This early phase I trial studies the side effects of implanting and removing a microdevice in patients with sarcomas that have spread to other places in the body (metastatic) or have come back (recurrent). Microdevices are rice-sized devices that are implanted into tumor tissue and are loaded with 10 different drugs that are delivered at very small doses, or "microdoses," which may only affect a very small, local area inside the tumor. The purpose of this study is to determine which drugs delivered in the microdevice affect tumor tissue in patients with sarcomas.

开始日期2025-01-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT06210750 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Randomized Phase 2 Trial to Evaluate the Efficacy of BCL-2 Inhibitor Therapy With Chemotherapy Compared to Chemotherapy Alone in Adult Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL and T-Cell Lymphoblastic Lymphoma

This phase II trial tests the safety and effectiveness of giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax for the treatment of patients with newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL). Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Venetoclax and navitoclax are in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. They may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax may be effective treatments for patients with newly diagnosed T-ALL or T-LBL.

开始日期2024-08-09

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06317662 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Blinatumomab in Combination With Chemotherapy for Infants With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia With Randomization of KMT2A-Rearranged Patients to Addition of Venetoclax

This phase II trial tests the addition of venetoclax and/or blinatumomab to usual chemotherapy for treating infants with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-rearranged [R]) or without a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-germline [G]). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Blinatumomab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Adding venetoclax and/or blinatumomab to standard chemotherapy may be more effective at treating patients with ALL than standard chemotherapy alone, but it may also cause more side effects. This clinical trial evaluates the safety and effectiveness of adding venetoclax and/or blinatumomab to chemotherapy for the treatment of infants with KMT2A-R or KMT2A-G ALL.

开始日期2024-07-31

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与硫酸长春新碱相关的临床结果

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100 项与硫酸长春新碱相关的转化医学

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100 项与硫酸长春新碱相关的专利（医药）

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21,060

项与硫酸长春新碱相关的文献（医药）

2106-07-05·Oncotarget

A comparison of R-EPOCH and R-CHOP as a first-line regimen inde novoDLBCL patients with high Ki-67 expression in a single institution

Article

作者: Wang, Yu ; Sun, Peng ; Bi, Xi-Wen ; Lin, Tong-Yu ; Liu, Pan-Pan ; Xia, Yi ; Jiang, Wen-Qi ; Huang, Jia-Jia ; Li, Zhi-Ming

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients with high Ki-67 expression receive limited benefits from R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone) therapy. This study aims to compare the R-EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin) and R-CHOP regimens as first-line therapy in DLBCL patients with high Ki-67 expression. Data from 44 untreated DLBCL patients with high Ki-67 expression receiving R-EPOCH therapy were matched with those from 132 untreated DLBCL patients with high Ki-67 expression receiving R-CHOP therapy based on the International Prognostic Index (IPI: age, Ann Arbor stage, performance status, LDH level, number of extranodal sites), gender, and Ki-67 expression. In the R-EPOCH group, 42/44 patients were eligible for response evaluation. A total of 35 patients (83.3%) achieved complete remission (CR); 6 patients (14.3%) achieved partial remission (PR); and one patient (2.4%) exhibited progressive disease (PD) after 2 cycles of therapy. Patients in the R-EPOCH group presented better survival outcomes than those in the R-CHOP group (3-year overall survival [OS]: 89.9% vs. 70.2%, p = 0.041; 3-year progression-free survival [PFS]: 86.6% vs. 59.7%, p = 0.024). The survival superiority of the R-EPOCH over the R-CHOP regimen persisted when considering only patients of low-to-intermediate IPI risk, but it was not observed in those of high IPI risk. Our data suggest that R-EPOCH could be superior to R-CHOP as a first-line regimen in DLBCL patients with high Ki-67 expression, especially in those of low-to-intermediate IPI risk.

2024-03-01·Pediatric Blood & Cancer

Treatment practices and response in kaposiform hemangioendothelioma: A multicenter cohort study

Article

作者: Wheeler, Allison P ; Setty, Bhuvana A ; Ricci, Kiersten W ; Li, Yimei ; Jeng, Michael R ; Schulte, Rachael R ; Cohen-Cutler, Sally J ; Heym, Kenneth M ; McLean, Thomas W ; Intzes, Stefanos ; Zong, Zili ; Pahl, Kristy S ; Pateva, Irina ; Nakano, Taizo A ; Andreoli, Steven M ; Eng, Whitney ; Crary, Shelley E ; Borst, Alexandra J ; Wu, Melinda D ; Griffin, Morgan ; Teitelbaum, Max ; Dayneka, Jillian ; Engel, Elissa ; Adams, Denise M

Abstract:

Background and objectives:

Kaposiform hemangioendothelioma (KHE) and tufted angioma (TA) are rare vascular tumors in children historically associated with significant morbidity and mortality. This study was conducted to determine first‐line therapy in the absence of available prospective clinical trials.

Methods:

Patients from 17 institutions diagnosed with KHE/TA between 2005 and 2020 with more than 6 months of follow‐up were included. Response rates to sirolimus and vincristine were compared at 3 and 6 months. Durability of response and response to other treatment modalities were also evaluated.

Results:

Of 159 unique KHE/TA subjects, Kasabach–Merritt phenomenon (KMP) was present in 64 (40.3%), and only two patients were deceased (1.3%). Over 60% (n = 96) demonstrated treatment response at 3 months, and more than 70% (n = 114) by 6 months (no significant difference across groups). The vincristine group had higher radiologic response at 3 months compared to sirolimus (72.7% vs. 20%, p = .03), but there were no differences between these groups at 6 months. There were no differences in rates of recurrent or progressive disease between vincristine and sirolimus.

Conclusions:

In this large, multicenter cohort of 159 patients with KHE/TA, rates of KMP were consistent with historical literature, but the mortality rate (1.3%) was much lower. Overall treatment response rates were high (>70%), and there was no significant difference in treatment response or durability of disease comparing sirolimus to vincristine. Our results support individualized treatment decision plans depending on clinical scenario and patient/physician preferences. Response criteria and response rates reported here will be useful for guiding future treatment protocols for vascular tumors.

2024-03-01·Cancer

Prognostic impact of lymph node involvement and loss of heterozygosity of 1p or 16q in stage III favorable histology Wilms tumor: A report from Children’s Oncology Group Studies AREN03B2 and AREN0532

Article

作者: Evageliou, Nicholas ; Vallance, Kelly ; Dome, Jeffrey S ; Perlman, Elizabeth ; Paulino, Arnold ; Varela, Carly R ; Mullen, Elizabeth A ; Ehrlich, Peter F ; Romao, Rodrigo L P ; Geller, James ; Dix, David ; Renfro, Lindsay A ; Eklund, Meryle J ; Kalapurakal, John ; Murphy, Andrew J ; Fernandez, Conrad V

Abstract:

Introduction:

The prognostic impact of positive lymph nodes (LN+) and/or singular loss of heterozygosity (LOH) of 1p or 16q were assessed in children with stage III favorable histology Wilms tumor (FHWT) enrolled on AREN0532 or AREN03B2 alone.

Patients and Methods:

A total of 635 stage III FHWT vincristine/dactinomycin/doxorubicin (DD4A)–treated patients met inclusion criteria. Event‐free survival (EFS) and overall survival are reported overall and by LN sampling, LN status, LOH 1p, LOH 16q, and a combination of LN status and singular LOH. Patients with unknown or positive combined LOH of 1p and 16q status and AREN03B2‐only patients with unknown outcomes or treatment other than DD4A were excluded.

Results:

EFS did not differ by study, supporting pooling. Lack of LN sampling (hazard ratio [HR], 2.12; p = .0037), LN positivity (HR, 2.78; p = .0002), LOH 1p (HR, 2.18; p = .0067), and LOH 16q (HR, 1.72; p = .042) were associated with worse EFS. Compared with patients with both LN– and LOH–, those with negative nodes but positive LOH 1p or 16q and those with LN+ but LOH– for 1p or 16q had significantly worse EFS (HR, 3.05 and 3.57, respectively). Patients positive for both LN and LOH had the worst EFS (HR, 6.33; overall group factor, p < .0001).

Conclusion:

Findings confirm LN+ status as an adverse prognostic factor amplified by presence of singular LOH 1p or 16q, supporting study of intensified therapy for patients with LN+ in combination with singular LOH in a prospective clinical trial.

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项与硫酸长春新碱相关的新闻（医药）

2024-04-19

·生物制品圈

已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望

前言:20世纪初，Paul Ehrlich提出了药物靶向递送的概念，即“魔术子弹”。理想状态下，它可以精准递送药物到靶细胞，发挥杀伤作用，同时对正常组织无害。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功，尽管经历了退市、再上市的波折。目前，除了市场上已有的11种经FDA批准的ADC药物，还有超过100种ADCs处于临床试验的不同开发阶段。抗体-药物偶联物 1. ADC的结构ADC由抗体、细胞毒性载荷和化学连接子组成（如图1）。图1 ADC示意图 2. 靶抗原（Antigen）目前，ADC药物的靶抗原主要包括靶向血液恶性肿瘤的CD19、CD22、CD30、CD33和CD79b，以及靶向实体癌的HER2、trop2、nectin4、组织因子和叶酸受体α (FRa)。靶抗原的选择对ADC的设计至关重要：抗原应在肿瘤细胞中单独或高表达，以降低脱靶毒性。抗原-抗体应具有高结合力，以促进复合物的内化。尽量选择靶细胞表面的抗原表位，以便被识别。选择非分泌型抗原，避免抗原分泌导致ADC结合到肿瘤部位外。 3. 抗体（Antibody）理想的抗体片段应能促进有效内化，具有高抗原亲和力，保持较长的血浆半衰期，低免疫原性。单抗的分子量大，占ADC分子量的90%以上，利于减少药物在健康组织中的分布或渗透。而在肿瘤组织中，因为肿瘤的血管系统的渗漏性，使ADC很好地扩散和渗透。 4. 连接子（Linker）ADC的多种特性受到化学连接子的影响，包括特异性、稳定性、效力和毒性。根据在细胞中释放载荷的方式不同，有两种类型的连接子，包括可裂解和不可裂解（如图2）。图2 ADC连接子类型目前，有些ADC利用“旁观者杀伤”作用进行设计，将细胞毒性作用扩展到肿瘤区抗原低表达或阴性的细胞。这一机制要求ADC分子：具有可裂解的连接子和非极性、自由膜渗透的有效载荷。例如，Enhertu (T-DXd)具有可裂解的酶连接子，而目前唯一批准使用不可裂解连接子的ADC是Kadcyla，采用了不可裂解的硫醚连接子。 5. 细胞毒性载荷（Payload）理想情况下，细胞毒性有效载荷应具有以下特性：高效体外细胞毒活性高在体循环中稳定性高在制剂环境中溶解度高易与抗体结合免疫原性低分子量小半衰期长在目前批准的ADC中，主要有两类细胞毒性药物用作有效载荷：微管抑制剂或DNA损伤剂（如图3）。图3 细胞毒性载荷的主要种类及代表ADC药物 6. 偶联除了抗体、连接子和有效载荷的选择外，偶联的方法对ADC的成功构建也很重要。抗体上的赖氨酸和半胱氨酸残基提供了偶联反应位点。传统的偶联方法，小分子毒素会随机偶联在抗体上，药物抗体比(DAR)分布较宽，在0-8范围内。而理想的DAR是2-4，因为较低的DAR会降低疗效，而太高的DAR不利于抗体结构、稳定性和抗原-抗体结合，导致清除速度加快，降低临床活性。 7. 作用机制当ADC到达靶细胞，单克隆抗体识别并结合细胞表面抗原，然后ADC抗原复合物通过内吞作用进入癌细胞，形成早期内体，成熟后与溶酶体融合。释放的活性小分子药物杀伤细胞，导致细胞凋亡或死亡（如图4）。此外，单克隆抗体的Fc部分也能介导免疫相关的细胞毒性。当ADC的抗体与癌细胞的特异性抗原表位结合后，抗原介导的下游信号通路被抑制也会诱导细胞毒性。例如，Trastuzumab Emtansine（T-DM1）中曲妥珠单抗与HER2受体结合，抑制HER2与HER1、HER3或HER4之间异源二聚体的形成，阻断癌细胞存活和增殖的信号转导通路，诱导细胞凋亡。图4 ADC作用机制 8. ADC引发的不良反应ADC的每个成分以及偶联方法都会影响临床疗效和安全性。表1列举了11种ADC的不良反应。表1 ADC药物不良反应FDA批准的11种ADCs Gemtuzumab OzogamicinGemtuzumab ozogamicin(GO，CMA-676)由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。2000年5月17日，GO(Mylotarg, Pfizer)被加速批准用于治疗老年复发性CD33阳性急性白血病(AML)患者，但基于安全性和有效性数据于2010年退市。最初的推荐剂量为9 mg/m2，每2周注射2次。2017年9月1日，FDA批准GO作为单药治疗成人复发或难治性(R/R)CD33阳性AML，以及新诊断的成人和1个月及以上儿科患者CD33阳性AML联合化疗。推荐剂量为3mg/m2。 Brentuximab VedotinBrentuximab vedotin(BV)是一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月19日，FDA加速批准了BV(Adcetris, Seattle Genetics)的两种适应症，包括用于治疗霍奇金淋巴瘤患者和用于治疗至少一次多药化疗方案失败后的全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者。2017年11月9日，FDA批准BV用于治疗既往接受过全身治疗的表达CD30的蕈样真菌病(MF)或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)患者。2018年3月20日，BV联合化疗被批准用于治疗新诊断的III/IV期经典霍奇金淋巴瘤成人患者。2018年11月16日，FDA批准BV联合化疗治疗新诊断的全身性间变性大细胞淋巴瘤和其他表达CD30的外周血T细胞淋巴瘤(PTCL)。2022年11月10日，FDA批准BV联合阿霉素、长春新碱、依托泊苷、强的松和环磷酰胺治疗2岁以上儿科患者先前未治疗的高风险经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。 Ado-Trastuzumab EmtansineAdo-Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）是一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。其中，曲妥珠单抗与HER2受体亚基I结合后，经溶酶体蛋白水解，释放DM-1。DM-1与微管蛋白结合破坏细胞内的微管网络，从而导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。2013年2月22日，FDA批准Trastuzumab Emtansine（Kadcyla，罗氏)用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。 Inotuzumab OzogamycinInotuzumab ozogamicin由一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年8月17日，FDA批准Inotuzumab ozogamicin (Besponsa, Pfizer)用于治疗复发或难治性B细胞前体ALL成人患者。 Polatuzumab Vedotin PiiqPolatuzumab vedotin是一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。2019年6月10日，FDA加速批准了Polatuzumab vedotin (Polivy, Roche)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗接受两种或两种以上治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。 Enfortumab VedotinEnfortumab vedotin(EV)是一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。2019年12月18日，FDA加速批准EV (Padcev, Seagen)用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。2021年7月9日，FDA批准将EV用于已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和含铂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，或不符合含顺铂治疗条件且至少接受过一种既往治疗的患者。2023年4月3日，FDA加速批准了对局部晚期或转移性尿路上皮癌且不符合含顺铂化疗条件的患者强制使用vedotin+pembrolizumab的治疗方案。 Trastuzumab DeruxtecanFam-trastuzumab deruxtecan(T-DXd)由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，FDA加速批准了fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu, Daiichi Sankyo)用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾接受过两种或两种以上HER2靶向治疗方案的转移性治疗。2021年1月15日，被批准用于治疗先前接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性Her2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者。2022年5月4日，被批准用于不可切除或转移性Her2阳性乳腺癌患者，这些患者曾接受过Her2靶向治疗。2022年8月11日，FDA延长并加速批准了不可切除或转移性HER2(ERBB2)突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进展。 Sacituzumab GovitecanSacituzumab govitecan由一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体肿瘤中过表达，是癌症治疗的重要靶点。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。2020年4月22日，sacituzumab govitecan (Trodelvy，Immunomedics)获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2021年4月7日，获得FDA的常规批准，用于不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者先前接受过至少两种全身治疗，其中至少一种治疗是针对转移性疾病。2021年4月13日，FDA加速批准了用于先前接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。2023年2月3日，FDA延长了对sacituzumab govitecan用于激素阳性和Her-2/neu阴性转移性乳腺癌患者的批准。 Loncastuximab Tesirine-lpylLoncastuximab tesirine由一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Loncastuximab tesirine(Zynlonta, ADC Therapeutics)获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。 Tisotumab VedotinTisotumab vedotin由一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月20日，FDA批准了tisotumab vedotin (Tivdak, Genmab/Seagen)用于复发或转移性宫颈癌的成年患者，虽接受了化疗，但疾病进展未终止。 Mirvetuximab Soravtansine-GynxMirvetuximab soravtansine由靶向叶酸受体α(FRα)的抗体和微管蛋白靶向细胞毒剂DM4组成，由可切割的二硫键连接子连接。与抗原结合后，ADC被内化，DM4被释放，随后抑制微管，导致细胞周期阻滞和凋亡。游离的DM4及其代谢物可以扩散并杀伤邻近细胞，发挥 “旁观者效应”。2022年11月14日，FDA加速批准mirvetuximab soravtansine(Elahere, lmmunoGen)用于叶酸受体α(FRα)阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人治疗既往接受过1-3次全身治疗方案。获批后退市的2种ADCs Belantamab Mafodotin-BlmfBelantamab mafodotin由一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月5日，FDA加速批准Belantamab mafodotin(Blenrep, GSK)用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。然而，2022年11月，应FDA要求，belantamab从美国退市。但目前GSK仍在开展相关临床研究，积极探索其临床价值，如表2。表2 Belantamab mafodotin开展中的临床信息汇总 Moxetumomab pasudotox-TdfkMoxetumomab pasudotox是一种被视为ADC的免疫毒素，由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月13日，FDA批准Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti, AstraZeneca)最用于复发或难治性毛细胞白血病患者，这些患者之前接受过至少两种全身治疗，包括核类似物治疗。然而，在2022年11月，由于临床使用率很低，moxetuomomab宣布于2023年7月撤出美国市场，且moxetumomab的上市后研究也被终止。已上市的国产ADC 维迪西妥单抗维迪西妥单抗（爱地希）是中国首个原创抗体偶联（ADC）药物，由靶向Her2的单克隆抗体，蛋白酶可剪切的ADC连接子（MC-Val-Cit-PAB）与MMAE偶联而成。2021年6月和2021年12月，维迪西妥单抗（爱地希，荣昌生物）获中国药监局批准上市销售，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。ADC的毒性作用“魔术子弹”概念是相对理想的，其毒理机制主要包括三类：第一种：靶向抗原的正常组织表达——靶毒性。例如，采用Tisotumab vedotin治疗会导致患者产生出血性并发症。此外，MMAE直接递送到组织因子表达的细胞外会导致结膜炎；Sacituzumab govitecan会刺激皮肤和胰腺（Trop阳性）产生皮疹和高血糖。第二种：由细胞毒性载荷决定的特定毒性，如骨髓抑制。例如，卡奇霉素会造成血小板减少和肝功能障碍；MMAE可引起周围神经病变；DM1可诱导胃肠道效应、血小板减少和中性粒细胞减少；拓扑异构酶1抑制剂SN38则与胃肠道副作用相关；烷基化剂SG3199 (PBD二聚体)与γ-谷氨酰转肽酶升高和液体潴留有关，包括可能由血管损伤引起的胸腔积液等。第三种：细胞毒性载荷释放后导致的器官特异性“脱靶”毒性。例如，Trastuzumab emtansine和Trastuzumab-deruxtecan会引起的间质性肺炎(ILD)。携带美登素类毒素的ADC由于脱靶作用，造成眼毒性。ADC开发面临的多种挑战 1) 靶向肿瘤特异性抗原的高亲和力抗体的开发具有挑战。高抗原亲和力并不代表较高的肿瘤穿透性。细胞表面抗原的表达和分布决定了ADC在某一适应症中的治疗效果。 2) ADC的药代动力学和药效学更为复杂，给成药性带来了很大挑战。FcRn介导的抗体清除会将ADC转移到细胞外室进行再循环，导致抗体半衰期较长。细胞毒性载荷在肝脏代谢，经肾脏或粪便排出体外，因此会受到肝肾功能的影响，并改变药物间的相互作用。 3) ADC的耐药性也是很大的挑战，包括有效载荷、抗原表达水平下调以及细胞内运输途径改变所产生的耐药性。ADC未来的前进方向目前ADCs在临床上的成功应用展示出其广阔的前景，从技术迭代优化的角度，未来可集中在：(1) 改进ADC的设计和递送；(2) 开发具有免疫治疗特性或辐射特性的新型有效载荷。 Ø ADC设计和递送的改进a) 改进连接子化学或修饰偶联技术，以提高肿瘤部位递送的特异性和减少脱靶毒性。例如，引入聚乙二醇化的间隔物来提高ADC分子的亲水性，从而改善药代动力学、耐受性和疗效。引入葡萄糖醛酸苷片段用于保护连接体免受体循环中非特异性肽酶的切割，以减少脱靶毒性。 b) 优化有效载荷的化学结构。例如，将与DNA交联的PBD二聚体的化学结构进行重新排列可以更有效地释放游离载荷。此外，开发的有效载荷结合敏感增强剂(PBSE)，可以与ADC共同给药，以减少组织中释放的有效载荷的暴露并促进血浆清除。 c) 精确控制DAR，并通过共轭到更稳定的位置以提高有效载荷的稳定性。 d) 开发双特异性抗体偶联物。例如，靶向HER2和CD63的双特异性ADC在HER2阳性肿瘤细胞中表现出更好的内化和溶酶体积累。 e) 开发肽-药物偶联物(Peptide-drug conjugates, PDCs)，利用多肽链靶向肿瘤抗原。例如，已被FDA批准用于恶性肿瘤的治疗的2种PDC：Lu 177标记DOTA-TATE（放射性核素），用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETS)；美法仑氟苯胺（Melflufen），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，但后来退出市场。 f) 开发携带不同细胞毒性载荷的ADC。 Ø 开发具有免疫治疗特性或放射特性的新型有效载荷 a) 开发免疫刺激抗体偶联物(ISACs)。ISACs通过抗体介导的免疫刺激剂的靶向递送，刺激促炎细胞因子涌入，最终激活树突状细胞和T细胞的抗肿瘤应答。虽然尚无ISACs获得FDA的批准，但不少企业布局了这一赛道。例如，2022年6月28日，Astellas Pharma与Sutro Biopharma宣布共同开发新型免疫刺激抗体药物偶联物。 b) 开发放射性同位素类的有效载荷。例如，Lu 177成功获批上市。近几年，在国内医保改革、经济下行、国际形势多变、产品内卷严重等多重因素影响下，生物药行业整体处于增速下降阶段，面临着严峻的考验。因此，技术的创新和产品多样化开发显得尤为重要。而后疫情时代，ADC药物俨然成为创新药开发的主力军，具有广阔的市场前景。参考资料[1] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46.[2] Hofland P, Portillo S. What are Antibody-drug Conjugates? – ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates – March 22, 2019. DOI: 10.14229/jadc.2019.03.22.001.[3] Gogia P, Ashraf H, Bhasin S, Xu Y. Antibody-Drug Conjugates: A Review of Approved Drugs and Their Clinical Level of Evidence. Cancers (Basel). 2023 Jul 30;15(15):3886.[4] https://clinicaltrials.gov[5] https://www.remegen.cn/index.php[6] 药物说明书识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准

2024-04-17

·医药地理

罗氏利妥昔单抗皮下注射剂国内获批！能否解锁CD20靶向药新局势？

美罗华皮下注射剂国内获批上市4月7日，国家药监局网站显示，罗氏开发的利妥昔单抗（Rituximab）皮下注射液（商品名：MabThera sc 美罗华）获批上市。利妥昔单抗是罗氏与渤健合作开发的一款CD20单克隆抗体，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2000年其静脉注射剂型在中国获批上市。而此次的皮下注射液是罗氏利用Halozyme Therapeutics的Enhanze技术开发的一款剂型创新产品，于2014年3月在欧盟首次获批上市，2017年6月在美国获批上市，在国内则于2020年首次报临床，2023年1月首次审报上市，2024年4月获批上市。利妥昔单抗皮下注射制剂将美罗华®输注过程由静脉制剂的1.5-4小时缩短至5分钟，大幅提升了我国淋巴瘤患者的治疗体验和效率，降低患者治疗负担。获批历史：1997年，利妥昔单抗静脉注射剂在美国获批上市，商品名为MabThera，成为临床上首个获批用于治疗淋巴瘤的靶向CD20单克隆抗体，2000年进入中国市场，商品名为美罗华，批准的适应证为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。从2002年起基于利妥昔单抗的R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案被批准成为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的一线标准治疗方案，大大提高了淋巴瘤患者生存率。获批的适应症：作为全球首个靶向CD20的单抗，目前利妥昔单抗已批准了20+种适应症，其中包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等肿瘤领域，以及类风湿性关节炎、原发免疫性血小板减少症、淋巴增殖性疾病等在内的免疫疾病和炎症疾病相关的适应症。利妥昔单抗目前获批的适应症来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台生物类似药：2013年美罗华在中国的专利到期，多家制药公司开始利妥昔单抗生物类似药的研发。截至目前，我国已有4种利妥昔单抗生物类似药上市，即2019年获批上市的上海复宏汉霖生物制药的利妥昔单抗注射液（汉利康），这也是首款国内批准上市的生物类似药；2020年9月获批的信达生物制药的利妥昔单抗注射液（达伯华）；2023年5月获批上市的正大天晴的利妥昔单抗（得利妥）；以及前不久2024年3月19日纲刚刚获批上市的中国生物上海生物制品研究所的首个抗体药物利妥昔单抗注射液(生利健)。利妥昔单抗中国研发竞争格局来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台销售额分析根据PDB数据库统计的抗肿瘤药热门治疗小类发现，抗癌症免疫调节剂一直是抗肿瘤药的重点类别，近年来其销售额在所有治疗小类中的占比逐步升高，自2021年超过靶向小分子药物后一直稳居TOP 1的位置，2023年Q1-Q3全国院端销售额为252亿元，占据了超过1/3的市场份额。2020-2023抗肿瘤药的热门治疗小类来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大统计抗癌症免疫调节剂中的畅销药发现，近四年来，利妥昔单抗一直是抗癌症免疫调节剂治疗的TOP 4药品，其他前三名分别是贝伐珠单抗（靶向VEGF）、曲妥珠单抗（靶向HER2）、西妥昔单抗（靶向EGFR）。从销售额变化趋势来看，利妥昔单抗的销售额在2021年时有较大提升，随后又有所下滑，2023前三季度销售额为24.74亿元；而其销售占比却是逐年下滑，2020至2023占比分别为14.80%、13.05%、11.10%、9.81%。2020-2023抗癌症免疫调节剂的畅销药TOP 10来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大从企业维度来看，2023年Q1-Q3，在利妥昔单抗共计24.74亿元的销售额中，来自上海复宏汉霖的生物类似药（汉利康）以11.43亿元的销售金额一举超过罗氏的原研药（美罗华），占据了近一半的市场份额，成为去年的大赢家。2023 Q1-Q3利妥昔单抗企业销售额排名来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大医保目录：利妥昔单抗注射于2017年底进入国家医保乙类目录，100mg/10ml/瓶的价格为2418元，500mg/50ml/瓶的价格为8289.87元，2019年纳入常规目录。在2022年医保目录修改之前，利妥昔单抗报销时是有限制条件的，只有用于初治和复发难治的弥漫大B和滤泡淋巴瘤的适应症时才可以报销，并且只能报销8个疗程。而目录修改后，可以看到在备注一栏取消了报销限制，意味着从2023年3月1日起，利妥昔单抗的所有获批适应症都可以进行报销，而且没有疗程限制。利妥昔单抗医保准入情况来源：PDB药物综合数据库，国内市场准入-医保目录集采情况：利妥昔单抗作为首个获批的国产抗体类生物类似药，目前也已被部分地区纳入集采试点工作。2022年，广东省药品交易中心开启了广东联盟药品集采线上报价工作，利妥昔单抗首次被纳入省级联盟集采。除了原研企业（罗氏），复宏汉霖和信达生物也参与了集采报价，最终由信达生物降价59%中标。安徽省紧随其后，于同年11月将利妥昔单抗纳入集采，最终复宏汉霖独家中选。CD20靶向药在研情况据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，全球目前总共有210种药物在进行CD20靶点相关的研究，中国是50种相关药物。其中，在中国获批上市的药物中，有两款属于国产自研的新药。CD20靶点相关药物在研数量来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台第一款是来自神州细胞的国产首款抗CD20单抗瑞帕妥单抗（安平希），于2022年9月获批上市，适应症为CD20阳性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL），属于改良型新药，去年年底进入2023国家医保药品目录。与利妥昔单抗相比，瑞帕妥单抗只存在一个氨基酸的差异，但是能在药物有效性的前提下降低药物的免疫原性，在安全性上具有一定优势｡第二款则是来自博锐生物的靶向CD20的1类创新药泽贝妥单抗（安瑞昔），于2023年5月获批上市，适应症同样为DLBCL，并顺利进入了2023年国家医保目录，实现“当年上市当年入保”。今年年初，医药地理还对博锐生物的副总裁高明旭先生进行过专访，详情可见：https://mp.weixin.qq.com/s/GmOnxTRVFcLY_9Leotk3QA。相较于利妥昔单抗，泽贝妥单抗进行了26个氨基酸位点的升级改造，不仅结合表位有所区别，生物活性也有所不同。而CD20也绝不仅限于单克隆抗体的形式，目前市场上基于CD20靶点的双特异性抗体、CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）、与小分子药物联用等研究均在如火如荼进行中，相信未来将会有更多的好消息传来。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

专利到期上市批准生物类似药

2024-04-07

·罗氏制药

罗氏皮下注射生态再添新成员，美罗华®皮下制剂在华获批

美罗华®（利妥昔单抗注射液（皮下制剂））是获批用于淋巴瘤治疗的皮下注射制剂，将美罗华®输注过程由静脉制剂的1.5-4小时缩短至5分钟，从而大幅提升我国淋巴瘤患者的治疗体验和效率，降低患者治疗负担。YO42207研究和SABRINA研究显示，美罗华®皮下制剂的药代动力学特性、疗效及安全性与标准静脉输注美罗华®相当。【中国上海，2024年4月7日】罗氏制药中国宣布，旗下美罗华®（通用名：利妥昔单抗注射液（皮下制剂注射））获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗：● 联合标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）用于治疗初治CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）；● 联合化疗用于治疗初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者，以及患者达完全或部分缓解后的单药维持治疗；作为肿瘤靶向药物，原研利妥昔单抗——美罗华®开启了肿瘤治疗新纪元，引领血液肿瘤治疗进入免疫靶向治疗时代，是二十余年间中国淋巴瘤标准化治疗的基石。此次美罗华®皮下制剂获批，标志着中国淋巴瘤治疗迎来新的里程碑，中国淋巴瘤患者有望获得一种全新多元、便捷和高效的治疗选择。再立标杆，拓展中国淋巴瘤治疗新格局淋巴瘤是近年来发病率较高的肿瘤之一，我国淋巴瘤的发病率约为6.68/10万。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是淋巴瘤分型中最常见的类别，占比高达90%[1]，2022年中国新发病例约8万[2]。在当前淋巴瘤标准化治疗方案中，利妥昔单抗等传统抗体类药物大多采用静脉注射给药方式，但长期静脉给药治疗会给患者带来输注耗时长、并发症发生、治疗成本增加等挑战。此次美罗华®皮下注射制剂获批基于多项研究的数据。YO42207研究是一项在中国开展的随机对照、开放标签、多中心临床试验，旨在评估美罗华®不同给药方式对于既往未经治疗的CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的药代动力学、有效性和安全性。研究结果显示，治疗第7周期时，接受皮下制剂患者与标准静脉注射患者的利妥昔单抗血清谷浓度之比为1.52（90% CI：1.28, 1.79），表明美罗华®皮下注射制剂与静脉注射制剂药代动力学特性相当。依据lugano2014评价标准，经独立审评委员会（IRC）评估的皮下制剂组与静脉注射组的完全缓解（CR）率分别为80.8%和62.5%[3]。全球III期随机对照研究SABRINA评估了美罗华®皮下制剂对比标准静脉注射用于初治滤泡性淋巴瘤（FL）维持治疗的疗效和安全性。研究主要终点结果证实，美罗华®两种不同剂型对该类患者同样具有相当的药代动力学特性和疗效：治疗第7周期时，接受皮下制剂患者与标准静脉注射患者的利妥昔单抗血清谷浓度之比为1.52（90% CI：1.36, 1.70），依据IWG1999评价标准，客观缓解率（ORR）分别为84%和85%[4]。在安全性方面，上述两项研究中实验组和对照组的安全性相当，未发现新的安全性问题，美罗华®皮下制剂及其联合用药方案的总体耐受性良好。多方获益，同步改善医护患体验III期随机对照研究PrefMab评估了患者对不同剂型美罗华®联合化疗的用药偏好。研究结果显示，治疗8周期后，大多数患者（81%）更偏好于美罗华®皮下注射治疗，主要原因包括就诊耗时少（69%），给药期间更舒适（37%），减少情绪困扰（29%）等。一项在8个国家开展的非干预性研究也证实，接受美罗华®皮下注射制剂患者的平均输液椅使用时间为67.3分钟（含平均注射给药时间8.3分钟），较静脉输注剂型（262.1分钟）显著下降74%（p<0.0001），表明其可显著减少病床或输液椅占用时间，并减少其他患者等待时间。同时，接受美罗华®皮下注射剂型可使医疗保健专业人员处理时间显著降低32%（p<0.0001），有利于护理其他患者或增加接受治疗的患者数量，提升医疗机构的整体效能[5]。皮下注射治疗将有效提升医疗机构的输注效率，减少病床、输液椅等医疗资源占用，降低医疗系统负荷和成本，进一步推动血液学科的高质量发展，同时促进规范化诊疗水平和医疗质量同质化水平的提升，最终助力全国更多患者实现临床治愈。立足患者之需，以创新皮下注射制剂助力肿瘤诊疗新生态建立根据《2022中国淋巴瘤患者生存质量白皮书》调研结果，四分之三的淋巴瘤患者认为治疗费用对家庭经济负担产生中度甚至重度影响。除经济负担外，患者还面临着焦虑、沮丧以及日常活动受限等精神压力。过去，静脉输注治疗是以小时为单位的，对于需要长期反复就医的患者和其家属来说，每次治疗都是一次挑战和煎熬。如今，皮下注射制剂的出现带来新的曙光，治疗时间缩短到了5分钟，治疗体验和治疗便利性都有望实现质的改善，治疗相关的时间和经济成本也可能会随之降低。我们期待这一灵活便捷的治疗选择能够让更多患者可以拥抱正常生活，迈上重返社会的道路。作为肿瘤皮下诊疗生态引领者，罗氏在全球范围内已获批的皮下制剂药物数量位居前列，其中美罗华®皮下注射剂型已在多个欧美及亚洲国家和地区广泛应用。我们与国内各中心临床研究者紧密合作，加速了这一创新治疗方式在国内的获批进程，旨在为中国淋巴瘤患者提供更加便捷的治疗选择，改善患者治疗体验，并在提升患者获益的同时，努力降低社会成本。未来，我们将继续依托皮下制剂的研发优势，助力更多中国患者受益于治疗方式的优化升级。随着中国加速新药审评审批，罗氏旗下的多款用于肿瘤治疗的皮下注射制剂先后在中国获批，助力中国肿瘤治疗迈向‘皮下注射’时代。从乳腺癌药物赫赛汀®、PHESGO®再到血液肿瘤药物美罗华®，秉承‘先患者之需而行’的理念，罗氏积极探索肿瘤诊疗模式创新，在帮助患者走向治愈的同时，也大幅提高患者的治疗体验，减少治疗成本，帮助肿瘤患者更少时间做病人，更多时间做自己。未来，我们将联合生态圈伙伴以更多皮下注射制剂的创新模式撬动以患者为中心生态模式的进一步完善。参考文献：[1] Armitage J O, Gascoyne R D, Lunning M A, et al. Non-hodgkin lymphoma[J]. The lancet, 2017, 390(10091): 298-310.[2] Ferlay J, Ervik M, Lam F, Laversanne M, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2024).Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.[3] Hoffmann-La Roche, A Study on Pharmacokinetics (PK), Efficacy and Safety of Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) Rituximab, in Combination With CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone) in Previously Untreated Participants With CD20 Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) [EB/OL]. [2024-03-21]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04660799[4] Hoffmann-La Roche. A Study of Rituximab (MabThera) Subcutaneous (SC) Versus Rituximab (MabThera) Intravenous in Participannts with Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma. [2024-03-25]. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01200758.[5] De Cock E, Kritikou P, Sandoval M, et al. Time savings with rituximab subcutaneous injection versus rituximab intravenous infusion: a time and motion study in eight countries[J]. PloS one, 2016, 11(6): e0157957.1. 本新闻公告旨在发布研发注册进展信息，仅供中国境内医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2. 罗氏不对任何药品和/或适应症作推荐。3. 本新闻公告中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。推荐阅读罗氏罗圣全®又一适应症在华获批，儿童实体瘤治疗迎来新希望罗氏全球新药“中国首发”，派圣凯®（可伐利单抗）中国获批，用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的治疗罗氏制药中国官方视频号长按并识别二维码关注我视频号

上市批准临床3期申请上市临床结果临床成功

100 项与硫酸长春新碱相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02197	硫酸长春新碱	L01CA02	DB00541

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
急性淋巴细胞白血病	批准上市	日本更多	Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd. 更多
尤文肉瘤	批准上市	中国更多	江苏省勤奋药业有限公司更多
淋巴瘤	批准上市	日本更多	Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd. 更多
外周性原始神经外胚层肿瘤	临床3期	加拿大更多	National Cancer Institute 更多
横纹肌肉瘤	无进展	澳大利亚更多	National Cancer Institute 更多

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02481310 (DACIPHOR, Pubmed)	临床1/2期	维持 MYC expression	-	DA-EPOCH-R plus ixazomib	壓齋築簾構構艱鬱簾衊(憲廠艱糧選淵膚願壓艱) = 艱構糧淵築膚夢廠積積構觸網醖鹹醖憲蓋窪獵 (壓窪網膚糧鏇窪淵網衊 ) 更多	积极	2024-04-09
NCT02135874 (CTgov)	临床2期	复发性混合表型急性白血病 \| 急性双系白血病 \| 急性双表型白血病 ... 更多	16	Clofarabine+sorafenib+dexamethasone+Rituximab+Vincristine+Cytarabine+Idarubicin	範觸糧鑰遞艱窪醖蓋選(獵夢艱醖餘繭觸齋繭繭) = 餘網壓積鬱蓋廠壓憲鹽蓋築淵鬱顧壓夢願鑰衊 (觸鬱憲鬱鑰鏇廠獵鹹蓋, 齋廠夢餘鏇壓鏇蓋窪壓 ~ 願簾蓋淵獵簾餘簾網製) 更多	-	2024-03-19
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD	糧鹽築廠築範艱選艱築(窪齋憲衊廠築餘顧範餘) = 艱構鹹顧壓衊簾廠憲顧簾網築壓鏇選淵繭簾襯 (網鏇齋淵窪窪蓋積衊鬱 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD + Inotuzumab Ozogamicin	糧鹽築廠築範艱選艱築(窪齋憲衊廠築餘顧範餘) = 遞觸選觸遞願夢獵醖齋簾網築壓鏇選淵繭簾襯 (網鏇齋淵窪窪蓋積衊鬱 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	401	R-CHOP21	範淵淵獵遞選構獵製獵(鏇鑰壓獵願簾遞蓋醖顧) = 鬱蓋觸簾遞顧範窪淵膚獵餘築鏇夢遞鑰鏇觸衊 (繭範夢憲選範範鹽願餘 ) 更多	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	-	-	Vincristine	襯衊遞醖壓壓艱壓淵膚(淵廠夢繭構鬱襯鬱窪簾) = 願鏇網選憲蓋膚壓醖膚遞鏇選簾顧願鹹範築願 (淵淵積鬱繭製顧廠蓋憲 )	-	2023-12-09
NCT02617485 (CTgov)	临床3期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	143	cyclophosphamide+Prednisone+Doxorubicin+Rituximab+Vincristine (MabionCD20)	憲繭齋遞淵簾糧憲鬱鏇(衊遞窪廠醖積構鬱簾網) = 鏇觸襯壓壓壓糧淵製艱餘積獵築夢窪築網築製 (選顧積襯簾選獵鏇繭廠, 製網築選膚製淵鹽壓襯 ~ 簾衊觸選衊鏇製憲糧憲) 更多	-	2023-10-25
NCT02617485 (CTgov)	临床3期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	143	cyclophosphamide+Prednisone+Doxorubicin+Rituximab+Vincristine (MabThera)	憲繭齋遞淵簾糧憲鬱鏇(衊遞窪廠醖積構鬱簾網) = 製襯醖觸網夢蓋網築簾餘積獵築夢窪築網築製 (選顧積襯簾選獵鏇繭廠, 齋觸鑰淵窪願築範鹽觸 ~ 鹹餘網膚觸鹹獵憲廠憲) 更多	-	2023-10-25
NCT00574496 (CTgov)	临床2期	复发性经典霍奇金淋巴瘤	25	allogeneic hematopoietic stem cell transplantation+vinorelbine tartrate+ifosfamide+mycophenolate mofetil+methotrexate+procarbazine hydrochloride+cyclosporine+fludarabine phosphate+Cyclophosphamide+mechlorethamine hydrochloride+prednisone+melphalan+gemcitabine hydrochloride+vincristine sulfate	觸醖獵築膚選窪壓醖襯(遞齋廠醖餘壓蓋憲繭鏇) = 膚膚膚壓製壓觸夢鹽鏇製醖選範衊淵淵築艱鹹 (壓窪願鹽選築艱襯選襯, 積齋鏇範選齋選鹹夢鹹 ~ 鑰顧夢觸夢觸衊膚窪願) 更多	-	2023-09-28
NCT00846430 (CTgov)	临床2期	神经纤维瘤病1型	9	Peg-Interferon alpha-2b+Temozolomide (temodar)+Celecoxib (Celebrex)+Vincristine Sulfate (Oncovin)	簾廠艱窪遞襯獵膚鬱築(製糧網餘艱鹹構範醖窪) = 鑰構範餘築鏇蓋鹹鏇範夢衊醖鑰蓋齋蓋築餘顧 (齋鹽膚鏇簾窪範衊簾鏇, 鏇獵願構築艱蓋壓襯積 ~ 觸廠壓遞積網繭齋鹹構) 更多	-	2023-08-30
NCT04660799 (CTgov)	临床2期	CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	50	Paracetamol+Cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin+Diphenhydramine hydrochloride or alternative antihistamine+Rituximab IV+Vincristine (Rituximab IV+CHOP)	衊鹹膚顧簾壓願齋膚鑰(窪觸觸顧鹹壓顧顧壓築) = 齋夢築觸遞醖簾積構蓋廠網鑰選鑰網顧蓋窪遞 (襯醖觸蓋構餘顧積夢觸, 襯遞築顧醖觸鹹遞鏇淵 ~ 遞簾醖襯選範鹽餘遞簾) 更多	-	2023-07-27
NCT04660799 (CTgov)	临床2期	CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤	50	Paracetamol+Cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin+Diphenhydramine hydrochloride or alternative antihistamine+Rituximab SC+Vincristine (Rituximab SC+CHOP)	衊鹹膚顧簾壓願齋膚鑰(窪觸觸顧鹹壓顧顧壓築) = 獵鑰遞淵糧醖鹽繭願鏇廠網鑰選鑰網顧蓋窪遞 (襯醖觸蓋構餘顧積夢觸, 鏇觸齋鑰鬱餘蓋淵窪構 ~ 夢鹹選網願觸憲積蓋膚) 更多	-	2023-07-27
EHA2023	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	69	Hyper-CVAD with Blinatumomab	衊糧鑰窪構積夢壓壓廠(選廠鬱壓觸艱築鬱鹽選) = 範窪窪廠獵構艱鹽壓願膚窪鹽鹽獵製築鏇廠遞 (糧鹽鏇鏇製鹽網範製遞 ) 更多	-	2023-06-08
EHA2023	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	69	Hyper-CVAD with Blinatumomab and Inotuzumab Ozogamicin	簾鏇積壓鑰遞鑰壓製選(膚積鹹壓築願廠獵膚窪) = 繭艱觸淵願窪糧鑰糧簾蓋鹹構廠廠餘範膚廠繭 (顧獵襯膚顧餘壓選網糧 ) 更多	-	2023-06-08