Fexagratinib

点击蓝字，关注我们 编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会将于当地时间2月13日~15日在美国旧金山举行，将展示该领域最具创新性的科学进展，并探讨泌尿男生殖系肿瘤未来的治疗方向。 近年来，中国泌尿肿瘤领域的研究及临床实践发展迅速，本次ASCO GU大会更是有70余项的中国专家研究入选。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特将入选大会的相关研究进行汇总，将分为前列腺癌篇、尿路上皮癌篇、肾癌篇等3部分进行展示。本期为入选的30余项尿路上皮癌相关研究（分为口头报告、壁报和进展中研究3个部分），如有遗漏或错误，欢迎广大读者提醒及指正。 尿路上皮癌 时间：2月14日（当地时间） 口头报告地点：Level 3, Ballroom 研究壁报地点：Level 1, West Hall 口头报告 摘要号：665 英文标题：Neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus perioperative toripalimab in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with HER2 expression：Updated efficacy and safety results from the phase II RC48-C017 trial. 中文标题：对于HER2表达的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，使用维迪西妥单抗新辅助治疗，联合特瑞普利单抗围术期治疗：II期RC48-C017试验的最新疗效和安全性结果 讲者：盛锡楠教授 北京大学肿瘤医院 口头报告时间：08:57-09:07（当地时间） 摘要号：657 英文标题：Nectin-4 targeted ADC, SHR-A2102, in patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma: A phase 1 study 中文标题：Nectin-4靶向的ADC药物SHR-A2102，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的1期研究 讲者：唐碧霞教授 北京大学肿瘤医院 口头报告时间：13:36-13:46（当地时间） 研究壁报 摘要号：673 英文标题：Postoperative adjuvant treatment of HER2 overexpression in upper urinary tract urothelial carcinoma with the combination of disitamab vedotin and toripalimab：A real-world retrospective study. 中文标题：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于HER2过表达上尿路尿路上皮癌术后辅助治疗：一项真实世界回顾性研究 讲者：张顺教授 南京鼓楼医院 摘要号：688 英文标题：Predictive value of neoadjuvant therapy combined with VI-RADS re-scoring in bladder preservation for muscle-invasive bladder cancer. 中文标题：新辅助治疗联合VI-RADS重新评分对肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱的预测价值 讲者：袁方教授 重庆大学附属肿瘤医院 摘要号：703 英文标题：Intravesical gemcitabine and docetaxel combined with intravenous tislelizumab as a durable strategy for high-risk non–muscle-invasive bladder cancer. 中文标题：膀胱内注射吉西他滨和多西他赛联合静脉注射替雷利珠单抗作为高危非肌层浸润性膀胱癌的持久治疗策略的分析 讲者：xiaobao chen教授  福建医科大学附属协和医院 摘要号：710 英文标题：Effectiveness and safety of RC48-ADC in combination with toripalimab as neoadjuvant treatment in HER2-positive muscular invasive urothelial bladder cancer patients. 中文标题：RC48-ADC联合特瑞普利单抗用于HER2阳性肌层浸润性尿路上皮膀胱癌患者新辅助治疗的有效性和安全性 讲者：李成龙教授 武汉大学人民医院 摘要号：713 英文标题：First-line therapies analysis in advanced/metastatic urothelial carcinoma：Prognostic insights with propensity score analysis and RNA-seq. 中文标题：晚期/转移性尿路上皮癌的一线治疗分析：倾向评分分析和RNA测序的预后分析 讲者：王晶晶教授 中南大学湘雅二医院 摘要号：721 英文标题：Modified transurethral resection of bladder tumors：A comparison study of chemotherapy-enhanced endoscopic submucosal en bloc dissection versus conventional resection. 中文标题：改良经尿道膀胱肿瘤电切术：化疗增强内镜黏膜下整块切除术与传统切除术的对比研究 讲者：Xi Liu教授 辽宁省肿瘤医院 摘要号：726 英文标题：Efficacy and safety of disitamab vedotin combined with toripalimab as neoadjuvant treatment for patients with locally advanced muscle-invasive bladder cancer：A mono-institutional retrospective study. 中文标题：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗局部晚期肌层浸润性膀胱癌的疗效和安全性：一项单机构回顾性研究 讲者：Geng Zhang教授 西京医院（第四军医大学附属医院） 摘要号：729 英文标题：Survival impact of concomitant squamous differentiation in upper tract urothelial carcinoma patients receiving adjuvant chemotherapy. 中文标题：辅助化疗对伴鳞状分化的上尿路上皮癌患者的生存影响 讲者：Jianjun Ye教授 四川大学华西医院 摘要号：733 英文标题：A retrospective real-world study of disitamab vedotin combined with tislelizumab versus chemotherapy in patients with previously untreated metastatic urothelial carcinoma. 中文标题：一项关于维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗既往未接受治疗的转移性尿路上皮癌患者疗效的回顾性真实世界研究 讲者：Han Se教授 包头医学院 摘要号：763 英文标题：Phase Ib/II clinical trial of oncolytic virus intravesical irrigation for preventing recurrence after TURBT in patients with recurrent high-risk NMIBC. 中文标题：对于TURBT治疗后的高危NMIBC患者，一项Ib/II期临床试验探索了膀胱灌注溶瘤病毒疗法的预防复发效果 讲者：关有彦教授 中国医学科学院肿瘤医院 摘要号：767 英文标题：PUNCH01：Interim results from a phase II study of intra‑arterial chemotherapy (IAC) combined with tislelizumab and bacillus Calmette-Guerin (BCG) in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC). 中文标题：PUNCH01：动脉化疗（IAC）联合替雷利珠单抗和卡介苗（BCG）治疗高危非肌层浸润性膀胱癌（HR NMIBC）的II期研究的中期结果 讲者：王宗任教授 中山大学附属第一医院 摘要号：772 英文标题：Impact of adjuvant intraarterial chemotherapy on survival for patients with stage IIIA-IIIB bladder urothelial carcinoma after radical cystectomy：An open-label, prospective, randomized clinical trial. 中文标题：根治性膀胱切除术后辅助动脉化疗对IIIA-IIIB期膀胱尿路上皮癌患者生存的影响：一项开放、前瞻性、随机临床试验 讲者：Zhaohui Zhou教授 中山大学肿瘤防治中心 摘要号：775 英文标题：Preliminary efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) combined with bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer with HER2 expression：A prospective, open label, single-center study. 中文标题：维迪西妥单抗（DV）联合卡介苗（BCG）治疗HER-2表达的高危非肌层浸润性膀胱癌的初步疗效和安全性：一项前瞻性、开放标签、单中心研究 讲者：沈益君教授 复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：784 英文标题：Efficacy and safety of tislelizumab (T) combined with gemcitabine and cisplatin (GC) for patients with localized muscle-invasive bladder cancer (MIBC) after radical transurethral resection of bladder tumor/partial cystectomy：A prospective, phase II study. 中文标题：对于经尿道根治性切除术/膀胱部分切除术后的局限性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，替雷利珠单抗（T）联合吉西他滨和顺铂（GC）治疗的疗效和安全性：一项前瞻性、II期研究 讲者：曹明教授 上海交通大学医学院附属仁济医院 摘要号：786 英文标题：Long-term results of a phase 2 study of neoadjuvant chemotherapy combined with tislelizumab followed by radiotherapy for bladder-preserving treatment in selected high-risk/locally advanced muscle invasive urothelial bladder cancer (HOPE-02). 中文标题：新辅助化疗联合替雷利珠单抗，再序贯放疗进行综合保膀胱治疗高危/局部晚期肌层浸润性膀胱癌的II期临床研究（HOPE-02）的长期结果 讲者：沈亚丽教授 四川大学华西医院 摘要号：787 英文标题：Safety and efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation for superficial recurrence following bladder-sparing therapy of muscle invasive bladder cancer. 中文标题：肌层浸润性膀胱癌患者保膀胱治疗后浅表复发时使用膀胱内灌注卡介苗治疗的安全性和有效性 讲者：Gan Du教授 中国医学科学院肿瘤医院 摘要号：789 英文标题：Efficacy and safety of fexagratinib (Fexa) in combination with tislelizumab (T) in a phase II study of patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) harboring FGFR alterations (FGFRa). 中文标题：对于伴FGFR改变（FGFRa）的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期临床研究分析了fexagratinib联合替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性 讲者：卞晓洁教授 复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：790 英文标题：Efficacy and safety of fexagratinib (Fexa) in Chinese patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) harboring FGF receptor (FGFR) genetic alterations. 中文标题：fexagratinib治疗转移性或不可切除的尿路上皮癌（mUC）伴FGFR基因突变的中国患者的疗效和安全性 讲者：卞晓洁教授 复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：791 英文标题：Kidney-sparing approach for selected localized high-risk upper tract urothelial carcinoma：A pilot study combining endoscopic thulium laser ablation with perioperative disitamab vedotin and immune checkpoint inhibitors. 中文标题：局限性高危上尿路尿路上皮癌的保肾治疗：铥激光消融联合围术期维迪西妥单抗和免疫检查点抑制剂的初步研究 讲者：Jianjun Ye教授 四川大学华西医院 摘要号：794 英文标题：Comprehensive modalities of kidney-sparing treatment in a carefully selected cohort of localized high-risk upper tract urothelial carcinoma：A potential paradigm shift. 中文标题：一组特定的局限性高危上尿路尿路上皮癌患者综合性保肾治疗：一种潜在的范式转变 讲者：Zeyu Chen教授 四川大学华西医院 摘要号：795 英文标题：A multi-center phase Ib/II study of RC48-ADC combined with tislelizumab as neoadjuvant treatment in patients with HER2 positive locally advanced muscle-invasive urothelial bladder cancer (Hope-03). 中文标题：RC48-ADC联合替雷利珠单抗作为HER2阳性局部晚期肌层浸润性尿路上皮膀胱癌患者的新辅助治疗的多中心Ib/II期研究（Hope-03） 讲者：张朋教授 四川大学华西医院 摘要号：796 英文标题：Efficacy and safety of sacituzumab tirumotecan monotherapy in patients with advanced urothelial carcinoma who progressed on or after prior anti-cancer therapies：Report from the phase 1/2 MK-2870-001 study. 中文标题：芦康沙妥珠单抗单药治疗既往抗肿瘤期间或之后出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者的疗效和安全性：1/2期MK-2870-001研究分析 讲者：叶定伟教授 复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：805 英文标题：Safety and efficacy of bladder preservation therapy for very high-risk non-muscle-invasive bladder cancer：A single-center, single-arm prospective study (CIP-1). 中文标题：极高危非肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的安全性和有效性：单中心、单组前瞻性研究（CIP-1） 讲者：袁方教授 重庆大学附属肿瘤医院 摘要号：812 英文标题：Neoadjuvant combined chemotherapy and immunotherapy for upper tract urothelial carcinoma：Preliminary results from a phase II study. 中文标题：上尿路尿路上皮癌新辅助联合化疗和免疫治疗：Ⅱ期临床研究初步结果 讲者：毕新刚教授 中国医学科学院肿瘤医院 摘要号：829 英文标题：Comprehensive investigation of CPSF3's role in the progression of bladder cancer. 中文标题：综合分析CPSF3在膀胱癌进展中的作用 讲者：Zhiyang Ma教授 上海瑞金医院 摘要号：837 英文标题：Changes in circulating tumor cells (CTCs) and HER2 expression in evaluating the efficacy of neoadjuvant disitamab vedotin plus toripalimab treatment in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). 中文标题：循环肿瘤细胞（CTC）和HER2表达的变化在评估新辅助维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者疗效中的作用 讲者：曹煜东教授 北京大学肿瘤医院 摘要号：839 英文标题：Discordance in HER2 expression in primary and recurrent/metastatic lesions of upper tract urothelial carcinoma：A study focusing on temporal heterogeneity. 中文标题：上尿路尿路上皮癌原发灶与复发/转移灶中HER2表达的差异：一项以时间异质性为重点的研究 讲者：Jianjun Ye教授 四川大学华西医院 摘要号：841 英文标题：Pathological subclassification of T3 upper tract urothelial carcinoma：Complementary evidence for existing guidelines. 中文标题：T3上尿路尿路上皮癌的病理亚分类：现有指南的补充证据 讲者：Lei Zheng教授 四川大学华西医院 摘要号：844 英文标题：Use of urinary cell-free DNA methylation assay to identify tumor fraction for early detection and recurrence monitoring in urothelial carcinoma. 中文标题：使用尿液游离DNA甲基化检测来识别肿瘤，以便早期检测和监测尿路上皮癌复发 讲者：Huan Zhao教授  中国医学科学院北京协和医学院 摘要号：846 英文标题：Use of urinary cell-free DNA fragmentomics in urothelial carcinoma diagnosis. 中文标题：尿液游离DNA片段组学在尿路上皮癌诊断中的应用 讲者：Huan Zhao教授  中国医学科学院北京协和医学院 摘要号：852 英文标题：Protein analysis of urachal carcinoma tissue based on different antibody-drug conjugate therapeutic targets. 中文标题：不同靶点的抗体偶联药物治疗脐尿管癌的组织蛋白质分析 讲者：Tian Han教授 中国医学科学院北京协和医学院 摘要号：854 英文标题：Impact of loss of PRLHR on aneuploidy and initiation of bladder cancer. 中文标题：PRLHR缺失对膀胱癌非整倍性及膀胱癌发生的影响 讲者：郑曦教授 南京鼓楼医院 摘要号：868 英文标题：A prognostic model for survival of patients with metastatic upper tract urothelial carcinoma with first-line systemic therapy. 中文标题：接受一线全身治疗的转移性上尿路尿路上皮癌患者的生存预后模型 讲者：JINCHANG WEI教授 北京大学肿瘤医院 进展中的研究 摘要号：TPS894 英文标题：Formula-01：A phase Ⅱ study of disitamab vedotin (RC48) intravenous injection combined with BCG intravesical instillation in high-risk non-muscle invasive bladder cancer with HER2 high expression. 中文标题：Formula-01：维迪西妥单抗（RC48）静脉注射联合BCG膀胱灌注治疗HER2高表达的高危非肌层浸润性膀胱癌的Ⅱ期临床研究 讲者：Xingliang Tan教授 中山大学肿瘤防治中心 摘要号：TPS895 英文标题：A clinical trial evaluating the efficacy and safety of disitamab vedotin plus tislelizumab combined with re-TURBT in the treatment of HER-2-high expression (2+-3+) non-muscle invasive bladder cancer at high-risk and very high-risk. 中文标题：一项评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和re-TURBT治疗高危和极高危HER-2高表达（2+-3+）非肌层浸润性膀胱癌的疗效和安全性的临床试验 讲者：Jianhui Chen教授 福建医科大学附属协和医院 会议官网：https://meetings.asco.org/meetings/2025-asco-genitourinary-cancers-symposium/326/program-guide/scheduled-sessions （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年度盘点 2024 编者按：近年来胃肠道肿瘤治疗领域新药新靶点不断涌现，为患者治疗带来了新的希望。在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上，日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授针对胃肠道肿瘤的新兴靶向药物进行了精彩的报告。《肿瘤瞭望消化时讯》在会议现场邀请Kohei Shitara教授对胃肠道肿瘤治疗新靶点的研发情况以及面临的问题进行了盘点。 一 致癌基因相关的热门治疗靶点 1 FGFR2[1~4] 在胃癌中，大约有3%~5%患者存在FGFR2高水平扩增，其与组织学扩散和不良预后相关。FGFR2抑制剂相关研究结果如下：在Shine研究中AZD4547与PTX对比，结果显示两组的PFS无统计学差异。Futibatinib治疗FGFR2扩增（拷贝数>10）的胃癌患者，ORR为18%。Infigratinib治疗FGFR阳性胃癌患者的ORR为25%。研究人员对FGFR靶向治疗耐药问题进行探索时发现脱靶效应或旁路机制会使缓解持续时间（DoR）缩短。 2 染色体外DNA（ecDNA）[5~7] 染色体外发现的环状DNA携带有原癌基因，其产生于染色体断裂或断裂-融合-桥接循环。可通过驱动遗传异质性、快速基因组改变（使用超级增强子）和抗性基因扩增产生肿瘤耐药。 一项在HER2阳性肿瘤患者的研究显示，ecDNA的HER2拷贝数增加，化疗联合HER2治疗可延长PFS。靶向ecDNA的治疗研究方向包括：氟、奥沙利铂能否增加复制压力、DNA损伤、破坏ecDNA的灵活性；NCT05827614研究正验证检测点激酶1（CHK1）抑制剂靶向复制压力的有效性；PARP/DNA-PK抑制剂能否破坏其结构完整性。 3 FGFR2b[8~11] FGFR2的剪接变异体有FGFR2b（上皮型）、FGFR2c（间质型），大约30%的胃癌中有FGFR2b表达。一项抗FGFR2b单抗Bemarituzumab研究显示，单药治疗ORR为18%；相比TKI很少有电解质异常，但存在可逆的角膜毒性。 FIGHT试验在胃/胃食管交界处腺癌对比了FOLFOX6联合Bemarituzumab或安慰剂的疗效，中位PFS（ITT人群：9.5 vs. 7.4个月，HR 0.72）、中位OS（ITT人群：19.2 vs. 13.5个月，HR 0.77）均有延长。两项Ⅲ期研究（NCT05052801、NCT05111626）和一项篮子试验正在进行中。 针对Bemarituzumab耐药的研究集中于FGFR2c和上皮间质转换（EMT）。FGFR2c增高与较差的OS相关。 4 EGFR[12~16] 在食管鳞癌（ESCC）中主要为EGFR1异常（胃癌为EGFR2），EGFR-TKI与抗PD-1联合研究已显示初步疗效。化疗联合EGFR抑制剂联在MET、EGFR、HER2、融合突变富集的结直肠癌患者中显示出一定疗效，但在胃癌、食管癌中却为阴性结果，在RAS/RAF突变较少的患者或在EGFR扩增或高表达的患者亚组中提示有获益。 Amivantamab是一种EGFR、MET双特异抗体，在抗-EGFR治疗后的CRC患者中显示出初步疗效。不良事件（AE）主要有输注反应、皮肤毒性、低白蛋白血症。在胃癌、食管鳞癌中，Amivantamab与化疗联合，在靶标高表达的患者中显示出高的治疗活性。 5 MET[12~16] ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是种靶向MET的ADC，在MET扩增的胃癌患者和CRC患者两项Ⅰ期研究中观察到了初步疗效。 6 胃癌全外显子（WES）的其他基因拷贝数改变[17~20] CCNE1扩增，在研药物有CDK2抑制剂INCB123667、Wee1抑制剂Adavosertib。MYC扩增，在研药物有MYC抑制剂OMO-103。KRAS扩增，在研药物有BI 3706674。      7 MTAP缺失[21~22] MTAP缺失可增加肿瘤对MAT2A/PRMT5轴的依赖。普遍存在染色体9p21的CDKN2A共缺失。肿瘤中MTAP缺失约占10~15%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）、ESCC和胃癌中均有检出。MTAP缺失患者对PRMT5、MAT2A抑制剂敏感。 8 TP53[23~24]  TP53 Y220C突变位点在DNA结合域，约3%的卵巢癌患者，0.5%~1.5%的胃肠癌（胰腺导管腺癌或胃癌）患者存在此突变。在研新药Rezatapopt（PC14586）可重激活TP53的转录活性。在PYNNACLE研究中，PC14586在野生型RAS肿瘤患者中取得了30%的ORR和7个月的DOR。不良事件有恶心、呕吐、腹泻和肌酐升高。 二 非致癌基因相关的热门治疗靶点 1 Claudian[25~33] Claudian家族是种紧密连接的膜蛋白，有防御和调节通透性的作用。正常情况下，Claudian18.1在肺组织中高表达，Claudian18.2在胃粘膜中高表达。Claudian在胃癌、胃食管交界处肿瘤持续表达，在胰腺等恶性肿瘤中呈异位表达。 首个针对Claudian18.2靶点的单克隆抗体Zolbetuximab已成功上市，该药物是一种纯IgG1单克隆抗体，本身没有显示出任何细胞阻断活性。其疗效主要依赖于抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），而非Claudian18.2的直接作用。在SPOTLIGHT和GLOW研究的人群中，大于75%的患者免疫组化Claudian18.2呈2+或3+，Zolbetuximab联合化疗取得了PFS和OS的显著提高。研究者正筹备开展进一步的随机对照研究。 目前有大于30个靶向Claudian18.2的制剂正在进行临床试验，这些产品有增强型单抗、ADC、双特异药物、CAR-T等。 Osemitamab（TST001或ASKB589）是一种高亲和性Claudian18.2单抗。在早期实体瘤研究中与CAPOX联合用药ORR达到67%，与CAPOX、抗PD-1联合用药ORR达到80%。Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa期研究在开展中。 CT041（satri-cel）是种靶向Claudian18.2的CAR-T细胞，在Ⅰ期Claudian18.2阳性晚期胃肠道肿瘤研究中，总ORR为39%，胃癌ORR为55%，胰腺导管腺癌ORR为20%。97%的患者发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有3级CRS。恶心发生率67%，呕吐发生率53%。 C-CAR031是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）特异的、TGFβRIIDN装备的CAR-T细胞。在22例肝细胞癌患者中，ORR为50.0%（GPC3 CAR-T为15%）。中位DOR为7.4月。92%患者出现CRS，4 %（1例）患者出现3级CRS。 IM96是种靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T。在19例结直肠癌中ORR为26%，常见不良事件有腹泻（55%）、皮疹（70%）、黏膜炎（35%）。 CLDN/CD3双特异性T细胞Engager（BITE），同时结合表达在肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原Claudian18.2和表达在 T 细胞上的CD3，将癌细胞与免疫系统的T细胞连接起来，促进T细胞识别并杀死癌细胞。IBI研究中，胃癌患者ORR为31%，PDCA患者ORR为11.1%。QLS31905患者的ORR为11.1%。主要不良事件为CRS，胃肠道毒性。 Givastomig是种Claudian18.2 / 41BB双特异抗体，Q1802是种CLDN18.2 / PD-L1双特异抗体，已开展首次人体试验。 Claudian18.2 ADC主要有：CMG901或AZD0901是Claudian18.2单抗与微管抑制剂MMAE的偶联物；SHR-A1904是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topo1）的偶联物；IBI343是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan的偶联物，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。 以上研究Claudian18.2表达使用了不同的cut-off水平，并使用多种分层标志物，如肿瘤相关标志物MMR、HER2、CLDN18.2、FGFR2b、CPS等；免疫相关生物标志物包括PD-1、CD3、CD4、CD8、CD163、FOXP3、CCR8、CTLA4、TIGIT等。 2 TROP-2[34-36] Trop-2是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白。目前针对这一靶标的ADC有sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，已完成Ⅰ期研究。在TROP-2 ADC治疗中，Trop2表达可作为生物标志物。在TROP-2 ADC药物Dato-DXd研究中，自动成像分析标准化膜比例[膜Trop2 /总Trop2（膜+细胞浆）]可反映其表达，比例降低（细胞浆染色更多）者预后较好。 3 CEA[37~39] CEACAM5是一种与细胞粘附分化相关的细胞表面糖蛋白。在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中高表达。针对这一靶标的ADC有Tusamitamab ravtansine (SAR408701)、M9140。 4 B7-H3[40~41] B7-H3是种I型跨膜糖蛋白，和免疫检测点抑制分子同属B7家族。针对这一靶标的ADC有DS7300 (I-DXd)、YL201。 5 组织因子（TF）[42] TF在宫颈癌中高表达，针对这一靶标的ADC药物Tisotumab已经上市。ADC产品的研发也产生了新的问题，如耐药性。目前的研究主要集中于联合用药，如与免疫检查点抑制剂或CD47抑制剂联合用药、与受体酪氨酸激酶（RTK）治疗联合用药、与Weel或EZH1/2抑制剂联合用药、制备双特异ADC、ADC与ADC联合。 研究者说 目前在胃癌、结直肠癌、胆管癌等消化道肿瘤领域有许多新兴靶点以及相对应的靶向药物，例如，HER2靶点，当前靶向其治疗的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），其在抗肿瘤活性已经明确。KRAS和组织因子（TF）也是令人惊喜的靶点，不仅针对结直肠癌有效，对其他类型的肿瘤也显示出潜力。当前TF和其他靶点的联合用药已经在结直肠癌等临床试验中得到了验证。对于p53突变型结直肠癌，KRAS和Trop靶点的检出推动了化疗与靶向治疗的联合用药研究。此外，在胰腺癌中，KRAS抑制剂也展现出显著的疗效。除了述药物外，还有许多针对新靶标的药物正处于研发阶段，这标志着该领域正在蓬勃发展。 同时，上消化道肿瘤的其他靶点，如靶向Claudian18.2的药物——Zolbetuximab已上市，针对该靶点的CAR-T、高特异性药物、ADC药物等也正在各类患者中进行研究。对于HER2扩增，即使不是过表达，也可以作为靶标，目前已有多个相关试验正在进行。此外，肿瘤中MTAP缺失约占10%~15%，在PDAC、BTC、ESCC和胃癌中均有检出，这也是一个令人惊喜的靶标，其对PRMT5、MAT2A抑制剂表现出高度敏感。最后，TROP-2、CCR家族、B7-H3及组织因子等许多分子也被确认为新的治疗靶标。总之，我们期望针对上消化道靶标的创新疗法能够显著提升患者的治疗效果，为患者带来更佳的预后。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]JOGO T ,et al.CCR 2020 [2]Calenacci DVT et al. 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