Albiglutide

为什么小分子化药做各种改良制剂，那么难，难在立项都不批；那么不赚钱，项目不好卖，批出来价格也卖不上。更气人的是，化药口崩片不批，多肽口服却是划时代里程碑；当简单的缓释技术立项依据不足，而用于GLP-1，则价值价值1300亿。 2026年初，石药集团与阿斯利康达成的一笔185亿美元有关多肽和多肽缓释给药技术的合作，震惊全球，也引起了制剂人的反思。  为什么小分子化药做各种改良制剂，那么难，难在立项都不批；那么不赚钱，项目不好卖，批出来价格也卖不上。更气人的是，化药口崩片不批，多肽口服却是划时代里程碑；当简单的缓释技术立项依据不足，而用于GLP-1，则价值价值1300亿。 改变不了世界，就改变自己。 让制剂技术冲向多肽生物药的蓝海吧！ 笔者见证了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）从每日多次注射的笨拙时代，迈向每周给药，并正朝着每月一次给药的"理想化慢性代谢病管理模式"演进。这一进程不仅是分子生物学与药物递送技术完美融合的典范，更是代谢病治疗理念从"病情控制"向"依从性驱动"转变的缩影。以下笔者从三代技术演进逻辑出发，剖析当前月制剂（Monthly Injection）的技术格局。 已上市的13款GLP-1药物 中国已经上市了13款GLP-1药物 图1 中国上市的13款GLP-1RA GLP-1长效化策略的演进可清晰地划分为三个技术代际，每一代都对应着患者依从性的质变提升： 第一代（2005-2010）：序列修饰与日制剂的突破 核心策略：不修饰或通过氨基酸位点修饰（如Exendin-4的第2位甘氨酸取代以抵抗DPP-4降解），实现半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至数小时。 代表产品：艾塞那肽（每日2次）、贝那鲁肽（每日3次）、利西拉肽（每日1次）、利拉鲁肽（Victoza，每日1次）。 技术局限：依赖脂肪酸酰化（如利拉鲁肽）结合白蛋白，但延长效果有限，仍无法实现长效化，患者注射负担重，依从性瓶颈显著。 第二代（2010-2020）：脂肪酸修饰、白蛋白/Fc融合与周制剂的崛起 核心策略：通过大分子载体（白蛋白、Fc片段）或脂肪酸侧链（C16-C18）结合，利用"肾脏缓释"与"FcRn回收"机制，将半衰期延长至7天。 脂肪酸酰化：司美格鲁肽在周制剂领域树立标杆，其十八烷二酸侧链与SNAC技术实现半衰期160小时，每周一次给药。 Fc融合：度拉糖肽（Trulicity）将GLP-1与IgG4-Fc融合，半衰期约5天；石药 TG103基于hyFc长效融合蛋白平台技术，将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与Fc段融合，设计出具有延长GLP-1在体内半衰期特点的分子，制备成注射液，实现每周一次皮下给药。 PEG化：国产洛塞那肽（孚来美）通过PEG修饰实现144-155小时半衰期。 市场现状：周制剂已完全取代日制剂成为主流，但临床数据显示，周制剂相比日制剂并未显著提高依从性（一年内依从性39%-67%），亟需进一步延长给药间隔。 图2：第二代GLP-1药物的长效化结构策略（日制剂→周制剂）。技术解析：上图展示了从天然GLP-1到各类长效化改造的分子结构演进逻辑。第一代艾塞那肽（Exenatide）直接采用蜥蜴源Exendin-4序列；第二代则呈现三种技术路线：利拉鲁肽（Liraglutide）通过C16脂肪酸酰化实现白蛋白结合（日制剂）；阿必鲁肽（Albiglutide）采用白蛋白融合；度拉糖肽（Dulaglutide）则将GLP-1与IgG4-Fc片段融合；司美格鲁肽（Semaglutide）则通过C18脂肪酸二酸侧链+SNAC吸收增强剂，实现从周制剂到口服片剂的跨越。这三种策略（脂肪酸酰化、大分子融合、SNAC促渗）构成了第二代长效化的技术基石。 图3：Fc融合蛋白的半衰期延长机制（度拉糖肽/TG103技术基础） 技术解析：Fc融合技术主要应用于周制剂（如度拉糖肽、石药TG103），GLP-1通过肽Linker与IgG的Fc段（CH2+CH3结构域）融合，分子量增大至约60kDa（度拉糖肽）或更大，显著降低肾脏清除率。关键机制在于Fc段与血管内皮细胞上的FcRn（新生Fc受体）结合，在内吞后避免溶酶体降解，通过"FcRn回收途径"返回血液循环，半衰期延长至5-7天。石药TG103采用的hyFc（杂交Fc）技术在此基础上进一步优化了纯化与稳定性，但若要突破至月制剂，仍需结合凝胶贮库等缓释手段。 第三代（2022-至今）：抗体偶联与缓释制剂技术的月制剂革命 核心策略：突破肽类本身代谢限制，通过： 抗体-多肽偶联（Peptide-Antibody Conjugate）：利用单抗骨架延长半衰期； 水凝胶/微球贮库（Gel Depot/Microparticle）：皮下形成缓释"仓库"； TransCon技术/FluidCrystal技术：可控释放前药或液晶相凝胶。 目标：实现每月一次（Monthly）乃至每2月一次的给药，半衰期延长至30天以上。 图4：第三代技术解析：TransCon（Transient Conjugation）是Ascendis Pharma开发的平台技术，诺和诺德正是基于此技术开发月制剂GLP-1。其原理为：将GLP-1多肽通过可裂解连接臂（Linker）与载体（如PEG或水凝胶前体）暂时结合形成前药（Prodrug）。注射后，连接臂在生理pH和温度下自动水解，以零级或一级动力学速率缓慢释放活性GLP-1。载体本身无活性，可经肾脏清除。该技术已成功应用于生长激素（Skytrofa，每周一次）与甲状旁腺激素（Yorvipath），实现了"持续系统递送"与"持续局部递送"两种模式，是月制剂最成熟的技术平台之一。 图5：第三代技术解析：Fluidcrystal。Camurus公司基于脂质的原位凝胶即溶致液晶（lyotropic liquidcrystals，LLC），是由两亲性的脂质材料溶解在极性溶剂中形成的体系。当该溶液被注入到皮下时脂质材料与体液接触，其极性“头”与疏水“尾”会与水分子相互作用，最终形成液晶凝胶。其原理是一定浓度的两亲性脂质分散在水溶液中时，会先自组装形成含双连续水区和脂质区的热力学稳定脂质双层，再重组成层状、双连续立方相、六方中间相或胶束立方相的液晶凝胶。层状相具有良好的流动性，良好的通针性满足注射要求；而六方相和立方相黏度较高，具有特殊的通道为药物贮库缓慢释放提供途径。该凝胶系统对亲水性、疏水性及两亲性药物均有较好的包载能力，并且不易被水解，但脂质可被体内的脂肪酸酶降解，因此其含水量通常比较高，释放速度约为1周至1月。石药LiquidGel技术的SYH9017（司美格鲁肽长效注射液）采用的技术类似。 图6：第三代技术解析——溶致液晶。基于分子相互作用的不同流变液晶配方：层状、六角相和立方相。 在研GLP-1RA月制剂对比 Cmurus为诺和诺德开发的司美格鲁肽月制剂CAM2056，2025年11月完成1b，PK/PD数据读出。 1b期研究的顶线结果包括： 与每周一次的司美格鲁肽相比，CAM2056在每月剂量高出四倍的情况下达到了相似的最大血浆浓度（Cmax）。此外，CAM2056达到Cmax的时间更长，且具有适合每月给药的缓释特性。 CAM2056在治疗结束（第85天）时，与每周一次的司美格鲁肽相比，在体重、糖化血红蛋白（A1c）和空腹血糖方面均表现出剂量依赖性的降低，其效果相当或更优。从基线到第85天，CAM2056 10 mg组的平均体重变化为-9.3%，而按照处方信息每周一次服用司美格鲁肽组的平均体重变化为-5.2%。治疗差异为-4.1%（-7.1%，-1.1%），p=0.008。CAM2056在治疗3个月后的体重减轻效果与每周一次服用司美格鲁肽治疗5个月后的效果相似。 在最后一次服用10毫克剂量后，从基线到第85天的平均糖化血红蛋白（A1c）变化为-0.44%。CAM2056与每周一次的司美格鲁肽之间的治疗差异为-0.32%（-0.50%，-0.14%），p<0.001。 尽管与每周一次的司美格鲁肽相比，CAM2056的初始剂量更高且剂量递增更快，但其安全性和耐受性表现良好。仅在起始剂量最高的最后一组中，才显示出不良事件更频繁且更严重的趋势。对于所有其他组别，其安全性与按照处方信息用药的每周一次的司美格鲁肽一致。最常见的不良事件为轻度至中度且短暂的胃肠道不良事件（GI）。本研究中仅报告了有限数量的注射部位反应，且均为轻度且短暂的。在这些组别中，有少数参与者提前停止了治疗：CAM2056组每臂1至2人，而每周一次的司美格鲁肽组为2人（n=16）。 诺和诺德不只押宝一项溶致液晶技术，还投资了transcon技术，多出投注，其目标想显然是不能输。但现在还没结果读出 礼来不甘落后，学诺和诺德和Cmurus合作，首付2.9亿美元，总价8.7亿美元。 石药集团的司美格鲁肽长效注射液SY9017正在开展PK/PD，却已收获阿斯利康的合作了。 揭秘石药185亿美元的缓释注射技术平台 制剂人，有没有蠢蠢欲动

摘要：从1921年胰岛素的首次分离，到如今琳琅满目的单克隆抗体、双特异性抗体乃至抗体偶联药物（ADC），生物制剂已经彻底改变了现代医学的格局。它们不再是简单的天然提取物，而是经过精密设计的“生物导弹”，在治疗癌症、自身免疫病、代谢性疾病等方面大放异彩。这篇文章，我们将一起回顾这场激动人心的“进化史”，看看科学家们如何通过蛋白工程、Fc工程等技术，不断优化这些“大分子药物”，让它们变得更精准、更持久、更安全。 第一部分：从“天然”到“重组”，小蛋白的大革命 一切始于胰岛素。这个由51个氨基酸组成的小蛋白，最初从动物胰腺中提取，不仅产量有限，还容易引起免疫反应。直到重组DNA技术的出现，才实现了人胰岛素的大规模、高质量生产，这是生物制药史上的第一座里程碑。你看，技术的突破直接决定了药物的可及性。 图1：胰岛素的进化之路 类似的成功故事还有促红细胞生成素（Epogen）和粒细胞集落刺激因子（Neupogen），它们分别用于治疗贫血和中性粒细胞减少症。但这些小分子量蛋白有个通病：在体内半衰期太短，容易被肾脏快速清除，患者需要频繁注射，非常不便。 怎么办？科学家们想出了“嫁接”的妙招。比如，把GLP-1（一种降糖激素）与人血清白蛋白或抗体Fc片段融合，就诞生了阿必鲁肽和度拉糖肽这类一周只需注射一次的新药，大大提升了患者依从性。这背后的原理，我们后面会详细说。 第二部分：抗体的“人源化”战争 如果说小蛋白是先锋，那么抗体就是生物制药军团的主力部队。但早期直接用鼠源抗体给人治病，身体会把它当“外敌”攻击，产生抗药物抗体（ADA），导致药效降低甚至副作用。 于是，一场降低免疫原性的“人源化”战争打响了。第一步是制造嵌合抗体，比如英夫利西单抗和利妥昔单抗，它们把老鼠的“识别头”（可变区）接在人的“身体”（恒定区）上。这还不够，进一步的技术把老鼠的识别区也尽可能地“伪装”成人的样子，这就是人源化抗体，像曲妥珠单抗（赫赛汀）就是代表。 图2：治疗性单克隆抗体的各种“版本” 终极目标是全人源抗体。现在我们可以用噬菌体展示等技术，直接从人类基因库里筛选出完全属于人的抗体序列，或者培育出携带人类抗体基因的转基因小鼠来生产抗体。纳武利尤单抗（O药）就是这类技术的结晶。你看，从“像人”到“是人”，每一步都为了更安全。 第三部分：抗体的“心脏”：Fc区域的奥秘 抗体长得像个“Y”，上半部分两个叉负责识别目标（抗原），下半部分的“树干”就是Fc区域。可别小看它，这简直是抗体的“智能心脏”。 首先，Fc决定了抗体的“性格”。IgG1擅长调动免疫细胞去杀伤靶细胞（比如癌细胞），这叫抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）；而IgG4则比较“温和”，适合用于只需要阻断信号、不需要引起杀伤的场合。工程师们现在还能通过定点突变，随意增强或消除这些功能，定制我们想要的抗体。 图3：Fcγ受体在免疫细胞上的表达及其功能 更神奇的是，Fc还是抗体的“长寿秘诀”。它能与体内的新生儿Fc受体（FcRn）结合。这个受体像是个“回收站”，在血液中保护抗体不被降解，从而将抗体的半衰期延长到数周之久。前面提到的白蛋白融合技术，也是利用了白蛋白也能被FcRn回收的特性。理解了Fc，你就掌握了设计长效生物制剂的核心密码。 第四部分：下一代“生物导弹”：更复杂，更精准 有了抗体这个平台，科学家们的想象力彻底放飞了。他们开始设计更复杂的“组合型”药物，我管它们叫“超级生物导弹”。 双特异性抗体是典型代表，它一个抗体能同时结合两个靶点。比如贝林妥欧单抗，一头拉着癌细胞（CD19），一头拉着免疫T细胞（CD3），强行让T细胞精准杀伤肿瘤，威力巨大。现在，这种思路甚至被拓展到自身免疫病的治疗中，前景广阔。 抗体偶联药物（ADC）则像是“精准化疗”。它用抗体作为导航头，后面挂着一个剧毒的小分子化疗药物（payload）。抗体把毒素直接送到肿瘤细胞内部再释放，实现“定点爆破”，大大减少了传统化疗的全身毒性。恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗在乳腺癌治疗上的成功，尤其是后者更优的疗效，直接带动了整个ADC领域的复兴。 还有放射偶联药物，把放射性同位素装在抗体上，进行内照射治疗；以及条件活性抗体，像安装了“保险栓”，只在肿瘤微环境这种特定条件下才被激活，进一步减少副作用。这些创新，都在让治疗变得越来越“聪明”。 第五部分：光环之下，挑战犹存 当然，生物制剂并非完美无瑕。免疫原性风险虽然降低但从未消失，抗药物抗体（ADA）仍是需要密切监测的问题。有些疗法，尤其是强力激活免疫系统的，可能引发凶险的细胞因子释放综合征（CRS），需要医生有丰富的处理经验。 此外，脱靶效应、长期安全性数据的积累、高昂的生产成本，都是摆在科学家和药企面前的现实挑战。每一款新药上市的灿烂光环背后，都是无数次的优化、失败和严谨的验证。 结语： 回顾生物制剂的发展，就是一部从“发现自然”到“设计生命”的微观史诗。早期的药物是“找到什么用什么”，而现在，我们进入了“需要什么就设计什么”的时代。蛋白工程、人工智能辅助设计、新型偶联技术，这些工具让我们有能力针对疾病的复杂机制，定制出多功能的治疗模块。 未来的生物制药，比拼的不仅仅是发现一个靶点，更是工程化设计的能力。如何让药物更精准地抵达病灶、更持久地发挥作用、更聪明地响应人体信号，将是研发的核心。这场关于生命的精密设计竞赛，才刚刚进入最精彩的章节，而最终的受益者，将是每一位患者。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！