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“三合一”单片复方药脑出血二级预防新选择 近日，TRIDENT研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），表明由替米沙坦、氨氯地平和吲达帕胺组成的“三合一”单片复方制剂联合标准降压治疗，相较于安慰剂，不仅可稳定降压，还可将中风患者复发风险降低39%。 TRIDENT是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入有脑出血病史、病情稳定且收缩压介于130~160 mmHg的患者1670例。在当地指南推荐的标准降压治疗基础上，所有患者入组前先接受为期2周的导入期治疗，而后被随机分配接受单片复方制剂（833例）或外观完全相同的安慰剂（837例）治疗。 中位随访时间为2.5年。研究结果显示，随访期间，单片复方制剂组和安慰剂组分别有38例（4.6%）和62例（7.4%）再次发生中风，相较于安慰剂组，单片复方制剂组患者中风后首次复发风险降低了39%（HR=0.61，95%CI：0.41~0.92，P=0.02），且两组疗效差异主要与复发性脑出血相关，单片复方制剂组发生率为1.8%，而安慰剂组发生率为4.4%。 ▲单片复方制剂组（蓝色）和安慰剂组（灰色） 累积再次中风发生率趋势对比 次要终点方面，治疗第6个月时，单片复方制剂组和安慰剂组达到收缩压＜130 mmHg的患者比例分别为49.9%（416例）和26.4%（221例）（P＜0.001）。随访期间，单片复方制剂平均收缩压为127 mmHg，低于安慰剂组的138 mmHg。 此外，单片复方制剂组主要复合心血管不良事件（包括非致死性心梗、非致死性中风或心血管死亡）也更低（6.6% vs. 9.8%），相较于安慰剂组，单片复方制剂组患者主要复合心血管不良事件发生风险降低了33%（HR=0.67，95%CI：0.47~0.94，P=0.04）。 安全性方面，两组严重不良事件发生率相似（23.2% vs. 26.0%），但单片复方制剂组因不良反应（常见原因为血肌酐升高≥20%）而提前终止试验方案的患者比例更高（13.6% vs. 6.0%）。 总之，在脑出血患者中，相较于安慰剂，在标准降压治疗基础上加用单片复方制剂，能够降低中风复发及主要心血管事件的发生风险。 （资讯来源：NEJM）我们吃下的糖去哪了？研究发现意想不到的机制 最近，《自然》杂志上发表的一项突破性研究，或许将改写我们对糖原代谢的经典认知。研究人员发现了一个此前从未被揭示的调控机制：身体能够使用泛素蛋白来直接调节储存的糖。这一发现不仅打开了该领域的新大门，更可能为糖尿病、心血管疾病带来新的治疗启示。 泛素是一种在细胞内负责清除工作的蛋白类型。打个比方来说，它就如同细胞的“垃圾处理标签”，专门负责标记那些需要回收或清除的受损蛋白。但在过去，科学界普遍认为泛素只作用于蛋白质，此次研究也让我们对泛素机制有了全新认识。 研究团队在过去数年中，一直在研发和借助非蛋白质底物泛素剪切技术（NoPro-clipping）探索泛素化机制。这项技术结合了泛素剪切酶和分选酶标记，首次能够通过质谱检测非蛋白质的泛素化事件。 研究中，研究人员使用了一种叫做HOIL-1L的E3泛素连接酶，这种酶能够将泛素连接到糖原上。通过巧妙的化学诱导系统，他们让HOIL-1L与糖原在细胞内近距离接触，结果泛素不仅成功标记了糖原，还导致糖原含量显著下降。 ▲图片来源：123RF 更深入的实验显示，泛素化的糖原被引导至细胞的溶酶体中进行降解。当使用药物抑制溶酶体功能时，泛素化的糖原反而积累增多；而当抑制整个泛素系统时，糖原就无法被送达溶酶体。这一系列实验清晰地证明，泛素就像是给糖原贴上了垃圾清除的标签。 小鼠实验中，研究团队检测了小鼠脑、心、肺、肝、骨骼肌等器官，他们惊讶地发现所有含糖原的组织中都存在泛素化糖原，其中肝脏和骨骼肌含量最高。 随后进行的饥饿实验进一步揭示了泛素-糖原的动态变化。当小鼠禁食6小时，肝脏糖原迅速下降了90%，但泛素化糖原却增加了8倍。这意味着在身体急需能量时，泛素会更积极地标记糖原。不过，在实际过程中，泛素化可能不仅仅是“送糖原去降解”，还可能在糖原动员中扮演更复杂的角色。 另一部分结果显示，小鼠禁食24小时后，泛素化糖原也降至极低水平。而在重新进食3小时后，糖原水平逐渐恢复，但泛素化糖原并未立即恢复，说明新合成的糖原最初是没有泛素标签的。这一动态变化提示，泛素化糖原是高度调控的、响应生理信号的动态过程。 研究者指出，当下还没有直接靶向糖原分子本身的疗法。但如果能够开发出药物，通过调控糖原的泛素化来直接清除过量糖原，将有望帮助糖原储存疾病以及肥胖症患者。 （资讯来源：Nature）癌变初期的秘密揭开了肿瘤进展的关键策略近日，一项发表在《自然》杂志上的研究，为我们揭开了肿瘤早期阶段的神秘面纱，长期以来，人们往往将肿瘤视为一组疯狂增殖的癌细胞。然而，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员发现，一个肺细胞刚刚发生基因突变时，并不会立刻变成凶猛的癌细胞。相反，它会先向周围的健康细胞发出信号，逐步改变局部环境，为日后的扩张铺平道路。在新研究中，研究团队首次还原了这一过程的详细步骤。 研究的焦点是一种名为“肺泡2型细胞”的肺干细胞。这种细胞在正常肺组织中负责维持气体交换区域的稳态，并在肺损伤后参与修复工作。不过，当这些细胞产生促癌的KRAS基因突变后，情况就开始发生变化了。 在小鼠模型中，研究者激活了肺泡2型细胞中的KRAS突变。他们发现，这些突变细胞在癌变极早期就进入了一种“再生样状态”。这种状态看起来很像肺组织受伤后在进行自我修复，但是仔细分析却显示它有着其他完全不同的特征。 ▲图片来源：123RF 首先，这些拥有KRAS突变的细胞会大量分泌一种名为“双调蛋白”的信号分子。这种蛋白可以作用于周围的成纤维细胞，激活成纤维细胞表面的EGFR受体，从而增强它们的促纤维化作用。 作者发现，成纤维细胞接收到信号后，会进入类似伤口愈合时的状态。它们开始大量分泌胶原蛋白等物质，在突变细胞周围形成一层纤维性支架，为癌细胞提供了有利的生长环境。 另一方面，成纤维细胞自身会继续分泌信号蛋白影响局部免疫细胞的行为。其中，巨噬细胞在该区域增多，但它们并不攻击突变细胞，反而开始分泌促进炎症和肿瘤生长的因子。 此外，中性粒细胞和调节性T细胞也会逐渐聚集。这些免疫细胞主要防止免疫系统过度反应，避免损伤身体自身组织。而在这一场景下，它们反而帮助突变细胞逃避了免疫监视和攻击。 综合来看，改造后的环境帮助癌突变细胞维持异常状态，进一步重塑周围组织。这一循环共同构成了一个适合肿瘤生长的微环境。 研究者确认，这个由癌突变细胞-成纤维细胞-巨噬细胞构成的信号回路，对于肿瘤的早期形成是必需的。但如果切断它们之间的通讯网络，能否阻止肿瘤的发生？他们使用了一种已获批的EGFR抑制剂，来阻断成纤维细胞接收信号。结果非常明显，成纤维细胞可以保持正常状态，不良的免疫反应没有出现，肿瘤的发展受到了抑制。 而直接从突变细胞中破坏双调蛋白表达基因时，也得到了同样的结果。这表明，突变细胞失去信号释放作用，或成纤维细胞无法接收信号都能阻止肿瘤发展。 作者指出，监测肺组织中双调蛋白的表达水平或特定成纤维细胞状态的变化，可能成为早期筛查肺腺癌的新方向。其次，那些已经用于治疗晚期肺癌的EGFR靶向药物，或许可以在高危人群中发挥预防作用，在肿瘤尚未成形时就将其扼杀在摇篮里。 （资讯来源：Nature）这种常见维生素竟可预防老年痴呆 清华大学赵艾团队基于近21万人数据发现，每日摄入约50微克生物素（约1-2个鸡蛋），阿尔茨海默病风险显著降低，且呈 J 型曲线 — 并非越多越好。影像学提示「假性萎缩」现象，动物实验揭示生物素缺乏可上调APP、APOE及Aβ42水平。本研究打通「人群-影像-机制」证据链，为营养素精准防控痴呆提供了新思路，但仍需独立队列与纵向标志物验证。 ▲文章来源（ eBioMedicine） 痴呆的预防一直是公共卫生领域的难题，现有研究多集中在药物干预，而对营养素的精准调控机制知之甚少。近期，清华大学万科公共卫生与健康学院赵艾副教授团队在eBioMedicine发表重要成果，研究基于 UKB 队列与动物实验，打通「人群-影像-机制」三重证据，发现膳食生物素（维生素 B7）能显著降低阿尔茨海默病风险。 ▲按膳食生物素摄入量分层的基线特征 该研究首先基于UKB近21万人群数据追踪了平均11.5年发现，膳食生物素摄入量较高的人群，全因痴呆和阿尔茨海默病的风险显著降低，且呈现J型曲线（约50 μg/天为最佳，大约相当于每天吃1-2个鸡蛋，或者一小把坚果）。也就是说，生物素的摄入并非越多越好。 ▲膳食生物素摄入与总体人群及 潜在风险因素分层下的痴呆发病风险关联 ▲膳食生物素与痴呆风险的非线性关联 与摄入量最低的一组相比，中、高摄入量组的人群，患上全因痴呆的风险分别降低了17%和22%。更关键的是，这种保护作用并非「一刀切」。当科学家们细分痴呆类型时发现，生物素对阿尔茨海默病（AD）的保护效果尤为显著，风险降低了21%-26%！ ▲膳食生物素与不同痴呆亚型的关联 影像学结果很有意思。生物素摄入增加与部分脑区体积下降、皮层厚度变薄相关，但同时又伴随某些区域组织强度升高。 ▲膳食生物素与宏观脑结构指标的关联分析 作者将其解释为类似抗淀粉样治疗后出现的「假性萎缩」现象，即并非神经退行性加重，而可能是病理沉积清除、炎症缓解后的结构重塑。这一解释仍属推断，但为营养因素影响脑结构提供了不同于传统「萎缩 = 变坏」的视角。 ▲膳食生物素摄入与脑结构指标的关联分析 为了补足机制链条，研究者建立了生物素缺乏小鼠模型。9周干预后，小鼠前额叶和海马的生物素水平下降，而杏仁核变化不明显。进一步检测发现，前额叶和海马中APP、PSEN1、APOE的转录水平均上调；蛋白层面，APOE升高更为明确，并伴随Aβ42升高、Aβ42/40比值增加，提示淀粉样样加工向更易聚集、更具毒性的方向偏移。 ▲体内生物素缺乏与淀粉样蛋白加工 及阿尔茨海默病相关蛋白改变的关联 分子对接则提示，生物素可能与 PSEN1 催化口袋以及 APOE 相关受体结合区域发生相互作用，从而影响 Aβ 生成与清除。这不是简单得出「多吃生物素防痴呆」，而是提出了一个更具体的假说：在合理摄入范围内，生物素可能更偏向影响 AD 相关的淀粉样病理过程，而非广义上的脑血管病理。这也解释了为什么它对 AD 和迟发型痴呆更敏感，对血管性痴呆则未见稳定信号。 （资讯来源：Articles）司美格鲁肽又发现一新作用 2026年4月14日Daniel J. Drucker团队在Cell Metabolism上发表题为The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors 的文章给出了直接答案：即使小鼠完全不发生体重下降，司美格鲁肽依然能显著改善脂肪性肝炎和纤维化。 进一步通过基因敲除和病毒载体技术，他们锁定这一「减重独立」保护作用的关键执行者——肝脏sinusoidal内皮细胞（LSECs）上的GLP-1受体。这项工作将药物作用的靶点从宏观体重调控，精准定位到肝脏内这群长期被忽视的内皮细胞上，为理解GLP-1类药物的多重获益开辟了新视角。 他们首先要回答一个核心问题：司美格鲁肽对MASH的改善，到底是药物直接作用的结果，还是仅仅因为体重减轻带来的附带效应？为了拆解这个问题，研究者使用了对GLP-1诱导减重不敏感的 Glp1rWnt1-/-小鼠。结果发现，即使体重完全没有变化，司美格鲁肽依然能显著改善脂肪变性、纤维化和肝脏免疫微环境。这第一次用遗传学证据证明，肝脏保护作用确实有一部分是独立于减重的。那药物在肝脏里到底作用在哪些细胞上？通过高灵敏度的单细胞测序，他们锁定了两个表达GLP-1受体的细胞群——肝血窦内皮细胞和CD8+ T细胞，其中内皮细胞成了重点怀疑对象。 ▲司美格鲁肽在不减轻体重的情况下改善肝脏健康 接下来他们要验证因果关系。研究者构建了内皮细胞特异性缺失GLP-1受体的Glp1rTie2-/-小鼠，这个模型对司美格鲁肽的减重反应是正常的，但LSECs听不到药物的指令了。结果非常清晰：尽管小鼠照样瘦了，但司美格鲁肽带来的纤维化改善和炎症减轻几乎全部消失。用AAV8-Cre病毒精准敲低肝脏内皮细胞的Glp1r，也得到了同样的结论。 ▲肝脏 Tie2 阳性细胞中的GLP-1受体是 司美格鲁肽改善脂肪变性、纤维化和免疫重塑所必需的 至此证据链完整了：司美格鲁肽 →LSECs 上的GLP-1R→ 独立于减重的肝脏保护。最后他们通过单细胞转录组和蛋白质组学，发现MASH状态下LSECs会进入一种应激响应状态，而司美格鲁肽能逆转这种状态，恢复VWF、SELE、CEACAM、BMP 等与损伤修复相关的信号通路，同时还下调了FABP4和 CD36 等与脂质代谢相关的蛋白。值得一提的是，这些蛋白在STEP临床试验的患者血清中也发生了类似变化，说明小鼠模型中发现的内皮细胞机制具有很好的临床转化潜力。 综上，本研究巧妙利用对GLP-1诱导减重不敏感的小鼠模型，发现即使体重完全不变，司美格鲁肽依然能显著改善脂肪性肝炎和纤维化。通过单细胞测序和内皮细胞特异性基因敲除，作者将药物作用靶点精准锁定在肝血窦内皮细胞（LSECs）上的GLP-1受体，并揭示了其调控的下游信号网络。 （资讯来源：Cell Metabolism）《自然》揭秘mRNA疫苗关键机制 在免疫系统中，CD8⁺ T细胞负责识别并清除被病毒感染的细胞，以及异常增殖的癌细胞。但通常情况下，它们需要被抗原呈递细胞“激活”才能发挥相应的作用。其中，树突状细胞（DCs）是极其重要的呈递细胞类型。 无论是蛋白质疫苗还是DNA疫苗，要想激活CD8⁺ T细胞，几乎都必须依赖一类叫做cDC1的树突状细胞。这类细胞能够将外来的抗原加工后展示在自己表面，进而唤醒CD8⁺ T细胞。长期以来，科学界认为cDC1是激活CD8⁺ T细胞不可或缺的核心角色。 然而，《自然》的一项新研究颠覆了这一认知。科学家发现，mRNA疫苗激活CD8⁺ T细胞的过程并不完全依赖cDC1细胞。同时，它的免疫激活范围也可能比原本推测的要更广。 原理上，mRNA疫苗主要通过信使RNA生物分子的形式传递指令，引导免疫细胞产生特定的蛋白片段，从而触发免疫系统攻击并摧毁携带这些蛋白的细胞。因此，mRNA疫苗可以被设计成产生肿瘤特有的蛋白片段，从而使T细胞能够清除这些癌细胞。 实验中，研究团队构建了两类小鼠模型，它们分别缺失cDC1细胞和另一树突状细胞类型cDC2细胞。结果令人惊讶，当小鼠体内没有cDC1时，mRNA疫苗依然能有效激活CD8⁺ T细胞；而当cDC2缺失时，免疫激活作用也只是略有减弱。只有当两类细胞同时缺失时，免疫激活反应才彻底消失。 这意味着，mRNA疫苗同时启用了cDC1和cDC2两套系统。cDC2细胞传统上被认为是主要负责激活CD4⁺ T细胞的“帮手”，但在这项研究中，它们展现出了激活CD8⁺ T细胞的强大能力。分析显示，cDC1激活的T细胞更容易形成“终末效应”表型，克隆扩增更集中；而cDC2激活的T细胞则更偏向于“干细胞样”的状态，这可能有利于形成更持久的免疫记忆。但无论是哪一种激活方式产生的CD8+ T细胞，在纤维肉瘤小鼠测试中都可以有效抑制肿瘤生长。 而这种更全面的免疫激活方式，也让mRNA疫苗的实际表现要比预期的更强。过去认为，mRNA疫苗注射后，抗原主要局限在注射部位和邻近的淋巴结。但研究通过小鼠实验发现，除了注射侧的淋巴结，在脾脏甚至肠系膜淋巴结中，都观察到了T细胞的活跃增殖。这意味着，mRNA疫苗诱导的抗原信号能够通过某种方式传播到全身多个淋巴部位，实现系统性的T细胞动员。 综合来看，这项研究不仅提升了对mRNA疫苗作用机制的理解，也为设计更高效、更广谱的mRNA疫苗，尤其是癌症治疗疫苗提供了新的理论指导。 （资讯来源：Current Biology）高脂饮食让这种免疫细胞迅速受损 近期，发表于Immunity杂志的一项研究发现，高脂饮食能够在短短数小时内就会对肠道内的3型先天淋巴细胞（ILC3）造成打击。这些细胞是维持肠道健康的关键卫士，而它们的快速消失可能成为高脂饮食损害健康的开端。 根据论文介绍，ILC3是驻扎在肠道黏膜中的“哨兵部队”，承担着多重防御任务：包括维持肠道屏障的完整；促进有益菌群平衡，并消灭有害细菌；促进组织修复，维持肠道稳态。 然而，它们在高脂饮食面前却显得异常敏感，并且受损速度极快。小鼠实验中，当研究人员给小鼠喂食高脂饮食后，肠道中的ILC3在24小时内就开始减少。并且ILC3会迅速进入应激状态，显著提升相关炎症信号通路的活性。 而如果持续喂养高脂饮食一周，ILC3的水平会进一步下降。到1周结束时，ILC3的耗竭已经非常明显，数量几乎达到最低点。 研究发现，这种迅速的细胞丢失现象与体重增加无关。即使研究者通过其他策略控制了小鼠的总热量摄入、让小鼠保持瘦体型，高脂饮食依然会导致ILC3消失。 这种效应在人体中也得到了部分验证。研究团队分析了不同体重指数人群的肠道组织样本，他们发现超重和肥胖者肠道中的ILC3数量显著低于正常体重者，而另一种免疫细胞Th17细胞的数量却没有变化。这都指向了ILC3具有独特的脆弱性。 为什么ILC3s如此脆弱？这或许与一个致命的双重打击机制有关。首先，高脂饮食会迅速改变肠道菌群的组成。某些“坏”细菌趁机大量繁殖，肠道屏障的通透性也随之增加。这会激活单核吞噬细胞（MNPs）并释放大量炎症因子。另一方面，ILC3本身也在大量吸收饮食中的脂肪。研究通过荧光标记技术发现，ILC3对脂肪酸的摄取能力远超T细胞和B细胞。 当处于炎症环境中的ILC3尝试激活免疫应答时，它们需要消耗大量能量。正常情况下，ILC3会启动脂肪酸氧化（FAO）的能量代谢程序来燃烧这些脂肪。但在过度的炎症信号的压制下，负责调控FAO的关键分子PPARα被抑制了。 于是，一个可怕的局面出现了：ILC3无法有效燃烧细胞内堆积的脂肪，这些脂质在细胞内的线粒体中氧化，产生了大量的脂质过氧化物。这些过氧化物随后迅速破坏了线粒体结构，最终触发细胞凋亡；此外，研究团队比较了5种不同类型膳食脂肪下高脂条件的影响，包括猪油、棕榈油、橄榄油、葵花籽油和鱼油。 其中，只有鱼油组的ILC3能够在高脂条件下健康存活。分析发现，鱼油不像其他类型的脂肪那样会破坏肠道屏障、引发炎症。另外，富含omega-3脂肪酸的鱼油具有抗炎特性，可能对肠道免疫更加友好。 研究者也指出，偶尔一次食用高脂食物也不用过度担心。他们发现，将小鼠的高脂饮食重新换回正常饮食后，ILC3的数量会在数周内逐渐恢复。这意味着高脂饮食对肠道免疫的损害并非永久性的，只要及时调整饮食结构，肠道免疫系统仍然能够恢复健康。 （资讯来源：Immunity）血液中一个指标偏低更容易患阿尔茨海默病等痴呆症 痴呆症（也叫痴呆），是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶变性（也称额颞叶痴呆）等多种中枢神经系统疾病。 痴呆症不仅表现为记忆力减退，还会导致认知功能全面下降（认知障碍），患者逐渐失去生活自理能力，对患者及其家人的身心健康都会产生重要影响。 对于痴呆症，目前尚无根治方法，因此早期识别风险因素、在症状出现前进行预防显得尤为重要。 此前已有多项研究揭示了遗传因素、生活习惯、一些身体健康指标等与痴呆风险的关联。而近期，发表在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open的一项研究又带来了新发现——60岁后的贫血状况（即血液检查发现血红蛋白含量偏低等），也与痴呆风险升高有明显关联。 新研究：60岁后贫血，与10年内痴呆风险升高显著相关 这项研究使用了来自瑞典国家Kungsholmen老龄化和护理研究的数据，分析了瑞典斯德哥尔摩地区2282名60岁及以上、一开始无痴呆症的老年人的长期追踪结果。研究开始时，所有参与者的血红蛋白水平以及与神经退行性疾病相关的生物标志物均进行了检测和记录，期间每3-6年复查一次。 结果发现，在平均9.3年的随访期间，有362名参与者患上了痴呆症，而研究开始时患有贫血的老年人，在随访期间罹患痴呆症的风险比非贫血者高出66%。换句话说，60岁后如果血液中血红蛋白偏低，未来10年内患痴呆症的风险明显增加。 研究还指出，同时存在贫血和血液中多项阿尔茨海默病相关生物标志物的升高，与更高的痴呆风险、更多的脑损伤早期预警信号密切相关，尤其是这3种生物标志物——与阿尔茨海默病病理改变密切相关的磷酸化tau蛋白217（p-tau217）、与脑细胞损伤有关的神经丝轻链（NfL）、与细胞内应激或炎症反应有关的胶质纤维酸性蛋白。 比如，同时存在贫血、神经丝轻链水平较高这两种情况的参与者，痴呆风险是不贫血且神经丝轻链水平正常人群的3.5倍。值得注意的是，这种关联在男性中比女性更为显著。 为什么会有这样的关联呢？ 研究团队分析，贫血患者由于缺乏将氧气输送到器官和组织所必需的血红蛋白，可能导致大脑长期供氧不足，从而对脑细胞造成持续性压力、损伤血管，从而逐渐导致神经元的丢失。而且此前的影像学研究也曾发现，贫血患者存在脑萎缩和组织损伤的迹象。 这项研究告诉我们，贫血不仅会导致疲劳、乏力、皮肤苍白，对于老年人而言，可能更是痴呆症的一个潜在可干预风险因素，需要引起重视，未来在评估老年人痴呆风险时，或许可将血红蛋白水平纳入考量。 研究人员表示，今后还需要进一步的长期研究，以明确对老年人群进行贫血筛查、及早发现和纠正贫血，是否有助于延缓或预防认知功能的衰退。老年人群如何防治贫血？ 贫血并不是一种单独的疾病，而是一种临床综合症状。各个系统的疾病都有可能引起贫血，如癌症、因损伤失血、内出血和肾脏疾病等。 在老年人群中，缺铁性贫血非常常见。中国第四次营养调查结果显示，中国居民的缺铁性贫血总体患病率为20.1%，而在60岁以上老年人群中，这一患病率达到了29.1%，甚至超出了育龄期女性的患病率（19.9%）。 根据《中国老年人铁缺乏及缺铁性贫血诊断和治疗指南（2025版）》，老年人群由于牙齿问题或饮食结构不合理等导致饮食中铁摄入不足、由于胃肠道吸收功能减退导致铁吸收不足、由于慢性疾病消耗（如肿瘤、慢性肾病、慢性炎症性疾病等）导致铁丢失增加，更容易发生铁缺乏及缺铁性贫血。 （资讯来源：JAMA Network Open）心脏功能或大受影响减重有望逆转损伤 近期，一项发表于《科学》最新研究发现，肥胖不仅影响体型，更可能悄悄“压垮”你的心脏。具体来看，患有重度肥胖和心力衰竭的人群，其心肌收缩能力显著减弱，为心脏疾病发生埋下重大隐患。好消息是，研究发现减重有望逆转这一状况。 由约翰·霍普金斯大学领导的研究团队重点关注了一种特殊类型的心力衰竭——射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。这类患者的心脏看似能正常搏动，但实际上已经有心肌僵硬、松弛缓慢的特征，它就像一根失去弹性的橡皮筋，导致心脏充盈过程受阻。 据研究者统计，美国约有660万人患有心力衰竭，其中近一半是HFpEF患者，一年内死亡率高达20%至29%。传统上，HFpEF常见于患有长期高血压、糖尿病、肾病且心脏壁增厚纤维化的老年人。但近年来的趋势显示，越来越多的HFpEF患者伴有肥胖，特别是重度肥胖。这类患者的预后更差，更容易出现严重乏力、肾功能损伤，死亡风险也更高。 为了揭开肥胖与HFpEF之间的深层联系，研究团队从80名HFpEF患者心脏中采集了微小心肌组织样本，并与非心衰器官捐献者以及晚期心衰移植患者的心脏组织进行了对比分析。 研究人员根据患者的体重质量指数（BMI）和心肌细胞特性，将HFpEF患者分成了两个组别：一组为重度肥胖组，另一组为轻中度肥胖组。对比发现，重度肥胖组的心肌细胞在钙离子刺激或拉伸情况下，产生收缩力的能力明显更弱，而这两项恰恰是心肌正常收缩的关键机制。令人意外的是，这些细胞的功能衰退程度，竟与那些晚期心衰患者相当。 进一步分析发现，问题的关键出在心肌细胞内部一种名为“肌钙蛋白I”的蛋白质上。肌钙蛋白I是调控心肌收缩与舒张的核心蛋白之一。在重度肥胖的HFpEF患者中，研究人员观察到肌钙蛋白I上一个特定位置发生了过度磷酸化修饰。这种化学改变，直接削弱了心肌细胞主动收缩的能力。 更值得关注的是，这种心肌损伤并非永久性的。在16名重度肥胖的HFpEF患者中，他们接受了以GLP-1受体激动剂为主的减重治疗。结果显示，减重后患者的心肌细胞收缩能力得到了恢复。其中，体重减轻超过10%的患者，其心肌细胞的最大收缩力已接近正常水平。 研究作者指出，新研究表明，对重度肥胖患者而言，心肌本身会“变弱”，而这种变弱是由收缩蛋白上特定的化学改变驱动的。这为靶向治疗打开了新的大门。 新研究为HFpEF，特别是与肥胖相关的亚型提供了全新的认知框架。未来，针对肌钙蛋白I磷酸化的药物研发，加上科学有效的体重管理，有望为深受心力衰竭和肥胖困扰的患者带来真正的希望。而在此之前，研究者提示保持健康的体重，依然是保护心脏最简单也最重要的一步。 （资讯来源：Science）为何女性更易患阿尔茨海默病？ 过往一些研究提示，许多神经系统疾病存在显著的性别偏差。比如男性更容易患自闭症、帕金森病，而女性则更易患阿尔茨海默病（AD）、抑郁症。《细胞》杂志一篇论文就曾指出，雌性小鼠X染色体上编码泛素特异性肽酶11（USP11）的基因更活跃，它与病理性tau蛋白聚集有关，因此更可能导致AD发生。 另外，有研究关注了男性与女性大脑在体积或结构上的宏观差异。例如，某些脑区男性体积略大，另一些脑区则女性体积略大。然而，这种宏观差异究竟源于细胞数量的不同，还是细胞内部基因活动的差异，又是否与疾病风险有关仍然不够清楚。 近期，《科学》杂志一项研究在单细胞分辨率上绘制了人类大脑皮层中基因表达的性别差异图谱，从新的视角为我们揭开了这一谜题。 研究共分析了30名成年捐赠者（男、女各15名）大脑中，6个不同区域的近120万个细胞，涵盖了兴奋性神经元、抑制性神经元以及胶质细胞等多种细胞类型。 他们发现，男女大脑中各类细胞的数量比例并无显著差异。无论是神经元还是胶质细胞，男女之间的占比基本一致。这意味着，宏观上观察到的脑区体积差异，很可能不是由细胞数量决定的，而是源于细胞自身的形态或连接方式的不同。 相较于体积，男女大脑真正的差异藏在了基因表达层面。研究发现，有超过3000个基因在男女大脑中的表达水平存在差异。这些差异并非随机分布，而是呈现出规律性的模式。 其中，最显著的差异集中在梭状皮层，这是一个与面部识别、视觉处理和社会认知密切相关的脑区。这个区域恰好也是男性体积偏大的脑区之一，且与一些性别偏好的行为相关。考虑到面部识别和社交能力在自闭症谱系障碍中常常受到影响，这一发现为理解男性自闭症风险提供了新的线索。 此外，胶质细胞比神经元对性别更敏感。过往研究常常关注神经元，但这项研究发现，少突胶质细胞和星形胶质细胞表现出最强的性别差异效应。考虑到胶质细胞在多发性硬化等疾病中的关键作用，这可能与女性多发性硬化发病率更高有关。 当然，最显著的差异来自性染色体本身。X和Y染色体上的基因表现出最大的男女表达差异。研究特别关注了一个称作“X染色体失活逃逸”的现象。在女性细胞中，两条X染色体中的一条通常会被关闭，但有些基因能够逃逸这个关闭过程，实现双倍表达。这项研究大幅更新了人类大脑中已知的“逃逸基因”列表。 与此同时，Y染色体上的基因则展现出高度的细胞类型特异性。某些Y染色体基因只在特定的神经元亚型中表达，另一些则只在胶质细胞中活跃。这种精细的表达模式，提示Y染色体对男性大脑的影响远比过去认为的更加复杂和精妙。 另外，研究发现具有性别差异表达的基因，经常出现在性别相关的疾病遗传风险位点周围。具体来说，那些在女性大脑中表达水平更高的基因，它们周围容易出现AD、抑郁症的遗传风险位点；而男性偏向表达的基因，则与自闭症、帕金森病的风险位点紧密关联。 研究者指出，雌性偏向表达的基因启动子区域，富集了雌激素、孕激素以及X染色体编码的转录因子的结合位点。而雄性偏向表达的基因则更多受雄激素调控。这意味着，性染色体和性激素在共同塑造大脑的性别差异。 这项研究不仅为理解男女大脑差异提供了一个高精度的分子图谱，同时也为未来的精准医提供了参考。例如，研究人员可以开发针对性别特异性的疾病生物标志物，或者探索激素治疗对大脑基因表达的影响。 （资讯来源：Nature Communications）高胆固醇推动衰老肝脏成为重要受害者 近日，发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上的一篇论文给出了一个重要答案。研究发现，一类表达p21和TREM2蛋白的衰老巨噬细胞，是驱动衰老相关炎症和代谢性肝脏疾病的关键元凶。同时，研究发现衰老细胞累积了许多胆固醇酯，提示高胆固醇可能推动了这一衰老过程。 巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，它们负责吞噬病原体、清除死亡细胞、修复组织损伤。同时，巨噬细胞还有一个特点，它们非常“长寿”，可以在组织中存活很长时间。这本来是一种特殊优势，但长寿也意味着它们有更多机会累积DNA损伤和代谢压力，更容易“变老”并出现问题。 为了确认巨噬细胞的衰老过程，研究人员用两种方式诱导巨噬细胞衰老。结果显示，处理后的巨噬细胞进入了不可逆的细胞周期停滞状态，同时细胞体积变大，出现了经典的衰老标志物。另外，衰老巨噬细胞会表达高水平的p21蛋白，这是一种可以抑制细胞周期的蛋白分子。 通过与经典的巨噬细胞进行比较，研究人员还发现衰老巨噬细胞会高度表达TREM2蛋白。TREM2此前被认为与阿尔茨海默病、肥胖相关代谢疾病有关，这项研究首次将其与巨噬细胞衰老直接联系起来。 脂质分析显示，衰老巨噬细胞中积累了大量的胆固醇酯。研究人员在健康巨噬细胞制造胆固醇超载条件时，这些细胞也会逐渐转变成衰老细胞，细胞逐渐停止分裂。这说明，高胆固醇不仅是代谢疾病的风险因素，本身就可以直接驱动巨噬细胞衰老。 此外，随着巨噬细胞衰老，它们的线粒体DNA会泄漏到细胞质中，从而激活I型干扰素反应，引发炎症。 研究人员分析了老年小鼠的多种组织，发现肝脏是衰老细胞积累最严重的器官。进一步分析显示，肝脏中驻留的巨噬细胞是主要的衰老细胞群体。这些衰老细胞同样高表达p21和TREM2。 更关键的是，在人类肝硬化患者的肝脏组织中，作者同样发现了高表达TREM2和衰老相关基因的巨噬细胞群体，提示这一机制在人类疾病中同样存在。 最后，研究测试了一种衰老细胞清除剂ABT-263的作用。结果显示，ABT-263可以有效清除衰老巨噬细胞，同时不影响正常的巨噬细胞功能。在老年小鼠和代谢相关脂肪性肝病小鼠模型中，使用ABT-263治疗可以显著减少肝脏中的衰老巨噬细胞数量，并降低多种炎症因子的表达和减少肝脏脂滴堆积。 这一发现不仅找到了特定衰老细胞与具体器官的联系，也提示高胆固醇可能与促进免疫衰老有关。而通过清除衰老巨噬细胞，有望帮助改善肝脏炎症和脂肪堆积，为治疗衰老相关代谢疾病提供了新思路。 （资讯来源：Nature Aging）降脂药竟能增强抗精神病药疗效？ 近期，北京大学第六医院、IDG 麦戈文脑科学研究所岳伟华课题组在《Cell Reports Medicine》期刊发表题为「Lipid-lowering and glucose-lowering drug targets differentially modulate antipsychotic treatment efficacy in schizophrenia」的研究论文。 采用药物靶点遗传关联研究策略，发现降脂药靶APOC3介导的血脂降低与抗精神病药对阴性症状的改善正相关，而降糖药靶 GCK 介导的血糖降低影响抗精神病药总体疗效，提示精神分裂症患者联合使用降糖/降脂药物应注意药物相互作用，尤其是以 GCK 为靶点的降糖药。 本研究基于两项独立的中国汉族精神分裂症患者药物基因组队列开展。发现队列为中国抗精神病药物基因组联盟队列（2111人），通过基线与6周随访评估阳性与阴性症状量表（PANSS）减分率衡量抗精神病药的疗效。验证队列为中国抗精神病药物遗传学联盟队列（292人，4 周随访）。 采用单样本-药物靶点遗传关联研究策略，构建了 14 个降脂药靶的遗传风险评分（GRS）。其中较高的降脂药靶 APOC3（载脂蛋白 C3，受降脂药物伏拉索生 [volanesorsen]、奥来泽生 [olezarsen] 的抑制）-GRS 与基线甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）下降正相关。APOC3 介导的 TG、TC 下降，与 PANSS 阴性症状改善正相关。 在构建的3个降糖药靶 GRS 中，降糖药靶 GCK（葡萄糖激酶，由降糖药多格列艾汀 [dorzagliatin] 激活）-GRS 与基线血糖下降有关。GCK 介导的血糖下降，与 PANSS 总分、阳性、阴性、一般精神病理学症状改善正相关。 联合蛋白组学数据验证了本研究的主要发现。使用遗传作为代理，外周血中 APOC3 蛋白浓度降低，可引起 TG 降低，改善抗精神病药对阴性症状的疗效；脑脊液中 GCK 蛋白浓度升高，可通过降低血糖，削弱抗精神病药对阴性症状的疗效。联合代谢与脑组织内基因表达数据，发现 APOC3 主要在小肠、肝脏等脂代谢组织高表达，GCK 则在平衡控制与认知功能的相关的脑区、代谢血糖的肝脏组织中高表达。 根据患者的基线代谢水平分层后，在基线高脂血症的患者中，APOC3 对阴性症状的改善作用显著；在基线高血糖的患者中，GCK 减少阴性症状改善。此外，采用析因药靶研究设计，未观察到 APOC3、GCK 两个药靶对抗精神病药疗效的联合或交互作用。 综上，本研究基于大型中国汉族精神分裂症患者的药物基因组队列数据，发现 APOC3 介导的降脂效应可能增强抗精神病药物对阴性症状的疗效，而 GCK 介导的降糖效应可能减弱抗精神病药物的疗效。 研究提示，在精神分裂症合并代谢紊乱的患者中，降脂药伏拉索生与奥来泽生可作为潜在的联合用药，同时需警惕降糖药多格列艾汀对精神分裂症疾病进展的影响。本研究为精神分裂症患者中联合降糖降脂类药物靶点的开发提供了遗传学依据。 （资讯来源：Cell Reports Medicine）口服新药或为HER2突变肺癌带来一线治疗新方案 近日，Beamion LUNG-1研究部分结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），表明未经治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者，接受宗艾替尼治疗后，经确认的客观缓解率（ORR）为76%，中位缓解持续时间（DoR）达到15.2个月，中位无进展生存期（PFS）为14.4个月。值得一提的是，活动性脑转移患者接受治疗后，颅内ORR达到47%。 Beamion LUNG-1研究是1a–1b、多队列研究，纳入年龄≥18岁、HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。本次公布的队列2（74例）为既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者，队列4（30例）为探索性队列，纳入既往未接受或接受治疗、存在活动性脑转移NSCLC患者。队列2患者每日口服一次、120 mg的宗艾替尼。 截至2025年8月21日的数据分析显示，队列2的74例患者经确认的ORR为76%，中位DoR为15.2个月，中位PFS为14.4个月。 值得关注的是，在队列4的30例存在活动性脑转移患者中，经确认的颅内ORR为47%。特别是在那些未接受过脑部放疗的患者（23例），其缓解率达到了57%。 药物的安全性可控。常见的治疗相关不良事件是腹泻（55%），但绝大多数（52%）为1~2级，仅3%为3级。 总之，宗艾替尼作为初治HER2突变晚期或转移性NSCLC的一线治疗措施，显示出持久的抗肿瘤活动，且安全性可控，有望成为这类患者的治疗新选择。文章指出，当前Beamion LUNG-2研究正在进行中，旨在了解宗艾替尼与标准治疗作为一线治疗的疗效。 （资讯来源：NEJM）RNAi疗法展现广谱降脂潜力 近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表一项关于zodasiran的研究结果表明，在使用他汀治疗但仍为高脂血症、家族性高胆固醇血症和中重度高甘油三酯血症患者中，使用zodasiran治疗安全性可控。用药后第16周（末次给药为第12周），所有队列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明显降低，分别较基线降低可达85.4%和67.1%。文章指出，本次结果支持开展进一步研究，以了解zodasiran在其他类型血脂异常中的疗效和安全性。 该研究是一项篮式研究（用于测试特定治疗方式对多种疾病的效果，无论患者患有什么疾病，只要符合研究要求，都可进入该研究）。研究共设定了9个队列，包含健康人群（队列1~4）、肝脏脂肪变性患者（队列5）、使用他汀治疗但仍为高脂血症的患者（队列6）、家族性高胆固醇血症患者（队列7和队列9）、中重度高甘油三酯血症患者（队列8）。此前队列1~5的研究结果已发表，本次发表的是队列6~9的研究结果。 队列6：患者接受合理饮食和最佳他汀治疗方案后，LDL-C水平＞70 mg/dL维持至少6个月； 队列8：患者甘油三酯≥300 mg/dL。 患者皮下注射zodasiran（剂量为100 mg、200 mg或300 mg），随后部分家族性高胆固醇血症患者进入为期48周的开放标签扩展期间，期间每12周用药一次，以了解zodasiran的长期治疗效果。研究允许患者使用他汀类药物和依折麦布，若患者已接受稳定治疗3个月，也可根据个体情况使用鱼油制剂、PCSK9抑制剂或贝特类药物。 安全性是本次研究关注的首要重点。整个研究期间，没有发生任何与治疗相关的严重不良事件，也没有患者因不良事件而停药。常见的治疗相关不良反应为腹泻、头痛等，多为轻度或中度。值得注意的是，本次研究也未观察到明显的肝氨基转移酶、胆红素或糖化血红蛋白升高等问题，仅有个别患者出现短暂、轻微的肝酶升高，后均自行恢复。 用药后第16周，所有队列患者血清ANGPTL3水平和甘油三酯水平均明显降低，分别较基线降低可达85.4%和67.1%，且家族性高胆固醇血症患者的ANGPTL3水平降低效果持续至开放标签扩展期结束。具体到不同队列而言： 使用他汀治疗但仍为高脂血症的患者（队列6）：6例患者接受200 mg zodasiran，3例患者接受安慰剂治疗。治疗第3天，即可观察到接受zodasiran的患者ANGPTL3水平明显降低，治疗第16周时，相较于安慰剂组（降低1.3%），zodasiran组的ANGPTL3水平较基线多降低85.4%。治疗第15天，即可观察到接受zodasiran的患者LDL-C水平明显降低；相较于安慰剂组，zodasiran组LDL-C水平多降低了35.9%（P＜0.001）。治疗第12周和第16周时，zodasiran组分别有70%和80%的患者LDL-C水平＜70 mg/dL。此外，zodasiran组患者载脂蛋白B（ApoB）、TRLs、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等水平也明显下降。 家族性高胆固醇血症患者（队列7）：ANGPTL3平均水平早在第3天即开始下降，且降低效果持续至研究结束，超过70%的患者在第16周时仍保持较基线降低＞80%。第16周时，100 mg、200 mg和300 mg的zodasiran组ANGPTL3水平分别降低64.1%、79.7%和80.4%。此外，非高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C水平等均有所降低。 中重度高甘油三酯血症患者（队列8）：用药第3天，即可观察到患者的ANGPTL3水平明显降低，研究期间降幅最大为82.8%。甘油三酯水平最大降幅为75.1%，50%患者甘油三酯水平＜150 mg/dL。 家族性高胆固醇血症患者（队列9，开放标签扩展期）：患者ANGPTL3水平较基线平均降低高达84.8%，且在整个研究期间直至第64周（即队列7部分研究结束后的48周），其水平相较于基线持续受到抑制。第64周时，LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇水平分别降低27.7%和31.5%。其他脂质指标大多也有所降低。 总之，本次研究结果表明，zodasiran或可改善单纯性高胆固醇血症和中重度高甘油三酯血症。 （资讯来源：Nature Medicine）老人更易发生癌转移一类关键“元凶”找到了 最近，一项发表在《自然-衰老》杂志上的研究，或许能为解答这一问题提供新的启示。研究发现，衰老的肝脏可能是促进癌转移的关键“元凶”。它能够持续不断地向周围释放大量细胞外囊泡，其中包裹着能够促进癌症生长的多种微小RNA（miRNA）。当囊泡随着血液进入肿瘤之后，这些miRNA就能够发挥促癌作用，加速癌细胞增殖和转移。 研究中，作者首先分析了大量乳腺癌和结直肠癌患者的临床数据。结果显示，60岁以上患者从确诊到发生远处转移的时间显著短于40~49岁患者。即使在相同的肿瘤分期下，老年患者的转移进程仍然更快。此外，老年患者在初次诊断时即存在远处转移的比例，比年轻患者高出20%以上。这些数据表明，衰老本身就是促进癌转移的危险因素。 为了验证这一现象，研究人员构建了三种肿瘤转移小鼠模型。结果无一例外，与年轻小鼠相比，老年小鼠的肿瘤转移负荷显著增加，转移灶数量更多、面积更大，总体生存时间也明显缩短。由于多个不同部位的肿瘤都会受到影响，研究人员推测血液中有一些负面因素推动了这一过程。 随后，他们将目光聚焦到了血液中的一种特殊成分——细胞外囊泡上。细胞外囊泡内部包裹着蛋白质、脂质和核酸分子（包括miRNA），能够在细胞间传递信息。研究人员分别从年轻和老年小鼠的血液中提取细胞外囊泡，然后注入到年轻小鼠体内。结果显示，接受了“老年囊泡”的年轻小鼠，肿瘤转移能力显著增强，仿佛被传染了衰老的促癌特性。而反过来，当研究人员用药物抑制老年小鼠的细胞外囊泡的产生时，它们的癌转移水平明显下降，生存期得以延长。 这些“促癌囊泡”究竟来自哪里？ 研究者随后逐一检测了小鼠的多个器官，他们发现只有来自老年小鼠肝脏的细胞外囊泡，能够像来自血液的囊泡一样，显著增强肿瘤的迁移和侵袭能力。进一步研究发现，肝脏中的肝细胞是这些囊泡的主要生产者。从老年小鼠肝脏中分离的肝细胞，其分泌的细胞外囊泡能够显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 分析显示，与年轻对照组相比，老年的囊泡样本中多种miRNA表达显著升高，包括一些已经被证实具有促进肿瘤转移的分子。如果将其中4种miRNA分别注入年轻小鼠体内时，小鼠的肿瘤转移能力都会显著增强，生存期缩短。 这项研究不仅找到了老年人更易发生癌转移的原因，也为癌症治疗提供了多个潜在的治疗靶点。例如，研究人员使用了衰老细胞清除药物对老年小鼠进行治疗。结果发现，小鼠血液中“促癌囊泡”的水平显著下降，肿瘤转移也得到有效控制。这项突破有望为抑制老年癌症转移提供一种新的治疗思路。 （资讯来源：Nature） 审核丨企宣部 编辑丨粥粥 图源丨Unsplash 参考文献： [1] The Trident Research Group. Three Low-Dose Antihypertensive Agents in a Single Pill after Intracerebral Hemorrhage. NEJM. Published April 22, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2515043 [2] Jochem, M., Cobbold, S.A., Goodman, C.A. et al. Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10548-x [3] Cardoso, E.C., Lee, H., England, F.J. et al. Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10399-6 [4] Meyhöfer SM, Sanyal AJ, Kahn SE. SELECT Trial Investigators. Semaglutide on liver fibrosis and heart outcomes in patients at high risk of liver fibrosis: a prespecified analysis of the SELECT randomized trial. Nat Med. 2026 Apr 2.Gonzalez-Rellan MJ, Riobello C, Fang S. The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors. Cell Metab. 2026. 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小干扰RNA是RNA干扰的引发物，通过靶向降解特定信使RNA，抑制基因表达。siRNA对基因调控的高效性与特异性，在疾病治疗方面有重要意义。1998年Fire与Mello发现RNAi现象并获2006年诺贝尔奖；2018年全球首款siRNA药物Patisiran获批，标志RNAi疗法正式进入临床时代。 siRNA递送技术 siRNA药物开发史，本质是递送系统迭代史。裸露siRNA易降解、难入胞、易清除，必须依靠递送突破。 第一代：LNP脂质纳米颗粒 通过LNP的保护作用，解决了siRNA在体内易降解、难以进入细胞及内涵体逃逸困难等问题，实现了高效、特异性的基因沉默。目前已有一款基于可电离脂质纳米粒的siRNA药物获批上市，用于罕见病的治疗。代表药物：Patisiran（全球首款siRNA）用于 ATTR-PN（多发性神经病）的 siRNA 疗法，采用脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，通过静脉注射给药，每 3 周一次，需术前使用皮质类固醇等来减少与 LNP 相关的炎症反应。该药 2018 年获批用于 hATTR-PN，虽开创了基因沉默治疗的先河，但给药频率高、耐受性局限等问题为后续迭代留下空间。2024 年该药全球销售额为 2.53 亿美元，同比下降 29%，市场份额逐步被新一代产品（如 Vutrisiran）替代。 第二代：GalNAc偶联 GalNAc-LNP偶联药物是新一代小核酸递送平台，它把肝细胞靶向的GalNAc配体与脂质纳米颗粒（LNP）整合成“一步法”可制备的复合纳米粒，兼顾了GalNAc的高组织特异性与LNP的高内涵体逃逸能力，被视为弥补“纯GalNAc偶联物内涵体逃逸率不足”和“传统LNP脱靶/过敏风险”两大短板的重要技术路线。 图片源自网络 2019年后所有获批siRNA均采用GalNAc，成为全球主流；2025年度，Alnylam公司旗下四款自主商业化的siRNA产品合计实现营收29.87亿美元，较上年同期大幅增长81%。其中，重磅产品Amvuttra（通用名Vutrisiran）表现尤为亮眼，全年营收高达23.14亿美元，同比增幅更是飙升至138%。值得关注的是，在成功斩获ATTR-CM适应症后，Amvuttra迎来销量爆发式增长，年度销售额顺利突破20亿美元，成功跻身超级重磅炸弹药物行列。 第三代：肝外递送 传统小核酸药物受限于递送技术，多数集中于肝脏靶向领域。由于siRNA和ASO带负电荷、分子量较大，难以穿透细胞膜并在内体中释放，因此需要借助递送载体才能发挥功能。肝外递送技术的突破被视为小核酸药物领域的下一个增长引擎，各路资本和企业纷纷布局。 图片源自网络 目前全球尚无肝外递送siRNA进入注册临床。进度最快的Avidity（肌肉靶向siRNA）已经被诺华以120亿美元收购，其核心药物即将进入注册临床；Arrowhead基于其TRIM™平台靶向肺的siRNA ARO-MMP7（治疗特发性肺纤维化）则在临床1/2期中。 国内企业正在全面突破GalNAc，冲刺肝外递送： 瑞博生物 RiboGalSTAR：自主GalNAc，多项目临床III期，全球专利 圣因生物 LEAD™：脂肪/肌肉/免疫细胞肝外递送，临床I/II期验证 舶望制药 RADS™：高稳定性修饰，目标“一年一针” 赫吉亚生物 MVIP：双位点偶联GalNAc，提升稳定性与递送效率 大睿生物 GAIA/APOLLO：肝靶向+中枢肝外双平台 时安生物 STORK：肝靶向+肝外+双靶一体化 安龙生物 ANOG™：Gal-Mola半乳糖递送，长效半年至一年 炫景生物 LICOD：AI设计+化学修饰+肝外递送 LEAD™ 肝外递送平台（图片源自圣因生物官网） 伴随着递送技术的演进，siRNA 的适应症正从罕见病全面延伸至降血脂、降血压、减重等拥有广阔商业前景的慢病领域。以Avidity、Arrowhead、Alnylam为代表的海外小核酸龙头，借鉴GalNAc的成功思路，分别开发出了AOC、TRiM™、C16等多条创新路径，成功突破了肺部、肌肉、中枢神经（CNS）及脂肪等组织的靶向壁垒。 全球siRNA格局 截至2026年初，全球已获批siRNA药物8款，全部聚焦肝脏靶点： 已上市siRNA siRNA技术从最开始的发现、到技术突破、再到临床应用经历了一段波折，而最终能够走向商业化，除了其在精确沉默致病基因方面的极大潜力，更加离不开一众biotech及其科学家们攻坚克难、突破技术壁垒。经历过低谷期的Alnylam、Arrowhead、Dicerna纷纷潜心技术，在低谷期结束后，逐渐成长为siRNA领域的三巨头。 关于小核酸药物走向常见病的故事，必然从Alnylam开始。这家biotech2002年成立，专注于RNAi干扰技术；已然成为了全球小核酸药物领域的龙头企业。因发现RNA干扰（RNAi）机制，其创始人克雷格·梅洛和另一位安德鲁·菲尔（Andrew Fire）博士共同荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖。目前，Alnylam布局了超过15款在研项目，覆盖罕见病、心血管、代谢、神经系统等领域。其中，Cemdisiran、Elebsiran已处于临床后期阶段。 Arrowhead 作为全球知名的另外一家家专注于开发RNA干扰（RNAi）疗法的生物技术公司，成立于1989年，2004年在纳斯达克上市。其产品管线主要针对肝脏、肺部和中枢神经系统疾病。目前Arrowhead已经搭建了10余款siRNA疗法的产品管线，管线聚焦于目前未满足的临床需求方向，如IPF、遗传性代谢病。其研发的Plozasiran是全球第八款siRNA药物；也是全球首款获批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的小干扰RNA（siRNA）药物。该药物基于Arrowhead公司独有的TRiM™平台开发，患者仅需每三个月进行一次皮下注射，便可在居家环境中完成给药，极大提升了治疗便利性。 Dicerna 是一家专注于RNA干扰（RNAi）疗法的生物制药公司，成立于2006年10月，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。2021年11月，诺和诺德以33亿美元收购Dicerna，把Dicerna的RNAi平台添加到其多元化的研究技术平台中。其上市产品Nedosiran也是继Lumasiran之后第二个获批用于治疗PH1的siRNA。这两种药物的作用机制不完全相同，Lumasiran 通过降解 HAO1 mRNA，减少 GO 的合成，从而减少 GO 的目标底物乙醛酸来减少肝脏草酸产生；Nedosiran 可抑制肝脏 LDH，有可能减少所有 PH 亚型的草酸形成，使得它在临床上的应用更为广泛。 部分国外在研管线 WAVE Life Sciences是一家致力于通过其专有的集成化技术平台开发精准RNA疗法的临床阶段生物技术公司。其核心竞争力源于PRISM平台，该平台创造性地将立体纯化学、多模式RNA靶向与人类遗传学洞察相结合，实现了药物的理性设计，并由此催生了具备“减脂保肌”独特疗效的潜在重磅药物WVE-007。WVE-007是一款长效GalNAc修饰siRNA，可靶向遗传学验证靶点INHBE的mRNA，旨在通过抑制INHBE表达减少脂肪积累，同时维持肌肉质量。 2024 年，Sarepta直接砸下5亿美元首付款，换得 Arrowhead 旗下 7 项 siRNA 项目的权益。3月25日，Sarepta Therapeutics（SRPT）正式公布了其siRNA管线两大核心候选药物—SRP-1001（针对FSHD1，面肩肱型肌营养不良1型）和SRP-1003（针对DM1，强直性肌营养不良1型）的Phase 1/2早期临床数据。这份初步读出堪称RNA疗法领域的一次里程碑式亮相：单剂量即实现肌肉高浓度递送、显著靶标敲低及生物标志物改善，且安全性良好、无剂量限制毒性。 本土企业梯队 国产siRNA其实早在2024年起，国内几家主流siRNA企业就展露实力，纷纷实现BD出海。 预计2026–2027年瑞博、石药、维亚臻等迎来首款国产siRNA获批。 图片源自网络 第一梯队：冲刺首批上市 瑞博生物：RBD1016（ATTR淀粉样变性）III期；RBD7022（PCSK9）III期；布局肾病、NASH、肿瘤肝外递送，最接近国产首获批。 石药集团：SYH2061（IgA肾病）II期；SYH2053（PCSK9）I期，商业化能力最强。 维亚臻生物：VSA-001（ApoC-III）申报上市；VSA-003（ANGPTL3）III期，与Arrowhead深度合作。 圣诺医药：STP705（TGF-β1/COX-2）皮肤鳞癌II期，客观缓解率68.4%，国内肿瘤siRNA领先。 第二梯队：临床I/II期 舶望制药：BW-00163（AGT降压）II期，诺华两次重磅授权，总额数十亿美金级。 圣因生物：SGB-3403（PCSK9）I期；SGB-3908（AGT）授权信达；肝外管线丰富。 东阳光药：HECN30227（乙肝）临床前数据突出，siRNA+联合疗法。 先衍生物：LDR2402（AGT）II期，国内降压siRNA领先。 靖因药业：FXI、Lp(a)、INHBE多管线临床推进。 大睿生物：PCSK9、ApoC3、INHBE、双靶点项目进入临床。 赫吉亚生物：Lp(a)、APOC3、降压、减重管线全球布局。 第三梯队：临床前，差异化突围 必贝特、时安、安龙、炫景、迦进生物、昂拓生物、中美瑞康等，聚焦双靶、肝外、CNS、自免、肿瘤。 中国siRNA药物已站在商业化爆发前夜：GalNAc平台全面自主化，临床管线密集冲刺，产业链与政策闭环形成，资本与人才持续涌入。未来2–3年是首批上市、格局定型、技术跃迁的关键窗口，谁能在肝外递送、双靶、全球化、商业化四大维度胜出，谁将主导下一轮千亿赛道。 信息来源：E药学苑 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~