Anastrozole

“ 点击蓝字 关注我们 刘晓东 中国药科大学药学院教授，博士研究生导师。中国药理学会数学药理学会理事、中国药理学会药物代谢动力学专业委员会副主任委员、江苏省青蓝工程跨世纪省级学术带头人培养对象和江苏省“333 工程”培养对象（第二层次）。主要研究方向：中药药物代谢动力学、血脑屏障与药物转运、创新药物药代动力学。主持多项国家自然科学基金项目，发表 SCI 论文近百篇；获得国家科技进步奖二等奖（ 2007）、江苏省科技进步奖一等奖（ 2004）等荣誉。 芳香化酶抑制剂与选择性雌激素受体调节剂的眼部不良反应及其机制的研究进展PPS  戴一栋，刘李，刘晓东 * （中国药科大学药学院，江苏 南京 211198） [摘要]芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂是治疗雌激素受体阳性乳腺癌的关键药物。芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素的生成，而选择性雌激素受体调节剂则通过拮抗雌激素受体，降低细胞周期蛋白 D1 基因、细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 基因等原癌基因的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。雌激素受体主要分布于乳腺、子宫、骨骼和眼部等组织。在眼部，雌激素受体存在于泪腺、晶状体和视网膜等部位。雌激素在维持泪液分泌、保持晶状体透明度以及视网膜稳定中发挥重要作用。因此，这两类药物会影响眼部生理功能，导致患者出现干眼症、白内障和视网膜病变等眼部不良反应。综述了芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂引发的眼部不良反应及发生机制，旨在为这两类药物治疗方案的改进和新型抗乳腺癌药物的开发提供参考。 1 乳腺癌临床治疗的现状 乳腺癌因其发病人数众多，成为全球女性面临的主要公共卫生问题。据世界卫生组织统计， 2022年全球有 230 万女性被诊断为乳腺癌， 66.6 万人因此死亡，占当年女性因癌症死亡人数的 16%[1]。自1990 年至 2021 年，乳腺癌发病率逐年上升，医疗成本随之增加，造成了严重的社会负担 [2]。 乳腺癌上皮细胞通常过量表达芳香化酶，将雄激素转化为雌激素，从而导致乳腺癌组织中雌激素水平升高。此外，这些细胞还能主动从血液中摄取雌激素，进一步引起雌激素在乳腺癌组织中蓄积 [3]。过高的雌激素水平可上调细胞周期蛋白 D1 （Cyclin D1）基因、细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 （ Cyclin dependent kinase 4/6， CDK4/6）基因等原癌基因的转录，同时下调 Bcl-2 相互作用杀伤蛋白（ Bcl-2 interacting killer， BIK）基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 -9（ cysteine-aspartic acid protease 9， Caspase 9）基因等促凋亡基因的转录，促进乳腺癌细胞的增殖 [4]。 大多数乳腺癌细胞的生长依赖于雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人类表皮生长因子受体 2（ human epidermal growth factor receptor 2， HER2）的表达。因此，乳腺癌依据受体类型分为 ER 阳性（ ER+）乳腺癌、 PR 阳性（ PR+）乳腺癌、 HER2 阳性（ HER2+）乳 腺 癌 及 三 阴 性 乳 腺 癌（ triple-negative breast cancer， TNBC）等 [5]。 不同分子亚型的乳腺癌治疗方式不同： ER+/PR+乳腺癌主要采用内分泌治疗（如他莫昔芬、阿那曲唑等）； HER2+ 乳腺癌以靶向治疗为主（如帕妥珠单抗及其偶联药物）； TNBC 则依赖化疗（如紫杉醇、阿霉素等），具体治疗药物详见表 1。 ER+ 乳腺癌在所有患者中占比最高（ 80%），且这类患者对芳香化酶抑制剂（ aromatase inhibitor， AI）和选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator， SERM）的治疗应答良好 [6]。目前获批上市的 AI 和 SERM 的化学结构详见图 1。对于绝经前女性，乳腺雌激素主要来自于卵巢， SERM 可拮抗 ER，抑制乳腺癌细胞增殖。早期 ER+乳腺癌患者连续使用 5 年的 SERM，可使乳腺癌复发率降低 50%，同时在 15 年内因乳腺癌所致的死亡率降低 33.3%[7]。而对于绝经后女性，乳腺雌激素主要来源于外周芳香化酶转化， AI 能够显著降低雌激素浓度，抑制 ER+ 乳腺癌细胞增殖。绝经后早期ER+ 乳腺癌患者分别服用 5 年的 SERM 和 AI 后， AI 组的乳腺癌复发率相比 SERM 组降低约 30%，且 AI 组因乳腺癌所致的死亡率相比 SERM 组减少了28.9%[8]。因此， AI 更适合绝经后的 ER+ 乳腺癌治疗。 而随着 AI 和 SERM 的广泛应用，患者眼部不良反应的报道逐渐增多，主要包括干眼症、视网膜损伤和白内障等。在一项随机、双盲的临床研究中， Cuzick 等 [9] 对绝经后女性口服 AI 5 年的不良反应展开调查，发现治疗组的干眼症发生率（4%）显著高于安慰剂组（ 2%）。 Moschos 等 [10] 研究了早期 ER+乳腺癌患者服用 AI 3 年后的眼部改变，发现其视神经纤维层变薄，提示视神经轴突丢失； P100 波幅降低和潜伏期延长，第 1、 2 环视网膜反应密度降低，提示视网膜功能受到损伤，证实了 AI 可导致视网膜损伤。 Yoon 等 [11] 对口服 SERM 6 年的 ER+ 乳腺癌患者的眼部不良反应进行了总结，发现患者眼部不良反应（包括白内障等）发生率为 13.86%。这些不良反应严重影响患者的生活质量，降低了治疗依从性，甚至导致患者停药。 因此，探讨 SERM 和 AI 引发眼部不良反应的机制具有重要意义。通过文献综述和分析，期望提高对这些药物所致的眼部不良反应的理解，为临床安全用药提供依据，以及为开发更安全的抗乳腺癌新药提供参考。 2 芳香化酶抑制剂的作用机制及分类 芳香化酶通过脱去雄激素 19 位碳并诱导 A 环芳构化，实现雄激素向雌激素的关键转化。因此，芳香化酶作为调控雌激素水平的关键酶，是治疗ER+ 乳腺癌的重要靶点。通过抑制芳香化酶的活性， AI 可减少外周雌激素的生成，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长 [12]。绝经后，女性卵巢功能衰竭，外周组织的雌激素主要由芳香化酶催化雄激素转化为雌激素 [13]。因此， AI 用于绝经后 ER+ 乳腺癌患者，作为术后辅助治疗可降低复发风险、延长生存期；用于转移性乳腺癌可控制病情、改善生活质量并延长生存时间 [14]。 常见的 AI 有 2 种。类固醇芳香化酶抑制剂（steroidal aromatase inhibitor， SAI） 以 雄 烯 二 酮为支架，核心为环戊烷四氢苯蒽，能够以不可逆的方式与芳香化酶发生共价结合，如依西美坦；而非类固醇芳香化酶抑制剂（ non-steroidal aromatase inhibitor， NSAI）则不含任何类固醇部分，通过非共价相互作用可逆地与芳香化酶结合，如阿那曲唑、来曲唑 [13]。 依西美坦作为自杀性底物，其结构与芳香化酶的天然底物雄烯二酮相似。在临床应用中，依西美坦主要用于绝经后 ER+ 乳腺癌患者的治疗 [15]。 阿那曲唑作为苯基三唑衍生物，与芳香化酶的细胞色素 P450（ cytochrome P450， CYP）亚基中的血红素基团竞争性结合，从而抑制芳香化酶的活性。在临床应用中，阿那曲唑主要用于绝经后局部侵袭性或转移性 ER+ 乳腺癌的一线治疗和他莫昔芬无效的绝经后晚期 ER+ 乳腺癌的辅助治疗 [16]。 来曲唑与阿那曲唑的作用机制相似。来曲唑主要用于绝经后 ER+ 乳腺癌的辅助治疗和转移性 ER+乳腺癌的一线治疗 [17]。 3 选择性雌激素受体调节剂的作用机制及分类 SERM 通过调节 ER 下游基因的转录实现其组织选择性作用 [18]。这种选择性源于多个因素的综合结果：包括组织特异性表达的 ERα 和 ERβ、不同组织共调节因子的差异表达，以及配体诱导的 ER 构象的变化。正是这种复杂的调控网络使得 SERM 在不同组织中表现出截然不同的生物学效应 [19]。例如，在乳腺组织中，它们通常发挥抗雌激素作用，而在骨骼和子宫等组织中则可能发挥雌激素样作用。其中，在乳腺癌治疗中， SERM 通过拮抗 ER，阻止雌激素与受体结合，从而抑制乳腺癌细胞的增殖，减少雌激素依赖性肿瘤的生长和复发风险 [20]。 从化学结构角度来看，常用的 SERM 可以分为两大类：三苯乙烯类和苯并噻吩类结构。三苯乙烯类以 3 个苯环为核心骨架，分子呈扁平构象，具有酚羟基和与核心平面夹角较小的 N， N-二甲基氨基乙氧基侧链，如他莫昔芬、托瑞米芬；而苯并噻吩类则以苯并噻吩环系统为核心， 2 位连接苯环，其碱性侧链与核心骨架呈垂直取向，如雷洛昔芬 [20-21]。 他莫昔芬为第 1 代 SERM 的代表药物，开创了SERM 在乳腺癌预防和治疗领域的应用。其临床应用主要包括早期 ER+ 乳腺癌的辅助治疗和晚期 ER+乳腺癌的治疗，特别适用于绝经前 ER+ 乳腺癌患者，可采用单药治疗或与卵巢功能抑制剂联合使用的方案 [22]。 托瑞米芬作为第 1 代 SERM，其疗效与他莫昔芬相当，但在血脂代谢方面显示出更有利的作用，可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，同时提高高密度脂蛋白胆固醇水平。该药主要应用于绝经后早期 ER+ 乳腺癌的治疗 [23]。 雷洛昔芬作为第 2 代 SERM，属于多羟基酚苯并噻吩类化合物。虽然最初为治疗乳腺癌而开发，但由于在骨质疏松防治方面表现出色，最终成为首个获得美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗和预防绝经后骨质疏松症的 SERM 类药物。其主要应用于 ER+ 乳腺癌合并骨质疏松患者的治疗 [24]。 4 芳香化酶抑制剂所致的眼部不良反应及相关机制 AI 在治疗 ER+ 乳腺癌时，引发多种眼部不良反应，包括干眼症、黄斑囊样水肿、视网膜动脉阻塞及视神经病变等 [25]。其中，干眼症是最具特征性的表现，通常表现为患者眼睛干涩、眼睛疼痛、视力模糊等。 4.1 干眼症 干眼症是一种多因素疾病，其特征是眼部结构（包括泪腺、睑板腺和角膜）的功能障碍导致泪膜稳态丧失，继而引发眼表炎症和组织损伤，形成自我持续的恶性循环 [26]。 Inglis 等 [27] 通过眼表疾病指数（ ocular surface disease index， OSDI）问卷对服用 AI 3 个月的绝经后乳腺癌患者进行评估，发现 AI 治疗组的干眼症发生率为 35%，这一比例显著高于未使用 AI 的对照组（ 8%）。 Ağın 等 [28] 对服用 6 个月 AI 的乳腺癌患者进行随访，发现患者的 OSDI 评分随服药时间延长而逐渐升高（治疗前 10.4 分、治疗 3 个月 20.8 分、治疗 6 个月 31.2 分）。这些研究结果表明， AI 治疗与干眼症状之间存在显著相关性，且症状随用药时间的延长而加重。 Bicer 等 [29] 对使用 AI 治疗 3 年的乳腺癌患者进行研究，通过荧光素泪膜破裂时间（ fluorescein tear film break-up time， FBUT）和施氏试验评估其泪腺功能。研究发现， AI 组的 FBUT 值为 (5.8± 2.1) s，显著低于对照组的 (8.9± 2.9) s；同时， AI 组的施氏试验值为 (10.1± 2.7) mm/5 min，也明显低于对照组的 (15.3± 2.9) mm/5 min。这些结果表明， AI 治疗显著影响患者的泪膜稳定性和泪液分泌。 在接受 AI 治疗的乳腺癌患者中，约有 22% 出现角膜荧光素染色阳性，主要表现为浅层点状染色，通常集中在角膜中央区域，染色程度多为轻中度。这种角膜上皮损害通常在治疗开始后 2 年内出现，并与泪膜破裂时间缩短、泪液分泌减少和睑板腺功能障碍等干眼症状密切相关 [29-30]。因此，研究者建议在 AI 治疗期间应定期监测患者的泪腺功能和干眼症状。 4.2 视网膜病变 接受 AI 治疗的乳腺癌患者可能出现多种视网膜不良反应，这些不良反应范围涉及从轻微的亚临床结构和功能损伤，到严重的视网膜损害，包括视网膜出血、视网膜动脉阻塞、黄斑囊样水肿以及视神经炎等。 其中，视网膜出血和视网膜动脉阻塞是两种严重的眼部血管不良反应。绝经后乳腺癌患者连续使用AI 治疗 3 年后，视网膜出血的发生率约为 11.4%。其主要表现为视网膜神经纤维层的火焰状出血和视网膜深层的斑块状出血。此外，在同时服用抗骨质疏松药物（如双膦酸盐）或解热镇痛药物（如阿司匹林）的患者中，视网膜出血的风险显著增加 [31]。同时，在使用 AI 治疗 13 个月的乳腺癌患者中，荧光素血管造影显示患者出现视网膜中央动脉阻塞 [32]。 黄斑囊样水肿是 AI 治疗的常见眼部不良反应。在服用 4 年 AI 后，患者出现视力下降、视物模糊和光敏感等症状，光学相干断层扫描（ optical coherence tomography， OCT）检查可见双侧黄斑区囊腔形成，荧光素血管造影呈现典型的花瓣样渗漏 [33]。值得注意的是，停用 AI 后水肿通常得到改善，这表明 AI 与黄斑囊样水肿之间存在明确的因果关系 [34]。 AI 也可导致玻璃体视网膜界面的病理性改变。使用 AI 超过 2 年的乳腺癌患者，往往会出现玻璃体对视网膜牵引力增加的情况，导致黄斑区从颞侧向鼻侧发生偏移。增强的牵引力还可能增加后部玻璃体脱离（ posterior vitreous detachment， PVD）和黄斑裂孔的风险，从而对视力造成损害 [35]。 AI 还可引起多种视神经改变，主要包括视神经缺失、视神经纤维层厚度减少以及视神经功能异常。一名乳腺癌患者在使用阿那曲唑 3 年后，出现右眼视野缺失。经过 OCT 检查， Velez Oquendo 等 [36]发现患者右侧视神经缺失并伴有炎症反应。为此，患者接受了玻璃体内类固醇注射，治疗后视野逐渐恢复。另一项研究显示，使用依西美坦 3 年的患者视觉诱发电位（ visual evoked potentials， VEP）的P100 波幅降低和潜伏期延长，同时多焦视网膜电图（ multifocal-electroretinogram， mfERG） 的 环 1 和环 2 反应密度下降，提示视神经功能紊乱 [10]。这些改变提示 AI 可能影响视神经的结构和功能，需要在治疗过程中进行定期监测，以及时发现并处理潜在的视神经损伤。 4.3 不良反应机制 雌激素在泪液分泌、血管保护、玻璃体形态维持和视网膜神经保护等生理功能中发挥着重要作用 [37]。绝经后女性的雌激素主要来源于外周芳香化酶转化，而 AI 可通过抑制芳香化酶，降低眼部雌激素含量，进而下调雌激素介导的生理功能，导致干眼症和视网膜病变等眼部不良反应的发生 [25]。 雌激素在维持眼表微环境的平衡方面起着重要作用。它不仅促进泪液分泌，保持泪膜的连续性，还能促进白细胞介素（ interleukin， IL） -10 和转化生长因子-β（ transforming growth factor-β， TGF-β）等抗炎因子的释放，有效减轻眼部炎症，从而共同维护眼表微环境的稳定 [28]。 Deo 等 [38] 发现，绝经期及绝经后女性干眼症风险高于年轻女性。这可能是由于眼内雌激素水平的下降，导致泪液分泌功能受损，增加了干眼症发生的风险。在接受 AI 治疗乳腺癌的绝经后女性中，随着雌激素水平的进一步降低，患者发生干眼症的风险也随之增加。 雌激素具有保护血管内皮细胞和维持血管舒张功能的作用 [39]。雌激素通过激活 ER，激活内皮型一氧化氮合酶（ endothelial nitric oxide synthase， eNOS），促进一氧化氮（ nitric oxide， NO）合成并作用于血管平滑肌，增强血管舒张能力，改善局部血流。此外，雌激素还通过上调抗氧化酶表达，降低氧化应激，减少 NO 与超氧化物结合生成的有害的过氧亚硝酸盐，从而保护并维持内皮细胞的结构 [40]。当这种保护作用受到 AI 的干扰时，可能导致视网膜血管功能异常，引发视网膜出血及其他血管源性病变。 雌激素对血眼屏障具有重要的保护作用，其通过增强血管内皮细胞和色素上皮细胞的紧密连接和黏附连接，提高内外屏障的完整性，调节水盐平衡，保护视网膜免受有害物质的侵害 [41]。 Chen 等 [42]发现，在血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）诱导的血眼屏障损伤中，雌激素增加色素上皮细胞间的闭锁蛋白（ occludin）和紧密连接蛋白（ claudin3）的表达，从而保护血眼屏障完整性。当血眼屏障完整性被 AI 破坏时，视网膜内细胞间液蓄积，患者出现黄斑囊样水肿。 雌激素对玻璃体的影响主要体现在维持其结构完整性和功能稳定性。雌激素有助于促进胶原纤维和酸性黏多糖的合成，防止玻璃体液化加速 [43]。缺乏雌激素会导致玻璃体的退行性病变，增加视网膜牵引力，从而提高后部玻璃体脱离和黄斑裂孔的风险，最终可能导致视力损害 [35]。因此，当这种调节作用被 AI 干扰时，可能导致玻璃体形态异常，引起玻璃体与视网膜牵扯力增加，从而增加黄斑裂孔与玻璃体后脱离的风险。 雌激素具有显著的抗氧化和抗炎作用。它能够上调抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，同时抑制促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor-α， TNF-α）和 IL- 1β。Wei等 [44]发现，在光照诱导的视网膜退化模型中，雌激素通过激活抗氧化酶，减少活性氧簇（ reactive oxygen species， ROS）的生成和清除过量的自由基，减少视网膜神经细胞凋亡，从而保护视力。 Li 等 [45]发现，在 H2O2 诱导的视网膜损伤模型中，雌激素通过降低 Toll 样受体 2（Toll-like receptor 2， TLR2）水平，抑制促炎因子 TNF-α、干扰素-γ（ interferon-γ， IFN-γ）和IL-1β的释放，减少视网膜神经细胞的损伤。AI 干扰这一过程后，会导致视网膜内氧化应激增加，炎症反应加重，最终损害视网膜神经细胞，引发视神经炎等多种疾病。 4.4 小结 AI 相关眼部不良反应及机制的详细总结见表 2。 5 选择性雌激素受体调节剂所致的眼部不良反应及相关机制 SERM 在治疗 ER+ 乳腺癌时，可引发多种眼部不良反应，主要包括角膜混浊、晶状体病变与视网膜病变。其中，最具特征性的改变是晶样视网膜病变，表现为视网膜纤维层和内丛状层的细小白色沉积 [46]。 5.1 角膜混浊 连续使用 SERM 2 年可导致特征性角膜混浊，主要表现为基底层下沉积。角膜混浊分为涡旋状混浊和线状混浊。角膜混浊通常在双眼对称出现，颜色范围从白色到棕色，主要集中在角膜的下部区域，偶尔也会出现在中央区域。值得注意的是，这些角膜改变具有可逆性，在停用 SERM 后可能逐渐改善或消退 [47]。 5.2 晶状体病变 在长期使用 SERM 的患者中，晶状体可能出现多种不良反应，这些反应主要包括核性白内障、皮质下白内障和后囊膜下白内障 [48]。这些变化通常会导致患者出现视觉模糊和视力下降，影响日常生活质量。其中，核性白内障是最常见的表现，通常表现为双眼的轻度至中度核硬化。在停用药物后，部分患者的晶状体病变可能会有所改善 [49]。 5.3 视网膜病变 SERM 相关的视网膜病变是一类需要特别关注的药物相关性眼部并发症。根据流行病学研究，其发生率在 0.9% ~ 12% 之间；发病风险主要与用药时间、剂量及患者年龄等因素相关。该病变主要表现为 4 种典型的病理改变：晶样视网膜病变、黄斑囊样水肿、视网膜色素上皮异常和视神经病变 [46, 50]。 晶样视网膜病变是 SERM 相关视网膜病变中最具特征性的表现，其表现为细小、有光泽的白色晶状物。这些晶状物主要分布于视网膜的神经纤维层和内丛状层，尤其是在黄斑区周围。其病变早期呈散在的点状分布，随病程进展可逐渐融合。而黄斑区是中心视野和视力分辨率最高的地方。因此，随着沉积物累积，患者逐渐出现视力下降和视物变形的症状 [51-52]。 黄斑囊样水肿是另一种严重眼部不良反应。SERM 导致视网膜细胞间隙液体异常积聚，形成黄斑囊样水肿。临床上表现为中心视力进行性下降、视物变形、中心暗点及对比敏感度降低。 OCT 可见视网膜增厚和囊腔形成，荧光素血管造影呈现典型的花瓣状渗漏 [53]。治疗上需考虑调整用药方案，必要时可联合使用抗 VEGF 药物或糖皮质激素 [54]。 视网膜色素上皮异常主要表现为色素上皮细胞的结构和功能改变。色素上皮细胞通过介导水、离子和营养物质的摄取来维持光感受器细胞的生存和功能，其异常可导致光感受器细胞损伤，进而引起视野模糊和视力下降 [55]。一名乳腺癌患者服用 6.3年 SERM 后，其右眼视力逐渐下降，经过频域光学相干断层扫描（ spectral-domain optical coherence tomography， SD-OCT）检查发现，其色素上皮层和视网膜变薄。停药 1 年后，患者视网膜色素上皮层厚度和视力逐渐恢复 [56]。这表明 SERM 与视网膜色素上皮异常之间存在明确的因果关系。 视神经病变常与视网膜色素上皮异常相互影响。视神经的损伤会引起炎症反应，损伤视网膜色素上皮层。而色素上皮功能异常则影响视网膜的营养代谢，进一步损伤视神经，两者形成恶性循环 [57]。因此，患者可同时出现视神经病变和视网膜色素上皮异常等症状。临床诊疗中需进行多种检查评估，包括眼底检查、 OCT、视野检查、自发荧光和荧光素血管造影等。同时，定期随访监测对预防和控制视神经病变的进展至关重要 [58]。 5.4 不良反应机制 5.4.1 药物蓄积引起脂质代谢紊乱 SERM 因其同时具有亲水性和亲脂性的特殊物理化学性质，能够轻易透过生物膜屏障，在角膜和视网膜组织中持续累积并与细胞中脂质形成稳定复合物。当局部药物浓度超过其溶解度时，会与极性脂质结合形成晶样沉积物，这些沉积物不仅造成机械性损伤，还会干扰局部组织的正常功能 [47,51]。 这种药物蓄积会干扰细胞的脂质代谢，影响膜脂质组成，导致线粒体膜完整性受损。这些改变会损害线粒体功能，导致氧化磷酸化效率下降、 ATP产生减少、电子传递链功能受损，最终引发细胞能量供应不足和一系列细胞损伤反应。这些变化严重影响角膜和视网膜的正常功能，引起角膜混浊和晶样视网膜病变，最终导致视野模糊和视力下降 [59]。 5.4.2 阻断氯离子通道，引起晶状体混浊 氯离子在维持晶状体生理功能中发挥着关键作用，其机制主要包括以下 2 个方面：首先，通过调节水合平衡来维持晶状体的正常含水量，既防止脱水又避免过度水合；其次，通过稳定晶状体蛋白的空间构象来保障其光学透明度。当氯离子稳态被破坏时，可能导致晶状体脱水及蛋白质构象异常，进而引发晶状体混浊并显著增加白内障的发病风险。 Yu 等 [60] 发现，在甲状腺细胞中，临床剂量下的 SERM 可以阻断氯离子通道；在晶状体细胞中， SERM 也可阻断氯离子通道，增加白内障发生的风险。 5.4.3 拮抗雌激素受体，引起眼部损伤 ERα 和 ERβ是两种雌激素核受体，在眼部组织中广泛表达，主要分布于角膜、晶状体和视网膜等部位 [61]。雌激素通过这些受体参与眼部组织的生理功能调节，包括晶状体透明度维持，血管保护和神经保护等作用 [37]。因此， SERM 拮抗 ER 的作用可能引发多种眼部不良反应，包括白内障、黄斑囊样水肿、视网膜色素上皮异常和视神经病变等 [46]。 雌激素可通过 ER 作用于色素上皮细胞和视网膜血管细胞，维持血眼屏障的完整性。当 SERM 拮抗 ER，会引起血眼屏障泄露，导致细胞间液蓄积，从而诱发黄斑囊样水肿 [53]。此外，视网膜色素上皮细胞的损伤被认为是 SERM 引起视网膜病变的关键步骤。 Hwang 等 [62] 发现，雌激素可以通过 ER，降低促凋亡蛋白（如 Bax、 Caspase-3）的表达，同时上调抗凋亡蛋白（如 Bcl-2），减少色素上皮细胞凋亡，维持视网膜内微环境的稳定。 雌激素还通过 ER 作用于穆勒（ Müller）细胞和视网膜神经节细胞，减轻氧化应激，抑制细胞凋亡，促进轴突再生。例如， Tawarayama 等 [63] 在 H2O2 诱导的视网膜损伤模型中发现，雌激素通过 ER 受体，刺激 Müller 细胞分泌成纤维生长因子 2（ fibroblast growth factor 2， FGF2），减少氧化应激引起的视网膜神经节细胞的丢失。 Zhu 等 [64] 发现，在光照诱导的视网膜退化模型中，雌激素通过 ER 受体，激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K） -蛋白激酶 B（ protein kinase B， AKT）通路，减少视网膜神经细胞凋亡，从而防止视网膜退化。当 SERM 拮抗 ER 时，这些保护通路被抑制，导致视网膜神经节细胞的凋亡和功能障碍，从而引发视神经炎。 此外，雌激素还参与调节神经细胞的代谢。其通过影响线粒体功能和能量代谢，维持视网膜神经细胞的正常生理活动。 Peng 等 [65] 发现， ERβ 在视网膜神经节细胞线粒体中表达，在 Leber 遗传性视神经病变中，类雌激素通过 ERβ 保护线粒体结构，降低氧化应激，从而显著提高了视网膜神经节细胞的活力。当 SERM 干扰这些过程后，会导致视网膜细胞代谢紊乱，损伤视网膜神经节细胞。 5.5 小结 SERM 相关眼部不良反应及其机制的详细总结见表 3。 6 结语 AI 和 SERM 在眼部组织蓄积后，可引发干眼症、角膜混浊、白内障及视网膜病变等不良反应。其机制包括 AI 因雌激素下降导致泪液分泌减少、引发干眼症，以及玻璃体变性引起黄斑裂孔和玻璃体后脱离； SERM 通过药物蓄积引发脂质代谢紊乱，导致角膜和视网膜损伤，以及阻断氯离子通道诱发白内障。两者共同机制表现为拮抗 ER 引起的视网膜血管损伤、黄斑水肿及视神经病变。 目前， AI 和 SERM 引起的眼部不良反应缺乏明确的检测指标，主要依赖于患者的主动报告。其发生受年龄、性别和服药时间等多种因素影响，个体差异显著。临床中需定期监测患者视力变化、眼压、视网膜形态，及时关注患者反馈并依据具体情况调整用药方案，以减少眼部不良反应的发生。同时，为了优化对这些药物相关眼部不良反应的管理，亟需更多临床研究来确定最佳治疗策略和监测方法。 参考文献 ： [1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263. [2] Sha R, Kong X M, Li X Y, et al. Global burden of breast cancer and attributable risk factors in 204 countries and territories, from 1990 to 2021: results from the Global Burden of Disease Study 2021[J].Biomark Res, 2024, 12(1): 87. [3] Corti C, Binboğa Kurt B, Koca B, et al. Estrogen signaling in earlystage breast cancer: impact on neoadjuvant chemotherapy and immunotherapy[J]. Cancer Treat Rev, 2025, 132: 102852. [4] Clusan L, Ferrière F, Flouriot G, et al. A basic review on estrogen receptor signaling pathways in breast cancer[J]. Int J Mol Sci, 2023,24(7): 6834. [5] Katsika L, Boureka E, Kalogiannidis I, et al. Screening for breast cancer: a comparative review of guidelines[J]. Life (Basel), 2024,14(6): 777. [6] Ahn S, Park J H, Grimm S L, et al. Metabolomic rewiring promotes endocrine therapy resistance in breast cancer[J]. Cancer Res, 2024, 84(2): 291-304. [7] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG),Davies C, Godwin J, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:patient-level meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet, 2011,378(9793): 771-784. [8] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG).Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer:patient-level meta-analysis of the randomised trials[J]. Lancet, 2015,386(10001): 1341-1352. [9] Cuzick J, Sestak I, Forbes J F, et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial[J].Lancet, 2014, 383(9922): 1041-1048. [10] Moschos M M, Chatziralli I P, Sergentanis T, et al.Electroretinographic and optical coherence tomography findings in breast cancer patients using aromatase inhibitors[J]. Cutan Ocul Toxicol, 2016, 35(1): 13-20. [11] Yoon C I, Lee H S, Jeon S, et al. Relationship between tamoxifen and cataracts: a nationwide cohort study of women in South Korea[J].Breast Cancer Res Treat, 2023, 197(3): 603-612. [12] Ghosh D. Structures and functions of human placental aromatase and steroid sulfatase, two key enzymes in estrogen biosynthesis[J].Steroids, 2023, 196: 109249. [13] Bhatia N, Thareja S. Aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer: an overview (2019-2023)[J]. Bioorg Chem, 2024, 151:107607. [14] Christensen H S. Aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome and bone loss: a review of the current literature[J]. Curr Oncol Rep, 2023,25(7): 825-831. [15] Teslenko I, Watson C J W, Chen G, et al. Inhibition of the aromatase enzyme by exemestane cysteine conjugates[J].Mol Pharmacol, 2022,102(5): 216-222. [16] Haddad T C, Suman V J, Giridhar K V, et al. Anastrozole dose escalation for optimal estrogen suppression in postmenopausal earlystage breast cancer: a prospective trial[J]. Clin Cancer Res, 2024,30(15): 3147-3156. [17] Mukherjee A G, Wanjari U R, Nagarajan D, et al. Letrozole:pharmacology, toxicity and potential therapeutic effects[J]. Life Sci,2022, 310: 121074. [18] Cerutti C, Shi J R, Vanacker J M. Multifaceted transcriptional network of estrogen-related receptor alpha in health and disease[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(5): 4265. [19] Bhatia N, Hazra S, Thareja S. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) for the treatment of breast cancer: an overview[J]. Eur J Med Chem, 2023, 256: 115422. [20] Gombos A, Goncalves A, Curigliano G, et al. How I treat endocrinedependent metastatic breast cancer[J]. ESMO Open, 2023, 8(2):100882. [21] Pagliuca M, Donato M, D'Amato A L, et al. New steps on an old path:novel estrogen receptor inhibitors in breast cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2022, 180: 103861. [22] Howell A, Howell S J. Tamoxifen evolution[J]. Br J Cancer, 2023,128(3): 421-425. [23] Li X, Li Z, Li L, et al. Toremifene, an alternative adjuvant endocrine therapy, is better than tamoxifen in breast cancer patients with CYP2D6*10 mutant genotypes[J]. Cancer Res Treat, 2024, 56(1):134-142. [24] Wang Y, Sauvage M, Diennet M, et al. Design, synthesis and antiproliferative activity of raloxifene/histone deacetylase inhibitor hybrids in breast cancer[J]. Eur J Med Chem, 2024, 274: 116533. [25] Feng Z X, Sriranganathan A, Lo C, et al. Risk of ocular adverse events with aromatase inhibitors[J]. Can J Ophthalmol, 2024, 59(5):e431-e434. [26] Sheppard J, Shen Lee B, Periman L M. Dry eye disease: identification and therapeutic strategies for primary care clinicians and clinical specialists[J]. Ann Med, 2023, 55(1): 241-252. [27] Inglis H, Boyle F M, Friedlander M L, et al. Dry eyes and AIs: if you don’t ask you won’t find out[J]. Breast, 2015, 24(6): 694-698. [28] Ağın A, Kocabeyoglu S, Yucel Gencoglu A, et al. The effects of systemic aromatase inhibitors on meibomian glands and corneal structure[J]. Eye (Lond), 2022, 36(6): 1185-1193. [29] Bicer T, Imamoglu G I, Dogan A S, et al. The effects of adjuvant hormonotherapy on tear functions in patients with breast cancer[J].Int Ophthalmol, 2020, 40(8): 2077-2083. [30] Machairoudia G, Kazantzis D, Chatziralli I, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease in patients treated with aromatase inhibitors for breast cancer[J]. Clin Exp Optom, 2024, 107(4): 415-419. [31] Eisner A, Falardeau J, Toomey M D, et al. Retinal hemorrhages in anastrozole users[J]. Optom Vis Sci, 2008, 85(5): 301-308. [32] Karagöz B, Ayata A, Bilgi O, et al. Hemicentral retinal artery occlusion in a breast cancer patient using anastrozole[J]. Onkologie, 2009, 32(7): 421-423. [33] Azeem S, Al Hinai A, Al Kharousi N, et al. A case report on letrozolerelated maculopathy[J]. Oman J Ophthalmol, 2023, 16(2): 322-325. [34] Nguyen K H, Smith A K, Kim B T, et al. A case report of cystoid macular edema, uveitis and vitreomacular traction in a patient taking anastrozole[J]. Am J Ophthalmol Case Rep, 2022, 25: 101339. [35] Eisner A, Thielman E J, Falardeau J, et al. Vitreo-retinal traction and anastrozole use[J]. Breast Cancer Res Treat, 2009, 117(1): 9-16. [36] Velez Oquendo G. Optic neuritis as a consequence of long-term medical treatment using anastrozole: a case report[J]. Am J Case Rep,2023, 24: e939026. [37] Valero-Ochando J, Cantó A, López-Pedrajas R, et al. Role of gonadal steroid hormones in the eye: therapeutic implications[J].Biomolecules, 2024, 14(10): 1262. [38] Deo N, Nagrale P. Dry eye disease: an overview of its risk factors, diagnosis, and prevalence by age, sex, and race[J]. Cureus, 2024,16(2): e54028. [39] Gersh F, O'Keefe J H, Elagizi A, et al. Estrogen and cardiovascular disease[J]. Prog Cardiovasc Dis, 2024, 84: 60-67. [40] SenthilKumar G, Katunaric B, Bordas-Murphy H, et al. Estrogen and the vascular endothelium: the unanswered questions[J].Endocrinology, 2023, 164(6): bqad079. [41] Hellinen L, Hongisto H, Ramsay E, et al. Comparison of barrier properties of outer blood-retinal barrier models - Human stem cellbased models as a novel tool for ocular drug discovery[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2023, 184: 181-188. [42] Chen X F, Zhang M N, Jiang C H, et al. Estrogen attenuates VEGFinitiated blood-retina barrier breakdown in male rats[J]. Horm Metab Res, 2011, 43(9): 614-618. [43] Ueki S, Suzuki Y, Nakamura Y, et al. Age-dependent changesin regulation of water inflow into the vitreous body[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2023, 64(12): 22. [44] Wei Q, Liang X, Peng Y, et al. 17β-Estradiol ameliorates oxidativestress and blue light-emitting diode-induced retinal degeneration by decreasing apoptosis and enhancing autophagy[J]. Drug Des Devel Ther, 2018, 12: 2715-2730. [45] Li H, Zhu C, Wang B, et al. 17β-Estradiol protects the retinalnerve cells suppressing TLR2 mediated immune-inflammation and apoptosis from oxidative stress insult independent of PI3K[J]. J Mol Neurosci, 2016, 60(2): 195-204. [46] Fortes B H, Tailor P D, Dalvin L A. Ocular toxicity of targetedanticancer agents[J]. Drugs, 2021, 81(7): 771-823. [47] Sahyoun J Y, Sabeti S, Robert M C. Drug-induced corneal deposits:an up-to-date review[J]. BMJ Open Ophthalmol, 2022, 7(1): e000943. [48] Tenney S, Oboh-Weilke A, Wagner D, et al. Tamoxifen retinopathy: acomprehensive review[J]. Surv Ophthalmol, 2024, 69(1): 42-50. [49] Henzi B C, Schmidt S, Nagy S, et al. Safety and efficacy oftamoxifen in boys with Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD):a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3trial[J]. Lancet Neurol, 2023, 22(10): 890-899. [50] Bazvand F, Mahdizad Z, Mohammadi N, et al. Tamoxifenretinopathy[J]. Surv Ophthalmol, 2023, 68(4): 628-640. [51] Zhao E, Lin M, Marti J, et al. Prevalence and spectrum ofmanifestations of tamoxifen retinopathy as assessed by multimodal and ultra-widefield retinal imaging[J]. Can J Ophthalmol, 2025, 60(3): 186-191. [52] Somisetty S, Santina A, Sarraf D, et al. The impact of systemicmedications on retinal function[J]. Asia Pac J Ophthalmol (Phila), 2023, 12(2): 115-157. [53] Kwon H Y, Kim J, Ahn S J. Drug exposure and risk factors ofmaculopathy in tamoxifen users[J]. Sci Rep, 2024, 14(1): 16792. [54] Li C, Xiao J, Zou H, et al. The response of anti-VEGF therapy andtamoxifen withdrawal of tamoxifen-induced cystoid macular edemain the same patient[J]. BMC Ophthalmol, 2021, 21(1): 201. [55] O'Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health anddisease[J]. FEBS J, 2023, 290(4): 878-891. [56] Ghassemi F, Masoomian B, Khodabandeh A, et al. Tamoxifeninduced pachychoroid pigment epitheliopathy with reversible changes after drug discontinuation[J]. Int Med Case Rep J, 2020, 13: 285-289. [57] Akash R, Panimalar A V, Puri S K, et al. A rare case of tamoxifeninduced bilateral optic neuritis[J]. Med J Malaysia, 2025, 80(Suppl 1): 7-9. [58] Chiang T K, White K M, Kurup S K, et al. Use of visualelectrophysiology to monitor retinal and optic nerve toxicity[J]. Biomolecules, 2022, 12(10): 1390. [59] Debisschop A, Bogaert B, Muntean C, et al. Beyond chloroquine:cationic amphiphilic drugs as endosomal escape enhancers for nucleic acid therapeutics[J]. Curr Opin Chem Biol, 2024, 83: 102531. [60] Yu M, Wei Y, Zheng Y, et al. 17β-Estradiol activates Cl- channels viathe estrogen receptor α pathway in human thyroid cells[J]. Channels (Austin), 2021, 15(1): 516-527. [61] Somers F M, Malek G. Estrogen related receptor alpha: potentialmodulator of age-related macular degeneration[J]. Curr Opin Pharmacol, 2024, 75: 102439. [62] Hwang N, Chung S W. Sulfasalazine attenuates tamoxifen-inducedtoxicity in human retinal pigment epithelial cells[J]. BMB Rep, 2020, 53(5): 284-289. [63] Tawarayama H, Uchida K, Hasegawa H, et al. Estrogen, via ESR2receptor, prevents oxidative stress-induced Müller cell death and stimulates FGF2 production independently of NRF2, attenuating retinal degeneration[J]. Exp Eye Res, 2024, 248: 110103. [64] Zhu C, Wang S, Wang B, et al. 17β-Estradiol up-regulates Nrf2 viaPI3K/AKT and estrogen receptor signaling pathways to suppress light-induced degeneration in rat retina[J]. Neuroscience, 2015, 304: 328-339. [65] Peng S Y, Chen C Y, Chen H, et al. Inhibition of angiogenesisby the secretome from iPSC-derived retinal ganglion cells with Leber's hereditary optic neuropathy-like phenotypes[J]. Biomed Pharmacother, 2024, 178: 117270. 美编排版：覃冰冰 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 11 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

01 显著延长PFS与OS！正大天晴TQB3454胆道癌III期期中分析达优效 3月12日，中国生物制药发布公告，其附属公司正大天晴自主研发的国家1类创新药TQB3454（IDH1抑制剂）治疗伴IDH1突变晚期胆道癌III期临床研究已完成方案预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定主要研究终点无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均达到方案预设的优效界值。 公告显示，这是全球第2个、国内第1个IDH1抑制剂在胆道癌取得成功的III临床研究。 TQB3454-III-01研究 (NCT05987358) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估TQB3454片在既往经含吉西他滨和氟尿嘧啶类为基础联合方案治疗失败的伴IDH1突变的晚期胆道癌中的有效性和安全性。 期中分析结果显示，相比对照组，TQB3454可显著降低晚期胆道癌患者的疾病进展或死亡风险，显著延长患者的PFS和OS。其安全性数据与已知风险一致，未发现新的安全性信号。正大天晴计划于今年开展的国际权威学术大会公布详细研究数据。 TQB3454已于2023年4月被CDE纳入突破性治疗药物程序。正大天晴已经与CDE就该适应症的上市申请进行沟通，并获得CDE书面同意，将于近期递交上市申请。 02 全球首款靶向RAS G12V突变TCR×CD3双抗获批美国临床 3月12日，上海灵识质源生物技术有限公司（Shanghai Essight Biotechnology Co.,Ltd）ES502注射液获得FDA批准I期临床试验，用于治疗具有RAS G12V（KRAS/NRAS/HRAS）突变的晚期实体瘤患者。 ES502是灵识质源（Essight Bio）自主研发的新一代TCRxCD3双抗（T-Cell Engager），可特异性和高亲和力结合pHLA复合体（RAS G12V与目标HLA形成），其对pHLA的亲和力是对CD3亲和力的100倍以上。 在临床前研究中，ES502对多种RAS G12V阳性肿瘤均表现出显著的抗肿瘤活性，并呈现出良好的组织器官安全性及药代动力学特征。ES502是全球首个进入临床阶段的靶向RAS G12V的TCRxCD3双抗，可覆盖全球30-70%具有RAS G12V突变的患者。 RAS G12V突变约占人类实体瘤4-5%，根据WHO统计每年美国和中国新发肿瘤患者携带RAS G12V突变患者数量分别达到10万和20万人，目前尚无有效治疗手段。随着目前RAS抑制剂（例如分子胶）临床进行，第一代耐药人群已经出现（Sumit Kar, AACR, 2025）信号通路选择压力导致RAS Amplification和MAPK/PI3K多重突变导致耐药。 ES502提供一种全新的抗肿瘤作用机制，介导T细胞杀伤RAS G12V阳性肿瘤，相比小分子RAS抑制剂具有更好的特异性和更宽的治疗窗口，其独特杀伤机制有利于克服肿瘤耐药。 ES502获批美国临床，是TCRxCD3双抗在肿瘤治疗领域的一大突破。同时，作为一款中国本土“First-in class”药物，其本身也代表了中国创新的高度。 03 齐鲁制药：5T4 ADC启动一期临床 3月12日，齐鲁制药在Clinicaltrials.gov网站上注册了的QLS5212治疗晚期实体瘤的一期临床试验。 该一期临床试验计划入组100例晚期实体瘤患者，预计2027年11月初步完成。 根据临床注册信息，QLS5212为一款5T4（TPBG）ADC新药。 5T4在宫颈癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌等瘤种常见高表达。国内方面，信立泰的5T4双表位ADC新药JK06、爱科瑞思的5T4 ADC新药ACR246、齐鲁制药的5T4 ADC新药QLS5212等陆续推进到临床阶段。 04 华东医药ADC新药三项适应症获FDA孤儿药资格 3月11日，华东医药宣布，其全资子公司中美华东自主研发的抗体偶联药物（ADC）创新药注射用HDM2017的胆道癌、胃癌和胰腺癌三项适应症获得美国FDA孤儿药资格（ODD）。注射用HDM2017是由中美华东研发的1类生物生物新药，是一款靶向钙黏蛋白17（Cadherin17，LI-cadherin）的新型ADC。 CDH17是钙依赖性蛋白质（Cadherins）超家族的非经典成员，是一种钙依赖性细胞粘附跨膜糖蛋白，负责维持组织完整性和形态发生，在正常组织中局限于肠上皮基底外侧膜表达，而在结直肠癌、胃癌及胰腺癌等消化道恶性肿瘤中呈现显著过表达，其异常高表达与肿瘤侵袭转移及不良预后密切相关，是靶向药物的理想靶点。 HDM2017通过抗体的靶向作用特异性识别CDH17阳性表达的肿瘤表面抗原，利用抗原介导的内化作用使ADC进入肿瘤细胞内部，连接子断裂，向胞内释放毒素载荷，发挥抗肿瘤作用；同时HDM2017的旁观者效应进一步发挥肿瘤杀伤效果。临床前研究结果显示，HDM2017具有良好的成药性、安全性和有效性；HDM2017在靶点阳性的结直肠癌、胰腺癌、胃癌等药效模型中显示出强大的抗肿瘤效果；在动物试验中耐受性良好。 注射用HDM2017中国和美国的临床试验申请于2025年9月分别获得中国NMPA和美国FDA批准，适应症为晚期恶性实体瘤。 05 阿斯利康两款肿瘤药将接受FDA专家小组审判 近日，FDA官网宣布将在2026年4月30日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，就阿斯利康递交的两项上市申请展开讨论：①口服SERD药物Camizestrant联合CDK4/6抑制剂一线治疗存在ESR1突变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌②AKT抑制剂Capivasertib联合阿比特龙治疗存在PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。 Camizestrant是阿斯利康自主研发的下一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），已在美国、欧洲和日本申报上市。 2025年2月，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂对比芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）联合CDK4/6抑制剂一线治疗乳腺癌的III期SERENA-6研究在中期分析时达到了无进展生存期（PFS）主要终点。 该研究是首个采用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导方法检测内分泌耐药性的全球双盲注册III期试验，纳入了经ctDNA检测在一线内分泌治疗中出现ESR1突变且未出现疾病进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。 阿斯利康在ASCO 2025大会上展示的数据显示，截至2024年11月28日，中位随访12.6个月时，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂组患者的PFS较对照组显著延长（16.0 vs 9.2个月，HR=0.44，P<0.00001）；PFS达到12个月的患者比例分别为60.7%和33.4%，PFS达到24个月的患者比例分别为29.7%和5.4%。 阿斯利康在SABCS 2025大会上展示的数据显示，截至2025年6月30日，中位随访18.7个月时，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂组患者的PFS较对照组显著延长（16.6 vs 9.2个月，HR=0.46，P<0.00001）；PFS达到24个月的患者比例分别为32.2%和14.3%；PFS2分别为25.7个月和19.4个月（HR=0.56，名义P=0.00153），PFS2达到24个月的患者比例分别为50.9%和34.8%。 Capivasertib是阿斯利康自主研发的一款AKT1/2/3高效选择性抑制剂。AKT信号通路的激活，包括PIK3CA、AKT1和PTEN的改变，可出现在许多HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，但也可能出现在没有这些基因改变的患者中。AKT信号通路与内分泌治疗耐药的发生有关。 2023年11月，Capivasertib首次在美国获批上市，用于联合氟维司群治疗转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 2024年11月，Capivasertib联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙治疗存在PTEN缺陷的mHSPC的III期CAPItello-281研究达到了影像学无进展生存期（rPFS）主要终点。 阿斯利康在ESMO 2025大会上展示的数据显示，截至2024年10月7日，Capivasertib联合阿比特龙组患者的rPFS较对照组有所延长（33.2 vs 25.7个月，HR=0.81，P=0.034）。 06 金赛药业1类新药获FDA孤儿药资格，治疗胰腺癌 3月11日，金赛药业宣布，其自主研发的GenSci128片已获得美国FDA授予的孤儿药资格（ODD），用于胰腺癌的治疗。 胰腺癌作为消化道系统恶性程度最高的肿瘤之一，具有高度侵袭性和极差的预后，长期以来一直是临床治疗的巨大挑战。 TP53是人类癌症中最常发生突变的基因。TP53基因编码的p53蛋白作为转录因子，具有抑制肿瘤的功能。TP53基因突变导致p53蛋白失活，是肿瘤发生的关键步骤。其中，TP53 Y220C突变约占TP53突变的1.8%。全球范围内尚无靶向TP53 Y220C突变的治疗药物获批，临床上仍存在巨大的未被满足需求。 GenSci128片是一种针对TP53 Y220C突变的选择性重激活剂，在中国属于治疗用化药1类新药，旨在选择性地与TP53 Y220C突变蛋白的口袋结合，从而恢复TP53 Y220C突变蛋白的正常构象，增加稳定性，恢复转录和抑制肿瘤的功能。临床前数据表明GenSci128片具有较好的疗效和安全性。 GenSci128片在美国新药注册类别"505b1"，拟用于治疗携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤，涵盖胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等。其新药临床试验申请已获得FDA批准。此前，GenSci128片也已在中国获批开展用于携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤的临床试验。 在肿瘤领域，金赛药业正形成多元化的管线矩阵：除GenSci128外，EGFR/HER2的双靶点ADC药物GenSci139、针对FRα的双表位ADC药物GenSci140以及新型突变选择性PI3Kα抑制剂GenSci145等均已进入临床阶段。 第707期 END 【版权说明】 本文由《聚焦CA》整理发布，内容来源于insight数据库、医药观澜等，侵删。资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。转载请保留以上完整出处，文章版权归原作者所有。如有版权问题或商讨其他合作请联系邮箱：focusca@yingmingcg.com。 公众号又又又改版了！ 不互动以后就看不到我了哟~ 快来点赞分享推荐三连一波！