Verinurad

近年来，随着生活方式和饮食结构的转变，高尿酸血症的患病率在中国呈现出显著的上升趋势，且发病年龄日益年轻化。它已悄然成为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”，不仅是痛风发作的直接原因，更是心脑血管疾病、慢性肾脏病、代谢综合征等疾病的独立危险因素。当生活方式干预无法将血尿酸控制在理想范围时，药物治疗便成为不可或缺的重要手段。面对市面上种类繁多的降尿酸药物，如何科学、安全、有效地选择和使用，是决定治疗成败、规避用药风险、实现长期疾病管理的关键所在。本文旨在系统梳理目前主流及在研的降尿酸药物，涵盖西药与中成药，从作用机制、用法用量、注意事项到最新研究进展，以期促进降尿酸药物的合理应用，并助力高尿酸血症及痛风的规范化管理。 一、高尿酸血症的药物治疗原则 降尿酸药物的研发旨在纠正高尿酸血症的两大病理机制：一是尿酸生成过多，二是尿酸排泄减少。目前临床及研发中的药物主要分为五大类：抑制尿酸合成药、促进尿酸排泄药、双重作用药、尿酸酶类药物以及具有降尿酸作用的辅助药物。此外，中药在协同降尿酸方面也展现出了独特的潜力。 在启动药物治疗前，必须明确：药物治疗应与生活方式干预（如低嘌呤饮食、多饮水、限酒、控制体重）同步进行。治疗目标通常是将血尿酸水平长期稳定控制在 360 μmol/L 以下；对于已有痛风石形成或慢性痛风性关节炎的患者，目标更为严格，需 < 300 μmol/L。治疗应遵循“小剂量起始、缓慢加量、长期维持、定期监测”的原则，尤其在初始治疗阶段，需预防因尿酸水平骤降引发的“转移性痛风”急性发作，常需联用小剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药进行预防。 降尿酸西药主要基于四个核心作用靶点： 1) 抑制尿酸合成：主要通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOI）。 2) 促进尿酸排泄：主要通过抑制肾小管尿酸重吸收蛋白（如URAT1）。 3) 双重作用机制：同时抑制合成与促进排泄。 4) 促进尿酸分解：通过尿酸氧化酶（尿酸酶）将尿酸转化为更易溶解的尿囊素。 图1. 尿酸的生成与排泄示意图二、西药降尿酸药物 2.1 抑制尿酸合成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂，XOI） 此类药物是国内外指南推荐的一线首选方案，尤其适用于尿酸生成过多型或伴有肾结石的患者。其中，别嘌醇作为第一代黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），历史悠久且性价比高，通常初始剂量为50-100 mg/天，并根据血尿酸水平逐步递增至维持量。使用别嘌醇时需严格根据肾功能调整剂量，且必须警惕其可能导致的严重超敏反应综合征（AHS）。鉴于中国人群HLA-B*5801基因阳性率较高，用药前进行基因筛查至关重要，阳性者应禁用。此外，妊娠期、哺乳期妇女及严重肝肾功能不全者也不宜使用，用药期间需戒酒并注意预防急性发作。 非布司他作为一种新型、选择性非嘌呤类XOI，降尿酸作用强于别嘌醇，且因代谢双通道（约49%经肾，45%经粪）的特点，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，是替代别嘌醇的重要选择。其起始剂量为20 mg/天，可根据疗效增至40-80 mg/天。然而，美国FDA曾发布黑框警告，提示该药可能增加心血管事件及全因死亡风险，因此冠心病或严重心脑血管疾病患者应慎用。此外，非布司他禁与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，需定期监测肝功能。目前还有托匹司他、LC350189及乌地辛等在研或特定地区应用的药物，它们在效力强、对肾功能影响小或联合治疗方面各具潜力，但也需关注各自的潜在风险。 图2. 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）药物 2.2 促进尿酸排泄的药物（URAT1抑制剂等） 此类药物主要适用于肾脏尿酸排泄不良型（24小时尿尿酸排泄<3.57 mmol）且肾功能基本正常（eGFR>30 mL/min）、无肾结石病史的患者。其中，苯溴马隆是国内最常用的促尿酸排泄药，通过强效抑制URAT1起作用，推荐起始剂量为25 mg/天，餐后服用，并根据血尿酸水平逐步递增。因其存在肝毒性风险，用药期间必须定期监测肝功能，转氨酶超过正常上限2倍时应停药，且严禁与阿司匹林等水杨酸盐同服或在急性痛风期使用。丙磺舒作为一种老牌药物，目前多作为二线治疗或与其他药物联合使用，但需注意磺胺类药物过敏者禁用，且与阿司匹林存在相互作用。 此外，新型促尿酸排泄药的研发为临床提供了更多选择，如雷西纳德需与XOI联用并密切监测肾功能；多替诺雷在轻中度肾功能不全患者中表现出良好前景且无需调量，但长期安全性仍待观察。还有维立诺雷、曲尼司特及阿卤芬酯等药物正处于临床试验阶段，展现了该类药物的研发活力。无论使用何种促尿酸排泄药，治疗期间务必保证每日饮水量>2000 mL，并酌情碱化尿液（pH 6.2-6.9），以有效预防尿酸在尿路结晶形成结石。 图3. 促尿酸排泄药物 2.3 双重作用的降尿酸药物 这类药物同时作用于尿酸合成和排泄两个环节，代表药物如RLBN1001和KUX-1511，目前均处于临床研究阶段，尚未上市。它们理论上具有更强的降尿酸潜力，但其安全性和最终疗效仍需大规模临床试验验证。 2.4 尿酸酶类药物 这类药物被誉为“生物导弹”，能直接将尿酸分解为水溶性的尿囊素，具有降尿酸作用迅猛的特点。其中，拉布立酶作为重组尿酸氧化酶，主要用于防治肿瘤溶解综合征引起的高尿酸血症；普瑞凯希（聚乙二醇化尿酸酶）和培戈洛酶则属于长效制剂，每2-4周静脉给药一次，是目前治疗难治性痛风（即对传统药物无效、不耐受或伴有大量痛风石）的“终极武器”。研究证实，普瑞凯希能显著溶解痛风石、改善关节功能，且适用于肾功能不全甚至透析患者。然而，这类药物存在输液反应和诱发抗体导致疗效下降的风险，加之价格极其昂贵，目前仅严格限制用于难治性痛风患者。 图4. 尿酸酶类药物 2.5 具有降尿酸作用的合并症用药 对于同时患有其他慢性病的高尿酸血症患者，选择兼具降尿酸作用的药物可实现“一石二鸟”的治疗效果。具体而言，非诺贝特可通过抑制URAT1促进尿酸排泄；氯沙坦是唯一具有明确促尿酸排泄作用的ARB类降压药；SGLT-2抑制剂（如恩格列净、达格列净）在降糖、护心肾的同时，因竞争性抑制URAT1及增加尿糖排泄能明确降低血尿酸，二甲双胍、DPP-4抑制剂等也具有轻度降尿酸作用。此外，临床用药需警惕可能升高血尿酸的药物，包括小剂量阿司匹林、噻嗪类利尿剂、环孢素以及通过激活URAT1起作用的胰岛素，使用此类药物时应注意密切监测血尿酸水平。 图5. 兼具调节尿酸作用的药物三、中成药与中药在降尿酸中的协同作用 中西医结合治疗高尿酸血症与痛风是我国的一大特色，在规范西药治疗的基础上，联用百令胶囊、黄葵胶囊或丹参注射液等中成药，可能起到协同增效及减轻不良反应、保护肾脏的作用，但必须遵循辨证论治原则，在专业医师指导下使用，不可盲目替代西药。现代药理研究亦揭示了多种中药活性成分的潜在机制，如葛根素、槲皮素可抑制黄嘌呤氧化酶活性从而减少尿酸生成，芒果苷、芦丁通过调节肾脏转运蛋白促进尿酸排泄，而四妙散改良方、茶多酚等则兼具双重调节作用。尽管这些发现为未来新药研发提供了宝贵线索，但目前相关证据多局限于动物实验或小规模临床研究，尚缺乏高质量大规模数据支持单一中药成分成为主流治疗方案，患者切勿轻信“偏方”或自行服用未经验证的草药，以免造成肝肾功能损伤。 图6.中西医结合治疗及中药活性成分四、总结 总的来说，高尿酸血症作为“第四高”慢性病，其规范化管理至关重要。药物治疗应在生活方式干预的基础上，依据病情分型及合并症情况，遵循个体化原则。临床上需合理选用抑制尿酸合成、促进尿酸排泄等西药，同时警惕潜在不良反应，并积极探索中西医结合的协同作用。此外，利用兼具调节尿酸作用的合并症用药，可优化整体治疗方案。未来，随着新型药物的研发与循证医学证据的积累，降尿酸治疗将更加精准、安全，从而有效改善患者预后，降低并发症风险。 参考文献： [1] Hosoya T, Sano T, Sasaki T, et al. Clinical efficacy and safety of dotinurad, a novel selective urate reabsorption inhibitor, in Japanese hyperuricemic patients with or without gout: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, confirmatory phase 2 study. Clin Exp Nephrol. 2020 Mar;24(Suppl 1):53-61. doi: 10.1007/s10157-019-01818-2. [2] 吴芃,王亮,李海涛,等.高尿酸血症模型的建立及降尿酸药物的研究进展[J].中国病理生理杂志,2021,37(07):1283-1294. [3] Hosoya T, Fushimi M, Okui D, et al. Open-label study of long-term administration of dotinurad in Japanese hyperuricemic patients with or without gout. Clin Exp Nephrol. 2020 Mar;24(Suppl 1):80-91. doi: 10.1007/s10157-019-01831-5. [4] Tan PK, Liu S, Gunic E, et al. Discovery and characterization of verinurad, a potent and specific inhibitor of URAT1 for the treatment of hyperuricemia and gout. Sci Rep. 2017 Apr 6;7(1):665. doi: 10.1038/s41598-017-00706-7. 立即扫码加入药事纵横交流群