Exenatide

欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读： 摘要 肥胖是一种全球性流行病，会引发多种健康并发症，包括心血管疾病、2型糖尿病、癌症和神经精神疾病。过去二十年的研究极大地增加了我们对体内能量平衡的中枢和外周机制的了解。体内平衡机制涉及多个组成部分，包括起源于下丘脑和脑干的神经元回路，以及外周产生的饱腹感、饥饿感和肥胖信号。与肥胖同时发生的是，调节食物摄入享乐方面的奖励机制会凌驾于饮食的体内平衡调节之上。关于肥胖的治疗，药物单一疗法主要集中在单一蛋白质靶点上，但疗效有限。多靶点方法可能会带来更大的益处。本综述概述了调节能量平衡的体内平衡和奖励机制、肥胖的潜在治疗靶点以及当前的治疗选择，包括正在临床开发中的候选疗法。 1. 引言 肥胖是一种复杂的医学状况，其特征是由于高能量密度食物摄入量增加和身体活动减少导致过度、异常的脂肪堆积。肥胖率的急剧上升归因于遗传易感性、环境因素以及久坐生活方式。2009-2010年期间，美国成年男性和女性肥胖率约为36%。根据当前趋势预测，到2050年，成年男性肥胖率将增至60%，成年女性肥胖率将增至40%。2013年对全球疾病负担的系统分析显示，全球6.71亿肥胖个体中，超过50%生活在10个国家，包括美国、中国、印度、俄罗斯、巴西等。 肥胖是代谢综合征（metabolic syndrome）的主要促成因素，增加了心血管疾病、2型糖尿病和中风的风险。肥胖还会增加某些类型癌症的风险，对子宫内膜癌和食管腺癌的致癌贡献率高达40%。此外，肥胖人群中神经精神疾病（特别是痴呆、抑郁和焦虑）的患病率增加。 治疗肥胖采用多种方法和策略，包括生活方式改变、减肥手术和药物治疗。鉴于生活方式干预和减肥手术的局限性，药物治疗方法是治疗肥胖症的重要选择。 2. 能量平衡的稳态调节（Homeostatic Regulation of Energy Balance） 肥胖是长期正能量平衡的结果。稳态（homeostasis）是通过生理过程的调整来维持能量平衡的平衡状态。中枢和外周机制都参与了体重设定点的维持。下丘脑和脑干内不同的神经回路和信号分子调节能量平衡。 2.1. 中枢机制（Central Mechanisms） 下丘脑神经回路被认为是能量稳态的主要调节者，其中包括位于脑第三脑室腹侧的弓状核（arcuate nucleus）。 2.1.1. 弓状核：促食欲和抑食欲系统 在弓状核内，一个神经元亚群表达促食欲肽，包括神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）和刺鼠相关蛋白（agouti-related protein, AgRP）。神经肽Y的促食欲作用主要由室旁核内的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）Y1和Y5介导。 弓状核神经元的另一个亚群表达厌食性肽，包括α-黑素细胞刺激激素（alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）和可卡因及苯丙胺调节转录物（cocaine- and amphetamine-regulated transcript, CART）。从前体激素阿黑皮素原（proopiomelanocortin, POMC）裂解后，α-MSH与黑皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor, MC4R）结合。MC4R突变与人类病态肥胖有关。在饮食诱导肥胖（diet-induced obesity, DIO）的非人灵长类动物模型中，用MC4R肽激动剂RM-493进行慢性治疗，可使食物摄入量减少，体重减轻。 2.1.2. 下丘脑外侧区：促食欲系统 在下丘脑外侧区/穹窿周区，二级神经元表达促食欲神经肽，即食欲素（orexin，又称下丘脑分泌素hypocretin）和促黑素细胞激素（melanin-concentrating hormone, MCH）。食欲素激活两种GPCR亚型：食欲素-1受体（orexin-1 receptor, OX1R）和食欲素-2受体（orexin-2 receptor, OX2R）。MCH通过MCH1受体（MCH1 receptor, MCH1R）和MCH2受体（MCH2 receptor, MCH2R）发挥作用。MCH1受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性。 2.1.3. 室旁核：厌食系统 室旁核（paraventricular nucleus）神经元表达厌食肽，包括促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）以及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。BDNF可能在MC4R下游调节能量稳态。 2.1.4. 后脑机制（Hindbrain Mechanisms） 后脑神经元整合行为、自主神经和内分泌反应以调节能量平衡。单胺类神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和5-羟色胺（serotonin, 5-HT）在脑干中合成并调节食物摄入。5-HT2C受体（5-HT2C receptor）和5-HT6受体（5-HT6 receptor）是与能量平衡相关的主要亚型。PRX-07034是一种5-HT6受体拮抗剂，在饮食诱导肥胖大鼠中减少了食物摄入量并降低了体重。 2.2. 内源性大麻素（Endocannabinoids）：能量平衡的中枢和外周调节 内源性大麻素与能量平衡的中枢和外周调节有关。花生四烯乙醇胺（anandamide, AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）是大脑中的主要内源性大麻素，作为逆行信使激活突触前大麻素-1受体（cannabinoid-1 receptor, CB1）。利莫那班（rimonabant）是一种CB1反向激动剂，曾用于治疗肥胖，但因增加精神事件风险而退出市场。外周CB1受体可作为治疗脂肪肝和血脂异常的选择性靶点。 2.3. 外周产生的饱腹感、饥饿感和肥胖信号 2.3.1. 胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK） CCK在脂肪或蛋白质吸收后从近端肠道的I细胞释放，通过CCK-A受体（CCK-A receptor）和CCK-B受体（CCK-B receptor）介导饱腹感信号。 2.3.2. 胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1） GLP-1由远端小肠的L细胞合成，通过GLP-1受体（GLP-1 receptor）介导食欲控制。艾塞那肽（exenatide-4）和利拉鲁肽（liraglutide）是GLP-1受体激动剂。 2.3.3. 肽YY（Peptide YY, PYY） PYY由远端小肠的L细胞释放，通过Y2受体（Y2 receptor）产生食欲抑制作用。 2.3.4. 胰淀素（Amylin） 胰淀素与胰岛素一起从胰腺β细胞释放，通过在脑干中的作用减少食物摄入量。普兰林肽（pramlintide）是胰淀素的合成类似物。 2.3.5. 油酸乙醇酰胺（Oleoylethanolamide, OEA） OEA作为饱腹感信号，通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-α）发挥作用。 2.3.6. 胃饥饿素（Ghrelin） 胃饥饿素是一种促食欲肽，与胃饥饿素受体（growth hormone secretagogue receptor 1A, GHSR1A）结合。胃饥饿素受体拮抗剂具有治疗潜力。 2.3.7. 瘦素（Leptin） 瘦素由白色脂肪细胞产生，通过激活瘦素受体（leptin receptor）减少食物摄入量和体重。米替福辛（metreleptin）是重组人瘦素。 2.3.8. 胰岛素（Insulin） 胰岛素通过刺激胰岛素受体（insulin receptor）引起食物摄入量和体重下降。 2.3.9. 脂联素（Adiponectin） 脂联素可降低体重和血浆脂质水平，通过脂联素受体1（adipoR1）和脂联素受体2（adipoR2）发挥作用。 3. 食物摄入的非稳态享乐调节（Non-homeostatic Hedonic Regulation of Food Intake） 大脑奖赏系统在进食行为中起主要作用。食物的享乐特性可刺激非稳态进食，尽管能量需求已得到满足，这会导致体重增加和肥胖。 3.1. 多巴胺（Dopamine, DA） 多巴胺调节食欲和受食物驱动的行为。美味食物的摄入会导致伏隔核和背侧纹状体多巴胺释放。多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）调节多巴胺水平。溴隐亭（bromocriptine）是一种D2受体激动剂，可减少体脂并改善胰岛素功能。 3.2. 阿片类药物：μ-阿片受体的作用 μ-阿片受体（mu-opioid receptor, μ-OR）信号传导在非稳态享乐性食物摄入中起作用。GSK1521498是一种选择性μ-阿片受体拮抗剂，降低了高脂肪和高蔗糖含量产品的享乐评分。纳曲酮（naltrexone）是非选择性阿片受体拮抗剂。 3.3. 内源性大麻素 内源性大麻素调节食物摄入的享乐方面。大麻素-2受体（cannabinoid-2 receptor, CB2）可能在非稳态享乐性食物摄入中起作用。 4. 稳态与非稳态享乐机制之间的相互作用 4.1. 肥胖信号：瘦素和胰岛素 瘦素和胰岛素不仅调节饱腹感和新陈代谢，还会降低食物奖赏。腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）瘦素受体信号调节多巴胺活性。 4.2. 饥饿信号：胃饥饿素 胃饥饿素调节多巴胺奖赏回路，促进享乐性食物消费。腹侧被盖区-伏隔核多巴胺信号介导胃饥饿素对食物奖赏寻求的影响。 4.3. 饱腹感信号：GLP-1 GLP-1受体在腹侧被盖区和伏隔核中表达。孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）中GLP-1受体的激活通过调节中脑边缘多巴胺活性来降低食物奖赏。 4.4. 食欲肽与MCH 食欲肽-1受体（OX1R）信号传导在恢复对美味食物的寻求行为中起作用。MCH-1受体（MCH1R）在线索增强的美味食物进食中发挥作用。 5. 肥胖与饥饿信号：药物滥用易感性 肥胖信号调节中脑边缘多巴胺奖赏回路。高脂饮食且表现出胰岛素抵抗的大鼠中尼古丁奖赏加剧。中枢胃饥饿素信号传导与酒精奖赏有关。 6. 肥胖症的药物治疗（Pharmacotherapy for Obesity） 6.1. 已批准的抗肥胖药物 表1 已批准的抗肥胖药物 6.2. 处于临床开发阶段的抗肥胖药物 表2 临床开发中的抗肥胖治疗药物 6.3. 潜在抗肥胖候选药物和靶点 表3 抗肥胖治疗候选药物和靶点 7. 抗肥胖药物研发面临的挑战 在安全性方面，FDA要求抗肥胖药物不得对心血管功能产生不利影响。对于作用于中枢的候选药物，精神方面的不良事件、滥用可能性以及依赖和戒断都是潜在的安全问题。 FDA对抗肥胖药物治疗1年后体重减轻的标准定义为与安慰剂对照相比体重减轻≥5%。一种有效的体重管理产品应能改善血压、血脂、血糖或其他代谢并发症。 由于反调节作用，机体对药物单一疗法的抗肥胖作用会产生耐受性。因此，药物研发已转向多靶点方法。联合疗法被认为通过协同作用提高疗效，可抵消代偿机制、减少不良反应并提高低剂量组合的耐受性。 图1调节食物摄入的稳态和非稳态享乐因素。中枢和外周信号分别在双线的上方和下方给出。“个”表示食欲促进因子诱导的食物摄入量增加(也由下划线表示)。“ \”表示食欲抑制因子诱导的食物摄入量减少。食欲促进信号增加促进肥胖的发展，食欲抑制信号增加抑制肥胖的发展。 8. 结论 过去二十年的研究极大地推进了我们对能量平衡所涉及的中枢和外周机制的认识。除了稳态系统外，针对非稳态机制可能有助于改善由奖励驱动的不良适口性食物消费。鉴于肥胖的发生和维持涉及多种中枢和外周机制，联合疗法可能比单一疗法带来更大且更持久的体重减轻。目前，FDA已批准两种联合产品（Qsymia®和Contrave®）用于治疗肥胖症。未来不仅关注中枢，还关注控制能量消耗的外周靶点的研究，可能会提供新的治疗策略。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。