Exenatide

索马鲁肽口服递送技术研究进展 来源 《中国药学杂志》 2026年2月 第61卷第4期 作者 胡娜，王静，吕娟丽，吴翠栓，张强 内蒙古医科大学药学院； 北京德立福瑞医药科技有限公司； 北京大学 摘要 笔者检索近几年索马鲁肽口服吸收的研究，分析索马鲁肽口服吸收障碍"诺和诺德的索马鲁肽片（Rybelsus®）的成功经验和目前正在研发的前沿技术，为开发高效低毒"顺应性好的索马鲁肽口服制剂提供参考。大分子多肽索马鲁肽胃肠道稳定性和渗透性差导致口服吸收极差。Rybelsus®加入吸收促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠（SNAC），通过提高胃中pH增加索马鲁肽稳定性和溶解性，从而提高其口服吸收。但Rybelsus®也存在口服吸收低且变异性大"服药条件苛刻/患者顺应性差等缺点，影响临床应用。新型技术如纳米骨架递送系统"自乳化递送系统等能够提高索马鲁肽胃肠道的稳定性和渗透性，从而提高其口服吸收。近年来针对索马鲁肽的各种递送系统，包括已上市Rybelsus®SNAC递送系统、口服纳米骨架递送系统等，能够提高索马鲁肽的口服吸收，为生物大分子的口服递送提供了新的解决方案。 关键词 索马鲁肽；口服吸收；递送技术 _ 正文 _ 自20世纪90年代初胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的生理作用（包括葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进、胃排空抑制及胰高血糖素分泌抑制）被明确以来，GLP-1受体激动剂药物的研发历经了长达30年的技术迭代。上市GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、替尔泊肽等。其中第二代GLP-1类药物索马鲁肽广泛用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，最具市场前景。目前共有3种索马鲁肽市售制剂，包括用于降糖的注射剂（Ozempic）和口服制剂（Rybelsus）、用于减重的注射剂（Wegovy）。 其中，用于成人2型糖尿病适应证的索马鲁肽注射剂（Ozempic®）凭借其脂肪酸侧链修饰与白蛋白结合的特性，生物利用度可达87%，可以实现每周1次皮下注射给药[1]。注射给药是目前治疗性多肽药物给药的主要方式，但这种方式相对难以施用、侵入性给药注射疼痛，易感染等原因导致临床用药不便、患者依从性差等重大缺陷，严重限制临床用药[2]。 口服给药安全性好、使用方便、顺应性好，临床上具有不可替代的作用。2019年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个非胰岛素类、非注射型GLP-1受体激动剂口服索马鲁肽片剂（Rybelsus®），为2型糖尿病治疗提供了突破性选择[3]。但索马鲁肽片剂也存在许多临床缺陷，如胃肠道吸收低（1%左右）、个体变异较大、受食物影响大且必须禁食状态服用以及患者胃肠道反应大、患者顺应性差[4]。目前科研工作者聚焦吸收效率高、食物影响小，患者顺应性更好的索马鲁肽新型口服递送技术的研究。本文分析索马鲁肽口服吸收障碍"诺和诺德的索马鲁肽片（Rybel-sus®）的成功和缺陷，汇总分析近几年关于索马鲁肽口服吸收的相关研究和目前正在研发的前沿技术，为开发高效低毒、顺应性好的索马鲁肽口服制剂提供参考。 1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的理化性质 GLP-1是一种由30个氨基酸组成的肠促胰岛素肽激素。但其天然形式易被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）快速降解，半衰期仅2~3min[5]。为克服这一缺陷，多种GLP-1 RAs通过结构修饰被开发，以提高稳定性和延长作用时间（图1）。 艾塞那肽（exenatide）是第一款FDA批准的短效GLP-1 RAs，与人GLP-1氨基酸序列相差很大，导致半衰期很短，1d需给药2次；利司那肽与艾塞那肽结构类似，C端延长6个赖氨酸残基，但仍为短效药；利拉鲁肽与人GLP-1同源性高达97%，通过在26位赖氨酸残基上连接带有谷氨酸间隔物的C-16脂肪酸和34位用精氨酸代替赖氨酸，半衰期得以延长，仅需每日1次注射，显著提升了患者依从性；阿必鲁肽利用白蛋白实现延长半衰期，由于相对分子质量较大，难以经过肾脏排泄；度拉糖肽采用Fc融合蛋白技术即将GLP-1多肽与抗体Fc片段融合，于2014年首次在美国上市，是一款长效GLP-1受体激动剂，每周给药1次[6]。索马鲁肽在利拉鲁肽结构上进一步优化。首先，将α-氨基异丁酸取代了第8位的丙氨酸，以抵抗二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）的降解；其次，在第26位氨基酸通过间隔基（ADO）连接了一个C-18的脂肪酸链，促进了药物与白蛋白的结合。众所周知，白蛋白的半衰期长达数周之久，26位与白蛋白的广泛结合意味着延长了索马鲁肽的半衰期；最后，为了进一步提高索马鲁肽的结构稳定性，在第34位氨基酸用赖氨酸取代精氨酸[1，7]。因其上述的3处特异性结构修饰，索马鲁肽的消除半衰期提高至150h，皮下注射给药频率可达到每周1次[8-9]。礼来开发的替尔泊肽是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂，半衰期可达到5d（表1）。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 索马鲁肽的概况 2.1 Rybelsus®的获批上市 基于PIONEER临床试验项目，覆盖9500多名2型糖尿病患者，全球首个口服GLP-1受体激动剂（Rybelsus®）的成功获批上市。在Ⅲ期试验中，口服索马鲁肽的降糖效果显著优于西格列汀、恩格列净，与注射型利拉鲁肽相当。基于临床试验结果，索马鲁肽口服片剂于2019年9月获得FDA批准，其适应证为：辅助饮食和运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，起始剂量为3mg，维持剂量7或14mg[10]。 2.2 口服吸收障碍 索马鲁肽作为大分子多肽类药物，具有典型的亲水特性，在生物药剂学分类系统中归类于BCSⅣ类分子（低渗透性和低溶解度）。这类多肽大分子药物在进入胃肠道环境时会面临三重吸收屏障：首先，索马鲁肽摄入时会刺激胃蛋白酶的分泌，在酸性条件下会迅速启动胃中索马鲁肽的分解；其次，在胃酸条件下易使索马鲁肽构象发生改变，使其更具亲水性；再者，索马鲁肽的高相对分子质量（4 113.6），难以穿透胃肠道上皮细胞膜。这些因素影响了索马鲁肽的口服吸收，导致其口服时生物利用度低[11]。 2.3 Rybelsus®的口服吸收机理 2019年，诺和诺德公司通过引进Emisphere公司的Eli-gen®药物递送技术研发出了口服索马鲁肽片剂，这一突破得益于N-[8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠（SNAC）的应用，该吸收促进剂显著提升了索马鲁肽的口服生物利用度。SNAC技术最早应用于许多分子的吸收促进剂，包括维生素B12、肝素、奥曲肽等，导致口服给药后吸收增加[12-13]。 SNAC是一种两亲性分子，具有亲水性和疏水性基团，这种特性使其能够有效嵌入细胞膜，改变胆固醇、磷脂和蛋白质的固有排列完整性，进而增加膜的流动性来促进药物的跨细胞转运。SNAC作为一种理想的跨细胞渗透增强剂，能够协助渗透性差的索马鲁肽透过胃黏膜进入血液，无需肠溶包衣的保护[14-15]。另一方面，SNAC因具有双pKa值特性（pKa1=4.5，pKa2=8.6）展现了独特的局部缓冲能力，当进入胃液后，能够在去质子化的形式下有效中和胃腔中的H+，使药物的局部微环境pH短暂升高至7.0，这一机制既能抑制胃蛋白酶的降解作用维持索马鲁肽分子的构象稳定，从而保护索马鲁肽免受胃肠道恶劣条件的影响；还间接削弱了索马鲁肽的自缔合，有助于维持其单体状态[16-18]。更重要的是，索马鲁肽属于BCSⅣ类分子，其等电点为5.4，在SNAC提供的局部中性环境下溶解度明显升高，增加浓度梯度促进药物的扩散。此外，SNAC在完成其辅助作用后能迅速与索马鲁肽解离，不影响其进入血液中的药理作用[19]。 临床试验显示，使用SNAC技术后，口服索马鲁肽的生物利用度显著提高，患者血糖控制效果与注射剂型相当[20-21]。与传统的吸收促进剂相比，SNAC不仅提高了药物的生物利用度，还减少了胃肠道不良反应，提供了更好的患者依从性。然而，相较于注射剂，口服片剂还存在一些缺陷，亟需改进。 2.4 Rybelsus®的缺陷 2.4.1 生物利用度低 索马鲁肽口服片剂Rybelsus®经研究表明，主要通过胃部吸收，其生物利用度仅为0.4%~1.0%（远低于皮下注射的87%）。因此，接受Rybelsus®的患者，需要每天1次7mg或14mg口服索马鲁肽片剂才能与每周1次0.5mg或1.0mg皮下注射剂达到相似的血药浓度。总之，极低的口服生物利用度导致患者需每日空腹给药以补偿低吸收率，增加了药物的成本和不良反应[22]。 2.4.2 服药条件苛刻 索马鲁肽口服时，食物以及送服水量均会显著影响吸收，造成患者依从性差[23-24]。因为过多的胃内容物和过量的水会过度稀释SNAC，影响在胃环境中对索马鲁肽的保护，不利于其缓冲作用，降低局部浓度，从而显著影响吸收效果。因此，只有在空腹状态下服用、控制送服水量不超过120mL，在给药后等待30min再进食或服用其他药物，才会达到较好的吸收效果，这些严苛的口服用药限制，降低了Rybelsus®临床使用的顺应性。 2.4.3 吸收变异性 索马鲁肽与其他口服药物相比，其生物利用度具有相当高的个体间变异性和个体内变异性（变异系数达到137%）。其中，体质量也是影响索马鲁肽暴露量的关键因素之一。 2.4.4 胃肠道不良反应 口服索马鲁肽在胃内吸收，延缓胃排空可能会导致胃肠道紊乱，主要表现为短暂的、轻至中度的恶心和腹泻，这些不良反应，通常在治疗初期和剂量递增期间发生率较高。 3 目前在研索马鲁肽口服递送系统机制 因此，笔者通过分析索马鲁肽的理化性质和吸收障碍，讨论原研口服片剂Rybelsus®存在的缺陷，寻求更优的索马鲁肽相关口服递送技术，为以索马鲁肽为代表的多肽类大分子药物的口服吸收提供参考，目前研究较多的递送技术主要包括口服纳米骨架递送系统、囊泡药物递送系统、口服微针递送系统等，本文汇总了6种代表性递送技术的设计特点与促吸收机制（表2）。 3.1 口服纳米骨架递送系统 近年来，纳米颗粒被作为口服肽类药物的递送系统，具有巨大的应用潜力（方便且依从性高）。针对索马鲁肽对胃酸和酶的敏感性、渗透性差、生物利用度低等问题，我们团队构建了一种口服纳米骨架递送系统，为许多难溶性药物（如索马鲁肽）的递送提供了高效解决方案。这项技术包括骨架材料介孔二氧化硅和pH敏感性黏附材料，该技术将药物高度分散在二氧化硅等纳米骨架的孔径，同时利用敏感性材料的控释作用和黏附效果，实现了药物在胃肠道中的选择性释放、延长药物在体内滞留时间、保护药物免受胃蛋白酶的降解。 通过正常大鼠糖耐量试验（IPGTT）证明该递送系统应用到索马鲁肽口服给药，具有明显的降血糖效果，增加了口服吸收作用。且与原研药物相比，效果更为显著。 3.2 囊泡药物递送系统 沈阳药科大学团队设计了一种牛奶外泌体-脂质体杂交囊泡递送系统用于索马鲁肽的口服，该系统由功能化脂质体（DSPE-Hyd-PMPC）和天然乳源外泌体（mExos）组成，其混合囊泡具有稳定性、黏液渗透性和pH敏感性。 外泌体是直径最小的细胞外囊泡，具有体积小、细胞毒性低、载药量高和耐受性好等优点，广泛用于疾病的治疗[26-27]。研究人员证明将来源于牛奶的乳源外泌体应用于索马鲁肽，可以使其耐受胃酸、低pH值等恶劣环境并且具有良好的跨膜转运能力，可用作口服索马鲁肽的输送载体以突破索马鲁肽口服生物利用度低的局限性[28]。然而，单纯使用天然牛奶外泌体存在药物装载效率不理想、黏液穿透能力不足等问题，仍具有局限性[29]。 因此，为了提升天然mExos的黏液穿透能力，研究中通过在高度亲水的两性离子聚合物磷酸胆碱（PMPC）和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）之间引入pH敏感的腙键（Hyd），同时利用空肠表面的pH微环境，使得混合囊泡在弱酸环境下具有了自适应表面特性，药物粒径减小、正电荷增加，表面亲水性增强后转疏水，从而实现高效的黏液穿透和细胞摄取。其次，两性离子形成的大量水化层可以有效屏蔽胰蛋白酶的水解，显著提高了膜蛋白的稳定性，将药物的包封效率从天然mExos的13.6%提升至32.7%，并增强了传递效率[30]。 该系统的体外研究表明，混合囊泡在胃肠道环境中具有良好的稳定性以及在不同pH条件优异的黏液穿透能力。体内研究表明，自适应表面特性的混合囊泡在口服给药后展现出优异的降血糖效果和较低的免疫原性。其血糖控制效果与皮下注射组相当，并提升口服生物利用度至8.7%（表3）。 3.3 基于反胶束的自乳化药物递送系统（selfemulsifying drug delivery system，SEDDS） 索马鲁肽作为一种亲水性化合物，难以通过亲脂性生物膜被有效摄取，限制了其口服给药的吸收效率。自乳化药物递送系统可以增强脂质双侧渗透能力，进而改善药物的口服生物利用度。然而，极性分子索马鲁肽难以直接掺入脂质递送系统。 Matthias等使用阳离子（月桂酰精氨酸乙酯，ELA）和阴离子表面活性剂（多库酯，DOC）设计了一种反胶束（RM）用于负载索马鲁肽，然后将其掺入脂质递送系统，进而改善药物的口服生物利用度。其作用机制在于，反胶束可以在非极性溶剂（即脂质递送系统）中，自发形成纳米级聚集体的结构，与传统胶束相反，形成亲水头向内，疏水尾朝外，形成“水核-油壳”的结构，将索马鲁肽负载于RM后，使得亲水的索马鲁肽能够溶于亲脂性溶剂中，从而增强了索马鲁肽黏液凝胶层的渗透能力，提高其稳定性和亲脂性，进而使索马鲁肽能够以完整的形式到达吸收膜。体外细胞实验展现出该技术优异的生物相容性和显著的渗透增强效果。试验结果表明，在0.1%的测试浓度下，含有RM的SEDDS仍能维持Ca-co-2细胞存活率超过75%，同时溶血活性控制在可接受范围内，表明其具有良好的生物安全性。更为重要的是，Caco-2单层细胞渗透实验结果显示，该递送系统可提高索马鲁肽的渗透性至少2倍（图2）[31]。 总之，这一显著的渗透增强效果主要归因于RM独特的结构特性：其形成的纳米级胶束不仅能有效保护药物分子免受胃肠道环境的破坏，还能改善索马鲁肽的跨上皮转运效率。基于RM技术的SEDDS为开发高效、安全的索马鲁肽口服制剂提供了重要的理论依据和技术支持。 3.4 口服结肠靶向递送系统 针对索马鲁肽在胃环境中不稳定的特点，研究人员开发了一种基于3-氨丙基官能化层状硅酸镁（AMP）-索马鲁肽离子纳米复合物的结肠靶向递送系统。该系统采用两层递送结构：内层为AMP与索马鲁肽的纳米复合物；外层采用pH敏感聚合物材料包衣。有研究证实，AMP为阳离子纳米颗粒，是SNAC的优良替代品，可以与索马鲁肽通过静电相互作用形成离子纳米复合物，产生瞬时上皮细胞紧密连接的作用，促进其跨细胞和细胞旁途径药物的摄取。然后进一步使用pH敏感聚合物（如Eudragit®S100）进行包衣，让其在结肠部位释放，借助结肠的低蛋白水解活性、中性pH环境以及对吸收促进剂的高敏感性，使其免受上消化道酸性和酶的降解，从而有效保护药物活性并提高生物利用度[32]。 该系统的体外研究表明，此离子纳米复合物具有pH依赖性特性即在pH值1.2和7.4分别达到20%和62%的药物释放（图3）；在Caco-2细胞中药物的转运量增加了2.5倍且能够暂时且可逆打开Caco-2细胞的紧密连接（图4），有效地改善索马鲁肽在胃肠道恶劣环境中的膜渗透性和代谢稳定性。体内研究在2型糖尿病大鼠模型中，该索马鲁肽复合物不仅产生了有效的血糖控制，还有体重减轻的效果[33]。总之，该递送系统通过结肠靶向递送，避免了药物在胃的酸性环境中的降解，同时促进索马鲁肽的吸收。 3.5 基于胆汁盐修饰的脂质体口服递送索马鲁肽 针对索马鲁肽的胃肠道稳定性差（胃酸环境导致降解，胃蛋白酶水解作用）、肠上皮细胞膜限制转运、生物利用度低等问题，研究人员开发了一种基于胆汁盐修饰的柔性脂质体递送系统用于索马鲁肽的口服递送。脂质体是由一个或多个磷脂双层包裹核心水相形成的球形囊泡，具有独特的两亲性结构，能够包封多疏水性和亲水性化合物，其在高包封率的前提下，兼具保护作用和增强摄取效率的特性，被认为是理想的递送系统。但传统的脂质体对胃酸、胆盐以及胃肠环境中的酶高度敏感，容易导致水溶性药物的泄漏，限制了其应用[34]。 这种柔性脂质体解决了这一问题，该结构不仅能够通过仅为其原始直径十分之一的屏障，还可以通过稳定脂质体结构有效抵抗生理性胆盐的破坏作用，减少药物的渗漏；其表面活性还能降低黏液层的黏度和弹性，增加磷脂双分子层膜的通透性，增加细胞旁路转运以提高药物的吸收。最重要的是，胆汁盐脂质体能通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（AS-BT）介导的途径，选择性地在回肠部位被高效摄取。为了进一步提高胆汁盐脂质体的包封率，研究者还采用右糖旋酐（Dex）作为纳米载体材料，Dex具有优异溶解性、生物相容性、生物降解性和非免疫原性的一方面可以通过多种作用力与索马鲁肽进行相互作用，从而增强药物的构象稳定性。其次，Dex仅被结肠、肝脏、脾脏和肾脏中存在的葡聚糖酶特异性降解，而对常见的淀粉酶如唾液淀粉酶和麦芽淀粉酶具有抗性，进一步增强了药物的结构稳定性。 研究结果表明，包封索马鲁肽的胆汁盐脂质体能发挥40%的降血糖效果，且细胞毒性试验显示其具有良好的口服安全性。总之，该系统提升了索马鲁肽的穿透性、稳定性以及口服生物利用度可以通过这种胆汁酸转运体靶向的递送策略得到实质性改善[35]。 3.6口服微针递送系统微针技术作为一种创新的药物递送系统，已成为解决传统针头恐惧症和实现无痛给药的理想选择。目前，该技术已广泛应用于多种治疗剂的递送，涵盖小分子药物、蛋白质、抗体、DNA、mRNA甚至干细胞[36-39]。 受棘头蠕虫（Acanthocephala）寄生机制的启发，Chen等[19]开发了一种具有动态全向黏附微针系统（dynamic om-nidirectional adhesive microneedle system，DOAMS）的胃滞留装置，用于索马鲁肽的口服递送。这是一种仿生微结构，DOAMS通过模拟棘头蠕虫的独特微结构，使药物持续黏附在胃黏膜表面，该系统还整合了吸收增强剂SNAC，通过双重作用提升索马鲁肽的生物利用度，同时为了避免制剂过早暴露于胃肠道，采用智能胶囊来容纳DOAMS修饰的片剂，即片剂双侧的圆柱形空腔结构在胶囊溶解后实现快速弹射展开后，通过DOAMS的强黏附性使SNAC片剂黏附到组织表面。 值得注意的是，与传统的纤维素片剂相比，DOAMS修饰·的片剂在猪体内表现出显著更高的吸收，见图5。总之，DOAMS通过物理黏附-化学增强协同策略，对索马鲁肽传统剂型进行微米级的修改，突破了传统口服制剂在胃肠递送中的局限性，同时显著提高了给药效率。 5 总结与展望 目前，索马鲁肽是唯一获批用于糖尿病治疗的口服多肽药物，但其临床应用仍面临一定的局限性。因此，开发高效、安全且患者顺应性高的多肽口服递送系统具有重要意义。本文综述了近年来针对索马鲁肽的各种递送系统，包括微针技术、纳米载体、囊泡技术等，这些递送系统针对不同吸收部位（胃、结肠、空肠），对药物的口服吸收进行优化，展现了在多肽类药物在口服递送中的潜力，也为生物大分子的递送提供了新的解决方案。 未来，随着生物材料、纳米技术和制剂工艺的不断进步，这些递送系统有望克服传统给药方式的局限性，如低生物利用度、患者依从性差等问题。此外，基于个性化医疗的需求，智能化、靶向性和可控释放的递送系统将成为研究热点。这些创新技术不仅为索马鲁肽的递送提供了参考依据，也为其他多肽类药物和生物大分子的开发开辟了广阔前景，有望推动疾病治疗的突破性进展。 参考文献 详见 《中国药学杂志》 2026年2月 第61卷第4期 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容