01GLP-1/GLP-1R的生物学特性GLP-1的结构与表达调控● GLP-1的来源与结构:主要由肠道L细胞、胰岛α细胞和孤束核神经元分泌,是前胰高血糖素经酶解后产生的肽类激素,与胰高血糖素有约50%的同源性,有GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)两种活性形式。● GLP-1的表达调控①相关受体激活:短链脂肪酸(SCFAs)激活GPR41和GPR43受体、单酰甘油激活GPR119受体、胆汁酸激活GPBA-R受体、鸟苷和尿鸟苷激活鸟苷环化酶(GC-C)受体等,均可促进GLP-1分泌。②肠道菌群结构:菌群失衡会减少SCFAs生成,削弱激活SCFAs受体的能力,影响GLP-1分泌,导致糖脂代谢异常。③天然产物:通过激活苦味受体、GPR-120等靶点,促进GLP-1分泌或增强其信号,可作为GLP-1RAs的替代或辅助治疗,安全性高且副作用少,适合长期管理代谢疾病。表1 对GLP-1具有调节作用的天然产物④饮食因素:高脂饮食会降低肠道产生GLP-1的上皮细胞密度和相关转录因子表达。⑤手术因素:Roux-en-Y胃旁路手术可使人类和动物模型餐后GLP-1浓度显著增加,可能与肠道L细胞数量增加或分泌增加有关。⑥其他因素:钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)缺失会损害由葡萄糖触发的GLP-1和GIP峰值水平。GLP-1R的生物学特性● GLP-1R的结构特征:属于G蛋白偶联受体(GPCR),具有典型的七跨膜结构,包含细胞外N端结构域(NTD,负责配体结合)和跨膜结构域(TMD,负责触发受体激活后的信号传导)。● GLP-1R的组织分布:广泛表达于胰腺α、β、δ细胞,以及肠道、胃、心脏、肾脏、中枢神经系统等组织,介导多种生理效应。其中,胰腺β细胞上的GLP-1R是调节胰岛素分泌的关键靶点,而中枢神经系统中的GLP-1R则参与食欲控制和血糖调节。02GLP-1/GLP-1R的功能与信号调控GLP-1/GLP-1R的生理功能●调节血糖:以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放,维持血糖稳定。图1 GLP-1/GLP-1R促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放的作用机制●能量代谢:作用于下丘脑神经元,减少食物摄入,并激活棕色脂肪组织产热,促进脂质氧化。●心血管保护:改善血管内皮功能,降低血压和血脂,减少动脉粥样硬化风险。●神经保护:促进神经元存活,抑制炎症和氧化应激,可能改善认知功能。●骨骼与肌肉调节:抑制破骨细胞活性,促进成骨细胞分化,并改善肌肉胰岛素敏感性。●其他作用:可延缓胃排空、抑制食欲,减少食物摄入,从而有助于体重减轻。GLP-1/GLP-1R的作用机制与信号调控●GLP-1/GLP-1R的相关信号通路:通过G蛋白介导cAMP生成,激活PKA、EPAC等下游分子,调控胰岛素分泌、细胞存活和炎症反应;还可通过PI3K/Akt通路促进葡萄糖摄取和β细胞增殖。图2 GLP-1/GLP-1R的相关信号通路●GLP-1/GLP-1R对胰腺细胞的作用①β细胞:GLP-1R激活后通过Gαs蛋白升高细胞内cAMP,激活PKA,促进胰岛素基因表达及分泌;同时通过PI3K/Akt通路促进β细胞增殖、抑制凋亡,增加β细胞数量。图3 GLP-1/GLP-1R促进β细胞增殖、抑制凋亡的作用机制②α细胞:GLP-1R直接作用于α细胞,通过PKA抑制P/Q型Ca²⁺通道,减少胰高血糖素分泌;此外,β细胞分泌的胰岛素和δ细胞分泌的生长抑素(通过旁分泌)也可间接抑制α细胞功能。③δ细胞:GLP-1R激活促进生长抑素分泌,通过抑制α细胞和β细胞的激素释放,形成多层抑制机制。图4 GLP-1/GLP-1R在α细胞、β细胞和δ细胞上降低血糖的作用机制●GLP-1/GLP-1R的信号调控:microRNA(miRNA)通过结合GLP-1R的3'UTR区域,调控其表达及下游信号通路。表2 miRNA在调节GLP-1/GLP-1R信号传导中的作用03GLP-1RAs的分类与作用机制GLP-1RAs的优势GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)的结构与天然GLP-1存在差异,不易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解,作用时间延长,是一类新型降糖药物。相比其他非胰岛素降糖药,能有效降低血糖和糖化血红蛋白(HbA1c),还能保护心血管、神经系统和肾功能,且不引起低血糖和体重增加。表3 非胰岛素降糖药的作用特点GLP-1RAs的分类●短效激动剂:如贝那鲁肽(Beinaglutide)、艾塞那肽(Exenatide)等。需每日注射2-3次,主要通过显著减慢胃排空,减少葡萄糖吸收,从而降低餐后血糖。●长效激动剂:能持续增强胰岛素分泌、降低胰高血糖素水平,降低空腹血糖并显著减重。①每日一次:利拉鲁肽(Liraglutide)、利西拉来(Lixisenatide),半衰期13-24小时。②每周一次:司美格鲁肽(Semaglutide)、度拉糖肽(Dulaglutide),半衰期长达100小时以上。●新型多靶点激动剂:替尔泊肽(Tirzepatide,GLP-1R/GIPR双靶点)、瑞他鲁肽(Retatrutide,GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点),在降糖和减重上效果更优。表4 GLP-1RAs在临床试验中的疗效和安全性概述GLP-1RAs的作用机制● 依赖GLP-1受体途径:与GLP-1受体结合形成复合物,激活G蛋白,进而激活腺苷酸环化酶,催化生成环磷酸腺苷(cAMP),激活蛋白激酶A等一系列蛋白,影响离子通道、催化下游蛋白磷酸化,发挥多种生物学效应。①cAMP/PKA通路:激活CREB,促进胰岛素基因表达和分泌。②ERK1/2通路:调控细胞增殖与存活,改善β细胞功能。③AMPK通路:促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化,增强胰岛素敏感性。图5 GLP-1RAs的作用机制● 非依赖GLP-1受体途径:①与其他同源受体结合:可能与胰高血糖素受体超家族、胰岛素受体、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体等结构相似的受体结合发挥作用。②与代谢产物的作用:GLP-1的代谢产物如GLP-1(9-36)、GLP-1(28-37)等,可独立于GLP-1受体发挥生物学功能,如在心肾保护中起作用。③与感觉神经元相互作用:作用于表达GLP-1受体的感觉神经元,通过神经传导对其他器官产生生物学效应。表5 不同类型的GLP-1RAs的比较GLP-1RAs对免疫细胞的影响●巨噬细胞①促进M2型极化:GLP-1RAs可促进巨噬细胞向抗炎性M2表型极化,抑制STAT1并激活STAT3,减少促炎因子(如IL-12、TNF-α)分泌,削弱抗肿瘤免疫及疫苗反应。②影响迁移与功能:GLP-1RAs通过cAMP-PKA-STAT3通路增强M2巨噬细胞迁移至炎症部位,可能干扰抗原呈递细胞向淋巴结的迁移。③肝脏巨噬细胞调控:在非酒精性脂肪肝模型中,GLP-1RA可通过极化肝巨噬细胞(库普弗细胞)减轻炎症,但可能抑制局部免疫响应。● T淋巴细胞与NK细胞①Tregs细胞诱导与功能增强:GLP-1RAs可促进Tregs细胞增殖,抑制Th17细胞分化,通过PD-1/PD-L1通路增强免疫抑制,可能降低疫苗诱导的效应T细胞反应。②T细胞无能与耗竭:GLP-1RAs可激活GLP-1R诱导T细胞耗竭标志物表达,抑制TCR激活后的增殖和细胞因子分泌。③iNKT细胞抑制:在银屑病患者中,GLP-1RAs可减少皮肤中不变自然杀伤T(iNKT)细胞数量及细胞因子(IFN-γ、IL-4)分泌,可能影响病毒疫苗的糖脂抗原应答。④肠道T细胞调控:GLP-1RAs可抑制肠道上皮内淋巴细胞(IELs)的细胞因子表达,减轻全身及肠道炎症,但可能削弱口服疫苗依赖的局部T细胞反应。● 其他免疫细胞①中性粒细胞与嗜酸性粒细胞:正常情况下GLP-1R表达量低,但GLP-1RAs可抑制其活化,减少CD11b表达及IL-4、IL-13释放,可能影响局部炎症微环境。②树突状细胞(DC):GLP-1RAs可能通过抑制TLR介导的细胞因子释放(如TLR1-5、7-9),削弱DC的抗原呈递能力。GLP-1RAs对其他系统的影响GLP-1RAs通过调节自主神经系统、脂肪、肌肉及肝脏等的代谢信号,形成跨系统的免疫调节网络。● 自主神经系统调控:GLP-1RAs通过中枢神经系统(如后脑、下丘脑)调节自主神经对淋巴结的支配,影响神经递质(如去甲肾上腺素)释放,进而调控免疫细胞活化与迁移。● 脂肪组织:GLP-1RAs促进脂肪细胞棕色化、增加UCP1表达,减轻内质网应激与炎症,同时降低瘦素水平。● 肌肉:GLP-1RAs导致的肌肉萎缩可能影响抗原储存和局部免疫细胞募集。● 肝脏:GLP-1RAs可通过AMPK通路抑制肝脏脂质合成,可能间接影响免疫细胞代谢。● 凝血功能:GLP-1RAs激活血小板GLP-1R可抑制血栓形成,降低疫苗相关凝血不良反应风险。● 延缓胃排空:GLP-1RAs可降低胃窦和十二指肠收缩力、增加幽门张力,抑制迷走神经胆碱能功能,通过回肠制动机制延缓胃排空,延长食物在胃和小肠的停留时间,降低餐后血糖水平。● 调节食欲和饱腹感:GLP-1RAs作用于下丘脑弓状核表达POMC/CART的神经元,直接刺激这些神经元并间接抑制NPY和AgRP神经传递,增加饱腹感、减少饥饿感,从而降低能量摄入,促进体重减轻。图6 GLP-1RAs的生物学效应04GLP-1RAs在多领域的临床应用改善代谢相关疾病● 2型糖尿病(T2D)①作用机制:可显著降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平,改善β细胞功能,以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放,还能延缓胃排空、抑制食欲,从而降低血糖。②临床效果:度拉糖肽治疗52周后,患者HbA1c可降低1.5%左右;司美格鲁肽能使HbA1c降低1.8%-2.4%,且降糖效果优于部分传统降糖药物。● 肥胖①作用机制:作用于中枢神经系统,抑制食欲,同时延缓胃排空,增加饱腹感,减少热量摄入,能有效减轻体重。②临床效果:利拉鲁肽3.0mg剂量可使体重下降8%-10%;司美格鲁肽在临床试验中,患者体重可降低15%以上,且减重效果在不同人群中均有体现。● 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)①作用机制:通过改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢、减轻肝脏炎症和氧化应激,减少肝脏脂肪堆积,改善肝功能。②临床效果:在动物模型和临床研究中,均显示出对NAFLD的有益作用。例如,替尔泊肽可使肝脂肪含量降低20%-30%;利拉鲁肽能改善肝功能指标,如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。● 多囊卵巢综合征(PCOS):能减轻体重和肥胖,改善胰岛素抵抗和高雄激素血症,恢复发情周期和卵巢形态,提高妊娠率,减轻肝脏和心血管异常。图7 GLP-1RAs对PCOS的有益影响癌症(存在争议)● 作用机制①直接作用:部分肿瘤细胞(如子宫内膜癌、口腔鳞癌细胞)表达GLP-1R,GLP-1RAs可直接抑制其增殖或诱导凋亡。②间接作用:通过调节宿主代谢微环境,如降低胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平,减少促肿瘤信号;或通过抗炎、抗氧化应激作用,抑制肿瘤进展。图8 GLP-1RAs(Liraglutide和Exendin-4)在癌症中的作用机制表6 GLP-1RAs在不同类型癌症中的作用● 动物模型中的抗肿瘤效应①子宫内膜癌:替尔泊肽在肥胖诱导的子宫内膜癌小鼠模型中,显著降低肿瘤重量,且无论小鼠是否喂食高脂饮食,效果均成立。②乳腺癌:司美格鲁肽在乳腺癌原位移植模型中,减少肿瘤体积及肝转移,并通过增强抗肿瘤免疫反应(如促进T细胞浸润)发挥作用。③胰腺癌与三阴性乳腺癌:瑞他鲁肽在胰腺癌模型中降低肿瘤体积,且与吉西他滨联合使用时效果更显著;在肥胖型三阴性乳腺癌模型中,通过抑制YAP蛋白的糖基化与泛素化交互作用,克服治疗耐药性。④口腔鳞癌:司美格鲁肽可剂量依赖性抑制口腔鳞癌细胞的增殖、迁移和存活,机制与P38/MAPK信号通路抑制相关。⑤前列腺癌:多项种研究表明,与磺酰脲类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂及胰岛素相比,GLP-1RAs显著降低前列腺癌的发生率。表7 GLP-1RAs在体外研究中对癌症的影响表8 GLP-1RAs在体内研究中对癌症的影响● 潜在风险:动物实验提示可能增加甲状腺髓样癌和甲状腺癌的风险,但临床证据尚不明确,需进一步研究。免疫介导炎症性疾病(IMIDs)● 炎症性肠病(IBD):GLP-1RAs可通过抑制NF-κB、PI3K/AKT等促炎通路,促进IL-22分泌,调节肠道菌群(如增加乳酸杆菌)及增强肠屏障功能(上调紧密连接蛋白)来改善肠道炎症。● 银屑病(PsO):GLP-1RAs通过增加iNKT细胞比例、抑制γδT细胞浸润,下调皮损处IL-17、IL-23等促炎因子发挥作用。临床研究表明,利拉鲁肽、司美格鲁肽等可显著降低PASI评分,改善皮损,且减重与抗炎效应可能协同起效。● 类风湿关节炎(RA):体外研究发现,GLP-1RAs能抑制RA患者成纤维样滑膜细胞的p38/MAPK、NF-κB通路,减少ROS及MMPs生成,缓解细胞氧化应激与炎症损伤,但目前缺乏临床研究验证其疗效。表9 GLP-1RAs对IMIDs影响的人体体外研究表10 GLP-1RAs对IMIDs影响的人体体内研究神经退行性疾病● 阿尔茨海默病(AD)①作用机制:减少APP/PS1小鼠模型中的β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结,改善记忆障碍,降低AD相关炎症蛋白水平,可能通过调节神经炎症和促进神经元存活发挥作用。②临床效果:动物实验显示,利拉鲁肽可减少APP/PS1小鼠模型中的β-淀粉样蛋白沉积,改善认知功能;lixisenatide在部分临床研究中对AD患者的认知功能有改善趋势,但临床证据尚需进一步积累。● 帕金森病(PD)①作用机制:能减少MPTP诱导的小鼠多巴胺能神经元退化,抑制α-突触核蛋白聚集,改善运动功能,可能与抗氧化、抗炎和促进神经元保护信号有关。②临床效果:利拉鲁肽在早期PD患者的临床试验中,对运动功能有一定改善作用;利司那肽也显示出延缓PD进展的潜力,但大规模、长期的临床研究仍需开展。● 亨廷顿病(HD):GLP-1RAs可减轻3-硝基丙酸诱导的大鼠HD模型的神经行为异常和组织病理改变,延长小鼠生存时间。图9 GLP-1RAs对神经系统的影响心血管疾病● 动脉粥样硬化①作用机制:可减轻血管壁炎症,抑制巨噬细胞泡沫细胞形成,减少动脉粥样硬化斑块破裂,改善脂蛋白和脂质异常,降低心血管疾病风险。②临床效果:多项研究表明,GLP-1RAs可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)10%-15%,减少甘油三酯水平。如利拉鲁肽可使主要不良心血管事件(MACE)风险降低13%;司美格鲁肽在心血管结局试验中,显著降低了心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点风险。图10 GLP-1RAs对颈动脉体活化的影响● 心力衰竭①作用机制:减轻心肌纤维化和肥厚,减少心外膜脂肪沉积,降低炎症介质释放,改善心肌能量代谢。②临床效果:司美格鲁肽在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中,可改善症状和运动功能,提高生活质量评分;利拉鲁肽也被发现对心力衰竭患者的心脏功能有一定保护作用。图11 GLP-1RA、双重或三重激动剂的心血管益处表11 GLP-1RAs对CVD结局影响的临床试验肌肉骨骼系统疾病● 骨质疏松①作用机制:抑制破骨细胞生成,促进成骨细胞增殖和分化,增加骨形成,减少骨吸收,降低骨折风险。②临床效果:艾塞那肽可提高去卵巢大鼠的骨密度,增加骨小梁数量和厚度;利拉鲁肽在部分研究中显示出对骨代谢的有益影响,降低骨折风险。图12 GLP-1RAs对破骨细胞和成骨细胞的影响● 骨关节炎(OA)①作用机制:抑制软骨细胞凋亡,减轻炎症反应,减少关节软骨降解酶的表达,如基质金属蛋白酶(MMPs)和ADAMTS5,从而保护关节软骨。②临床效果:动物实验表明,利拉鲁肽可减轻大鼠OA模型的关节炎症和软骨损伤,降低OARSI评分;在人类研究中,GLP-1RAs对OA患者的疼痛和关节功能有改善作用。图13 GLP-1RAs对肌肉骨骼系统的影响缺血再灌注损伤(IRI)● 心肌缺血再灌注损伤(MIRI):GLP-1RAs可改善心肌梗死后小鼠的生存状况,减少梗死面积和心脏破裂,减轻离体心脏的IRI,促进梗死心肌血管生成,改善心脏功能。● 脑缺血再灌注损伤(CIRI):GLP-1RAs能减少大鼠全脑缺血再灌注模型的梗死面积,改善神经行为功能,降低氧化应激、凋亡标志物和炎症因子水平。● 肝缺血再灌注损伤(HIRI):GLP-1RAs可降低小鼠血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平,减少炎症细胞因子,抑制巨噬细胞向促炎表型极化。● 其他器官IRI:GLP-1RAs对肾脏、肠道、胃等器官的IRI也有保护作用,可改善肾功能,减轻组织损伤和细胞凋亡。物质使用障碍● 酒精使用障碍(AUD):GLP-1RAs可显著减少大鼠的酒精消耗量,抑制小鼠寻求酒精的动机,改善AUD患者症状。● 尼古丁使用障碍:GLP-1RAs可降低小鼠尼古丁消耗量,减少大鼠尼古丁自我给药和寻求动机,改善戒断症状。● 阿片类药物使用障碍:GLP-1RAs可减少大鼠芬太尼、海洛因自我给药和寻求动机,抑制羟考酮自我给药行为。其他疾病● 肾脏疾病①作用机制:减轻缺血和肾毒性物质诱导的急性肾损伤,延缓慢性肾病进展,改善肾功能,减少蛋白尿。②临床效果:在动物实验中,GLP-1RAs可降低血清肌酐和尿素氮水平,减轻肾脏组织损伤(如肾小球硬化和肾小管纤维化);部分临床研究显示,利拉鲁肽和司美格鲁肽对糖尿病肾病患者的肾功能有保护作用,减少蛋白尿排泄。图14 GLP-1RAs的肾脏保护机制表12 GLP-1RAs和肾脏炎症的临床前研究● 肠道微生物群①作用机制:改变肠道微生物群组成,改善微生物群失调,可能通过调节肠道菌群发挥对代谢和其他疾病的有益作用。②临床意义:肠道微生物群的改善可能与GLP-1RAs的降糖、减重效果及对其他疾病的治疗作用相关,但具体机制仍需深入研究。● 器官移植①作用机制:延长移植物存活时间,减轻心脏移植血管病变和纤维化,可能通过调节T细胞功能抑制排斥反应。②临床前景:动物实验显示,GLP-1RAs可延长心脏移植物的存活时间,但目前相关研究较少,缺乏足够临床证据。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月,是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司,拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务,彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目!protocol 获取 / 产品咨询邮箱|find@renyubio.com电话|19136178673地址|成都市经开区科技产业孵化园关注我们,小编将持续更新相关内容~参考文献Miousse IR. 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