Vincristine Sulfate

2026年，现代植物化学迎来发展百年。百年之前，人们对植物有效物质的利用仅停留在煎煮草药、简易浸提层面；历经一个世纪的探索，科研人员摸清了植物体内各类小分子的生成规律，借助微生物技术规模化制备珍稀药用成分，依托现代分析手段高效发掘全新天然活性物质。这一百年，也是人类一步步破解植物化学密码的历程。 百年前：现代植物化学正式成型（1926前后） 19世纪已有学者从植物中分离得到麻黄碱、叶绿素等物质，但整套研究方法零散，没有统一规范的实验体系，相关研究只能归属于传统天然产物粗提工作。真正划分研究新旧阶段的标志性事件，是荷兰学者弗里茨・温特（Frits Went）在1926年完成的系列实验。 Went以燕麦胚芽鞘为材料，分离出一种能够促进植物生长的活性物质，搭建起全球首套可定量检测植物内源小分子的生物测定方法。到1934年，科研人员完整解析出该物质的化学结构，即吲哚-3-乙酸（IAA），这也是人类首个完成全结构鉴定的植物激素。 以此为基础，学界确立了沿用至今的核心理论：植物代谢分为两类，一类是维持自身生长生存的初级代谢物，包括糖类、氨基酸、叶绿素、类胡萝卜素；另一类是植物为抵御虫害、病菌、极端环境合成的次级代谢物，涵盖生物碱、黄酮、萜类、木脂素等。专门围绕这套代谢体系开展研究的现代植物化学，自此成为独立学科。 奠基阶段：基础提纯初探植物内源信号物质（1926—1950） 这一时期缺少精密分析仪器，研究依靠溶剂萃取、简易柱层析完成物质分离纯化，核心成果集中在植物激素与基础光合代谢物质解析。 吲哚-3-乙酸（IAA） 作为现代植物化学的标志性分子，它建立起植物激素完整研究方向，证实植物自身可以合成微量信号物质调控生长发育。 赤霉酸（GA₃） 最早被发现的萜类植物激素，证明真菌与植物能够产生结构相近的活性代谢物，为后续萜类合成通路研究打下基础。 叶绿素、β-胡萝卜素 二者立体结构全部解析完成，厘清光合作用初级代谢的核心逻辑，成为植物基础化学研究的标准参照物质。 同一时期，国内科研工作者完成麻黄碱标准化提纯，建立起中草药现代分离研究范式，开启传统本草资源的科学化探索。 结构解析黄金期：色谱波谱技术普及，助力天然药物发现（1950—1985） 薄层色谱、高效液相色谱相继问世，紫外、红外、核磁共振、质谱等波谱设备逐步投入实验室使用。以往依靠化学降解拆解分子结构的繁琐流程被简化，大量具备药用价值的标志性分子在此阶段被分离、定构，也是植物化学服务大众健康的关键阶段。 生物碱类（现代临床药物重要原料） 利血平 ：1952年从蛇根木中分离得到，是首款实现工业化生产的植物源降压药物，推动层析分离技术在行业内标准化普及。 长春碱、长春新碱 ：提取自长春花，是最早投入临床的植物来源抗肿瘤药物，开辟天然产物抗肿瘤筛选的研究方向。 乌头碱 ：完整解析C19型二萜生物碱骨架，建立起有毒植物代谢物安全评价体系。 萜类及萜内酯（诞生多项里程碑成果） 紫杉醇 ：1971年完成完整结构解析，拥有独特紫杉烷二萜骨架，对多种实体肿瘤具备抑制效果。 青蒿素 ：国内屠呦呦团队1972年采用低温乙醚萃取法分离得到；1977年公开平面化学结构；1979年借助X射线衍射确定绝对构型。其独有的过氧桥倍半萜内酯结构，打破了当时“不含氮分子无抗疟活性”的固有认知，挽救全球数亿疟疾患者，是中草药植物化学走向国际的代表性成果。 银杏内酯 ：裸子植物特有的笼状二萜，成为心脑血管养护制剂的核心原料。 人参皂苷Rg1、Rb1 ：确定达玛烷型三萜皂苷标准骨架。 多酚、木脂素类（抗氧化、护肝相关活性核心） 槲皮素 ：黄酮母核代表物质，是目前研究最为充分的天然抗氧化成分之一。 水飞蓟宾 ：黄酮与木脂素复合结构，首款应用于临床的植物护肝活性分子。 丹参酮ⅡA ：由国内学者自主完成结构解析，作为丹参药材质量控制的特征标志物。 鬼臼毒素 ：木脂素先导化合物，以此为基础半合成得到临床常用抗癌药物依托泊苷。 除此之外，强心苷地高辛、天然甜味剂甜菊糖苷也在这一时期完成结构鉴定与小规模产业化应用。 代谢通路研究阶段：从“提取物质”转向“探明合成路径”（1985—2000） 在此之前，植物化学的核心工作是从植株中分离、鉴定各类化合物；进入80年代后，研究重心发生转变，科研人员开始探究植物体内活性物质的生成机制。 研究人员先后克隆得到苯丙氨酸解氨酶（PAL）、查尔酮合酶（CHS）、萜类合成限速酶等关键功能基因，完整梳理出黄酮、萜类、生物碱三大主流次级代谢合成通路。同时研究证实，病害、干旱、虫害等外界胁迫，会诱导植物大量合成黄酮、香豆素类植保素，清晰解释了植物依靠化学物质抵御外界伤害的内在机制。 产业端，植物细胞悬浮培养技术逐步成熟，无需大量采伐野生珍稀植株，就能在实验室体系内定向生产目标活性成分；中药指纹图谱质控标准落地，各类植物提取物的品质得以稳定管控。 组学与合成生物学新阶段：研究模式全面革新（2000—2026） 21世纪以来，基因组、转录组、代谢组多维度联合分析成为常规手段，搭配超高分辨质谱、二维核磁共振设备，单次实验可同步识别上千种微量植物代谢物。微生物合成生物学与现代分析技术结合，彻底改变了传统植物化学的研发模式。 合成生物学代表性分子 青蒿酸 ：2013年科研人员改造酵母菌株，完整复刻青蒿中萜类合成通路，实现微生物量产青蒿素前体，摆脱药物生产对黄花蒿种植的依赖，大幅降低抗疟药生产成本。 人参皂苷Compound K、番茄红素 ：陆续通过工程菌实现工业化制备，珍稀植物活性成分的绿色制造成为可行路线。 应用领域也持续拓宽，除传统医药研发外，植物化学广泛应用于功能性食品、天然护肤原料、绿色生物农药、药用作物育种、生态修复等方向，药食同源植物化学发展为独立研究分支。 百年发展四大核心转变 认知层面 百年前仅知晓部分草木具备药用功效；如今明确，各类次级代谢物是植物历经亿万年演化形成的防御物质，用以应对天敌与恶劣环境。 技术层面 从手工研磨、溶剂浸泡提取，到色谱波谱解析分子，再到基因克隆解析代谢通路，如今形成组学分析、微生物合成并行的研究体系，物质解析效率实现数万倍提升。 研究思路 过去流程：采集植物→提取粗品→分离鉴定分子→体外测试活性→化学合成； 当前趋势：高通量筛选潜在新物质→微生物合成获取样品→多维度验证活性→对接医药落地转化。 应用价值 研究目标不再局限于药用原料开发，延伸至作物品质改良、生态平衡维护、健康食品开发、绿色生物制造完整产业链。 中国植物化学的百年发展特色 百年发展历程中，国内形成了独有的中草药植物化学研究体系：系统收录黄酮、三萜、生物碱、多糖等中药特征成分，建成完善资源库；产出青蒿素、丹参酮、五味子素等具备国际影响力的先导化合物；搭建完整天然植物提取物产业链；近二十年间，在民族药化学、药用植物合成生物学、天然产物快速筛选等前沿方向持续产出优质成果。 总结与未来展望 站在2026年百年节点，仍存在不少待解决难题：大量稀有植物中的微量代谢物获取难度大；中药复方多成分协同起效机制尚不明确；复杂天然分子全合成生产成本偏高。 未来研究方向清晰明确：依托微生物细胞工厂量产稀缺活性成分；借助精密分析技术加速天然新药发掘；利用代谢组技术培育高有效成分的药用作物；定量解析中药复方协同药效；搭建覆盖全球的植物代谢物数字化资源库。 一百年前，人类第一次建立标准化方法，系统观测植物体内的微量活性分子；一百年后的今天，我们已经能够复刻、调控甚至改造这些自然产生的化学物质。藏在花草林木中的天然分子宝库，仍将持续为人类健康与绿色产业提供源源不断的研发素材。 版权声明 本文为原创科普内容，仅代表个人观点，不代表任何机构及官方学术立场，仅限行业交流与知识分享。未经作者书面授权，严禁任何平台、个人对本文内容进行转载、篡改、洗稿、二次加工及商用行为。合规引用请标注原文出处，所有学术内容均来自公开权威文献，无商业宣传属性。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）是包含一组具有不同生物学特性和临床预后的异质性淋巴瘤。 R-CHOP （利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 泼尼松）仍是治疗的基石，对于体能状态良好的患者，一线治疗选择包括 Pola-R-CHP 和 R-CHOP ，而老年或虚弱 / 不耐受（ unfit ）患者可采用 R-mini-CHOP 或姑息治疗。近年来，多项一线临床试验旨在通过利用 R-CHOP 联合新药、 CAR-T 和双特异性抗体来改善高风险患者的预后。二线治疗的根治性手段包括 CAR-T 或自体干细胞移植，具体取决于一线治疗后疾病进展的时间。在复发 / 难治性（ R/R ）情况下，包括双特异性抗体联合化疗、双特异性抗体联合抗体偶联药物（ ADC ）增加了有效的治疗选择。 美国宾夕法尼亚大学医院 Stefan K. Barta 教授 团队近日于 AJH 杂志 发表 综述，总结了近期数据，并讨论了改善 DLBCL 管理的持续努力。 引言 非霍奇金淋巴瘤（ NHL ）是最常见的血液系统恶性肿瘤。在 NHL 中，大 B 细胞淋巴瘤包含 18 种不同的亚型。非特异性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL-NOS ）是诊断频率最高的 NHL 亚型，也是最常见的大 B 细胞淋巴瘤，约占西半球成人淋巴瘤的 30%-40% 。据估计， 2023 年美国发病率为每 10 万人 5.2 例，每年新诊断超过 20,000 例。 2018 年至 2022 年间，美国诊断时的平均年龄为 67 岁，老年人发病率增加。男性略占优势，西班牙裔和白人人群的发病率最高，相比之下，亚裔和黑人人群较低（ SEER 数据库，访问于 2025 年 12 月 17-18 日）。 DLBCL 的病因通常不明，但风险因素包括病毒、环境和职业暴露、涉及免疫功能通路基因的遗传特征（ GWAS 研究）、免疫抑制和慢性炎症状态。大多数患者表现为淋巴结病快速增长，但任何部位都可能受累。事实上， 30%-40% 的患者可能仅表现为结外病变， B 症状（发热、盗汗、体重减轻）， 或因淋巴瘤浸润部位不同引发的其他症状。确诊通常依靠异常淋巴结或结外病灶活检；病理镜下可见中至大淋巴细胞弥漫或呈模糊结节样浸润，正常组织结构部分或完全被破坏，肿瘤细胞表达 CD45 及全 B 细胞标志物（ C D19 、 CD20 、 CD22 、 CD79a 和 / 或 PAX5 ），符合成熟 B 细胞免疫表型 。 DLBCL 临床侵袭性强，若不接受治疗，患者生存期多仅为数周至数月。一线化学免疫治疗可使大部分患者达到治愈，但复发型 DLBCL 患者预后不佳；即便目前已有多种新型治疗药物问世，原发难治性 DLBCL 患者的预后仍显著更差。 2015—2021 年美国人群整体 5 年生存率约 65% ，而 65 岁及以上老年患者 5 年生存率仅 56% 。 分类 非特指型弥漫 大 B 细胞淋巴瘤 （ DLBCL NOS ） 属于排除性诊断：凡不符合其他各类特异性大 B 细胞淋巴瘤诊断标准的大 B 细胞淋巴瘤 （ LBCL ）， 均归类为 DLBCL NOS 。 该综述不详细对比 WHO 第 4 版 与 2024 年 WHO 第 5 版中大 B 细胞淋巴瘤分类的全部修订要点，但部分关键更新值得说明： 伴 MYC 与 BCL2 和 / 或 BCL6 基因重排的高级别 B 细胞淋巴瘤（ HGBCL ），现仅限定为两类： DLBC L 、伴 MYC/BCL2 双重重排的高级别 B 细胞淋巴瘤；而仅存在 MYC 与 BCL6 重排的大 B 细胞淋巴瘤，通常归为 DLBCL NOS ，少数病例归类为非特指型高级别 B 细胞淋巴瘤（ HGBCL NOS ）。伴 11q 异常的伯基特样淋巴瘤现已独立分型，区别于经典伯基特淋巴瘤（ BL ），正式命名为伴 11q 异常的高级别 B 细胞淋巴瘤。 除此之外，各类免疫豁免部位来源的结外淋巴瘤统一归为同一大类，包含原发性中枢神经系统、玻璃体视网膜及睾丸大 B 细胞淋巴瘤。另有一点需要说明：两套全新分类体系几乎于 2022 年同步发布， WHO 第 5 版修订内容刊载于《 Leukemia 》，国际共识分类（ ICC ）发表于《 Blood 》。所幸二者针对大 B 细胞淋巴瘤的划分差异较小 。该综述以 DLBCL NOS 为核心，同时简要阐述伴 MYC/BCL2 基因重排的弥漫大 B 细胞淋巴瘤 / 高级别 B 细胞淋巴瘤。 多中心联合研究基于细胞起源（ COO ） 与分子特征，划分出 DLBCL 独特分子亚型。目前临床常规采用该分型体系，筛选经标准一线 R-CHOP 方案治疗后预后差、高危的患者人群。现阶段 DLBCL 亚型分型仍依托细胞起源分型与遗传学异常检测结果 。上述证据提示：初诊时应常规开展免疫组化（ IHC ）与荧光原位杂交（ FISH ）检测，复发患者也建议完善上述两项检查。 DLBCL 的异质性 细胞起源（ COO ） 基因表达谱（ GEP ）将 DLBCL 分为生发中心 B 细胞样（ GCB ）和非生发中心 B 细胞样（ non-GCB/ABC ）两种主要亚型。免疫组化（ IHC ）算法（如 Hans 算法）常用于临床替代 GEP ，但存在 20%-30% 的误分类率。 双打击与三打击淋巴瘤 2014 年 WHO 分类中认定的 “ 双打击 ” 或 “ 三打击 ” 淋巴瘤，现称为伴有 MYC 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤（ HGBCL-DH/TH ）。这类患者占新诊断 DLBCL 的 8%-10% ，疾病更具侵袭性，接受 R-CHOP 一线治疗后预后较差，尤其是晚期患者。然而，即使在组内也存在异质性。 Ennishi 等对 157 例接受一线 R-CHOP 治疗的 GCB DLBCL 患者的 RNA 测序数据进行了全面分析。他们建立了一个双打击基因表达特征（ DHITsig ），能够识别出 GCB 病例中的高风险亚群（ 27% ）。与队列其余部分的 81% 相比，该 DHITsig 组的 5 年进展时间率为 57% 。具有 BCL2 重排的 HGBCL-DH/TH 仅占高风险 DHITsig 组的 50% 。随后一项使用全基因组测序的研究显示， DHITsig 阳性患者中存在常规检测无法发现的 MYC 或 BCL2 隐匿性重排，这可能是这些患者潜在 MYC 失调的原因。 值得注意的是， GCB 亚型富含 DH/TH 亚型。需要注意的是， MYC 重排的预后影响取决于易位伴侣。当 MYC 易位到 IG 伴侣时， MYC-R 的负面预后影响最为明显。最后， MYC/BCL6-DH 具有显著的分子亚型异质性，其突变特征与 MYC/BCL2-DH/TH 显著不同，没有突出的表达特征，尽管其中一部分病例与 NOTCH2 突变相关。 MYC-BCL6-DH 淋巴瘤的预后也可能优于 MYC-BCL2-DH 。因此， WHO 第 5 版分类将仅伴有 MYC 和 BCL6 重排（无 BCL2 重排）的病例排除在双打击实体之外。 蛋白表达与 COO CD5+ DLBCL 约占 DLBCL-NOS 的 5%-10% ，且与较差的预后相关。它在亚洲患者中更为常见。 DLBCL 患者也可能患有 “ 双表达淋巴瘤 ” （ DEL ），其特征是 c-MYC 癌基因和 BCL2 的过表达（ IHC 检测分别 ≥40% 和 >50% ）。 DEL 约占新诊断病例的三分之一，也与较差的预后相关。在复发性难治性 DLBCL 中，高达 50% 可检测到 DEL ，并且其与挽救化疗和自体干细胞移植的预后较差相关。一份报告指出， DEL 的预后结果可能源于潜在的分子改变，如 TP53 突变和 BCL6 易位。 ABC-DLBCL 富含 CD5+ DLBCL 以及 DEL 。 遗传亚型 全外显子测序的使用进一步确定了具有高频复发突变特征的新型疾病遗传亚型。 Schmitz 等分析了 574 份预处理 DLBCL 活检样本，确定了四种不同的遗传亚型，具有不同的高频复发突变。这些类别包括： MCD 亚型（以 MYD88(L265P) 和 CD79 突变共存为特征）、 BN2 亚型（以 BCL6 融合和 NOTCH2 突变为特征）、 N1 亚型（频繁出现 NOTCH1 突变）和 EZB 亚型（具有 EZH2 和 BCL2 易位）。 MCD 和 N1 亚型对应于 ABC 疾病，而 BN2 和 EZB 亚型对应于 GCB 亚型。这些分组预示着一线治疗的不同结局。 BN2 和 EZB 亚型预后良好，而其他亚型预后较差。 与此同时， Chapuy 及其同事 将 304 例原发性、既往未经治疗的 DLBCL 分为五个不同的 DLBCL 集群。这包括两个低风险 ABC-DLBCL 子集（ C1 与 MYD88 突变相关）、一个预后较差的 ABC-DLBCL （ C5 类似于具有 MYD88-L265P 和 CD79 突变的 MCD 亚型）、一个独立于 ABC/GCB 的组（ C2 ，以 17p 染色体突变和缺失为特征）、以及预后好和差的 GCB-DLBCL （分别为 C3 和 C4 ）。在研究环境之外，已经开发了一种概率分类工具（ LymphGen 遗传亚型分类器），该工具使用算法根据属于特定遗传亚型的概率对患者肿瘤进行分类。该工具可在线获取： https://llmpp.ccr.cancer.gov/lymphgen/userguide.php 。 DLBclass 是另一种用于 DLBCL 的概率分子分类器，在独立测试集中以 89% 的准确率将 DLBCL 分配到相应的 C1-C5 遗传亚型。 风险分层与预后评估 临床特征 在过去的三十年里， 国际预后指数（ IPI ） 一直被用于预测接受含多柔比星方案治疗的侵袭性 NHL 的预后，其利用的指标包括：年龄 >60 岁、分期、 ECOG 体能状态 >1 、结外部位数 >1 。该评分在利妥昔单抗时代（ R-IPI ）得到了验证，其中评分为 0-1 、 2 、 3 和 4-5 的患者 3 年总生存率（ OS ）分别为 91% 、 81% 、 65% 和 59% 。最后， NCCN-IPI 利用年龄、 LDH 、受累部位、 Ann Arbor 分期和 ECOG 体能状态创建了四个风险组，在低危和高危区分方面表现更好。一项比较这三项 IPI 在 7 项使用 R-CHOP 的多中心随机试验中的研究发现， NCCN-IPI 在预测 OS 方面是三者中最好的。不幸的是，这三个评分都没有确定一个 OS IPI 1-2 队列中的另一个高风险亚组是 60 岁及以下患者的肿块性病变和 / 或 LDH>1.3 倍正常值上限（ ULN ）。该报告在美国队列中验证了年轻患者的发现。值得注意的是，这些发现在老年患者中未被复制。 最近，基于 COO 和分子特征的分类允许进一步识别预后不良的患者亚群。此外，多项研究报道了 PET 成像和循环肿瘤 DNA 在淋巴瘤预后评估中的应用价值。 PET/CT PET/CT 是目前 DLBCL 分期和疗效评估的首选成像方式。在临床实践中， Deauville 评分（一种视觉评估，将病灶 FDG 摄取与肝脏、脾脏和纵隔血池的 FDG 摄取进行比较）存在局限性。在疗效评估中尤其如此，特别是在中期影像评估中，也适用于治疗结束时的影像。尽管 PET/CT 具有极佳的阴性预测值，但由于感染、炎症、创伤和正常生理因素导致的假阳性倾向，其阳性预测值较低。这些局限性体现在利用 Deauville 评分视觉评估来确定治疗早期反应的结果好坏参半。 除了常用的 Deauville 评分外，其他测量指标可能提供更准确的评估。例如，对 III 期 REMARC 试验的 360 例患者进行的回顾性评估（该试验评估了在年龄 ≥60 岁、接受一线 R-CHOP 治疗的 DLBCL 患者中加用来那度胺维持治疗对比安慰剂的效果），使用了通过计算所有淋巴结和结外病变的代谢体积之和得出的 总代谢肿瘤体积（ TMTV ） 。基线 PET 时 TMTV>220 被定义为高 TMTV ，与 TMTV 较低的患者相比，其无事件生存期（ EFS ）（ HR 2.3, p=0.0002 ）和 OS （ HR 3.3, p=0.0001 ）较差。高 TMTV 的预后能力在不同的治疗组中保持不变，并且在调整 LDH 、 β2- 微球蛋白、体能状态和临床风险评分（ IPI 和 NCCN-IPI ）后依然成立。 另一种定量方法， ΔSUVmax ，比较基线和中期扫描中 FDG 摄取最高病灶的 SUV 值，可以提高疗效评估期间的可重复性。在这一点上， Schoder 等最近报告了对 III 期 CALGB 50303 试验中 504 例患者 PET/CT 系列评估的前瞻性分析结果。他们比较了视觉 Deauville 5 分量表与 FDG 摄取百分比变化（ ΔSUV ）。在中位随访 5 年时，化疗 2 周期后评估的中期 PET （ iPET ） ΔSUV≥66% 可预测 OS （ HR 0.21, p=0.02 ），但不能预测 PFS 。相反，通过 Deauville 评分进行的视觉评估未能预测任一结局。 ΔSUV 值还在一项针对 1073 例新诊断 CD20+ 淋巴瘤（包括 609 例 DLBCL ）的 II 期研究中进行评估。患者接受 2 周期 R-CHOP 治疗，随后进行 iPET CT 检查。 ΔSUVmax>66% 被定义为阴性扫描。如果 iPET 阴性，患者被随机分配至 R-CHOP × 4 组或 R-CHOP×4 加 2 周期利妥昔单抗组。如果中期扫描阳性，患者被随机分配至强化 Burkitt 方案组或 R-CHOP×6 组。事后分析比较了 ΔSUV 方法与 Deauville 5 分量表。研究报告称，在所有淋巴瘤类型中，通过 ΔSUV 评估为阴性（而非 Deauville 评分）的患者，其 2 年 PFS （ 79.4% vs. 36.7%, p 循环肿瘤 DNA （ ctDNA ） 循环游离 DNA （ cfDNA ）由经历细胞死亡的肿瘤细胞或正常细胞持续释放到外周血流中。 DLBCL 中的可测量残留病（ MRD ）策略已使用二代测序（ NGS ）技术来识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列，或追踪来自疾病特异性基因组的肿瘤特异性突变 —— 通过深度测序进行癌症个性化分析（ CAPP-Seq ）。 相位变异富集和检测测序（ PhasED-Seq ） 是一种更灵敏的检测方法，因为它识别发生在同一条 DNA 链上的多个突变，而不是评估单个突变。这导致背景错误率降低，从而提高了检测的灵敏度。值得注意的是，与慢性淋巴细胞白血病（ CLL ）不同，流式细胞术目前不用于 LBCL 的 MRD 检测，因为 LBCL 淋巴瘤细胞活力差。 监测 cfDNA 的优势在于其无创性，具有追踪克隆演变和检测治疗中出现的新突变的潜力 。在一项里程碑式的研究中， Rochewski 及其同事回顾性分析了三项一线 R-EPOCH 对比 EPOCH 试验的 126 例未经治疗的 DLBCL 患者的预处理肿瘤标本和系列血清样本。通过克隆 VDJ 重排分析 ctDNA 。治疗完成后，通过系列 CT 扫描和同期系列血清样本监测患者。在中位随访 11 年时，监测期间的 ctDNA 阳性对复发的阳性预测值为 88.2% ，阴性预测值为 97.8% 。患者在临床进展前 3.5 个月即可检测到 ctDNA 。自那时以来，循环肿瘤 DNA （ ctDNA ）检测早期复发的能力已在其他几项研究中得到证实，包括在高风险患者中 、 allo-HSCT 后 、以及在接受 CAR-T 治疗 、双特异性抗体 和 pola-BR 的 R/R 环境中。 现在有前瞻性真实世界数据验证了使用治疗结束（ EOT ） ctDNA MRD （ PhasED-Seq ）状态评估接受 R-CHOP 或 R-EPOCH 治疗的一线 DLBCL 。 MRD 阳性的 EOT ctDNA 患者 3 年 PFS 为 17% ，而 MRD 阴性患者为 85% 。 MRD 阳性对 2 年 PFS 的阳性预测值（ PPV ）高于阳性 PET （ 68% vs. 56% ），但与 PET/CT 相比具有相似的阴性预测值。此外，在完全代谢缓解（ CMR ）和非完全代谢缓解这两个亚组中， MRD 阳性均与较高的复发风险相关。这些数据支持了 MRD 评估在识别高风险 LBCL 中的作用。这些数据支持了近期前瞻性一线临床试验的结果，证明随时间推移监测肿瘤特异性相位变异优于 PET 成像。 利用 ctDNA 进行前瞻性决策的可行性仍然是一个挑战。前瞻性试验可能包括复发高风险患者（因此可能受益于巩固 / 升阶治疗），或可能具有良好早期结局的患者（可能受益于降阶治疗）。需要进一步研究关于 ctDNA 检测的选择、频率、类型以及评估间隔（单一时间点、变化率、与治疗的关系等）。 机器学习 利用机器学习来预测治疗反应是一个新兴的领域。有新的数据表明，利用基于深度学习的图像分析，通过预处理基线成像预测对 CAR-T 的反应是可行的。该方法随后使用 JULIET 试验（一项针对 R/R LBCL 患者的 tisagenlecleucel II 期试验）的基线 PET/CT 图像进行了验证。人工智能有多种潜在用途，包括在成像领域利用高级图像重建、提高量化指标（如总病灶糖酵解或总代谢肿瘤体积）的便利性，或基于成像预测临床结局。 一线治疗 对于大多数患者而言， DLBCL 是一种侵袭性疾病，但可治愈，在一线治疗后保持 2 年无病生存的患者生存率与普通人群相似（表 1 ）。 DLBCL 的标准一线治疗是根据疾病分期和临床风险因素，采用或不采用放射治疗的化学免疫疗法。新诊断的 DLBCL 患者通常被分类为局限期疾病（ Ann Arbor I 期或 II 期，无肿块或大 B 症状）或进展期疾病。利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（ R-CHOP ）的基石仍然是大多数新诊断 DLBCL 的标准。 表 1 .晚期弥漫大B细胞淋巴瘤现有治疗方案及支撑研究数据 局限期 早期或局限期 DLBCL 约占所有 DLBCL 病例的一半。在利妥昔单抗前时代， SWOG S8736 试验确立了使用联合模式治疗（即缩短疗程化疗 CHOP × 3 加巩固性放疗）优于 CHOP ×8 ，成为这些患者的标准治疗。然而，长期随访显示两组均有持续的复发风险。在中位随访时间超过 17 年时， CHOP8 和 CHOP3-RT 的 PFS 和 OS 相似（分别为 12 vs. 11.1 年， p=0.73 ； 13.0 vs. 13.7 年， p=0.38 ）。在 SWOG S0014 中，在 CHOP3-RT 中加入利妥昔单抗改善了结局， 2 年 PFS 为 92% ， 4 年 OS 为 92% [0.27] 。尽管尚未公布长期随访数据，但在中位随访 12 年时，中位 PFS 和 OS 尚未达到。 多项试验支持采用基于 PET 扫描的方法，即使用缩短疗程的化疗而不进行放疗。在 LYSA/GOELAMS 试验中， 334 例 I/II 期、非肿块性 DLBCL 患者在接受 R-CHOPx4 治疗后通过 PET 达到完全代谢缓解（ CMR ），被随机分配接受 40Gy 巩固放疗或观察。放疗组与观察组生存率相当（ PFS 92% vs. 89% ， OS 92% vs. 96% ）。 FLYER 研究强调了对于选定的患者群体，仅使用缩短疗程的 RCHOP 而不进行放疗可能就足够了。这是一项 III 期、多中心、非劣效性试验，招募了 592 例年轻患者（ ≤60 岁），分期为 I-II 期，非肿块性， LDH 正常， ECOG 体能状态 0-1 。研究者比较了 R-CHOP × 6 与 R-CHOP × 4 后接两剂利妥昔单抗（无放疗巩固）。在中位随访 5.5 年后， R-CHOP × 6 组患者的 3 年 PFS 为 93% ，而 R-CHOPx4 后接两剂利妥昔单抗组为 96% ，确立了 4 周期 RCHOP 作为这些低风险患者标准治疗的地位。 使用 3 周期 RCHOP 后的 PET/CT （ iPET3 ）， 158 例非肿块性 I/II 期 DLBCL 患者入组，如果 iPET3 阴性则接受 1 个周期的 RCHOP ，或累及野放疗后接替伊莫单抗放射免疫疗法。 89% 的参与者达到了阴性 iPET3 ，并且仅通过 R-CHOP × 4 的缩短治疗，实现了 5 年 PFS 87% 和 5 年 OS 89% 。与 FLYER 不同， S1001 包括了老年患者（ 54% 的研究对象年龄超过 60 岁）和不良临床特征的患者（ 14% LDH 升高， 73% smIPI 评分 ≥1 ）。 尽管缺乏前瞻性数据，但 MYC 重排患者可能是这些良好结局的一个例外。一项针对伴有 MYC 重排的局限期 DLBCL 患者的回顾性研究显示，接受 R-CHOP 或强化免疫化疗方案（根据医生判断决定是否联合巩固放疗）的患者， 2 年 PFS 和 OS 较低，分别为 78% 和 86% ，且生存与治疗强度无明显关联。另一项来自荷兰的回顾性登记研究确定了 1434 例已知 MYC-R 状态的局限期患者，他们接受了 R-CHOP （或类似）方案治疗。 51% （ n=733 ）为 I 期， 49% （ n=701 ）为 II 期。 I 期伴有（ n=83, 11% ）和不伴有（ n=650, 89% ） MYC-R 的患者 2 年 PFS （ 89% vs. 93%, p=0.63 ）和 OS （均为 95%, p=0.22 ）相似；而对于 II 期 DLBCL 患者，伴有 MYC-R （ n=90, 13% ）的患者与无 MYC-R （ n=611, 87% ）的患者相比，生存结局较差（ PFS 70% vs. 89%, p=0.001 ； OS 79% vs. 94%, p 尽管如此，目前的数据支持对大多数局限期 DLBCL 患者进行缩短疗程的化学免疫治疗。 进展期 进展期 DLBCL 约占 DLBCL 患者的一半。在 R-CHOP 结局二十余年未有改善之后， 维泊妥珠单抗 （ Pola ，维泊妥珠单抗） 联合 R-CHP 已加入 R-CHOP ，成为一线根治性治疗的护理标准。对于体弱患者的最佳管理目前尚无明确共识（图 1 ，表 1 ）。 图 1. 研究者中心弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗策略 体能良好患者的一线标准治疗 大多数体能良好的患者接受 Pola-R-CHP 或 R-CHOP （利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）的一线治疗。 III 期 POLARIX 研究（表 1 ）将既往未经治疗的 DLBCL （ NOS ）或高级别 B 细胞淋巴瘤（ HGBL ）患者（ IPI 为 2-5 且 ECOG 为 0-2 ）随机分配至 R-CHOP 组或维泊妥珠单抗 -R-CHP 组。维泊妥珠单抗是一种抗体偶联药物（ ADC ），由靶向 CD79b 的抗体与细胞毒性药物 MMAE 连接而成。在 Pola-R-CHP 中用维泊妥珠单抗替代长春新碱是基于两者可能存在重叠的周围感觉神经系统毒性。 2023 年 4 月， Pola-R-CHP 获得 FDA 批准用于治疗未经治疗的 DLBCL NOS 或 HGBCL 且 IPI≥2 的患者。该 FDA 批准基于 2 年时 PFS 优于 R-CHOP ，并且这一优势在 5 年随访中得到证实； 5 年更新的 PFS 率 Pola-RCHP 组显著更高，为 65% vs. 59% 。随着 5 年数据的更新，总生存期仍无统计学显著差异。探索性亚组分析显示，在 2 年随访中获益最明显的相同群体中， Pola-R-CHP 持续带来益处： IPI 评分 3-5 、多发病变部位、 ABC-DLBCL （通过基因表达谱）以及双表达淋巴瘤（通过免疫表型）。实际上，利用 GEP 确定 COO 在临床常规中不可行，且使用 IHC 作为替代物会导致 20%-30% 的 DLBCL 被误分类。为了支持 IHC 确定 COO 的不可靠性，现实世界中一线 Pola RCHP 的研究使用 IHC 发现 GC 与非 GC DLBCL 的 OS 和 CRR 相似 。尽管 Pola-RCHP 组的淋巴瘤进展导致的死亡数字较少，但这在统计学上并不显著。 除了 ABC 亚型外，目前尚不清楚其他生物标志物定义的 DLBCL 亚型（包括具有暗区特征的生发中心 B 细胞和 HGBCL ）是否也从 Pola-RCHP 中同样获益，但 POLARIX 结果确立了 Pola-RCHP 作为进展期 DLBCL 一线治疗的 SOC （标准治疗）。 双打击 / 三打击淋巴瘤 双打击（ DLH ）和三打击淋巴瘤（ TLH ）的最佳治疗仍未明确。一项针对 129 例 DLH 患者的回顾性系列研究显示， RCHOP （ 25% ）和 R-HyperCVAD/MA （ 33% ）的事件无生存率低于接受 DA-EPOCH-R （剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星加利妥昔单抗）（ 67% ）的患者。尽管 DHL 和 THL 缺乏随机前瞻性试验，但对于体能良好的进展期患者，通常使用 DA-EPOCH-R 治疗，对于局限性疾病则考虑 ISRT （受累部位放疗）。 DHL 和 THL 的其他治疗选择可能包括 R-HyperCVAD 和 CODOX-M/IVAC-R （环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤与异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷和利妥昔单抗交替使用），但毒性可能增加。一项针对 60 岁及以下 DHL 或 THL 患者的回顾性研究比较了 CODOX-M/IVAC-R 与 DA-EPOCH-R ，结果显示 CODOX-M/IVAC-R 组的完全缓解率更高（ 80% vs. 58% ）。尽管 CODOX-M/IVAC-R 组在 1 、 2 和 5 年时的无事件生存期也延长，但两组间的总生存期无差异。维泊妥珠单抗在 DHL 和 THL 中的疗效尚不确定；虽然这些患者被纳入了 POLARIX ，但在 RCHOP 组只有 19 例（ 5.7% ） DHL/THL 患者，在 R-Pola-CHP 组只有 26 例（ 7.9% ） DHL/THL 患者，限制了在这些高风险人群中评估 R-Pola-CHP 的效果。 双表达淋巴瘤 双表达淋巴瘤（ DEL ）患者通常为 ABC 亚型，且通常表现为 60 岁以上、分期较晚和中高 IPI 。因此，许多 DEL 患者接受 R-Pola-CHP 治疗，其在 DEL 人群中的 ORR 为 83.3% ， CRR 为 72.2% ，主要不良事件为血液学毒性， 45.3% 的患者在 3 周期后出现中性粒细胞减少。关于 RCHOP 与 DA-EPOCH-R 治疗 DEL 的回顾性研究结果相互矛盾，然而最大规模的 155 例 DEL 患者分析显示， 3 年 PFS （ 57.2% vs. 33.2%, p=0.063 ）或 OS （ 71.6% vs. 72.2%, p=0.43 ）无差异。对于低风险 DEL （ IPI 体能良好患者的新一线方案（ COO 无关） 许多临床试验延续了在标准化学免疫疗法骨架上添加药物的传统，针对高风险弥漫大 B 细胞淋巴瘤（表 2 ）。高风险 LBCL 结局较差， CRR 低至 40%-60% 。双特异性抗体 - 化疗联合、免疫调节剂和 CAR-T 试验正在一线 DLBCL 中进行研究。 多项试验正在进行双特异性抗体与 R-CHP 骨架的联合。 COALITION 研究 [104] 招募了年轻患者（ ≤65 岁）的 LBCL ，且至少具有一项高风险特征（ IPI≥3, NCCN-IPI≥4, 或 MYC 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排）。该人群的特征是使用 R-CHOP 治疗后预期的 5 年 PFS 为 46%-58% 。 80 例患者先接受 1 周期 R-CHOP 以允许急需治疗的患者入组。然后将患者按 1:1 随机分配至 5 周期的 glofit-pola-R-CHP 组或 Glofit-R-CHOP 组，随后再进行 2 个周期的格菲妥单抗巩固治疗。细胞因子释放综合征（ CRS ）发生率低（ 21% 的患者），且所有 CRS 均为 1-2 级。 CRR 为 98% ， 2 年 PFS 为 86% ， 2 年 OS 为 92% 。值得注意的是，在诱导结束时达到部分缓解（ PR ）的患者最终都达到了完全代谢缓解，且 ctDNA 清除持续发生在诱导结束后至格菲妥单抗巩固治疗期间。鉴于这种令人鼓舞的安全性和有效性， SKYGLO 试验（ NCT: 06047080 ）将有助于阐明格菲妥单抗在一线化学免疫治疗中的贡献；该试验将在所有年龄段、 IPI 2-5 的患者中比较格菲妥单抗 -pola-R-CHP 与 pola-R-CHP 。 与这些结果不同，一项 62 例患者的莫托珠单抗 +pola-R-CHP 对比 pola-R-CHP 的试验在一线 DLBCL 中未显示出明确的益处； CR 率相当（ 73% vs. 77% ）， 2 年 PFS 也未显示出临床获益（ M-pola-R-CHP 82% [95% CI: 66%-98%] vs. pola-R-CHP 71% [95% CI: 56%-86%] ）（ NCT03677141 ）。 表 2. 弥漫大 B 细胞淋巴瘤代表性临床试验汇总 一线 艾可瑞妥单抗 -R-CHOP II 期试验的三年结局也被报道，该研究招募了高风险患者，定义为 IPI 3-5 、 DHL/THL 或肿块 >10cm 。 艾可瑞妥单抗 在前 4 个周期每周给药，然后在第 5-6 周期每 3 周给药，并与 SOC R-CHOP 联合使用，随后总共进行 1 年的每 4 周一次的 艾可瑞妥单抗 单药治疗。从诊断到首次给药的中位时间为 4 周， 96% 的患者完成了 6 个周期的 R-CHOP 。 46 例患者可评估， CRR 为 85% ， ORR 为 98% 。在 33 个月时， 80% 的患者仍无进展， 87% 的患者仍存活； DOR 估计为 67% ； DOCR 为 75% 。两名患者死于感染；其他常见不良事件包括 CRS （ 60% ； 45% 为 1 级， 11% 为 2 级， 4% 为 3 级）、中性粒细胞减少（ 70% ）、贫血（ 68% ）、疲劳（ 49% ）、恶心（ 47% ）、发热（ 43% ）和注射部位反应（ 40% ）。反应似乎在 IPI 3 vs. 4-5 、 COO 以及肿块 vs. 非肿块疾病中相当。 91% 的患者达到了 uMRD （ AVENIO ctDNA ） 。值得注意的是，只有 68% 的患者完成了计划的治疗； 11% 因不良事件（ AE ）停药， 6% 退出。这些数据是 EPCORE DLBCL-2 III 期试验的基础，该试验将比较 艾可瑞妥单抗 +R-CHOP 与 R-CHOP （ NCT103378976 ）用于一线 DLBCL 。 最后， OLYMPIA-3 （ NCT06091865 ）试验是一项 III 期随机试验，比较 odronextamab+CHOP 与 R-CHOP 治疗未经治疗的 DLBCL ，报告了其 odronextamab+CHOP 剂量递增队列的结果。患者需要有 LBCL 且 IPI≥2 或 DHL/THL ，共入组 22 例。 68% 的患者完成了计划治疗，这一数字与 艾可瑞妥单抗 -R-CHOP 的经验惊人地相似。令人印象深刻的是，在 2 级剂量水平队列（ n=13 ）中， ORR 和 CRR 均为 100% 。生存随访在 6 个月时尚不成熟。重要的是，这是唯一一项不包含单克隆抗体的前线双特异性抗体 - 化疗研究。因此，这些数据支持在化疗与双特异性抗体联合使用时，有可能省略单克隆抗 CD20 抗体。更长时间的随访和剂量优化结果将是关键。 将免疫调节剂纳入一线 DLBCL 治疗代表了改善结局的另一种治疗策略，尽管数据不一致。在随机 II 期 ECOG-ACRIN E1412 试验中，在 R-CHOP 中加入来那度胺改善了 PFS 和 OS ，但在 III 期 ROBUST 试验中却没有。两项试验均使用 NanoString Lymph2Cx 确定 COO ；然而，显著的差异包括高风险患者数量较少、来那度胺剂量不同（ ECOG 组为第 1-10 天 25mg ， ROBUST 组为第 1-14 天 15mg ）以及 ROBUST 组从诊断到治疗的时间较长。 First-MIND Ib 期研究研究了 tafasitamab 和 tafasitamab/ 来那度胺联合方案（与 COO 无关）；两种方法都是安全的，且 tafa/len 组的疗效似乎更好。 FrontMIND （ NCT04824092 ）目前正在招募中；这项 III 期随机双盲安慰剂对照试验将比较 R-CHOP+tafa/len 与 R-CHOP 治疗未经治疗的中高危和高危 DLBCL 。主要终点是 PFS 。 Golcadomide 是一种口服小分子药物，属于 cereblon E3 连接酶调节剂（ CELMoD ），是另一种有前途的新型免疫调节药物。它结合 cereblon （ CRL4CRBN E3 泛素连接酶复合物的底物识别适配器），触发 Ikaros 和 Aiolos 的泛素化和降解，这对 B 细胞恶性肿瘤的生存至关重要，从而触发直接肿瘤杀伤和免疫调节活性 。值得注意的是， golcadomide 的疗效与 COO 无关。 CC-220-DLBCL-001 （ NCT04884035 ）是一项 Ib 期多中心试验，考察 Golca+R-CHOP 治疗未经治疗的侵袭性 B 细胞淋巴瘤的安全性。 两年疗效结果已被报道。在推荐的 II 期剂量 0.4mg 第 1-7 天，评估了 33 例患者。 CMR 为 88% （ 29/33 ），且在 24 个月疗效评估截止时所有患者仍无进展。高风险患者被定义为 IPI 1-2 伴有高风险特征（ ≥1 个 7cm 的肿块病变和 / 或 LDH>1.3 ULN ）或 IPI 3-5 。完全代谢缓解率在 GC （ 94% ； 16/17 ）和非 GC （ 82% ； 9/11 ）的高风险 DLBCL 患者中相似。值得注意的是， 3-4 级不良事件主要是血液学毒性； 87% 出现中性粒细胞减少（ 23% 发热性中性粒细胞减少）， 42% 血小板减少， 36% 贫血。非血液学不良事件包括疲劳、皮疹、胃肠道毒性，均为低级别且不常见。这种方法将在 GOLSEEK-1 （ NCT06356129 ） III 期双盲试验中进一步研究，用于高风险 LBCL 的一线 golcadomide 治疗。患者将按 1:1 随机分配至 Golca+R-CHOP × 6 周期或安慰剂 +R-CHOP×6 周期。主要终点是研究者评估的 PFS 。 Smart Stop 试验（ NCT04978584 ）评估了在靶向治疗初始反应后减少或去除化疗的能力。未经治疗的 LBCL 患者接受来那度胺、 tafasitamab 、利妥昔单抗和阿可替尼（ LTRA ）治疗四个 21 天周期，随后进行 PET/CT 反应适应性治疗。所有患者随后根据反应和随机化接受额外的 6 个周期 LTRA ，加或不加 CHOP 。如果患者未达到 CR ，则接受 LTRA+CHOP×6 周期（ B 组和 D 组）。对于在 4 个周期 LTRA 后达到 CR 的患者，队列 1 给予 2 个周期 CHOP 加 LTRAx6 （ A 组）；在队列 2 中，处于 CR 状态的患者继续不使用 CHOP ，仅使用 LTRAx6 （ C 组）。中位随访 22 个月。入组 62 例患者。 56% 的患者为不良风险 IPI 。 4 个周期 LTRA 后， ORR 为 90% ， CRR 为 57% 。整个队列的 24 个月估计 PFS 为 85% 。对于 A 组， 19 例患者在 LTRAx4 后达到 CR ，随后接受 CHOPx2 ， 1 例出现进展（非 LBCL ）， 30 个月 PFS 为 100% 。对于 16 例在 LTRAx4 后达到 CR 但未接受任何化疗的患者（队列 C ）， 4 例患者在中位 21 个月时出现 PD ，并接受了 R-CHOP 样方案的脱方案治疗，全部达到 CR 。 18 个月 PFS 估计为 92% 。 B 组和 D 组的结局尚未报告。因此，对于靶向治疗后缓解的特定 LBCL 患者，省略或减少化疗是可行的。更长时间的随访将有助于确认那些未接受化疗的患者确实被治愈了。 使用 CAR-T 进行巩固在新诊断的 LBCL 中也似乎是可行的方法。 ZUMA-12 试验是一项针对高风险淋巴瘤（ DHL 、 THL 和 IPI≥3 ）患者的 II 期试验，在 2 周期化疗后中期 PET/CT 阳性（ Deauville 4 或 5 ）的患者中使用 axicabtagene ciloleucel 。一半患者接受了 R-CHOP ，另一半主要接受了 R-EPOCH 。 ORR 为 92% ， CR 为 86% 。 47 个月的随访报告估计 PFS 为 75% ， DOR 为 82% ， OS 为 81% 。在 CAR-T 输注后 18 个月后未观察到复发。这些结果是目前正在进行的 ZUMA-23 试验的基础。该试验招募高风险 LBCL ，并将比较 6 个周期 R-CHOP/DA-R-EPOCH 与 2 个周期化疗 +axicabtagene ciloleucel 。主要终点是 EFS 。 Rapcabtagene autoleucel （ YTB323 ）也正在一项针对一线高风险 LBCL 的 II 期试验中进行研究。这种 CAR-T 是 CD19 导向的 CAR-T ，利用短制造时间（ 针对 DLBCL 亚群的体能良好患者一线治疗 如前所述， ABC DLBCL 的特征是 NF- κB 通路激活和慢性 B 细胞受体信号传导。改善非 GCB DLBCL 一线治疗的努力包括将 R-CHOP 与靶向 NF- κB 通路激活和 BCR 信号传导的不同生物制剂（包括 ibrutinib 、 bortezomib 和来那度胺）联合使用，但这些方法并未转化为患者结局的改善。评估 R-CHOP 联合 ibrutinib 治疗 I-IV 期非 GCB/ABC DLBCL 的随机双盲安慰剂对照 III 期试验（ PHOENIX 试验），以及 R-CHOP 联合来那度胺（ R2CHOP ）治疗非 GCB/ABC IPI 2-5 DLBCL 的 III 期 ROBUST 试验，均未能证明比单独 R-CHOP 有显著的结局改善。这些结果可能反映了 COO 亚组内的异质性。这些研究的额外亚组分析表明，年轻患者和 / 或 BCL-2 和 MYC 过表达（双表达淋巴瘤）的患者可能从 ibrutinib 的加入中获得更好的结局，但淋巴瘤特异性结局的潜在改善可能被老年患者增加的毒性和较低的 R-CHOP 剂量强度所抵消。 正在进行研究第二代非共价 BTKi 与标准护理化学免疫疗法联合用于 DLBCL 的研究（表 2 ）。也许毒性较小的第二代 BTKi 将克服 ibrutinib 与 R-CHOP 联合时观察到的毒性，并改善结局。 REMoDL-A 试验是一项 阿可替尼 +R-CHOP 对比 R-CHOP 的随机 II 期试验；他们观察到两组的相对剂量强度相似，尽管 65 岁以上老年患者有严重胃肠道毒性增加的趋势；疗效未报告。 ESCALADE 试验（ NCT04529772 ）建立在 ibrutinib 和 R-CHOP 的经验之上；这项 R-CHOP+ 阿可替尼 对比 R-CHOP+ 安慰剂的随机 III 期研究专注于 ≤65 岁的年轻患者，患有未经治疗的非 GC 样 DLBCL 。患者接受 1 周期 R-CHOP ，然后进行基因表达谱分析。如果肿瘤是非 GCB DLBCL （即 ABC 样或未分类），患者从第 2 周期开始被随机分配至 BTKi+R-CHOP 组或安慰剂 +R-CHOP 组。主要终点是 PFS 。 针对双表达淋巴瘤（ DEL ）的研究策略包括向 R-CHOP 中添加组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ HDACi ）和 BTKi 。 DEB 研究（ NCT04231448 ）在中国进行，是一项随机 III 期试验，比较组蛋白去乙酰化酶抑制剂（以前称为西达本胺）加 R-CHOP 与单独 R-CHOP 治疗未经治疗的 DEL DLBCL 。达到完全代谢缓解的患者接受西达本胺治疗 24 周或安慰剂。中位随访超过 3 年， 3 年 EFS 改善（ 57% vs. 48% ）。 Orelabrutinib 是一种更具选择性的 BTKi ，也正在与 R-CHOP 联合用于 DEL 的研究中，尽管这些数据尚不成熟。 最后，新的试验试图实施 DLBCL 的遗传分型以优化一线治疗。 GUIDANCE-01 试验是一项随机 II 期试验， 128 例患者接受 R-CHOP 或 R-CHOP 加一种基于每位患者新诊断的中高危 DLBCL 遗传分型的五种疗法之一。类似于 LymphGen 的 20 基因算法将患者分为 6 种遗传亚型（ MCD 样、 BN2 样、 N1 样、 EZB 样、 TP53 突变和 NOS ）。 MCD 和 BN2 样组以 BCR 和 NK- κB 信号通路的改变为特征，因此该组接受 ibrutinib-R-CHOP 。 EZB 亚型经常有表观遗传修饰因子的突变，接受西达本胺 -R-CHOP 。 地西他滨 用于 TP53 突变的 DLBCL ， N1 和 NOS 组接受来那度胺 -R-CHOP 。匹配策略显著改善了疗效结局，包括 CRR 、 2 年 PFS 和 OS 。这些结果令人震惊；然而，主要的批评包括试验使用了未经验证的基因算法，且效力不足以证明个体治疗亚组的获益。此外，它是非盲的，并在中国单一中心进行。 GUIDANCE-02 随机 III 期试验旨在通过更大规模（ 1100 人）的试验来解决这一批评，该试验利用经过验证的 38 基因算法 “ LymphPlex” 。在 R-CHOP-X 组中， MCD 样、 BN2 样和 N1 样亚型患者接受口服 orelabrutinib （ BTKi ）， EZB 样、 ST2 样和 NOS （非特指）患者接受口服来那度胺， TP53 mut （ TP53 突变）亚型患者接受地西他滨 +R-CHOP 。主要终点是 PFS ，试验目前在中国 58 个中心进行中。截至 2025 年 3 月，计划 1100 例患者中的 1043 例已完成随机化。 美国国家临床试验网络正在计划一项 III 期临床试验，利用 DLBclass 对接受一线治疗的 DLBCL 患者进行分类。患者将接受 1 周期标准护理治疗（ pola-R-CHP 或 R-CHOP ），然后通过 DLBclass 进行遗传亚型分类，随后随机分配至一线 pola-R-CHP 加或不加靶向药物。 体弱患者 标准疗法 体弱和 / 或伴有合并症的老年患者的临床管理仍然具有挑战性。如果患者的体能允许， R-CHOP 或 pola-R-CHP 是最佳方案。 60 岁及以上患者的 3 年无失败生存率为 53% 。 R-mini-CHOP 通常用于体弱或老年患者，具有根治意图。对于 80 岁以下或体能良好的患者， R-mini-CHOP 的结局似乎不如全剂量 R-CHOP ，但似乎优于姑息治疗。虽然没有随机试验比较 R-CHOP 和 R-mini-CHOP ，但最近荷兰一项基于人群的倾向匹配研究比较了中位年龄 81 岁的患者。 2 年 PFS 为 51% vs. 68% ， OS 为 60% vs. 75% 。替代的、未发表的方法可能用吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星（ R-CEPP, R-CDOP, R-GCVP ）。然而，最近对 FIL 老年项目的一项分析比较了姑息治疗和根治性治疗，发现无论剂量强度如何， 85 岁及以上接受蒽环类药物的患者结局优于未接受蒽环类药物的患者。因此，对于老年患者，必须在毒性和更高的剂量强度之间进行权衡。 G-CSF 预防对于减轻感染和长期血细胞减少至关重要。对于老年患者，还应考虑预处理泼尼松（即 “ 预治疗 ” ）和 / 或利妥昔单抗，以改善体能状态并可能降低毒性。迄今为止最大的分析未能观察到生存获益，但支持减少化疗延迟。 值得注意的是，在仅接受姑息治疗的患者中，使用利妥昔单抗与改善的 2 年 OS 相关（ 42% vs. 22% ）。这些数据表明，即使是无法耐受传统标准全剂量治疗的体弱或老年患者，也可能从淋巴瘤定向治疗中获益。 认知差距与针对老年 / 体弱患者的试验 为老年和 / 或体弱患者选择最佳方案的主要困难之一在于，如何最好地评估虚弱以及如何最好地识别哪些患者将难以耐受治疗尚不确定。有许多可用的工具，但在临床实践中没有一致使用。 大多数临床试验将年轻患者定义为不超过 65 岁的成年人。现实情况是，许多年龄在 65-80 岁及以上的患者也可能很好地耐受全剂量化疗，仅凭实际年龄很难预测患者对淋巴瘤治疗的耐受程度。这个问题更加复杂，因为大多数工具都是在接受化疗的队列中验证的，而不是基于免疫疗法的方案 。此外， DLBCL 有多种经过验证的老年评估工具，但没有单一工具被一致用于对这些患者进行风险分层以确定试验资格，且患者通常不会根据老年风险评估进行分层。此外，大多数针对老年 / 体弱人群的研究都是单臂 II 期研究，这进一步使不同方法之间的比较复杂化。 目前在该人群中正在研究两种主要的试验方法。一种方法是向 R-mini-CHOP 骨架中添加药物。另一种方法是完全省略化疗（表 2 ）。 重要的是，目前该人群正在进行随机试验：一项是 SWOG1918 试验，基于老年 DLBCL 患者肿瘤甲基化增加的观察。该试验比较了 R-mini-CHOP 加或不加口服阿扎胞苷 。值得注意的是，它利用 FIL EPI 工具进行虚弱评估，根据体能和虚弱对患者进行分层，并使用系列综合老年评估（ CGA ）来评估治疗对功能状态的影响。另一项 III 期随机试验调查了阿可替尼联合 R-mini-CHOP 与单独 R-mini-CHOP 在 80 岁以上或 61-80 岁不适合 R-CHOP 的患者中的效果（ ARCHED/GLA 2022-1, NCT05820841 ）。最后， POLAR BEAR 试验（ NCT04332822 ）是一项由北欧淋巴瘤小组组织的 III 期随机试验，比较 80 岁以上或 75 岁以上且通过简化综合老年评估定义为体弱的老年患者中， 6 个周期的 R-mini-CHOP 与 pola-R-mini-CHP 的效果。主要终点是 PFS 。有几项试验还考察了 CD20 × CD3 双特异性抗体与 R-mini-CHOP 的联合。 艾可瑞妥单抗 -R-mini-CHOP （ EPCORE NHL-2 试验）的经验在 ASH 2025 上进行了报告。符合条件的是 75 岁以上或 ≥65 岁伴有合并症的患者。他们接受了 6 个周期的 艾可瑞妥单抗 -R-mini-CHOP ，随后再进行 2 个周期的 艾可瑞妥单抗 。尽管只治疗了 28 例患者， CRR 为 86% ， 2 年估计 PFS 和 OS 分别为 76% 和 82% 。 85% 的患者通过 ctDNA 达到了 uMRD 。 GLORY II 期试验是一项单机构、单臂研究（ NCT06765317 ），将利用格菲妥单抗 - 维泊妥珠单抗，并根据 iPET2 反应适应性调整以减少给予的 pola-R-mini-CHOP 周期数。在 2 个周期的格菲妥单抗 - 维泊妥珠单抗治疗后，如果 iPET2 阴性，患者将接受 4 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP 。如果 iPET2 阳性且无 PD ，患者将接受 6 个周期的 glofit-pola-R-mini-CHOP 。 也有多项试验旨在在老年、体弱或不耐受的 DLBCL 人群中完全省略化疗。 其中许多试验建立在双特异性抗体在复发 / 难治环境中的成功之上，并利用双特异性抗体作为化疗的替代骨架。对 80 岁以上或 65-79 岁不适合 R-CHOP 的患者群体进行的最长可达 1 年的固定疗程皮下注射莫托珠单抗的 II 期试验研究显示了可行性（ NCT05207670 ）。在 12 个月随访时， CRR 为 59% ， PFS 为 69% 。在该人群中也研究了固定疗程 1 年的 艾可瑞妥单抗 ，结果与单药莫托珠单抗惊人地相似； 15 个月随访时， ORR 为 70% ， CRR 为 58% 。 12 个月 PFS 为 54% ， OS 为 65% 。最后，双特异性抗体联合 ADC 的方案初步看来非常有希望，尽管需要更长时间的随访来确定这些结局的持久性。 R-pola-glo （ NCT05798156 ）试验的首批结果在 ASH 2025 上展示；该试验招募了 80 名不适合全剂量 R-CHOP 的患者。患者接受类固醇预治疗，随后接受 6 个周期的 R- 维泊妥珠单抗 - 格菲妥单抗，然后再进行 6 个周期的格菲妥单抗巩固。中位年龄为 80 岁，约三分之二为高中危 IPI ， 91% 的患者通过简化老年评估（ sGA ）被判定为不耐受或体弱。 80% 的患者能够完成整个方案。在 15 个月随访时， 1 年 PFS 和 OS 分别为 85% 和 90% 。 其他无化疗方法侧重于使用一线 BTKi 。一项 Zanubrutinib 、利妥昔单抗和来那度胺（ ZR2 ）的 II 期试验招募了 40 名 75 岁及以上的患者。 CRR 为 65% ， 2 年 PFS 和 OS 分别为 67% 和 82% 。有趣的是， PFS 和 OS 似乎与传统预后特征（包括 COO 、遗传亚型、 DEL 状态或 IPI ）无关。然而，免疫学上 “ 活跃 ” 的肿瘤微环境与反应相关；特别是， HLA I 类和 II 类的高肿瘤表达，以及常规 1 型树突状细胞数量和活化的增加与反应相关。针对 70 岁以上不适合或体弱的 DLBCL 患者，正在进行 ZR2 与 R-mini-CHOP 的随机试验（ NCT05179733 ）。还有一项针对 80 岁以上或 65-79 岁不适合化学免疫治疗患者的阿可替尼 + 利妥昔单抗（ ACRUE ）的 II 期研究（ NCT05952024 ）。患者将接受最多 8 个周期的利妥昔单抗和 28 个周期的阿可替尼。主要终点是基于毒性的评估。 复发 / 难治性 DLBCL 复发 / 难治性 DLBCL 仍然是一个管理挑战。尽管患者在复发 / 难治情况下可能有多达两种根治性选择（图 1 ），但并非所有患者都是这些选择的最佳候选者。此外，现有的治疗方案耗时且毒性高风险高。在最近的一项基于人群的研究（美国和西欧）中，约 32% 的符合条件的患者在二线未接受治疗，在三线及以后， 44% 的患者未接受治疗。如果可行，每次后续复发时进行活检至关重要，特别是在 CAR-T 或双特异性抗体之前和之后，因为存在靶抗原丢失的可能性，尤其是在双特异性抗体治疗后（图 1 ）。 通常， CAR-T 和基于双特异性抗体的方案与 COO 无关，而其他疗法在反应因 COO 而异时则有明确的适应症。 体能良好患者，根治性选择 CAR-T （二线及以上） 二线及以上的根治性治疗选择包括抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）以及挽救性化学免疫疗法联合自体干细胞移植（ ASCT ）（表 1 ）。对于一线治疗后原发难治或 12 个月内复发的体能良好 DLBCL 患者，抗 CD19 CAR-T 仍然是当前的标准治疗（图 1 ）。目前批准的 CAR-T 靶向 CD19 ，这是一种在大多数淋巴瘤细胞上表达的泛 B 细胞标志物。二线 CAR-T 在 LBCL 中的批准基于 ZUMA 7 和 TRANSFORM 随机 III 期临床试验（表 1 ），这些试验将适合移植的患者随机分配至 CAR-T 组或挽救性 CIT+ASCT 组（针对化疗敏感性疾病）。两项试验仅招募了移植合格的患者，即一线治疗难治或 12 个月内复发的患者。两项试验均达到了主要终点， CAR-T 组的 EFS 有所改善。 ZUMA-7 试验（使用 axi-cel ）证明了生存获益，在中位随访约 47.1 个月时， axi-cel 组的中位生存期未达到（估计 4 年 OS 为 54.6% ），而 ASCT 组为 31.1 个月（估计 OS 为 45% ）。二线 liso-cel 的三年随访未显示 OS 获益（ 36 个月 OS 63% vs. 52% ），这可能是因为 ASCT 组中有 66% 的患者交叉到了 liso-cel 组；然而，它确实证实了 liso-cel 的大多数缓解似乎是持久的，且大多数复发发生在最初 6-12 个月内； ASH 2025 上展示的 4 年随访数据也报告了 52% 的 PFS 和 61.5% 的 OS 率。除 axi-cel 和 liso-ucel 外， tisa-cel 也被批准用于三线及以上环境的复发 / 难治性 LBCL ；然而，由于 BELINDA 研究未能显示其优于自体干细胞移植的 EFS 获益，它未被批准用于二线（表 1 ，图 1 ）。 CAR-T 五年及以上的长期报告结果支持了抗 CD19 治疗在约 30%-40% 的 LBCL 患者中具有治愈潜力。如果患者不符合自体造血干细胞移植条件，无论一线 CIT 后的复发时间如何，基于 ALYCANTE 和 PILOT 研究， axi-cel 和 liso-cel 也是这种情况下的标准治疗。缓解在 1 年时持久，且持续中位 2 年。 CAR-T 耐药及研究性方案 CAR-T 细胞免疫治疗的耐药机制大致可分为三个主要亚组：（ 1 ）继发于耗竭或功能失调的 CAR-T 细胞的 CAR-T 细胞功能障碍；（ 2 ）肿瘤内在耐药，表现为抗原阳性复发或抗原阴性复发；（ 3 ）存在免疫抑制或 “ 冷 ” 肿瘤微环境。在对法国 DESCAR-T 登记处的分析中， 43.3% （ 238/550 ）经历了进展 / 复发，中位随访时间为 7.9 个月。对于那些 CAR-T 失败的患者， 66% 在 CAR-T 输注时患有进行性疾病， 38.9% 具有高 LDH 水平。 CAR-T 细胞治疗失败后，中位时间为 2.7 个月（ 0.2-21.5 个月）， 22.7% 表现为极早期失败（第 0-30 天）； 42.9% 为早期失败（第 31-90 天）， 34.5% 为晚期（ > 第 90 天）失败。对于 CAR-T 失败的患者，中位 PFS 为 2.8 个月， OS 为 5.2 个月。极早期复发和输注时高 LDH 与较差的 PFS 和 OS 相关。只有来那度胺与 CAR-T 失败后的生存改善相关， ORR 为 11% （ CR 率 6/7% ），第二次 PFS （ PFS2 ）为 3.8 个月，尽管这可能代表选择偏倚，而不是与其他药物（包括双特异性抗体）相比具有更大的疗效。 Peri-CART 美国联盟报告了 2015 年至 2021 年间 13 个中心接受 CAR-T 治疗的 514 例 B-NHL 患者的结局。 CAR-T 采集前和桥接治疗的既往治疗线数是 PFS 和 OS 较差的预测因素。与 DESCART 数据类似， CAR-T 失败后的中位 OS 较差（ 5.5 个月），中位 PFS2 仅为 2.8 个月。第 30 天难治性疾病患者的 OS 较差（ 2.9 个月），相比之下，第一次 CAR-T 后疾病评估时为 SD 或 PR 的患者为 8 个月。在单变量分析中，接受化疗作为 CAR-T 失败后一线治疗的患者 PFS2 较差（ 2.2 vs. 2.9 个月； p=0.047 ）。在多变量分析中，比较 CAR-T 后最常用的五种一线治疗方案， pola+BR 或基于来那度胺的方案具有更好的 PFS2 （ pola+BR HR, 0.097; 95% CI, 0.013-0.57; p=0.01 ；来那度胺为基础 HR, 0.15; 95% CI, 0.026-0.76; p=0.03 ）。同种异体造血细胞移植在超过一半的患者中实现了 1 年时的持久缓解。 在前瞻性研究中，包括那些既往接受过 CAR-T 治疗的患者，双特异性抗体治疗（表 3 ）和 / 或维泊妥珠单抗取得了一些显著的缓解。这些观察结果，以及关于 BsAb 触发 CAR-T 扩增能力的报告，为目前正在进行的 S2114 研究提供了理论基础，该研究使用莫托珠单抗和 / 或维泊妥珠单抗 vedotin 对 CAR-T 细胞治疗后达到 PR 或 SD 的患者进行巩固（ NCT05633615 ），以及 II 期 ACCRU-LY-2201 研究，该研究将 CAR-T 后达到 PR 的患者随机分配至 艾可瑞妥单抗 组或观察组（ NCT06238648 ）。值得注意的是， ACCRU-LY-2201 排除了肿块性疾病（表 2 ）。 除了 CD19 和 CD20 之外，还需要其他靶点来对抗抗原阴性淋巴瘤复发。尽管初步的单中心 I 期数据很有希望，但研究斯坦福抗 CD22 CAR-T 的多中心 II 期试验因 IEC-HS （免疫效应细胞噬血细胞综合征）的高发生率和由于制造工艺改变以及纳入淋巴瘤不表达 CD22 的患者而导致的应答持续时间低于预期而被提前关闭。一项使用相同抗 CD22 CAR 构建体的新研究正在招募中。靶向 BAFF-R 的 CAR-T 代表了另一种有希望但尚处于早期阶段的方法。为了防止抗原阴性复发并可能增加疗效，正在研究双抗原靶向 CAR-T （靶点包括 CD19/CD20 和 CD19/CD22 ）。尽管已有一些增量改进的报告，但迄今为止，结果尚未表明有重大进展。 第四代或装甲 CAR-T 是克服免疫抑制性肿瘤微环境的一种方法。例如，一种分泌 IL-18 的抗 CD19 装甲 CAR-T 证明了 CAR-T 能够在淋巴瘤对先前标准护理 CAR-T 无反应的患者中实现缓解。 由不太成熟的 T 细胞组成的 CAR-T 产品与减少的耗竭和改善的结局相关。制造的改进，如更短的培养时间和 CD62L+ 富集，可能会改善幼稚和中央记忆 T 细胞的比例，从而提高疗效。关于产品成分以及这些产品的长期随访还需要更多数据。 有多种方法可以解决 CAR T 细胞功能障碍，包括药物或营养干预，以及使用同种异体 CAR-T 、同种异体 CAR-NK 细胞和诱导多能干细胞（表 2 ）。此外，复发性 DLBCL 通常进展迅速，患者无法等待目前自体 CAR-T 产品的制造。这凸显了对快速制造或理想的 “ 现成 ” 同种异体产品的需求。此外，同种异体产品可能会产生更健康、耗竭更少的 CAR-T 。一种 CRISPR 编辑的同种异体抗 CD10 CAR-T ， vispacabtagene regedleuccel （ vispa-cel ；原名 CB-010 ），解决了这些问题，并且还报告了 Antler 试验（ NCT04637763 ）的早期疗效令人鼓舞。除了疗效外，毒性特征值得注意，因为其耐受性非常好。减轻毒性是扩大 CAR-T 使用范围所需的关键步骤；目前标准护理 CAR-T 的毒性特征限制了这些细胞疗法只能在高度专业化的机构进行。 表 3.CAR-T 治疗后 R/R DLBCL 双特异性抗体治疗疗效代表性临床试验汇总 自体干细胞移植 对于一线治疗后超过 12 个月复发且适合移植的体能良好患者，挽救性含铂化学免疫疗法（ R-ICE 、 R-DHA+ 顺铂 / 卡铂 / 奥沙利铂、 R-GDP ）后进行 ASCT （包括部分缓解患者）仍然是标准的二线根治性方法（图 1 ，表 1 ）。 不适合 CAR-T 或 CAR-T 后复发的患者 双特异性抗体单药治疗（三线） CD20×CD3 双特异性抗体 艾可瑞妥单抗 和格菲妥单抗于 2023 年在美国被批准用于 DLBCL 的三线及以后治疗（图 1 ，表 1 ）。格菲妥单抗静脉给药，最长治疗 1 年。 艾可瑞妥单抗 皮下给药，持续给药直至进展或毒性出现。除了启动和逐步增加这些 BsAb 剂量时的细胞因子释放综合征外，这些药物的主要毒性仍然是感染。感染风险似乎与 BsAb 暴露的总持续时间相关，而与有限或无限期的持续时间无关。 17% 的患者因不良事件停用 艾可瑞妥单抗 ，四分之一的患者出现 3 级以上感染，而 3% 的患者因不良事件停用格菲妥单抗， 15% 接受格菲妥单抗的患者出现 3 级以上感染。尽管在这些经过重度预处理的 DLBCL 患者中，中位 PFS 仅为 4-5 个月，但两项试验的 CR 率相似，约为 40% ，且 格菲妥单抗的中位 CR 持续时间为 30 个月， 艾可瑞妥单抗 为 38 个月（表 3 ）。值得注意的是，经过 4 年随访，最初的 157 名患者中只有 18 人仍在接受 艾可瑞妥单抗 ；平均接受 艾可瑞妥单抗 的时间为 12 个月。最近报道了一项大型数据集，描述了学术中心使用 艾可瑞妥单抗 或格菲妥单抗治疗的 245 例患者的真实世界结局；疗效低于临床试验报告： ORR 相似（ 52% ），但 CRR 仅为 25% ， PFS 为 2.3 个月（ 95% CI 1.9-3.7 ）， OS 为 7.8 个月（ 95% CI: 6.1-11 ）。疗效较差可能是由于治疗的患者风险高于注册试验的患者，因为大多数人不符合这些试验的资格。不出所料，但值得注意的是，基线 CD20 表达与较长的 PFS 相关，而无 CD20 表达则不然，这再次强调了对于计划接受 BsAb 治疗的患者进行基线活检以评估靶抗原表达的重要性。随访仅为 6 个月，但 CR 似乎持久，与临床试验报告的 CR 持续时间（ DoCRs ）长一致；然而，需要更长时间的随访来证实这一点。最后，接受 艾可瑞妥单抗 的患者 3 级以上 CRS 似乎更高，但其意义尚不清楚。 由于 CD20 × CD3 BsAb 治疗后有大量患者出现靶抗原阴性淋巴瘤复发，因此需要针对其他靶点的双特异性抗体治疗试验。例如， AZD0486 是一种 CD19×CD3 BsAb ，正在 I 期临床试验中进行研究（ NCT04594642 ）。在一个经过重度预处理的 DLBCL 队列中， 33% 的患者达到 CR ， 29% 既往接受过 CAR-T 的患者达到 CR 。 CRS 轻微（仅三分之一患者为 1 级），尽管 27% 发生了 ICANS 。其他正在研究的靶点包括 BAFF-R × CD3 BsAb （表 2 ）。 双特异性抗体联合（二线及以后） 双特异性抗体单药治疗的缺点之一是需要进行剂量递增（ “ 逐步给药 ” ）以减轻与启动双特异性抗体相关的 CRS 。这个递增期通常持续约 2-3 周，直到给予治疗剂量，这在疾病快速进展的情况下构成了挑战。因此，双特异性抗体联合化疗和 / 或 ADC 是一种有吸引力的组合，可以提供即时疾病控制。 此外，它们似乎比已批准的 CAR-T 产品毒性更小，且更容易获得（表 1 ，图 1 ）。 双特异性抗体和化疗 已发现双特异性抗体联合挽救性化疗比联合利妥昔单抗的挽救性化疗更有效。 III 期 Starglo 试验将 274 例患者按 2:1 随机分配接受二线格菲妥单抗 - 吉西他滨 / 奥沙利铂（ glofit-gem/ox ）或利妥昔单抗 - 吉西他滨 / 奥沙利铂（ R-gem/ox ）。患者接受 12 个周期的 glofit 和 8 个周期的 gem-ox ，每 3 周一次。在中位随访 11.3 个月时，该试验达到了改善总生存期的主要终点； glofit-gem/ox 组的中位 OS 为 25.5 个月，而 R-gem/ox 组为 12.9 个月。同样， glofit-gem/ox 的中位 PFS 更长（ 13.9 vs. 3.6 个月）。这些结果导致了该组合在欧盟的批准；然而，该方法未在美国获得 FDA 批准。审查肿瘤药物咨询委员会（ ODAC ）会议显示，担忧 Starglo 人群中 50% 是亚洲人，北美患者群体非常小（ N=25 ）。鉴于效力不足和 95% CI 重叠的警告，少数美国患者在 glofit-gem/ox 组中的数值表现比 R-gem/ox 组差（ OS ： 13.3 个月 vs. 未达到； PFS ： 27.1 vs. 7.5 个月）。与小的美国队列不同，欧洲队列显示 glofit-gem/ox 持续改善 OS 和 PFS 的趋势与全队列相似（ OS ： 21.2 个月 vs. 13.1 个月），并获得了欧盟批准。 艾可瑞妥单抗 -gem/ox 也在不适合移植且既往接受过 2 线或以上治疗的患者中进行了研究（ EPCORE-NHL 2 试验）。这是一项单臂试验，招募了 103 例患者。达到了 ORR 提高 15% 的主要终点（从 46% 提高到 85% ）。在中位随访 13.2 个月时，中位 PFS 为 11.2 个月（ 8-14.7 个月）； ASH 2025 上展示的 2 年随访显示约 48% 的患者仍无进展。这些试验设计的主要差异包括 艾可瑞妥单抗 为无限期使用，而格菲妥单抗为固定疗程 1 年，以及 gem/ox 给药频率不同（ EPCORE NHL 2 为每 2 周一次 vs. Starglo 为每 3 周一次）。值得注意的是， 格菲妥单抗和 艾可瑞妥单抗 都是 NCCN 指南中针对移植不合格且初次治疗后超过 12 个月复发患者的二线及以后选择。 双特异性抗体和 ADC 双特异性抗体联合抗体偶联药物是管理复发 DLBCL 的另一个引人注目的选择。重要的是，双特异性抗体联合 ADC 现已证明优于标准护理化疗。 莫托珠单抗 - 维泊妥珠单抗（ mosun-pola ）最初在 Ib/II 期研究（ NCT03671018 ）中进行研究，显示该组合可行且具有持久缓解。 ASH 2024 上报告了一项针对既往接受过至少 1 线治疗的患者的 II 期随机队列分析，比较固定疗程 mosun （皮下给药） -pola 与 R-pola 。莫托珠单抗在第 1-8 周期给药，第 1 周期进行逐步给药（ SUD ）。维泊妥珠单抗在第 1-6 周期的第 1 天给药。利妥昔单抗在第 1-8 周期的第 1 天给药。主要终点是 BORR 。 Mosun-pola 组的 ORR 为 78% （ vs 50% ）， CRR 为 58% （ vs 35% ）。中位随访 18 个月， mosun-pola 组的中位 PFS 未达到 vs. 6.4 个月， DOR 未达到 vs. 10.1 个月。接受 mosun-pola 治疗的患者中有 10% （ 4/40 例）发生 CRS 。严重感染发生在 23% 的患者中，而接受 R-pola 的患者为 18% 。 3 例患者（ 8% ）因周围神经病变和 COVID 肺炎停药，而 R-pola 组有 2 例患者因 PN 和肢体疼痛停药。 SUNMO 试验（表 1 ）将 208 例不适合自体干细胞移植的复发 / 难治性 LBCL 患者随机分配至皮下注射莫托珠单抗 - 维泊妥珠单抗（ mosun-pola ）组或利妥昔单抗 - 吉西他滨和奥沙利铂（ R-GemOx ）组。中位随访 23 个月，该试验达到了改善 ORR 和 PFS 的主要终点。 Mosun-pola 组的 ORR 显著更高（ 70% vs. 40% ）， PFS 显著更长（ 11.5 个月 [95%CI: 5.6-18 个月 ] vs. 3.8 个月 [95% CI: 2.9-4.1 个月 ] ）。 CRS 发生率低（ 26% 为所有级别，通常仅为发热，且只有不到 5% 的 CRS 为 2-3 级）。 CRS 主要发生在第 1 周期。 3 级中性粒细胞减少症相似，然而， mosun-pola 组的 3 级以上血小板减少症和贫血较少，周围神经病变较少（ 24% vs. 42% ）。重要的是， mosun-pola 组的任何级别感染更多（ 51% vs. 31% ）， COVID-19 也更常见（ 15% vs. 3.1% ）。 很少有患者既往接受过 CAR-T ，因此在这种特定的极高危队列中的结局尚不可用。该试验确立了 mosun-pola （一种双特异性抗体 -ADC 组合）优于 R-GemOx ，成为复发 / 难治环境下的新标准治疗。 值得注意的是，最近报道了一项格菲妥单抗 - 维泊妥珠单抗的 Ib/II 期试验。 22% 的患者既往接受过 CAR-T 。 ORR 为 78% ， CRR 为 60% 。中位随访 33 个月，中位 PFS 为 12.3 个月，中位 OS 为 34 个月。 43% 的患者观察到 CRS ；大多数为 1-2 级。 9% 的患者出现 5 级不良事件， 15% 因不良事件停药。尽管存在交叉试验比较的警告，但该方案的毒性似乎高于 mosun-pola ，且疗效相当。 初步数据显示，其他 ADC 似乎与双特异性抗体具有相似的协同作用。 LOTIS-7 试验（ NCT04970901 ）评估了 loncastuximab 联合方案治疗 B 细胞 NHL 。特别令人感兴趣的是评估 loncastuximab+ 格菲妥单抗 的队列。格菲妥单抗按标准护理给药。 Loncastuximab 与格菲妥单抗每 21 天给药一次，共 8 个周期。患者随后再接受 4 个周期的格菲妥单抗单药治疗。主要终点是安全性。 2025 年展示了 41 例 LBCL 患者的初步结果。毒性可控（ 39% CRS ， 2.5% 为 3 级，无 4-5 级 CRS 和严重 ICANS ），且已知的 loncastuximab 不良事件似乎没有增加。值得注意的是， ORR 为 93% ， CRR 为 87% 。 总之，基于所描述的双特异性抗体 +ADC 组合的 ORR 和 PFS ，该方法似乎活性很高。虽然缺乏直接比较，但这种治疗策略可能比双特异性抗体 - 化疗联合或单独双特异性抗体增加额外的疗效。需要更长时间的随访来阐明双特异性抗体 -ADC 缓解的持久性。双特异性抗体试验综述见表 3 。 CAR-T 与双特异性抗体的序贯使用 双特异性抗体 ± ADC 与 CAR-T 的最佳序贯目前尚不清楚，但选择可能受到实用性的影响，包括能否进入专门的 CAR-T 中心、肿瘤抗原表达情况以及 DLBCL 的进展速度。 CAR-T 后双特异性抗体单药治疗的结局优于其他标准护理选择，但仍不理想，只有约 30% 的患者达到 CR （表 3 ）。考虑到双特异性抗体试验要求在 CAR-T 输注后至少 1 个月的洗脱期（表 3 ），这个 CR 率也可能被高估了。通常，在 CAR-T 后短时间内接受 BsAb 的患者结局较差，特别是在前 3-9 个月内。这一试验经验现在已在已发表的实时经验中得到证实。 CAR-T 输注后 3 个月内复发的患者 CRR 为 10% ，中位 PFS 为 2.2 个月；而 CAR-T 后 4-6 个月复发的患者 CRR 为 25% ，中位 PFS 为 3.7 个月； CAR-T 后至少 6 个月的晚期复发患者 CRR 为 45% ，中位 PFS 为 10.5 个月。另一项真实世界分析报告了 19 例在 BsAb 前后进行配对活检的患者。在另一项真实世界系列中， 19 例患者中有 17 例（ 90% ）的肿瘤通过流式细胞术或 IHC 失去了 CD20 表达。这对序贯治疗具有重要意义，特别是如果双特异性抗体在未来进入更早的治疗线。 由于可能在更早的治疗线中使用双特异性抗体治疗，双特异性抗体后接 CAR-T 的结局也很重要。一项 DESCAR-T 登记处的分析报告了对既往接受过 CD20xCD3 双特异性抗体治疗的复发 / 难治性 LBCL 患者使用 CD19 靶向 CAR-T 细胞的小样本分析。从最后一次双特异性抗体给药到 CAR-T 输注的时间约为 3 个月（ 47-572 天）。估计的 1 年 PFS 为 42% ， OS 为 55% 。他们使用倾向评分匹配将这些结局与一个未接触过双特异性抗体的对照组进行了比较。该对照组的 1 年 PFS 和 OS 相似，且毒性相似，这表明如果每种疗法靶向不同的抗原， CAR-T 在既往暴露于 BsAb 后仍有效。对 BsAb 无反应与较低的 CAR-T ORR 无关。 在我们的实践中，由于证明了长期的持久缓解， CAR-T 仍然是首选的二线方法（图 1 ）。然而，双特异性抗体 -ADC 组合是 LBCL 治疗方案的重要补充。它们的立即可用性使其比 CAR-T 更容易在更多的实践环境中实施，也使其成为快速进展性 DLBCL 更具吸引力的选择。 抗体偶联药物（ ADC ） 维泊妥珠单抗是一种人源化抗 CD79b 单克隆抗体，同样偶联了 MMAE 。其批准基于 GO29365 研究（表 1 ），这是一项 II 期试验，将 80 例移植不合格的复发 / 难治性 DLBCL 患者（既往至少接受过一线治疗）随机分配至维泊妥珠单抗 -vedotin 联合利妥昔单抗 - 苯达莫司汀（ BR ）组或单独 BR 组。中位随访 27 个月，研究报告 Pola-BR 组的 ORR 为 45% ，而 BR 组为 17.5% ， CR 分别为 40% vs. 15% ，中位 DOR 分别为 12.6 个月 vs. 7.7 个月。四年生存随访证实了 Pola-BR 组的 PFS 和 OS 获益。 POLARGO 试验（ NCT04182204 ）是一项随机 III 期研究，比较最多 8 个周期的维泊妥珠单抗 -R-GemOx 与单独 R-GemOx （表 1 ）。如果患者患有 DLBCL 、移植不合格且既往接受过至少一线治疗，则有资格入组。该研究随机分配了 250 例患者并达到了主要终点； pola-R-GemOx 后的 OS 为 19.5 个月（ 95% CI 13-NE ），而 R-GemOx 为 12.5 个月（ 95% CI: 8.9-15.8 ）。肿瘤进行了 GEP 分析， GC 和 ABC-DLBCL 均获益。值得注意的是， pola-R-GemOx 的不良事件也更高：血小板减少、感染和周围神经病变。治疗中止率更高，且 pola-R-GemOx 的 5 级不良事件（由于感染）多于 R-GemOx （ 23% vs. 8% ）。因此， 维泊妥珠单抗 -R-GemOx 或维泊妥珠单抗 / 莫托珠单抗是复发 / 难治环境中活性最强的维泊妥珠单抗组合。 对于不符合 CAR-T 条件的复发 / 难治性 DLBCL 患者（二线及以后）或 CAR-T 后复发的患者（三线及以后），这些是潜在的选择。一线 pola-RCHP 对未来含维泊妥珠单抗方案反应的影响尚不清楚。 Loncastuximab Tesirine （ ADCT-402 ）是一种人源化抗 CD19 单克隆抗体，偶联了吡咯并苯二氮卓二聚体（ PBD ）毒素。基于 LOTIS-2 试验的结果， Loncastuximab 被 FDA 批准用于复发 / 难治性 DLBCL 的三线及以后治疗。该试验（表 1 ）是一项单臂 II 期研究（ NCT03589469 ），针对 183 例接受过两线或以上既往治疗的 RR B-NHL 患者。报告了 138 例可评估 DLBCL 患者的结局， ORR 为 42.3% ，中位 DOR 为 4.5 个月。值得注意的是，在 75 岁及以上、原发难治性疾病或 DHL/THL 的 DLBCL 患者中， ORR 分别为 55.6% 、 23.3% 和 21.7% 。 LOTIS-5 试验（ NCT04384484 ）是一项 III 期随机研究，比较 loncastuximab 联合利妥昔单抗与 R-GemOx ，针对既往接受过至少一线治疗且不适合移植的 r/r DLBCL 患者；已完成入组，主要终点是 PFS 。 最后， 2025 年 2 月， 维布妥昔单抗 （ BV ）、来那度胺和利妥昔单抗（ BV+len+R ）的组合被批准用于三线及以后复发 / 难治性 DLBCL 且不符合造血 SCT 或 CAR-T 条件的患者（表 1 ）。 ECHELON-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，比较来那度胺（ len ） + 利妥昔单抗（ R ）加或不加 BV 。中位随访 16 个月， BV+len+R 组的 OS 和 PFS 显著长于安慰剂 +len+R 组（ OS ： 13.8 个月 vs. 8.5 个月； PFS ： 4.2 个月 vs. 2.6 个月）。值得注意的是，无论 COO 或 CD30 表达如何，都观察到了反应。虽然这是目前批准的方案，但该方案的中位 PFS 相当短，因此我们通常在 CAR-T 和双特异性抗体组合之后序贯使用该方案。 Tafasitamab- 来那度胺 如果不适合移植， Tafasitamab- 来那度胺（ tafa-len ）可用于二线及以后。值得注意的是，如果体能足够好，不适合移植的患者仍可能符合 CAR-T 条件。 L-MIND 研究（表 1 ）是一项针对 R/R DLBCL 患者的 II 期研究，这些患者在 1-3 线既往治疗后不符合自体干细胞移植条件，他们接受了静脉注射 tafasitamab （一种人源化抗 CD19 单克隆抗体，经修饰 Fc 以增强抗体依赖性细胞毒性 ADCC 和细胞介导的吞噬作用）联合口服来那度胺 12 个周期，随后进行 tafasitamab 单药治疗直至进展。主要终点是 ORR 。中位随访 13.2 个月后，接受 tafa-len 治疗的 80 例患者中有 48 例（ 60% ； 95% CI 48-71 ）获得了客观缓解， 34 例（ 43% ； 32-54 ）达到了完全缓解。至首次缓解的中位时间为 2 个月（ IQR 0.4-12.6 ）。中性粒细胞减少是最常见的 3 级或以上毒性，发生在 48% 的患者中；值得注意的是， 51% 的患者出现了严重不良事件， 25% 因一种或两种药物不良事件而停药。五年随访结果显示中位 PFS 为 11.6 个月。 ORR 为 57.5% ， CRR 为 41.3% ；既往接受过 2-3 线治疗的患者缓解率和 PFS 较低： ORR 为 47.5% ， CRR 为 30% ，中位 PFS 为 7.6 个月。无论既往治疗线数如何，中位 DOR 均未达到。同样有趣的是，一线治疗后 12 个月以上复发与更高的 ORR 相关（ 85% vs. 50% ）。最后，非 GCB 表型的 ORR 更高（ 68% vs. 47% ），但很大一部分（ 25% ）无法分类，这使得剖析 COO 对反应的影响变得困难。该组合 tafa-len 于 2020 年被 FDA 批准用于治疗不符合移植条件的 DLBCL 患者；然而，优化患者选择对于复制 L-MIND 观察到的反应可能至关重要。特别是，一项大型 tafa-len 真实世界结局系列报告， CAR-T 暴露患者的 ORR 为 19% ，而 CAR-T 初治患者为 36% ；既往 CAR-T 治疗的 PFS 同样较短（ 1.7 vs. 2.8 个月）。这些较差的结局可能受到了真实世界中更重度预处理人群的影响。 值得注意的是， tafasitamab 后肿瘤 CD19 丢失的可能性尚未得到充分研究，但有限的系列表明这不像 CD20xCD3 BsAb 那样常见。特别是，实验室研究表明， tafasitamab 后的 CD19 “ 丢失 ” 是由于 tafasitamab “ 掩盖 ” 了 CD19 ，而不是真正的抗原丢失。这一假设得到了一些小系列研究的支持，这些研究报告了在 tafasitamab 治疗后获得的活检，发现 tafasitamab 给药后 3-4 周以上的活检为 CD19 阳性，而 tafasitamab 给药后不到 3-4 周的活检为阴性 [235, 237, 238] 。尽管如此，在我们有更明确的数据来确认 tafasitamab 后抗原丢失不是问题，或者 tafasitamab 不会对 CAR-T 产生不利影响之前，在 CAR-T 之前使用 tafasitamab 应谨慎行事。 依赖 COO 的疗法 塞利尼索 塞利尼索 是一种口服、可逆的输出蛋白 1 （ XPO1 ）抑制剂，于 2020 年被 FDA 批准用于既往接受过两线或以上治疗的复发 / 难治性 DLBCL 患者。该批准基于国际 II 期 SADAL 试验的结果，该试验招募了不符合移植条件或移植难治性的 R/R DLBCL 患者， ECOG 0-2 ，且既往接受过至少两线治疗。患者每周第 1 和第 3 天接受 塞利尼索 直至进展或毒性出现。主要终点 ORR 在 28% 的患者中达成（ 12% CR ， 17% PR ），中位缓解持续时间为 9.3 个月。中位无进展生存期为 2.6 个月。 塞利尼索 在 GCB DLBCL 患者中的反应最佳（ 34% vs. 21% ORR ， 14% vs. 10% CR ），且 c-myc IHC 表达低于 40% 的患者反应较好（ ORR 13% vs. 42% ）。虽然 塞利尼索 具有新颖的机制并提供方便的给药途径，但几乎所有患者（ 92% ， 117/127 ）都发生了 3-4 级血液学毒性。 塞利尼索 也在具有 TP53 异常的 R/R DLBCL 中进行了联合挽救化疗的研究，体外分析表明在该人群中 塞利尼索 与顺铂敏感性具有协同效应。 鉴于其毒性特征和 R/R 环境中其他有效治疗的出现， 塞利尼索 的作用仍有待确定。 ViPOR （ Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, Lenalidomide ） 该方案尚未广泛作为标准治疗使用，但它证明了限时非化疗方案能够诱导长期持久缓解，甚至可能在不使用 CAR-T 或移植方法的情况下实现治愈。 该方案的开发基于这样一个假设：同时靶向多个癌症生存通路将更加有效： ibrutinib 靶向 B 细胞受体（ BCR ）依赖的 NF- κ appaB 激活；糖皮质激素靶向 BCR 信号传导； venetoclax 靶向 BCL2 抑制；来那度胺靶向 Ikaros/Aiolos ，间接靶向 IRF4 ； obinutuzumab 用于针对恶性 B 细胞的先天免疫反应。 Ib/II 期试验证明了限时非化疗方案能够在复发 / 难治性 DLBCL 人群中诱导持久缓解的概念验证。既往接受过蒽环类药物的 DLBCL 患者有资格入组。 ViPOR 每 21 天给药一次（ ibrutinib 第 1-14 天，泼尼松第 1-7 天， obinutuzumab 第 1-2 天，来那度胺第 1-14 天），共 6 个周期直至 PD 或毒性出现。入组的 60 例患者中有 50 例患有 DLBCL 。 40% 的患者既往接受过 CAR-T ， 58% 为难治性 DLBCL 。 ORR 为 54% ， CRR 为 38% 。值得注意的是，仅在非 GCB DLBCL 和 HGBCL 患者中观察到 CR ，特别是具有 MYC 和 BCL2 重排的 GCB 肿瘤。中位随访 40 个月，所有 DLBCL 患者的 2 年 PFS 为 34% ；在 2 年时， 78% 的 CR 仍持久。在既往接受过 CAR-T 的患者中， 2 年 PFS 为 30% 。 17% 的患者减少了治疗， 25% 的患者延迟了治疗。 45% 发生 3-4 级血小板减少， 25% 贫血， 55% 中性粒细胞减少， 29% 低钾血症。 68% 发生全级别腹泻。 ViPOR(P) ，即加入维泊妥珠单抗，在单中心研究中也显示出可行性，且没有额外的毒性。中位随访 28 个月显示，非 GCB DLBCL 的 2 年 PFS 为 49% ， ABC DLBCL （通过 GEP ）为 67% 。该试验正在进行中。 ViPOR 方案目前正在一项多中心 II 期试验（ EA4231/NCT06649812 ）中进行研究，招募 CD10 阴性 DLBCL 或伴有 MYC 和 BCL2 重排的 HGBCL 。 其他在复发 / 难治性 DLBCL 中具有初步数据的靶向降解剂和免疫调节组合包括 BCL6 降解剂（ NCT06090539 ） 、 golcadomide 联合利妥昔单抗（ NCT03930953 ）和 zanubrutinib+ 来那度胺（ NCT04436107 ）（表 2 ）。 结论 在过去的几年里， DLBCL 的治疗选择迅速扩展，为未经治疗和复发 / 难治性 DLBCL 提供了新的疗法，提高了患者的生存率。 DLBCL 的风险分层和治疗变得更加复杂，如何最好地将免疫治疗纳入更早的治疗线，以及针对哪些患者，仍有待确定。最近在理解 DLBCL 多样性和治疗选择方面的进展是巨大的，治愈更多 DLBCL 患者的未来看起来很光明，但仍有许多工作要做。 参考文献 Chong EA, Tomasulo EB, Barta SK. 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am J Hematol. 2026 Apr;101(4):832-863. doi: 10.1002/ajh.70229. Epub 2026 Feb 7. PMID: 41654318; PMCID: PMC12994129.