项目主要由大学和研究机构推动。而现在，诊断和治疗领域的候选分子已经超过1000个。他用一句话概括Curium的产业位置： Curium不经营铀矿，不运营核反应堆，也不管理医院和影像中心；但在这些环节之间，公司几乎都以某种方式参与。 Curium关心核素能否获得、药物能否生产、产品能否完成标记，以及能否跨越不同国家和地区及时送达医院。这与传统大型药企形成了互补。大药企擅长发现靶点、组织临床和建立商业体系；Curium这样的专业核药企业，掌握的是核素、制造和全球供应网络。大药企大规模进入核药以后，这两类公司的合作会越来越深。阿斯利康：真正令人兴奋的，是外界还没有听说过的靶点最后出场的是阿斯利康放射性偶联药物发现负责人Julien Torgue。他加入阿斯利康时间不长。外界能够看到的是公司在放射性偶联药物领域的收购、PSMA项目和生产投入，但Julien说，真正让他感到兴奋的，是那些外界还没有看到的管线。他第一次看到阿斯利康内部项目时，许多靶点名称连自己都没有听说过。这说明阿斯利康不准备继续把主要资源集中在PSMA、SSTR2和FAP等已经高度拥挤的领域。公司正在寻找新靶点，尤其是过去因为表达量较低、传统药物难以开发而被忽略的靶点。 Julien认为，行业早期优先选择成熟靶点是合理的。因为核药开发本身已经包含核素、放射化学、制造和供应链等多重风险，没有必要再叠加一个完全未经验证的生物学风险。但现在，随着行业逐步成熟，大型药企开始有能力走出成熟靶点。阿斯利康的目标，已经不只是换一个核素重复现有产品，而是利用放射性载荷进入传统ADC或其他药物难以覆盖的肿瘤生物学空间。礼来在扩大项目池，诺华在扩大商业网络，阿斯利康则在扩大核药可以攻击的靶点边界。 Lu-177、Ac-225和Pb-212，究竟谁会赢完成第一轮公司战略陈述后，Sumit Verma把讨论推向核药行业最热的问题：有没有一种核素会成为最终赢家？ Julien首先否定了这种问法。他表示，别人经常问他“最好的核素是什么”，但这个问题无法脱离靶向分子回答。同一种核素连接小分子、肽、抗体或其他载体后，其体内分布、肿瘤摄取、正常组织清除和毒性都可能完全不同。一个很有潜力的靶点，如果与错误的载体或放射性载荷组合，也可能成为失败项目。因此，真正需要评价的单位不是核素，而是：靶点、载体、连接方式和核素共同组成的完整药物。 Jessica随后从礼来的临床开发视角补充。礼来不会因为α核素具有更高线性能量转移，就默认它一定优于β核素。公司需要看到的是，它能否带来更深、更持久的治疗反应，能否改善风险收益比，并且能否被现有医疗体系承接。她以I-131 MIBG和Lu-177相关治疗的发展为例指出，一种药物的转化价值不能只由疗效决定。Lu-177之所以重要，也因为它推动了核药治疗流程的变化，使这种治疗有机会覆盖更多患者。 α核素同样需要经历这一检验。物理性质很漂亮，并不代表临床结果一定更好。核素差异最终必须转化为患者能够感受到的获益。 Curium给出一组数字：Ac-225产能在增加，但供应链远未完成谈到Ac-225时，Chaitanya给出了现场最具体的一组判断： Curium正在跟踪约8至10个Ac-225基础设施建设项目，相关资本投入接近10亿美元。如果其中两三家能够真正完成建设并稳定运行，到2029年前后，Ac-225供应能力可能足以支持一批进入后期开发的项目。但他马上强调，建设核素生产设施只解决了第一步。核素在哪里产生？在哪里完成纯化？药物在哪里标记？产品如何运输？医院什么时候接收？患者是否能够按计划到达？任何一个环节出现问题，核素产量都无法转化为患者剂量。 Curium每周需要处理约3500至4000项业务请求，并向全球70至80个国家和地区供应产品。Chaitanya因此把核药供应称为： “运输正在融化的冰块。” 一盒普通药物晚到两小时，通常只是晚到；一剂放射性药物晚到两小时，活度已经发生变化，甚至可能无法继续使用。患者可能已经长途前往医院，却因为药物延误而失去当天检查或治疗的机会。这就是Curium眼中的核药产业：核心不仅是制造药物，更是让一条与时间赛跑的全球网络持续运转。诺华为什么不断建厂：它已经经历过需求超过供应主持人随后把问题重新抛给诺华：诺华如何避免未来再次遭遇产能不足？ Rodney的回答很直接：继续投资。投资临床研究，也投资制造、物流、医院和患者教育。诺华曾经历过商业需求快速增长、供应能力跟不上的阶段。Rodney没有回避这段经历，并表示公司已经从中吸取了教训。因此，诺华现在建设多个区域生产基地，不只是为了增加名义产能，也是为了让供应网络具有冗余。一座工厂或者一条运输路线出现问题时，其他节点仍有机会承接生产和配送任务。 Jessica接着提醒，大型药企也不能在核素和供应能力尚未准备好时，过早启动大规模临床项目。临床研究一旦因为供应不足反复暂停，不仅影响数据质量和公司进度，也会打击医院和患者对整个项目的信心。核药开发必须同时推进两条线：一条是临床数据，另一条是供应能力。任何一条明显落后，项目都很难真正走向商业化。五家公司最终形成共识：现在还远没有到赢家通吃的时候主持人又提出一个尖锐问题：当越来越多公司进入同一靶点、甚至开发相似分子时，核药会不会出现赢家通吃？ Mary Anne率先表示反对。她认为，核药行业目前最不需要的，就是过早形成赢家通吃的心态。在这个行业，一家公司可能同时是另一家公司的竞争者、核素供应商、生产合作伙伴和渠道伙伴。Lantheus、Curium以及大型制药公司的业务关系，本身就经常交叉。 Jessica也认为，企业需要“为彼此加油”。诺华率先建立商业市场，让医生、医院和患者认识了RLT；诊断企业建立的影像网络，也帮助治疗性产品更容易筛选患者。 Rodney则用“海啸正在到来”形容未来需求。他估计，放射性配体治疗可能形成300亿至500亿美元的市场机会。 Chaitanya的判断更加冷静。整个制药市场规模巨大，肿瘤药物已经是数千亿美元的市场，而核医学诊断与治疗加在一起，目前仍是一个相对较小的领域。真正取得商业化成功的适应证也只有少数几个。因此，现在最重要的任务不是争论谁将垄断市场，而是证明核药能够进入更多疾病、服务更多患者。谁能打开下一个癌种，谁才能推动核药进入下一阶段当主持人要求每个人说出最期待的空白市场时，不同身份再次决定了他们的答案。做诊断的Mary Anne选择了阿尔茨海默病。她看到的是核医学影像进入更大疾病领域的机会。负责礼来临床开发的Jessica谈到三阴性乳腺癌。她认为，核药如果要进入乳腺癌，就必须让乳腺肿瘤科医生理解靶向影像和治疗的价值，并建立新的多学科协作方式。诺华的Rodney选择了胰腺癌。现有治疗仍然远远无法满足患者需求，核药需要敢于进入这些难度更高的疾病，而不是所有公司继续集中于同样的靶点和癌种。阿斯利康的Julien没有给出一个传统适应证，而是继续强调全新靶点和低表达靶点。他关注的是放射性偶联药物能否打开传统药物难以覆盖的空间。答案不同，但共同指向一个问题：核药要从专业领域进入主流肿瘤市场，必须证明自己能够走出前列腺癌和神经内分泌肿瘤。下一轮投资靠什么启动？诺华只给出一个答案讨论接近尾声时，主持人问：如此多的公司和资本已经进入核药，下一轮真正的产业拐点是什么？ Rodney连续强调：数据。数据。还是数据。行业需要看到核药在乳腺癌、胰腺癌、肺癌和其他实体瘤中的成功，也需要看到α核素能否在现有β核素疗法基础上带来真正具有临床价值的改善。工厂可以提前建设，核素产能可以提前布局，合作也可以提前签署。但如果临床数据无法兑现，医生采用不足，患者没有获得足够获益，大型药企仍然会重新评估资源投入。 Mary Anne则补充，数据成功以后，还必须建立更大的医疗生态。现在拥有5个生产基地和800个治疗中心远远不够，未来可能需要50个生产节点和8000个治疗站点。这不是简单的产能扩张。医院需要热室、病房、辐射安全体系、核医学技师、药师、护理人员和医学物理人员。肿瘤科医生要学会识别适合核药的患者，支付体系也要能够支持治疗。大药企投资的终点，已经从一条产品管线延伸到了整个医疗系统。一位患者的发言，让所有宏大叙事重新落回现实论坛最后，一名患者从台下站起来。他四年前被诊断为高度转移性的高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤，随后接受了64Cu标记PET检查，并进入NETTER-2研究接受Lutathera治疗。他说，如果没有诊疗一体化，自己可能已经无法站在这个会场。但他同时提醒台上的企业管理者：行业正在努力提高药物可及性，却不能忽视患者是否理解这种治疗、是否愿意接受这种治疗。医院能够提供核药，不代表患者已经建立信心。从产品可获得，到患者真正作出治疗决定，中间还有教育、沟通和信任。 Rodney最后回应了一句话：患者的邮政编码，不应该决定他的生命结局。核药不能永远停留在少数顶级医疗中心，也不能成为只有生活在大城市、接近专业医院的患者才能获得的技术。 Curium的Chaitanya则把目光投向产业最底层：许多核药工厂员工凌晨1点起床，2点进入生产线，整夜完成药物生产和配送。他们知道，一旦产品晚到，患者当天可能就失去一次治疗机会。这场名为“大药企的放射性雄心”的论坛，最终并没有停在资本、并购和市场规模上。诺华希望把核药稳定地交付给更多患者；礼来希望建立能够持续筛选产品的研发平台；阿斯利康希望打开新的靶点空间；Lantheus守住诊断和患者筛选入口；Curium则试图让核素、制造和配送网络持续运转。五家公司身份不同，目标却逐渐汇合：把核药从少数中心使用的特殊治疗，建设成可以覆盖更多癌种和更多地区的主流医疗体系。大药企真正争夺的，已经不只是一款药。它们争夺的是，谁能定义下一代核药研发、生产和治疗的基础设施。往期推荐 SNMMI 2026 释放的信号：产业资本的下一个流向，是抢分子还是抢关卡? 礼来“失去了 Point”？全球核药赛道正经历一场现实洗礼核药换挡：诺华、赛诺菲、礼来三巨头边“砍”边“踩油门”，加速前的结构性洗牌 Big Pharma核药大洗牌：千亿赛道收缩止血诺华一季度财报发布：Pluvicto70%爆发式增长，单季冲至6.42亿美元诺华披露 Pluvicto新适应症数据：从后线挽救扩张到前线介入

100 项与碘[131I]苄胍相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03308	碘[131I]苄胍	V09IX02	DBSALT002472

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
副神经节瘤	美国	Progenics Pharmaceuticals, Inc.	2018-07-30
嗜铬细胞瘤	美国	Progenics Pharmaceuticals, Inc.	2018-07-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃肠胰神经内分泌肿瘤	临床2期	美国	Progenics Pharmaceuticals, Inc.	2022-09-30
高风险神经母细胞瘤	临床2期	美国	Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc.	2008-06-01
类癌	临床1期	-	Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc.	2006-06-01
转移性消化系统神经内分泌肿瘤 G1	临床1期	-	Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc.	2006-06-01
黑色素瘤	临床前	美国	University of Illinois College of Medicine	2012-04-15
神经母细胞瘤	临床前	美国	University of Illinois College of Medicine	2012-04-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


SNMMI2026	N/A	分化型甲状腺癌 \| 神经母细胞瘤 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌	734	I-131	餘鏇鬱鏇衊築窪選鏇簾(網網範範範衊網鹽構蓋) = After I-131 MIBG therapy, secondary malignancies have been reported, and cumulative incidence estimates include 7.6% at 5 years and 14.3% at 10 years in advanced neuroblastoma. Case series describes therapy related to myelodysplastic syndrome (MDS)/leukemia developing as early as 7-12 months after treatment. For 177Lu-DOTATATE, long term follow-up of 610 patients reported MDS in 1.5% (9/610) and acute leukemia in 0.7% (4/610), with median onset of 28 months for MDS and 55 months for leukemia. For 177Lu-PSMA-617 in the VISION trial, SPM occurred in 11/529 patients (2.1%) in the treatment arm versus 2/205 (1.0%) in the control group. Grade ≥3 SPM occurred in 4/529 (0.8%) versus 1/205 (0.5%). Median time to first SPM ranged from 6 -12 weeks. 簾築鬱齋鹽獵繭鹽窪構 (觸構襯鹹繭鬱簾鹹範齋 )	积极	2026-05-27
				I-131 MIBG
OR29-3 (ENDO2022)	N/A	副神经节瘤 \| 嗜铬细胞瘤	24	High-specific-activity 131I-meta-iodobenzylguanidine (HSA 131I-MIBG)	糧襯廠選構選範顧餘構(壓構膚衊選願齋膚鹽膚) = fatal gastrointestinal bleeding 廠壓鹽鏇顧簾憲製鑰獵 (憲齋築積壓鑰夢廠襯壓 ) 更多	积极	2022-11-01
AZEDRA (SNMMI2022)	N/A	副神经节瘤 \| 嗜铬细胞瘤	24	HSA I-131 MIBG AZEDRA	憲憲鑰糧壓鏇鏇襯鹹衊(願網壓積築積齋選廠顧) = 遞憲餘餘淵壓獵觸繭餘廠憲鑰夢構鑰繭繭範膚 (餘壓範簾鑰蓋襯遞網鏇, 46 ~ 94) 更多	积极	2022-08-08
SNMMI2022	N/A	副神经节瘤 \| 嗜铬细胞瘤	-	I-131 MIBG (High MTV)	鏇餘鏇膚鹹憲鏇廠鑰繭(糧膚壓壓膚積積鏇觸襯) = 壓製鹽範餘鑰壓遞廠齋繭夢鹹餘衊壓願夢簾網 (鬱夢觸蓋觸齋鑰憲觸鹹 )	-	2022-08-08
				I-131 MIBG (High TLG)	鹹膚願構餘鑰範壓鑰願(築網齋淵壓餘膚鹹淵顧) = 蓋蓋觸蓋選選膚觸築顧繭衊繭齋壓憲構獵鑰獵 (鬱糧築淵糧壓鹹願願築 )
NCT02035137 (NANT Consortium \| N2011-01 \| NANT11-01, CTgov)	临床2期	复发性神经母细胞瘤	114	131I-MIBG (Single-Agent 131I-MIBG)	顧網廠醖鹽築鏇壓繭構 = 簾鬱簾觸願獵製襯積淵選願齋蓋構繭築製蓋衊 (遞顧餘積選糧窪淵獵鹽, 築鬱遞鏇廠鹽願鬱襯製 ~ 網鑰簾鬱獵網壓窪鹽襯) 更多	-	2022-06-08
				131I-MIBG+irinotecan+Vincristine (131I-MIBG With Vincristine/Irinotecan)	顧網廠醖鹽築鏇壓繭構 = 獵憲蓋衊廠鹽簾築壓鏇選願齋蓋構繭築製蓋衊 (遞顧餘積選糧窪淵獵鹽, 顧廠範衊鏇憲簾鑰餘蓋 ~ 鏇顧顧衊簾簾餘選鏇網) 更多
NCT03332667 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	难治性神经母细胞瘤	31	GM-CSF+dinutuximab+131I-MIBG 12 mCi/kg (DL1)	選製艱艱積憲膚網鏇膚(糧憲選壓齋壓膚夢夢鏇) = The RP2D of MIBG in combination with standard doses of dinutuximab and GM-CSF is 18 mCi/kg 鹽齋艱餘齋製糧糧憲網 (觸衊鏇鑰遞餘簾衊鏇鏇 ) 更多	积极	2022-06-02
				GM-CSF+dinutuximab+131I-MIBG 15 mCi/kg (DL2)
EBMT2022	N/A	高风险神经母细胞瘤	-	Auto-HSCT with 18 mCi/Kg 131 I-MIBG	觸獵鏇襯鬱艱選餘鹽齋(膚夢衊構衊願選鹽遞獵) = infections and VOD; in seven and two patients, respectively 壓範繭構築襯範簾齋糧 (獵膚積願積選範膚鏇顧 )	-	2022-03-19
EANM2021	临床1/2期	高风险神经母细胞瘤	8	High-dose 131I-meta-iodobenzylguanidine Therapy	憲糧簾鑰醖範蓋鹽鹽遞(積淵構構艱鹹鑰觸憲製) = no DLT 醖積願衊簾鏇願齋廠夢 (廠範鏇鹽構鏇壓齋鏇鑰 ) 更多	积极	2021-09-24
				Single High-dose Chemotherapy (HDC)
EANM2021	N/A	神经母细胞瘤 \| 嗜铬细胞瘤	-	124I-MIBG dosimetry guided high activity 131I-MIBG therapy	製顧遞夢鹹鑰網糧選網(鏇選憲構觸鏇夢獵獵憲) = manageable grade 3 hematological toxicity, which resolved within 12 months after the therapy 齋網鹽憲鬱積餘壓膚鏇 (觸繭遞獵鑰鹹衊糧繭鑰 ) 更多	积极	2021-09-24
EANM2020	N/A	高风险神经母细胞瘤	13	131 I-meta-iodobenzylguanidine (131 I-MIBG)	醖築構衊夢壓構顧顧窪(艱選鏇襯獵餘構糧構膚) = all needed a PTL transfusion 窪艱觸繭襯積獵繭選憲 (鹹選鹹餘選醖築鑰顧鬱 ) 更多	积极	2020-09-18
				Melphalan