Albiglutide

来源：BiG生物创新社 不管是大名鼎鼎的胰岛素，还是近两年火爆全网的司美格鲁肽，他们都有一个共同的名字，那就是“多肽药物”！ 自1920年胰岛素问世以来，多肽药物在医学实践中发挥着重要作用。目前已有80多种多肽类药物进入市场，并且新的多肽类药物正以稳定的速度进入临床开发阶段。 本篇将从多肽药物市场、百年发展历程、最新前沿进行介绍。   01   多肽药物市场占比低，但年均复合增长率达7.9%  根据QYResearch的统计数据显示：全球多肽药物市场规模从2010年的152亿美元增长到2018年的285亿美元，年复合增长率达到8.17%。然而，相对于2018年全球医药市场约1.3万亿美元的规模，多肽类药物市场仅占2.19％。所占比例较低。但多肽药物市场的增速约为全球总体药物市场增速的两倍。 截至2021年，该市场规模已达358亿美元。并预计未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长，在 2027 年市场规模预计达到495亿美元水平，因此，多肽药物市场具有巨大增长空间。 图1: 全球多肽药物市场规模   02   百年发展历程，胰岛素和GLP-1类占半壁江山 多肽药物应用始于1922年，第一种多肽类药物是从牛和猪胰腺中提取的胰岛素，胰岛素的发现彻底改变了1型糖尿病的治疗（图2）。 1954年,Vigneaud团队实现了催产素和抗利尿激素的化学合成（1955年获诺贝尔化学奖）。 此后，Bruce Merrifield通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽，发明了固相肽合成（SPPS）方法（1984年获诺贝尔化学奖），为多肽类药物合成奠定了理论基础。 时至今日，已有80多种多肽药物进入市场，广泛应用于糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等疾病的治疗。 图2：多肽药物关键里程碑、发展时间表 多肽药物在小分子药物和生物制剂之间占有独特的药学地位。在过去的60年里，全球多肽治疗市场的批准量稳步增长，平均增长率为7.7%。 胰岛素及其类似物占肽类药物收入的50%左右（250亿美元），紧随其后的是胰高血糖素样肽1（GLP）受体激动剂Trulicity（度拉鲁肽），用于治疗糖尿病（44亿美元）。GLP-1受体激动剂 liraglutide（利拉鲁肽）用于治疗糖尿病和肥胖（41亿美元），以及合成促性腺激素释放激素类似物Leuprolide（亮丙瑞林）用于治疗癌症（20亿美元）。 在目前批准的多肽疗法中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、新陈代谢和肿瘤学有关(图3)。 图3：多肽药物市场   03   多肽药物前沿：GLP-1受体激动剂用于减重药物 肥胖是一种复杂的慢性代谢性疾病，受遗传和环境等多重因素影响。过去的肥胖治疗主要依靠改变生活方式、药物或手术等手段来减重。但改变生活方式需要高度自律和长期坚持，效果缓慢且难以持续，导致减肥计划经常失败。因此，安全有效的减肥药物对于肥胖患者来说具有很大诱惑力。近年来，越来越多的生物医药企业关注并投入这一领域。 GLP-1受体激动剂药物已成为全球范围内用于减重的热门选择。这类药物通过模拟GLP-1激素，降低食欲、延缓胃排空从而促进体重减轻，改善能量平衡。目前，司美格鲁肽、利拉鲁肽、塞马鲁肽和替尔泊肽等多种多肽药物已获批用于肥胖治疗。研究表明，合成肽替尔泊肽（Tirzepatide）相比单一的GLP-1受体激动剂，能更有效减轻体重。替尔泊肽由39个氨基酸组成，同时作用于GLP-1和GIP受体，疗效优于单独激活GLP-1受体。数据显示，替尔泊肽的GIP受体亲和力与天然GIP相当，GLP-1受体亲和力约为天然GLP-1的5分之1。 礼来公司的GLP-1/GIP药物替尔泊肽近三个月销售额达5.17亿美元。过去1年里，礼来的股价上升超70%。另从前不久礼来发布的一季报来看，礼来2024年第一季，全球总收入87.68亿美元，同比增长了26%。另外，礼来的三靶点激动剂Retatrutide也在临床三期研究中，已经取得较明显的减重效果。此外，与礼来并称“减肥药双雄”的诺和诺德在一季度业绩同样表现不俗。2024年第一季度，总营收653.49亿丹麦克朗（约合人民币680亿元），营业利润318.46亿丹麦克朗（约合人民币332亿元），分别同比增长22%和27%。显示这一领域具有广阔的市场前景。 开发治疗糖尿病的口服多肽药物一直是研究人员的梦想。1922年，也就是发现胰岛素的第二年，Joslin博士试图发展口服胰岛素。尽管结果是失败的，但它标志着长达一个世纪的口服胰岛素探索的开始。2001年，Emisphere开发的一种口服胰岛素制剂获得FDA批准进行临床试验。这是第一个进入临床试验的口服胰岛素。然而，II期临床试验的结果显示，与安慰剂组相比没有显著差异。 与此同时，口服GLP-1类似物也被广泛探索用于糖尿病的治疗。GLP-1可以通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和减缓胃排空来调节葡萄糖稳态。它还可以通过促进饱腹感的产生，来减少食物摄入。这使它有别于传统的降糖药物胰岛素。但由于天然GLP-1在体内易快速降解，因此更持久的GLP-1类似物，如贝那鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、已批准上市用于临床治疗。作为一个重大突破，世界上第一个口服GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)于2019年获批(图4)。 图4：口服胰岛素和GLP-1 RA治疗糖尿病的进展和里程碑最近，美国阿拉巴马大学伯明翰分校Garvey教授带领团队，在《柳叶刀》上发表了Tirzepatide用于治疗2型糖尿病患者肥胖症（SURMOUNT-2）临床试验结果。 在SURMOUNT-2中，体重指数为27 kg/m2或更高的成年人和2型糖尿病患者接受Tirzepatide治疗72周后，平均体重减轻幅度高达14.7%，其中79-83%的人体重减轻幅度达到5%或更大（图5）。接受Tirzepatide治疗后，参与者的身体质量指数（BMI）下降了约5 kg/m2，即下降一个BMI级别。研究结果还显示，HbA1c水平在治疗结束时明显降低，且低血糖发生率低，未发生严重低血糖。 图5：与安慰剂相比，每周一次的Tirzepatide对体重的影响   04   一些新颖的多肽药物前沿探索 近年来，免疫疗法已成为癌症患者一种有前途的替代治疗方法，提供了潜在的益处。肿瘤表达PD-L1可以抑制T细胞对肿瘤的反应，使肿瘤逃避免疫监视。为了解决这一问题，利用免疫疗法干扰PD-L1与PD-1的相互作用显示出了治疗潜能。Yulai Liang团队采用噬菌体展示技术筛选并鉴定了PD-L1特异性亲和肽（PPL-C）。在小鼠移植瘤模型中，PPL-C能显著抑制肿瘤生长，并具有调节T细胞和细胞因子的作用。体外试验显示，PPL-C具有优良的PD-L1亲和力（0.75μM），能够抑制PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制。在小鼠体内,PPL-C或抗PD-L1抗体可分别使肿瘤体积减少78%和77%。进一步研究发现，PPL-C免疫治疗能提高CT26肿瘤小鼠淋巴细胞的细胞毒性和增殖。总之，PPL-C在结肠癌中显示出抗肿瘤和免疫调节的特性，可作为一种有效的癌症免疫疗法。 此外，最近研究发现磺酰基-γ-AA肽是一种具有广谱活性的高效HIV-1融合抑制剂，在控制HIV-1感染中发挥重要作用。磺酰基-γ-AA肽通过模仿gp41的CHR发挥作用，并可以与NHR紧密结合，从而抑制HIV-1融合所需的6-HB结构的形成。这项结果表明磺酰基-γ-AA肽代表了新一代抗HIV-1融合抑制剂。为控制HIV-1流行提供新的解决方案。 图6：磺酰基-γ-AA肽抑制HIV-1与细胞融合的机制   写在最后   过去 60 年来，多肽治疗药物的批准呈稳定上升趋势，多肽领域在许多方面已经达到成熟。新兴的多肽药物发现技术可以在较短的时间内开发出高效和选择性的先导化合物。而新的和优化的给药技术与创新的化学策略的整合将继续推动多肽领域的未来发展。  主要参考文献  1.Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325. 2.Lau JL, Dunn MK. Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions. Bioorg Med Chem. 2018 Jun 1;26(10):2700-2707. 3.Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. 4..Liang Y, Luo H, Li X, Liu S, Habib A, Liu B, Huang J, Wang J, Yi H, Hu B, Zheng L, Xie J, Zhu N. PD-L1 targeted peptide demonstrates potent antitumor and immunomodulatory activity in cancer immunotherapy. Front Immunol. 2024 Apr 30;15:1367040. 5.Xue S, Xu W, Wang L, Xu L, Calcul L, Teng P, Lu L, Jiang S, Cai J. Rational Design of Sulfonyl-γ-AApeptides as Highly Potent HIV-1 Fusion Inhibitors with Broad-Spectrum Activity. J Med Chem. 2023 Sep 28;66(18):13319-13331.

近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）获得了广泛关注，以其为代表的新型治疗药物能同时抑制胰高糖素（GCG）分泌、刺激胰岛素分泌，发挥降糖、减重、降压、调脂等作用，极大地影响和推动了糖尿病、肥胖、心血管代谢疾病等的临床诊疗进展。当前，GLP-1RA及其他肠促胰素开始逐步进入长效化、多适应证、注射制剂与口服制剂并驾齐驱的高速发展期，据公开资料，相关临床研究多达500多项。 鉴于GLP-1RA在多个疾病领域取得的重磅突破，GLP疗法近年来接连斩获2023盖伦奖（Prix Galien USA Awards）、获选为2023年度科学突破，刚刚出炉的2024拉斯克奖（The Lasker Awards）也授予GLP-1类疗法领域的开创性贡献的科学家。 自人类认识胰腺激素到GLP开发的一个世纪里，与GLP相关的科学发现已有8项诺奖。2024年诺贝尔生理学或医学奖将于10月7日正式公布，在此之前，《医学新视点》与读者朋友们共同回顾GLP-1RA这一备受关注的诺奖候选成果背后的科学突破和临床应用前景。 肠促胰素是如何被发现的？ 19世纪下半叶，医学界已经发现胰腺激素与糖尿病密切相关。1923年，Banting和Macleod因揭示了胰岛素的存在而荣获诺奖。然而，在那个时期，人们对于胰岛素的化学结构和本质认识还相当有限。直到1951年至1953年间，科学家Frederick Sanger完成了对牛胰岛素氨基酸序列分析，获得了胰岛素一级结构解析的蛋白质，并因此荣获了1958年的诺奖。10多年后，Dorothy Crowfoot Hodgkin成功利用X射线晶体衍射术解析了牛胰岛素的三维结构，这项技术也让她斩获1964年诺奖。尽管人们对胰岛素已经有了一定认识，但当时仍然无法明确2型糖尿病的具体发生机制，直到1977年，Rosalyn Yalow通过其创设的肽激素放射免疫测定分析技术，证实了2型糖尿病是由身体无法有效利用胰岛素引起的，而非胰岛素的缺乏，因此获得了诺奖。1984年，Bruce Merrifield创立了一种在固体基质上进行化学合成的方法，该方法包括了胰岛素的合成，这让他也荣获了诺奖。 胰腺分泌的激素并不是单一成分，事实上，在胰岛素发现不久后，医学界紧接着就发现胰腺中还有一种激素会升高血糖，在1922年正式将其命名为胰高糖素，并在1957年完成测序。在探索胰高糖素如何通过信号通路发挥作用的过程中，也有三位科学家获得诺奖，其中Christian de Duve教授因发现溶酶体这一重要细胞结构而获得诺贝尔奖，他在早期研究中描述了胰腺中一种高血糖-糖原分解因子（也就是胰高糖素）的特征；Earl Wilbur Sutherland Jr利用胰高糖素发现了环磷酸腺苷（cAMP）在细胞内作为激素的“第二信使”的关键角色；Rodbell教授多年来研究胰高糖素对其受体的调节作用，发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用。 医学科学界开始意识到，胰岛分泌激素并不是孤立工作的。1890年，Mering和Minkowski发现被切除胰腺的狗均患上了糖尿病，他们提出胰腺是导致糖尿病的重要器官，1902年至1922年期间，人们发现肠道激素可以控制胰腺分泌，以及胰腺会产生胰高糖素来对抗胰岛素的降糖作用。于是在1932年，Jean La Barre首次提出肠促胰素的概念，并提出了使用肠促胰素治疗糖尿病的建议。至此，从猜想肠促胰素到提出治疗已过去40多年。 1964年，McIntyre和Elrick发现与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖能引起更多的胰岛素分泌，“肠促胰素效应”得到证实，提示肠道可能释放对胰岛分泌具有调节作用的因子。但当时口服葡萄糖仅能刺激已知肠道激素内源性分泌的适当增加，直到1971年，Brown JC率先分离出具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用的抑胃肽。但随后Pederson等人发现抑胃肽是一种葡萄糖依赖性肠促胰素，并将其更名为葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP），GIP也是最早被发现的肠促胰素。尽管已取得相当大的进展，但科学家们发现，仅通过对GIP的定量分析，并不能完整解释口服葡萄糖后肠道激素对胰岛素分泌的影响。 这个无法很好解释的问题，在80年代后期开始逐渐有了新的答案。得益于此前对胰高糖素的发现，Graeme Bell等人在1983年对哺乳动物胰高糖素基因进行了克隆和测序，cDNA推导的胰高糖素原结果明确提示，除胰高糖素序列外，激素原还含有两种新型胰高糖素样肽的序列，他们将其命名为GLP-1和GLP-2，并证实了GLP-1是由胰高糖素原在肠道剪切而来，GLP-1是第二个被发现可以刺激胰岛素释放的肠促胰素。1987年，Habener和Holst确定GLP-1是胰腺分泌胰岛素的重要调节剂，为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促成了基于肠促胰素的2型糖尿病治疗方法的成功研发。1993年，Nauck等人发表的文章指出，GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。1997年，Drucker等发现GLP-2促进肠道黏膜生长的作用强于其他生长因子，且促进生长的作用仅局限于胃肠道，由此GLP-2开始受到人们的关注与深入研究。 在无数前人研究的基础之上，以及众多科学家们的努力和探索下，2005年，全球首个GLP-1RA艾塞那肽获批上市。此后，其他GLP-1RA，如利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等陆续获批上市。 肠促胰素及其受体代谢作用广泛 现在我们已经知道，肠促胰素是通过激活相关受体及其下游信号通路来发挥作用的，GIPR和GLP-1R均属于G蛋白偶联受体家族成员，在人体内广泛分布，在胰岛、中枢神经系统等靶器官也均有表达。胰高糖素受体在胰岛β和α细胞上表达，与肠促胰素受体具有相当大的氨基酸同源性。 肠促胰素对糖代谢的调节：GIP和GLP-1的作用均存在葡萄糖浓度依赖，因此若机体处于血糖正常或低血糖浓度状态时，GIP和GLP-1不会刺激胰岛素分泌，也就不会引起严重低血糖反应。高血糖状态下，GIP对胰高糖素分泌无显著影响，而GLP-1可通过两条间接通路降低胰高糖素分泌。 肠促胰素对脂代谢的调节：GIP可以实现对脂质代谢的直接调控。肥胖时，皮下脂肪组织GIP受体水平下调，表现出对血糖和脂肪调控功能的下降。GLP-1则通过对胰岛素分泌的调节可以间接影响体内的脂质代谢过程，改善脂肪组织的胰岛素敏感性，影响游离脂肪酸水平。 肠促胰素对机体的其他调节：肠促胰素在心脏、血管和骨骼方面也表现出一定的调节作用。 ▲GIP、GLP-1和胰高糖素的多器官效应（图片来源：参考文献[1]） 肠促胰素临床应用现状 肠促胰素主要有胰腺内效应和胰腺外效应两大类，与对应受体结合后发挥生物学功能。其受体分布在重要的能量调节相关的组织器官，通过协同或互补作用，从摄入、存储和代谢等方面实现对能量代谢平衡的多维度调控。研究发现，在糖尿病患者中，GLP-1的功能效应比GIP更稳定，因此尽管GIP的发现早于GLP-1，但早期肠促胰素药物研发更集中于GLP-1。 GLP-1RA 利拉鲁肽 2014年，美国FDA批准皮下注射的利拉鲁肽可用于治疗肥胖，但需要每日用药，而后相继获批用于治疗10岁以上的2型糖尿病患者和青少年肥胖。 司美格鲁肽 2019年，司美格鲁肽口服片剂获美国FDA批准适应证为治疗2型糖尿病，而后获批用于治疗肥胖。 Danuglipron Danuglipron是一种在研小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它的服用更为简便，且不受食物或者服用时间的限制。JAMA Network Open发表的“首个口服小分子GLP-1受体激动剂的2期临床数据”结果显示，所有danuglipron剂量组（每日2次）2型糖尿病患者第16周时的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平均较基线时显著更低。 GIP/GLP-1双重受体激动剂和GIP/胰高糖素双重受体激动剂 鉴于肠促胰素的多器官效应，双重受体激动剂和三重受体激动剂在减重、降糖及其他代谢疾病风险方面也起到了重要作用。其中，GIP和GLP-1双重受体激动剂可调节胰岛素分泌，在中枢神经和外周神经中发挥作用，从而降低患者食欲，激发饱腹感，使糖尿病伴有肥胖患者同时控制体重和血糖；GLP-1和胰高糖素双重受体激动剂可诱导消耗能量，增加脂质代谢，降低食欲，可减轻体重，同时实现良好的血糖控制和能量平衡。 目前，GIP/GLP-1双重受体激动剂有替尔泊肽（tirzepatide），周一次皮下注射给药，已获批用于使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。GLP-1/胰高糖素受体激动剂注射用药的有survodutide、mazdutide等。 The Lancet Diabetes & Endocrinology报告的survodutide治疗肥胖症2期试验结果表明，在实际治疗期间，每周一次4.8 mg的survodutide可使受试者体重减轻18.7%，这相当于受试者绝对体重减少19.5 kg。发表于NEJM的研究也发现，survodutide在改善MASH且不加重肝纤维化的效果优于安慰剂。 2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）公布的mazdutide的GLORY-1试验最新结果显示，治疗第48周时，mazdutide 4 mg组、mazdutide 6 mg组体重较基线分别下降12.05%和14.84%，体重减轻≥5%患者比例分别为73.5%和82.8%。两种剂量的mazdutide可明显改善收缩压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清尿酸、丙氨酸氨基转移酶水平。此前的研究也显示，在第20周，54.0%~73.5%接受不同剂量mazdutide治疗的受试者达到HbA1c<7.0%的目标。 GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂 GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂则同时结合三种受体作用，对维持代谢平衡相关的多种神经系统产生影响。Retatrutide的出现，开启了三重受体激动剂减重新时代。Retatrutide为注射用药，尚无口服制剂，发表于NEJM的研究结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，其中使用8 mg、12 mg剂量的患者可100%实现减重5%（具有临床获益的体重降幅）。 小结 每一款新药，每一项医学进步背后都是长期大量科学研究的积累。GLP-1正在改写糖尿病、肥胖等一系列代谢疾病的治疗格局，以及其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中也展现出治疗潜力。对这些疾病领域深入研究，可以帮助我们更广泛地认识到肠促胰素在人体健康和疾病中的作用。无论GLP-1相关研究是否会摘得诺奖桂冠，都“含金量”满满。让我们共同期待2024年诺奖的正式公布。 参考资料（可上下滑动查看） [1]Folli F, Finzi G, Manfrini R, Galli A, et al. Mechanisms of action of incretin receptor based dual- and tri-agonists in pancreatic islets. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023 Nov 1;325(5):E595-E609. doi: 10.1152/ajpendo.00236.2023. Epub 2023 Sep 20. PMID: 37729025; PMCID: PMC10874655. [2]American Diabetes Association Highlights Novel Agent Retatrutide which Results in Substantial Weight Reduction in People with Obesity or Type 2 Diabetes During Late Breaking Symposium. https://diabetes.org/newsroom/press-releases/2023/american-diabetes-association-highlights-novel-agent-retatrutide-results-substantial-weight-reduction-people-with-obesity-type-2-diabetes-during-late-breaking-symposium [3]Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. June 26, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01053-X [4]The Galien Foundation Honors 2023 Prix Galien Award Recipients. Retrieved October 27, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/the-galien-foundation-honors-2023-prix-galien-award-recipients-301969840.html [5]The 2024 Lasker Awards. Retrieved September 19, 2024 from https://laskerfoundation.org/ [6]2023 BREAKTHROUGH OF THE YEAR. Retrieved December 14, 2023 from https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023 [7]Mering J, Minkowski O. Diabetes mellitus nach pankreas-extirpation. Arch Exp Pathol Pharmakol. (1889/90: ) 26:372–87. [8]BaylissWM, StarlingEH. The mechanism of pancreatic secretion[J]. J Physiol, 1902, 28(5):325-353. DOI: 10.1113/jphysiol.1902.sp000920. [9]MooreB. On the treatment of diabetus mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane[J]. Biochem J, 1906, 1(1):28-38. DOI: 10.1042/bj0010028. [10]Banting, F. G. et al. The effect produced on diabetes by extractions of pancreas. Transact. Ass. Amer. Physicians 37, 337 (1922). [11]Banting, F. G. et al. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus: preliminary report. Can. Med. Assoc. J. 12, 141–146 (1922). [12]Klein SW, Morch JE, Mahon WA. Cardiovascular effects of glucagon in man. Can Med Assoc J 98: 1161–1164, 1968. [13]La Barre J. Sur les possibilités d'un traitement du diabète par l'incrétine. Bull Acad Royal Med Belg. (1932) 12:620–34.  [14]ElrickH, StimmlerL, HladCJ, et al. plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1964, 24:1076-1082. DOI: 10.1210/jcem-24-10-1076. [15]BrownJC. A gastric inhibitory polypeptide. Ⅰ. The amino acid composition and the tryptic peptides[J]. Can J Biochem, 1971, 49(2):255-261. DOI: 10.1139/o71-037. [16]PedersonRA, SchubertHE, BrownJC. Gastric inhibitory polypeptide. Its physiologic release and insulinotropic action in the dog[J]. Diabetes, 1975, 24(12):1050-1056. DOI: 10.2337/diab.24.12.1050. [17]SangerF, TuppyH. The amino-acid sequence in the phenylalanyl chain of insulin. 2. The investigation of peptides from enzymic hydrolysates[J]. Biochem J, 1951, 49(4):481-490. DOI: 10.1042/bj0490481. [18]SangerF, ThompsonEO. The amino-acid sequence in the glycyl chain of insulin. Ⅱ. The investigation of peptides from enzymic hydrolysates[J]. Biochem J, 1953, 53(3):366-374. DOI: 10.1042/bj0530366. [19]McintyreN, HoldsworthCD, TurnerDS. New interpretation of oral glucose tolerance[J]. Lancet, 1964, 2(7349):20-21. DOI: 10.1016/s0140-6736(64)90011-x. [20]BlundellTL, CutfieldJF, CutfieldSM, et al. Atomic positions in rhombohedral 2-zinc insulin crystals[J]. Nature, 1971, 231(5304):506-511. DOI: 10.1038/231506a0. [21]Unger RH, Eisentraut AM, Mc CM, Keller S, Lanz HC, Madison LL. Glucagon antibodies and their use for immunoassay for glucagon. Proc Soc Exp Biol Med 102: 621–623, 1959 [22]BellGI, Sanchez-PescadorR, LaybournPJ, et al. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene[J]. Nature, 1983, 304(5924):368-371. DOI: 10.1038/304368a0. [23]BellGI, SanterreRF, MullenbachGT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides[J]. Nature, 1983, 302(5910):716-718. DOI: 10.1038/302716a0. [24]潘琦, 郭立新. 全面正确评价肠促胰素的生物学效应[J] . 中华糖尿病杂志, 2023, 15(9) : 790-796. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20230714-00386. [25]彭永德. 胰高糖素样肽-1受体激动剂的临床应用[J] . 中华糖尿病杂志, 2023, 15(Z2) : 1-7. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20230929-00206. [26]潘琦, 郭立新. 胰高糖素样肽-1受体激动剂的发展历程和临床应用进展 [J] . 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1355-1363. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220802-00375. [27]Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov 21: 201–223, 2022. doi: 10.1038/s41573-021-00337-8.  [28]NauckMA, KleineN, OrskovC, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients[J]. Diabetologia, 1993, 36:741–744. [29]Drucker DJ, DeForest L, Brubaker PL. Intestinal response to growth factors administered alone or in combination with human [Gly2]glucagon-like peptide 2. Am J Physiol 1997; 273: G1252-G1262 撰文 | 医学新视点 编辑 | 阿拉斯加宝 ●热议！医院群发中秋祝福，感谢“长久以来对我院的支持”，网友怒批：会说话吗？想咒我生病？科主任哀叹：总有人刻意解读，我们太敏感了 ●重磅！国家卫健委：逐步缩小公立一二三级医疗机构之间绩效工资水平差距！深化公益性！大三甲和小医院的医生工资要拉平吗？ ●科幻成真？Science重磅：色素竟能使皮肤变透明，直接看到脑血管、肝脏、肠道…… 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！