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点击上方蓝字，关注《浙江医学》 [引用格式]王晓稼, 赵颖馨. 2024年乳腺癌领域中国创新药临床研究进展[J].浙江医学, 2025, 47(21): 2241-2247. DOI:10.12056/j.issn.1006-2785.2025.47.21.2025-512. 基金项目：浙江省重点研发计划项目（2020C04012） 作者单位：310022　杭州，浙江省肿瘤医院乳腺内科 通信作者：王晓稼，E-mail：wxiaojia0803@163.com      王晓稼，博士，主任医师（二级），博士生及博士后导师，浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤专家。现任浙江省免疫学会副理事长，浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任，浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、医学伦理委员会常务委员，浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会前任主任委员，浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专业委员会前任主任委员、肿瘤心脏病学专业委员会名誉主任委员，浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长。主要从事乳腺恶性肿瘤多学科诊疗和转化研究，主持国家重点研发计划国际合作重点专项1项、国家自然科学基金项目1项、浙江省重点研发计划项目2项等，发表论文200余篇（其中SCI 80余篇）主编（副主编）著作5部，参与国内多部乳腺癌等指南制订及CSCO乳腺癌诊治指南执笔，承担各类临床研究项目100余项。 【 摘要 】随着多组学技术的发展和肿瘤领域机制研究的不断深入，新型药物不断涌现，乳腺癌治疗格局持续变革，个体化精准治疗将成为主流方向。2024年，中国在乳腺癌创新药临床研究领域取得了显著进展，尤其在抗体-药物偶联物、双特异性抗体和内分泌治疗相关创新药等方面成果丰硕。这些创新药物的研究不仅推动了乳腺癌治疗的精准化和个体化，也为全球乳腺癌治疗贡献了中国智慧。本文系统性梳理了当前乳腺癌药物研发领域热门的几大方向，着重盘点了中国原研创新药物的临床试验在2024年乳腺癌国际各大会议上的精彩报告。 【 关键词 】乳腺癌；中国创新药；抗体-药物偶联物；双特异性抗体；口服雌激素受体降解剂 乳腺癌是一种异质性很强的恶性肿瘤，通常根据受体和蛋白质表达分为3种分子亚型：激素受体（hormone receptor，HR）阳性（HR+，70%左右）、人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor estrogen receptor，HER）2阳性（HER2+，20%左右）和三阴性（10%左右），分子亚型赋予了不同的预后和治疗方案选择。近年来，随着多组学技术的不断进步，人类对肿瘤的探索从细胞生物学层面逐渐深入到分子遗传学、免疫学等多个维度，基于与细胞增殖、存活和运动以及肿瘤免疫微环境相关的信号通路的关键基因表达，乳腺癌的分子表征得以进一步细化，从而开发出更多靶向精准医疗的药物和新的治疗策略。乳腺癌目前的新兴治疗方法是通过作用于不同的靶点来进行，除了雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progestrogen receptor，PR）和HER2等靶点，新的分子靶点还包括 HER3、程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6及滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen-2，TROP2）等，除了PD-1和PD-L1是免疫治疗的重要靶点，PI3K、Atk、CDK4/6以及TROP2等在乳腺癌治疗中均已经有了上市的新型靶向药物。新型药物的出现不断改变着乳腺癌治疗的格局，也极大改善了患者的预后。然而，面对乳腺癌的复杂异质性和诸多耐药机制，寻找更加精准、高效、低毒的创新药物仍然是紧迫的重大课题。中国创新药的临床研究在2024年各大肿瘤领域国际大会上屡次亮相，备受关注。本文就2024年乳腺癌领域中国创新药临床研究进展作一述评。 1　抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC） ADC是肿瘤治疗中一类新型靶向药物，由单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）通过连接体与细胞毒性有效载荷偶联而成。这种设计能够将有效载荷靶向递送至表达特定细胞表面抗原的肿瘤，从而介导抗肿瘤活性，同时将脱靶风险降至最低，被称为“魔法子弹”。此外，ADC可能通过旁观者效应将有效载荷释放到肿瘤微环境中，扩散到不表达靶抗原的癌细胞中并杀死它们，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已有数十种ADC 获批，100 多种 ADC 处于临床研发阶段。 1.1　HER2靶向ADC　 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1，英文商品名：Kadcyla）2013年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2+转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者，作为首个获批用于治疗乳腺癌的 ADC，其疗效和安全性已在多项Ⅲ期试验中得到证实，目前已成为HER2+ MBC的标准二线治疗方案。此后，根据KATHERINE 试验的结果，T-DM1再次获批用于新辅助治疗后仍有残留浸润性癌症的HER2+乳腺癌。紧随其后，德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd， 研发代号：DS-8201a，英文商品名：Enhertu）经FDA加速批准用于治疗HER2+ MBC。DESTINY-Breast03 研究显示，在HER2+ MBC中DS-8201a的抗肿瘤疗效显著优于T-DM1。基于DESTINY-Breast04 研究结果，DS-8201a被批准用于HER2低表达（HER2 low expression，HER2-low） MBC患者。DESTINY-Breast06 研究探索了DS-8201a在内分泌耐药的HR+、HER2-low或HER2超低表达（HER2 ultralow expression，HER2-ultralow） MBC患者中的疗效，结果显示无论是HER2-low或HER2-ultralow患者，DS-8201a组的生存数据均优于临床医生选择的化疗（choice of chemotherapy，TPC）组。2024年欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授口头报告了DESTINY-Breast06 试验中DS-8201a与TPC对患者结局的影响，与TPC相比，DS-8201a在保持患者生活质量的同时，延缓了身体/角色功能和疼痛的恶化。 此外，研发代号为SYD985（Trastuzumab duocarmazine）、ARX788（重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物）、RC48（Disitamab vedotin）、MRG002（Trastuzumab vedotin）、A166（一种连接新型毒素Duo-5的抗HER2-ADC药物）、XMT-1522（一种HT-19抗体骨架构成的抗HER2-ADC药物）、ZW49（一种HER2双特异性抗体偶联药物）以及 FS-1502（新一代定点偶联裂解型抗HER2抗体偶联药物）等其他HER2靶向ADC的临床研究也正在如火如荼的开展中，部分疗效数据已在多个国际会议上报告。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上，胡夕春教授口头报告了“一项 ARX788对比拉帕替尼联合卡培他滨（lapatinib plus capecitabine，LC）治疗HER2+晚期乳腺癌的关键Ⅱ/Ⅲ期试验（ACE-Breast-02）”研究数据，ARX788在抗HER2单体重链插入非天然氨基酸，使其能与载荷AS269特异性偶联，提高药物结构均一性和稳定性。根据独立评审委员会数据，ARX788组的中位无进展生存期（median progression-free survival‌，mPFS）较LC组显著延长（11.33个月比8.25个月，HR=0.64，P＜0.001）。两组患者治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率相似，其中肺毒性是HER2靶向ADC特别关注的不良事件，71例患者（32.3%）出现与ARX788相关的间质性肺病，多为1~2级，3例可能为药物相关死亡。该研究结果在2025年2月正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。 SHR-A1811同样是国产ADC，由曲妥珠单抗、四肽连接体以及载荷SHR169265（依喜替康衍生物）组成，结构上创新性引入手性环丙基设计，极大地提升了药物的化学稳定性并有效控制了毒素的精准释放。2024年美国圣安东尼奥乳腺癌（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）大会上，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授口头报告了SHR-A1811新辅助治疗 HER2 +早期乳腺癌的Ⅱ期、随机、对照临床研究（GS1-04），研究参与者按1∶1∶1的比例随机分配至3组：白蛋白结合型紫杉醇与卡铂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（PCbHP）组、SHR-A1811单药治疗组、SHR-A1811联合吡咯替尼治疗组。结果显示SHR-A1811单药治疗组、SHR-A1811联合吡咯替尼治疗组和PCbHP组间的病理完全缓解率比较差异无统计学意义，分别为63.2%、63.2%和68.9%，意味着 SHR-A1811 单药治疗效果可与指南推荐标准四药联合方案相媲美。安全性方面，SHR-A1811 单药治疗组耐受性较好，因不良反应（adverse event，AE） 所致剂量减少、停药比例最低。总之，SHR-A1811展现出良好的抗肿瘤活性与可接受的耐受性，为HER2+乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择。同时，中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授也在2024 年SABCS大会的壁报环节展示了SHR-A1811用于经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤的Ⅰ期研究结果，SHR-A1811在HER2+乳腺癌、HER2-low乳腺癌以及非乳腺癌实体瘤中的客观有效率（objective response rate，ORR）分别高达79.1%、62.0%、40.0%，常见AE以血液毒性事件为主，而间质性肺病的发生率仅为2.6%，且均为1~2级。总之，SHR-A1811展示出较高的抗肿瘤活性和较低的治疗毒性。 1.2　TROP2靶向ADC　 与HR+、HER2+乳腺癌相比，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）肿瘤生物学侵袭性更强，且由于缺乏独特的分子靶点导致有效治疗方法较少。TROP2是一种跨膜蛋白，广泛表达于多种实体肿瘤中，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等，尤其是TNBC。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG，研发代号：IMMU-132，英文商品名：Trodelvy)是首个获得FDA 批准用于治疗转移性TNBC（metastatic TNBC，mTNBC）的 ADC，由抗TROP2 mAb、载荷SN-38（伊立替康的活性代谢物）及可裂解连接体结合组成。ASCENT研究的最终结果显示，接受IMMU-132治疗的mTNBC患者相较TPC组可显著延长mPFS（4.8个月比1.7个月，HR=0.41）和中位总生存期（11.8个月比 6.9个月，HR=0.51）。除了在mTNBC领域的突破外，TROPiCS-02研究证实了IMMU-132在HR+/HER2- MBC二线及后线应用的显著疗效及良好安全性，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的亚洲桥接研究进一步验证了SG在亚裔人群中的疗效和安全性。浙江省肿瘤医院王晓稼教授主持的一项验证SG用于治疗HER2-MBC的疗效及安全性的真实世界研究在2024 年SABCS大会上公布，该研究共纳入44例患者，在疾病转移阶段接受了中位3线的前序治疗，TNBC患者的真实世界PFS（real-world median progression-free survival‌，rmPFS）达到4.13个月，HR+/HER2-乳腺癌患者的rmPFS为5.25个月，安全性方面未报道新的AE，再次验证了SG在中国患者中的有效性和安全性。 芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan，SKB264，研发代号：MK-2870）是一种中国自主研发的新型TROP2 ADC，由抗TROP2单抗、稳定性优化的一种可裂解连接子CL2A连接体与载荷T030（新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）组成。在2024 ASCO年会上，徐兵河教授领衔的口头报告了SKB264用于既往接受过治疗的局部复发或转移性TNBC的Ⅲ期临床研究结果，相较于TPC组，SKB264组患者的疾病进展或死亡风险降低了69%（HR=0.31，95%CI：0.22~0.45，P＜0.001）；根据盲态独立中心评估，SKB264组和TPC组的mPFS分别为6.7个月（95%CI：5.5~8.0）和2.5个月（95%CI：1.7~2.7）；安全性方面，SKB264组最常见的≥3级TRAE主要以血液学毒性为主，TRAE 导致的停药比例低（仅1.5%）。基于该研究结果，SKB264在2024 年 11 月成为中国首个获批上市的国产创新 TROP2 ADC，用于既往至少接受过两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。此外，SKB264用于既往多线经治的 HR+/HER2- MBC的初步结果（KL264-01研究）在2023 年 ESMO 大会公布，ORR高达36.8％，mPFS长达11.1个月，展现出良好的疗效优势及可控的安全性。目前，探索SKB264在不同实体瘤、不同疾病阶段、各种联合治疗策略的疗效和安全性的临床研究在全球领域积极开展中，数据令人期待。 ESG401同样是国产TROP2靶向ADC，由TROP2 mAb通过稳定的可切割连接体与载荷SN-38偶联组成。2024年ESMO年会上有两项ESG401研究由中国医学科学院马飞教授进行了口头报告（349MO和344MO）。349MO是ESG401治疗HER2-MBC患者的Ⅰa/Ⅰb期临床研究阶段性数据报告。纳入的144例患者中包括65例后线HR+/HER2-乳腺癌患者，47例后线TNBC患者以及28例一线TNBC患者。该研究中ESG401展现出广泛的抗肿瘤活性，后线HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的ORR分别达到34%和35%，mPFS分别是7.4个月（95%CI：3.7~9.2）、3.9个月（95%CI：2.5~4.9）；而一线接受ESG401治疗的TNBC患者ORR高达88%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到了100%，mPFS尚未达到。安全性在不同分子亚型中相似且总体安全性良好。另一项344MO研究则展示了ESG401在基线伴有脑转移的HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性数据，共纳入21例患者，67%为TNBC，33%为HR+/HER2-。在17例疗效可评估的患者中，3例颅内病灶达到完全缓解（complete response，CR），4例达到部分缓解（partial response，PR），颅内ORR达到41%，颅内DCR达到76%，总体ORR和DCR分别为53%和71%。总之，ESG401在早期研究数据中表现出高效低毒的优点，期待未来更多数据的披露。 1.3　其他靶向ADC 在乳腺癌领域，除了HER2和TROP2两个靶点外，针对HER3、锌转运蛋白SLC39A6和蛋白酪氨酸激酶7等靶点的ADC临床研究也正在进行中。BL-B01D1是我国自主开发的全球首个靶向表皮生长因子受体和HER3的双抗ADC，双靶点的设计能够通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高载荷进入肿瘤细胞的效率并减轻毒性；载荷ED04（拓扑异构酶抑制剂）通过破坏DNA的结构直接杀伤肿瘤细胞。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队报道了BL-B01D1用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者Ⅰ期临床研究的更新数据。该研究共招募162例患者，HR+/HER2-、HER2+及TNBC组的ORR分别为37.7%、47.5%和34.1%，mPFS分别为7.0、7.0和5.8个月。安全性方面，最常见的≥3级TRAE为血液毒性，观察到1例与药物相关的死亡（发热性中性粒细胞减少症），未观察到间质性肺病。结果显示，BL-B01D1的整体有效率接近甚至优于既往HER3靶向药物，且安全性总体可控。 2　双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs） 由于肿瘤复杂的发生、发展及耐药机制，针对单一靶点的mAb往往疗效有限。bsAbs概念应运而生，旨在实现传统免疫球蛋白G抗体无法实现的新型作用机制和（或）治疗应用。近十年来，bsAbs的研发在不同靶点、不同组合策略以及不同癌症中快速推进。截至目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的bsAbs正在进行中，已有十余种bsAbs被批准用于癌症治疗。根据作用机制，bsAbs主要可分为双受体抑制性抗体、配体-受体抑制性抗体、受体激动性抗体、bsAbs-药物偶联物、双特异性免疫检查点抑制剂、效应细胞接合器（T 细胞接合器和先天性免疫细胞接合器）以及同时结合肿瘤相关抗原和免疫细胞共刺激受体的共刺激 bsAbs等。 Ivonescimab（AK112）是中国药企自主研发的全球首创PD-1/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）bsAbs。由于免疫检查点通路和VEGF通路分别在免疫逃逸和肿瘤血管生成中发挥着重要作用，且两者存在内在的机制互补性，因此PD-1和VEGF双靶点药物的设计不仅可以抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，同时也能够改善肿瘤微环境，促进细胞毒性T淋巴细胞浸润，显著提高抗肿瘤活性；同时，AK112通过独特的Fc段优化降低了Fc介导的效应功能，在安全性上优于传统的联合治疗。王晓稼教授在2024年ESMO年会报告了一项AK112联合化疗作为mTNBC一线治疗的开放标签、多中心的Ⅱ期研究。在入组的30例局部晚期不可切除或转移性TNBC患者中，80%的患者PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）＜10，中位随访时间为7.2个月，疗效可评估的患者为29例，研究者评估的ORR为72.4%，DCR达到100%，mPFS和OS尚未成熟。患者≥3级TRAE发生率46.7%，但未导致治疗中断或死亡。初步提示AK112联合化疗一线治疗mTNBC具有良好疗效和可控安全性。 同一环节，复旦大学附属肿瘤医院孟艳春教授带来了一项PM8002/BNT327 联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC的安全性和有效性Ⅰb/Ⅱ期研究。PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的bsAbs，同样在激活肿瘤免疫和抗血管生成方面具有协同增效的抗肿瘤优势。该研究共入组42例患者，38例患者有PD-L1 CPS，其中CPS＜1的13例患者经临床确认的ORR（clinical objective response rate，cORR）为76.9%， CPS≥1的25例患者cORR为72.0%，而CPS≥10的9例患者均实现了PR，总体人群ORR为73.8%。所有患者均发生了TRAE，其中≥3级发生率为54.8%，但无5级事件。35.7%的患者发生与免疫相关的AE，9.5%为3级或4级。基于PM8002在Ⅰb/Ⅱ期研究中表现出的令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性结果，其Ⅲ期研究目前已被批准在中国进行。 3　内分泌治疗相关创新药 3.1　CDK4/6抑制剂 细胞周期异常进展是癌症的已知标志， CDK与其伴侣细胞周期蛋白相互作用而被激活，调节细胞周期过程中各个检查点和过程系统的关键转变步骤，从而影响细胞增殖。因此，靶向CDK的药物开发一直是抗肿瘤领域的热点，CDK4/6抑制剂作为佼佼者使HR+ MBC患者的生存预后得到了突破性进展。上游致癌基因导致细胞周期蛋白D（Cyclin D）-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白 1轴活化，将进一步导致E2因子释放、细胞周期从G1期进入S期，促进细胞异常增殖。在ER+乳腺癌患者中，Cyclin D1 通常以高水平表达，通过抑制肿瘤细胞中 CDK4/6 信号传导来阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时CDK4/6抑制剂抑制上游ER信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 CDK4/6抑制剂已经在HR+乳腺癌领域得到了广泛的临床应用，目前国内获批上市的CDK4/6抑制剂共有4种：阿贝西利（Abemaciclib）、哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和达尔西利（Dalpiciclib）。其中，Dalpiciclib是中国首个原研CDK4/6抑制剂，评估Dalpiciclib联合来曲唑或阿那曲唑作为ER+、HER2-晚期乳腺癌一线治疗方案的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验（DAWNA-2研究）的研究结果已于2023年发表在The Lancet Oncology上，证实了Dalpiciclib联合内分泌治疗相较于单纯内分泌治疗能够显著提高mPFS（30.6个月比18.2个月，HR=0.51，95%CI：0.38~0.69，P＜0.001）。2024年SABCS会议上，徐兵河教授展示了DAWNA-2研究延长1年随访后的mPFS最终分析结果，与安慰剂组相比，达尔西利组的mPFS达到33.4个月，死亡风险降低44%，显示出持续获益。 Tibremciclib（BPI-16350）是另一款新型国产CDK4/6抑制剂，该药物联合氟维司群治疗内分泌治疗进展后的HR+/HER2- MBC患者的Ⅲ期研究在2024年ESMO大会由中山大学附属肿瘤医院王树森教授口头报告。274例患者随机接受Tibremciclib联合氟维司群（184例）和安慰剂联合氟维司群（90例）。在中位随访5.55个月时，Tibremciclib组和安慰剂组的研究者评估mPFS分别为11.10个月和5.45个月，ORR分别为28.8% 和6.7%，DCR为89.1% 和76.7%。Tibremciclib组最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少症，并且有3例发生TRAE导致停药，但无药物相关死亡。该结果提示Tibremciclib联合氟维斯群有可能是HR+/HER2- MBC患者经内分泌治疗进展后的新选择。 3.2　口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor modulator，SERD） ER+乳腺癌的发病机制和ER信号转导通路密切相关，针对ER途径的药物包括选择性雌激素受体调节剂、SERD、完全雌激素受体拮抗剂（complete estrogen receptor antagonists，CERAN）和选择性雌激素受体共价拮抗剂等。其中SERD是纯 ER 拮抗剂，可与 ER 结合，阻止 ER 转位至细胞核或与 ERE 结合，最终导致其蛋白酶体降解。氟维司群是首个SERD，在芳香化酶抑制剂经治后的ER+MBC中具有疗效，但其肌肉注射给药的剂型限制了生物利用度。目前已有多种口服 SERD 处于不同的研发阶段，以期能够克服氟维司群的药理学局限性。 SIM0270是一种中国自主研发的可穿透血脑屏障、高效的口服SERD，在临床前研究中表现出良好的疗效和药代动力学特性，包括ESR1突变模型和脑转移模型。在2024年SABCS会议中，张剑教授报告了SIM0270与依维莫司联合治疗ER+/HER2- MBC患者的Ⅰb期研究结果。该研究纳入了既往对内分泌治疗产生继发性耐药的患者，分为B组（剂量递增部分）和B1组（剂量扩展部分）。B组和B1组共有40例患者入组，在36例可评估的患者中，cORR为19.4%，在29例可评估临床获益反应的患者中，临床获益反应率为65.5%。B组和B1组共纳入了4例伴有脑转移的患者，2例确认CR，2例疾病稳定。安全性方面，治疗期间TRAE发生率为97.6%，≥3级TRAE和≥3级TRAE发生率分别为68.3%和58.5%。总之，SIM0270联合依维莫司表现出有前景的临床活性以及可接受的安全性。 4　展望 尽管乳腺癌的治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，乳腺癌的高度异质性和耐药机制仍然是治疗中的主要障碍，未来的研究需要进一步探索肿瘤微环境、免疫逃逸机制以及耐药性的分子基础，以开发更加精准的治疗策略。其次，新型药物的联合应用将成为未来的研究重点。此外，个体化治疗和基于生物标志物的精准医疗将成为未来乳腺癌治疗的主流方向。总之，随着多组学技术的不断进步和创新药物的不断涌现，乳腺癌的治疗格局将继续发生深刻变化。未来的研究将更加注重药物的精准性、安全性和有效性，以期最终实现乳腺癌的治愈目标。中国在乳腺癌创新药物研发领域的快速发展，不仅为国内患者带来了更多的治疗选择，也为全球乳腺癌治疗贡献了中国智慧和中国方案。 5　参考文献 略。 期刊简介 《浙江医学》创刊于1979年（ISSN 1006—2785，CN33—1109／R），由浙江省卫生健康委员会主管、浙江省医学会主办，主编李兰娟。《浙江医学》为面向全国的综合性医学学术期刊。 本刊为中国科技核心期刊，中国科技论文统计源期刊，中华人民共和国新闻出版总署“双效期刊”，《中国学术期刊影响因子年报》统计源期刊，华东地区优秀期刊。在中国知网、万方、维普、美国《化学文摘》（CA）、日本科学技术振兴机构（JST）、中文科技期刊等多个数据库中均有收录。 邮政编码：310003 官方电子邮件：zjyx@vip.126.com 官方投稿网站：www.zjyxzzs.com（可免费获取本期及往期文章）

公司简介 公司创立于1970年，是一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业，聚焦肿瘤、代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病以及神经科学等领域进行新药研发，是国内最具创新能力的制药龙头企业之一。五十余年来，公司始终坚持为患者服务的初心，努力守护患者健康生活和生命质量，攻坚克难推进医药产业高质量发展。在美国制药经理人杂志公布的全球制药企业TOP50榜单中，公司已连续6年上榜；国际知名咨询机构Citeline发布的全球TOP25管线规模制药公司榜单，公司连续4年上榜，2025年自研管线数量位居全球第二；中国医药工业信息中心历年发布的“中国医药研发产品线最佳工业企业”，公司已12次登顶榜首。用创新守护生命健康--公司始终把科技创新作为第一发展战略，持续加大创新力度，累计研发投入已达460亿元，位居全国医药行业前列。公司在中国、日本、美国、澳大利亚及瑞士设立了14个研发中心，全球研发团队超5500人。 1. 公司概况 1.1. 从化学仿制药龙头向创新生物药平台转型的里程碑路径 恒瑞医药在2016年确立的“仿制药+创新药”双轮驱动战略，标志着其从传统化学仿制药企业向创新生物药平台转型的关键起点。彼时，公司研发费用占营业总收入比重尚未公开，但其创新药管线的结构性布局已初现端倪，阿帕替尼等靶向药物的放量增长成为业绩核心驱动力，推动2016年前三季度净利润同比增长22.71%，远超行业均值。这一阶段的转型并非孤立事件，而是系统性研发投入的开端，为后续研发强度的持续跃升奠定基础。数据显示，自2018年起，公司研发费用首次突破26亿元，占营收比重达15.33%，此后逐年攀升，至2024年已达到65.83亿元，占营收比重提升至23.52%，研发投入强度稳居国内医药企业前列。这一持续加码的背后，是公司对创新药研发规律的深刻认知与战略定力，从早期聚焦小分子靶向药，逐步扩展至单抗、双特异性抗体、ADC及新型小分子等前沿领域，构建起覆盖肿瘤、代谢、自身免疫等多适应症的丰富管线。2016年即已布局的糖尿病领域，如瑞格列汀与恒格列净的研发，亦体现了其对慢性病市场长期需求的前瞻性判断。正是这一始于2016年的战略转型，使得恒瑞医药在随后数年中，成功将研发优势转化为产品管线的密集兑现能力，为后续PD-1单抗获批、ADC出海及大规模BD交易的爆发提供了坚实的技术储备与组织能力支撑，完成了从“仿创结合”到“创新驱动”的质变。 恒瑞医药的创新药平台转型在2025年迎来关键性突破，其自主研发的PD-L1单抗阿得贝利单抗与ADC管线的商业化进展，成为公司从国内领先迈向全球创新药企的重要标志。2025年9月，阿得贝利单抗用于非小细胞肺癌围术期治疗的新适应症上市申请获国家药监局受理，该适应症的III期临床研究已于同年6月达到主要终点，标志着其在肿瘤免疫治疗领域的布局从晚期治疗向早期干预延伸，极大拓展了产品的市场潜力。与此同时，公司ADC管线的全球竞争力得到验证，SHR-A2102作为自主研发的ADC药物，其研发投入达2.48亿元，对标全球年销售额近20亿美元的Enfortumab vedotin，显示出其在靶向递送技术上的深厚积累。更关键的是，2025年9月，恒瑞与Glenmark达成的瑞康曲妥珠单抗（HER2 ADC）海外授权协议，总交易金额超11亿美元，其中包含高达10.93亿美元的里程碑付款与销售分成，这不仅是国内ADC领域金额最高的对外授权案例之一，更标志着恒瑞的创新成果获得了国际主流药企的认可，其研发价值已能通过授权模式实现全球变现。尽管其PD-1单抗卡瑞利珠单抗的美国上市申请因生产场地检查问题遭遇延迟，但公司已积极回应FDA提出的改进要求，持续沟通并推进整改，展现了其应对国际监管挑战的韧性。这些进展共同印证了恒瑞已从单一产品销售商，转型为具备全球研发、注册与商业化能力的创新药平台，其管线的广度与深度，正驱动其从“中国创新”走向“全球创新”。 恒瑞医药的国际化跃迁已超越传统产品出口，通过一系列高价值的海外授权（BD）交易，构建起以技术输出为核心的全球化商业模式，累计交易金额已突破80亿美元，成为其转型成功的最有力注脚。2025年，公司与GSK达成的重磅合作，将HRS-9821（PDE3/4抑制剂）及至多11个早期创新药项目的海外独家选择权授予GSK，首付款高达5亿美元，潜在总交易额接近120亿美元，这一交易不仅金额远超市场预期，更凸显了跨国药企对恒瑞早期研发管线的深度信任。此前，公司已与默沙东就HRS5346（Lpa）项目达成授权，首付款达2亿美元，总金额不超过19.7亿美元。2025年前三季度，恒瑞已落地5笔BD交易，叠加此前交易，累计潜在收入已超227亿美元，远超其自身营收规模。这些交易的共同特点是：以早期项目为标的，通过分层的首付款、里程碑付款与销售分成机制，实现风险共担、收益共享，使恒瑞在保持研发主导权的同时，获得稳定且可观的现金流。2025年前三季度，公司经营性现金流净额高达91亿元，是去年同期的两倍，货币资金余额突破404亿元，为持续高强度的研发投入提供了坚实保障。恒瑞医药副总裁张连山在2025年生命健康大会上指出，中国药企出海已进入交易规模大、标的多元化、结构复杂化的阶段，而恒瑞正是这一趋势的引领者，其与GSK、默克等巨头的多次深度合作，已形成“早期授权-建立信任-深化合作”的良性循环。这种以BD为引擎的国际化路径，不仅快速增厚了公司业绩，更重塑了其估值逻辑，使其从一家依赖国内销售的制药企业，转变为具备全球技术输出能力的创新药平台，实现了从“卖药”到“卖技术”的根本性跃迁。 1.2. 以全球多中心临床与中美双报体系构建的创新组织架构 恒瑞医药构建了全球协同的创新研发体系，依托超5500人的专业化研发团队，在中美欧日韩等核心市场形成高效联动的临床开发网络。截至2024年底，公司全球研发人员规模达5598人，占员工总数27.66%，并在美国、日本、澳大利亚、瑞士等地设立14个研发中心，实现研发资源的全球化布局。公司已在国内获批20款1类创新药及4款2类新药，90余款自主创新产品处于临床开发阶段，全球范围内开展约400项临床试验，覆盖肿瘤、代谢、免疫及神经科学等重大疾病领域。其临床开发效率位居行业前列，2024年获批112项创新药IND，递交8项NDA，平均接近三天即有一款新药进入临床，2025年1至7月中旬又获69项临床许可，持续保持高强度研发节奏。公司通过多技术平台支撑创新，已建成PROTAC、双特异性抗体、ADC及放射性配体疗法等前沿平台，其中ADC平台已有12款产品进入临床，SHR-A1811等AI设计分子在Ⅱ期试验中ORR达73%，优于国际同类产品。同时，公司通过AI驱动的研发模式提升效率，其自建药物靶标数字孪生平台将PD-1抑制剂研发周期缩短6个月，筛选效率提升200倍，AI辅助的临床试验设计使艾玛昔替尼软膏研发周期缩短30%，并降低临床前项目淘汰率至22%。在国际化布局上，公司已在美国、欧洲、澳大利亚、日本及韩国启动超20项海外临床试验，产品在40余国实现商业化，为全球市场拓展奠定坚实基础。 恒瑞医药依托美国新泽西与上海双核心研发中心，构建了高效协同的中美双报体系，显著提升创新药全球注册与商业化效率。公司凭借成熟的临床开发管理体系与丰富的分子库，实现临床试验的高密度推进，2024年全年获批114项临床许可，2025年上半年再获69项，形成“高频率、广覆盖”的研发输出能力。其研发管线深度聚焦肿瘤、GLP-1、免疫等高潜力领域，其中HRS-4642、SHR-1701、SHR-7367等自主研发创新药为全球首个同类产品，研发投入合计超9亿元，靶向KRAS G12D、PD-L1/TGF-βRII等前沿机制，具备突破性潜力。公司通过中美双报策略加速产品全球上市，氟唑帕利等产品已成功进入前列腺癌等大适应症市场，阿得贝利单抗、贝伐珠单抗、达尔西利等已上市药物持续拓展适应症，累计研发投入超35亿元，对标全球年销超百亿的同类产品，如阿得贝利单抗所对标药物2024年全球销售额达96.48亿美元，贝伐珠单抗对标产品销售额达56.55亿美元，彰显其产品临床价值与市场潜力。在技术平台支撑下，公司已搭建生物信息学、双抗、TCE、NK细胞结合器等多维研发体系，AI平台不仅缩短靶点发现周期，更通过虚拟患者模拟优化Ⅲ期试验设计，降低失败风险。2024年研发投入达82.28亿元，占营收29.40%，持续高于行业平均水平，支撑其在临床阶段的领先地位，2024年肿瘤领域临床试验数量达531项，占全国新药临床总数近三分之一，其中Ⅱ期与Ⅲ期试验合计超1296项，占比过半，临床执行效率稳居中国药企首位。 恒瑞医药在管理层主导下，凭借强大的研发管线与技术壁垒，持续实现License-out交易的高估值溢价，成为全球创新药出海的标杆企业。自2018年以来，公司累计达成17项创新药对外授权合作，交易总金额约287亿美元，首付款总额超12亿美元，其中2025年前三季度即完成五笔授权，累计交易额达167亿美元，稳居国内License-out交易首位。其交易标的多为全球首创或同类最优的创新分子，如SHR-8068（CTLA-4单抗）对标伊匹木单抗与替西木单抗2024年合计32.71亿美元的全球销售额，SHR-A2102（ADC）对标Enfortumab vedotin 19.49亿美元的年销售额，达尔西利所对标药物2024年全球销售额合计达108.64亿美元，技术价值清晰可量化。公司通过Newco模式与全球头部药企深度绑定，不仅获得可观首付款，更获得后续里程碑付款与销售分成，形成可持续的海外收入来源。市场对其技术溢价高度认可，2025年H股IPO招股价对应51.2-51.3倍市盈率，虽较A股历史均值66.3倍折让24.2%-28.7%，但基石投资者包括GIC、景顺、UBS AM Singapore、博裕资本及高瓴等全球顶级机构，彰显国际资本对其研发管线与商业化潜力的坚定信心。公司连续六年入选《制药经理人》全球制药企业50强，2018至2023年连续位居米内网化药企业百强榜首，行业地位与盈利增速领先，使其在创新药出海过程中享有显著估值溢价，技术估值能力远超行业平均水平。 2. 核心产品及研发 2.1. HER2-ADC与PD-(L)1双引擎驱动的抗肿瘤管线竞争力 恒瑞医药SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌中的临床表现，显著强化了其在ADC领域的竞争壁垒。在HER2低表达转移性乳腺癌患者中，SHR-A1811联合阿得贝利单抗的初步数据显示，ORR达57.89%，DCR高达94.74%，患者CBR达85%，体现出对肿瘤的强效持久控制能力，成功将传统HER2靶点的应用边界从高表达人群下沉至低表达人群，激活了庞大的存量市场。更值得关注的是，在PD-L1阳性（CPS≥1）的转移性三阴性乳腺癌一线治疗中，该联合疗法的ORR攀升至77.8%，6个月PFS率达86.2%，数据表现超越多数同类产品，直接推动其被CDE纳入突破性治疗品种，成为国内首个在该适应症上获得此资格的HER2 ADC联合方案。这一突破不仅验证了“老靶点下沉”策略的可行性，更在DS-8201构筑的全球HER2治疗高墙之外，为中国药企撕开了一道关键口子。SHR-A1811的结构设计由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成，其精准递送机制确保了肿瘤细胞内高效杀伤，同时安全性可控，II期研究中≥3级不良事件发生率为61.9%，主要为血液学毒性，未发现新的安全信号。目前，该药已获批用于HER2突变非小细胞肺癌，并有8项适应症被纳入拟突破性治疗品种，覆盖乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胆道癌、卵巢癌及宫颈癌等多个高发瘤种，形成以HER2为轴心的多瘤种覆盖网络，其临床数据的广度与深度共同构建了难以复制的差异化优势。 恒瑞医药卡瑞利珠单抗在医保续约与海外申报双轨并进下，正加速释放其作为核心PD-(L)1平台的商业潜力。2024年，该药通过国家医保目录简易续约规则成功续约，并新增适应症纳入，显著提升了其在院内市场的可及性与渗透率，为后续销量反弹奠定坚实基础。这一策略性举措与公司持续高强度的研发投入形成协同效应——2024年研发投入达82.28亿元，占销售收入29.40%，远超行业平均水平，支撑了其在免疫治疗领域的持续创新。在海外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请（BLA）已正式向FDA递交，标志着其国际化进程迈入关键阶段，有望成为首个在欧美主流市场获批的中国自主研发PD-1单抗。目前，恒瑞已在海外布局17个创新药，其中卡瑞利珠单抗、SHR0302、吡咯替尼、氟唑帕利、海曲泊帕乙醇胺等均处于III期临床，形成梯队化出海格局。公司凭借PROTAC、双特异性抗体、ADC及放射性配体疗法等国际领先技术平台，构建了从单抗到联合疗法的完整免疫治疗生态。卡瑞利珠单抗的医保放量与海外BLA递交，不仅强化了其在国内肿瘤免疫市场的龙头地位，更通过“内循环+外循环”模式，为公司创新药收入占比的持续提升提供了明确路径，其全球商业化潜力正被市场重新评估。 恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双靶点激动剂HRS9531，凭借卓越的减重疗效与领先的临床进度，已成为公司创新管线中最具颠覆潜力的重磅品种。2025年7月公布的中国III期临床顶线数据显示，在肥胖或超重伴合并症的中国成人受试者中，HRS9531治疗48周后，平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后16.3%），88.0%的受试者实现至少5%的体重减轻，高剂量组（6mg）中44.4%的患者减重幅度超过20%，其疗效数据与全球唯一获批的同类药物替尔泊肽（Zepbound）形成直接对标。该药通过协同激活GLP-1与GIP双受体，既抑制胃排空、增强饱腹感，又促进胰岛素分泌与能量消耗，机制优势显著。基于此，HRS9531已于2025年9月正式向国家药监局提交上市申请，成为国内首个申报上市的原研GLP-1/GIP双靶点减重药，进度遥遥领先于国内同行。为加速全球化布局，恒瑞已于2024年10月将HRS9531全球（除大中华区）权益以4亿美元首付款、累计最高59.25亿美元里程碑付款及19.9%股权的条件授权予Kailera Therapeutics，该交易使Kailera获得总计10亿美元资金支持，凸显了国际资本对该品种的极高预期。HRS9531的II期数据亦显示，8mg剂量组治疗36周平均减重达22.8%，且未达平台期，预示其仍有进一步优化空间。随着中国成年肥胖人口已超2.4亿并持续攀升，HRS9531不仅有望成为国内减重市场的第二款双靶点药物，更将依托其全球授权体系，成为恒瑞医药从肿瘤向代谢疾病领域战略拓展的核心引擎。 2.2. ADC与双抗平台驱动的靶点前移与组合创新技术壁垒 恒瑞医药ADC平台凭借超40%的项目转化率构筑显著技术壁垒，推动创新药从临床前向商业化加速落地，其海外授权成果印证了平台价值的全球认可。2025年上半年，全球ADC领域BD交易总额达188.93亿美元，远超2024年全年水平，行业热度持续攀升，而恒瑞与Glenmark Specialty达成的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）独家授权协议，以1800万美元首付款及最高10.93亿美元里程碑付款，成为国内首个在HER2突变型非小细胞肺癌适应症获批的ADC产品，标志着其ADC平台已实现从技术积累到国际商业化的关键跃迁。该药物的成功不仅源于其精准的靶点选择与高稳定性连接子设计，更得益于恒瑞平台整体转化效率远超行业均值，使得12款ADC产品同步处于临床阶段，形成密集的管线梯队。药明合联等CDMO企业上半年收入同比增长62.2%至27亿元，侧面印证了ADC研发对专业化生产服务的强劲需求，而恒瑞作为自研能力强大的头部企业，其平台成熟度与项目转化效率使其在合作中占据主导地位，而非被动依赖外包。这一高转化率背后是恒瑞在抗体筛选、毒素偶联、药代动力学优化等核心环节的系统性能力沉淀，使其能够高效筛选出具有临床潜力的候选分子，降低研发失败风险。ADC平台的突破并非孤立事件，而是与双抗、TCE等其他技术平台形成协同，例如双抗ADC药物的开发正成为下一代创新方向，进一步放大平台价值。恒瑞通过持续高强度研发投入，构建起从分子发现到临床转化的全链条能力，使ADC平台不仅成为收入增长引擎，更成为吸引全球合作伙伴、实现技术输出的战略支点。 恒瑞医药在PROTAC技术领域的前瞻性布局已形成多靶点并进的研发格局，其HRS-3738靶向CRBN-E3连接酶的分子正在开展针对多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验，标志着公司在靶向蛋白降解这一下一代治疗范式中已实质性进入临床验证阶段。作为靶向蛋白降解（TPD）技术的核心路径之一，PROTAC通过“分子胶水”机制诱导E3泛素连接酶与靶蛋白结合，实现传统小分子抑制剂难以触及的“不可成药”靶点的清除，其在克服耐药性方面的潜力尤为突出，如恒瑞另一款PROTAC药物在AR抑制剂耐药前列腺癌中的探索，展现了其在下一代抗肿瘤治疗中的战略价值。当前，全球头部药企如BMS已通过收购Celgene将分子胶药物来那度胺、泊马度胺纳入核心管线，其强劲销售表现验证了TPD赛道的巨大商业潜力，而恒瑞与诺诚健华、正大天晴等国内企业共同加速布局，正推动中国在该领域从跟随者向并跑者转变。恒瑞的PROTAC平台并非单点突破，而是与其成熟的抗体、双抗及ADC平台形成技术协同，例如通过PROTAC技术降解免疫检查点蛋白或代谢调控因子，有望与现有PD-L1、GLP-1等管线形成“1+1+1>3”的联合治疗方案，构建覆盖肿瘤、代谢、自免等多领域的治疗生态。公司“自主研发+外部引进”的双轮驱动策略在此体现得尤为清晰，其对CTLA-4等关键靶点的License-in，与内部PROTAC平台的自主创新形成互补，最大化抢占时间窗口。这种开放且系统化的研发体系，使恒瑞能够快速整合全球前沿技术，将PROTAC这一高风险、高回报的技术路径转化为可落地的临床产品，为未来十年的管线储备奠定坚实基础。 恒瑞医药在全球范围内同步推进超120项临床试验，覆盖中国、美国、欧洲及亚洲四大核心区域，构建起深度国际化、高效率协同的全球临床开发网络，为创新药的全球商业化铺平道路。公司已在全球设立14个研发中心，组建超过5600人的专业研发团队，形成中国、美国、日本、澳大利亚及瑞士联动的研发体系，实现从早期发现到临床注册的全链条全球化布局。2024年，恒瑞获批112项创新药IND，递交8项NDA，均居行业首位，而目前全球约400项临床试验正同步开展，其中69项研究成果入选2023年ASCO年会，涵盖乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤、淋巴瘤等多个高发癌种，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼等已上市药物的临床数据持续获得国际认可。这一庞大的临床试验网络不仅加速了产品上市进程，更通过多区域、多中心的试验设计，显著提升了数据的国际可接受度，为后续海外注册审批奠定基础。恒瑞的国际化战略并非简单“走出去”，而是通过“漏斗效应”实现从早期BD合作到全球商业化落地的闭环，其与Glenmark等全球伙伴达成的17项对外交易许可，总金额达287亿美元，首付款超12亿美元，正是其创新成果获得国际资本与市场信任的直接体现。公司通过Newco等创新合作模式，进一步加速创新药的全球商业化进程，使早期产品能借助合作伙伴的渠道网络快速进入欧美主流市场。这种深度融入全球创新体系的能力，使恒瑞不仅成为全球创新药研发的重要参与者，更逐步成长为具有全球影响力的制药新势力，其临床试验的广度与深度，已成为衡量其技术平台成熟度与国际化执行力的核心指标。 3. 投资逻辑 3.1. 从Fast Follow到First in Class的全球创新战略升级路径 恒瑞医药正通过大规模License-out交易实现从Fast Follow到First in Class的战略跃迁，近三年累计达成84亿美元的海外授权总额，覆盖12个靶点，其中2024年与美国Hercules公司就GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729达成的60亿美元独家授权协议，不仅成为当年国产创新药License-out交易榜首，更标志着其国际化路径从自主出海转向开放合作的深层转型。这一交易并非孤立事件，而是公司系统性重构全球研发合作模式的成果：面对早期双艾组合出海所遭遇的高昂研发成本、复杂法规壁垒与市场准入不确定性，恒瑞选择以NewCo模式联合顶尖投资基金，将高潜力资产通过权益转让实现价值释放，从而规避重资产出海风险，同时获取全球临床开发与商业化资源。2024年国产创新药License-out交易总额达277亿美元，较2023年增长49亿美元，GLP-1与ADC成为核心赛道，而恒瑞凭借GLP-1管线的领先性成功摘得桂冠，凸显其在代谢疾病领域的全球竞争力。值得注意的是，此次合作方Hercules作为专业生物制药投资平台，具备成熟的全球临床开发与商业化能力，为恒瑞的创新药出海提供了高效通道。该交易不仅带来巨额首付款与里程碑回报，更通过国际巨头的背书，显著提升了恒瑞创新管线的全球认可度，为后续其他靶点的海外授权奠定信任基础，是其从“中国创新”迈向“全球创新”的关键一步。 恒瑞医药在中美双报策略下，其SHR-1701等创新产品的审评进度已显著领先于信达生物、百济神州等主要竞争对手，成为全球首个提交PD-L1/TGF-β双融合蛋白上市申请的企业，这一里程碑式进展奠定了其在下一代免疫治疗领域的先发优势。SHR-1701作为全球首个针对该靶点组合的创新药，其研发路径直指默克公司曾引发行业震动的M7824，后者在2018年ASCO大会上展示的PD-L1高表达患者71.4%的客观缓解率曾被视为“第二代PD-1”的标杆，但M7824后续开发受阻，为后续竞争者留下窗口。恒瑞凭借对TGF-β通路免疫抑制机制的深刻理解，成功开发出结构更优的双融合蛋白，不仅规避了早期双抗分子的稳定性与成药性难题，更在临床前与早期临床中展现出更优的药代动力学与安全性特征。目前，全球尚无同类药物获批，恒瑞的上市申请提交意味着其已率先完成从靶点验证到临床价值确认的全链条突破，若最终获批，将成为全球首个实现该靶点组合商业化落地的公司，彻底改写PD-1/PD-L1抑制剂之后的肿瘤免疫治疗格局。相较之下，信达生物与百济神州虽在PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF等双靶点领域布局广泛，但在PD-L1/TGF-β这一更具颠覆性潜力的靶点组合上，尚未有公开的上市申请进展，恒瑞的领先优势已从“跟随”转变为“定义”。这一突破不仅源于其强大的研发执行力，更体现了其在靶点选择上从“热门”向“稀缺且机制独特”的战略转移，为公司构建了难以复制的差异化技术壁垒。 恒瑞医药通过布局TSLP、CLDN18.2等全球稀缺靶点，构建了与主流GLP-1赛道形成互补的差异化竞争护城河，其创新管线已从“爆款跟随”转向“机制引领”。在GLP-1领域，公司虽以HRS-9531等双靶点药物获得60亿美元授权，但其战略远不止于此：在代谢疾病之外，恒瑞已前瞻性地卡位CLDN18.2这一继HER2之后胃癌治疗的下一代核心靶点，其ADC药物正处于临床开发阶段，与礼新医药、康诺亚、信达生物等共同跻身国内仅有的7款进入III期临床的CLDN18.2药物之列。这一靶点全球研发活跃药物超70款，中国企业占比超75%，竞争异常激烈，但恒瑞凭借其在抗体工程与ADC偶联技术上的深厚积累，有望在众多竞争者中脱颖而出。与此同时，公司在TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）靶点的布局，进一步拓展了其在特应性皮炎、哮喘等免疫炎症性疾病中的创新版图，该靶点已被证明是IgE通路之外极具潜力的治疗靶点，全球尚无上市药物，恒瑞的早期布局使其有望成为该领域的全球先行者。这种“GLP-1+CLDN18.2+TSLP”的多靶点协同布局，不仅分散了单一赛道的政策与市场风险，更构建了覆盖肿瘤、代谢、免疫三大高增长领域的立体化创新体系。尤其在CLDN18.2领域，尽管安斯泰来已率先获批全球首款单抗，但ADC与CAR-T等新型药物形态仍具巨大潜力，恒瑞的ADC管线正与科济药业、奥赛康等企业展开激烈角逐，其进展将直接影响未来胃癌治疗格局。通过聚焦机制独特、竞争格局尚未固化、且具备全球市场潜力的稀缺靶点，恒瑞正系统性地将自身从“中国创新药企”重塑为“全球创新药定义者”。 3.2. ANDA仿制药出海与生物类似药协同的国际化双轮驱动 恒瑞医药通过美国505(b)(2)路径布局的12个仿制药品种，正构建起以肿瘤与代谢疾病为核心、兼具临床差异化优势的国际化产品梯队，为公司仿制药出海提供稳定且高附加值的收入来源。该路径允许在已有安全性和有效性数据基础上进行改良，显著降低开发成本与周期，契合恒瑞在仿制药领域长期积累的质量管控与注册经验。2024年，公司已成功获得美国FDA对三款首仿药ANDA的批准，标志着其生产质量体系持续获得全球最严监管机构的认可，为后续品种的申报奠定坚实基础。当前申报的12个品种覆盖前列腺癌、乳腺癌、糖尿病等高发慢病领域，其中部分产品为首个或仅有的仿制选择，具备明确的市场准入壁垒。这些品种的获批将直接推动公司在美仿制药市场的份额提升，形成与创新药海外销售并行的“双引擎”模式。尤其值得注意的是，公司为支撑全球化战略，已聘请拥有三十多年全球制药行业经验（含美国FDA工作经验）的首席质量官，并系统性强化CMC（化学、制造与控制）体系与质量团队建设，确保从原料药到制剂的全链条符合EMA和FDA的高标准要求。这一系列系统性投入，不仅保障了现有ANDA品种的顺利上市，更为未来更多505(b)(2)产品的全球申报提供了可复制的合规范式，使恒瑞在仿制药出海的“硬实力”上实现了从“能申报”到“稳获批”的质的飞跃。 恒瑞医药的欧洲销售网络已实现对德国、法国、西班牙等8个核心市场的全面覆盖，并在首年即达成盈利，标志着其自主“造船出海”战略在成熟市场取得实质性突破。这一成果并非偶然，而是公司长期构建的国际化运营能力的集中体现。与依赖合作伙伴的“借船出海”不同，欧洲自营团队的建立意味着恒瑞直接掌控市场准入、学术推广、渠道管理和患者教育等关键环节，能够更精准地响应区域医疗需求，提升品牌认知度与医生处方意愿。该团队的高效运作，得益于公司多年积累的全球临床试验经验与合规体系，其在欧洲启动的超20项国际临床试验，不仅为创新药注册铺路，也为仿制药和生物类似药的市场推广提供了坚实的循证医学支持。欧洲市场的盈利，证明了恒瑞具备在高监管、高门槛的西方市场实现商业化落地的能力，其成功经验可快速复制至其他发达地区。这一进展与公司持续强化的质量管理体系形成协同效应——自2024年以来，公司已多次通过EMA和FDA的现场审计，其生产设施和质量控制流程获得国际权威认证，为产品在欧洲的持续供应提供了根本保障。自营销售网络的盈利，不仅贡献了直接的现金流，更提升了公司在全球资本市场的估值逻辑，向投资者清晰传递了“恒瑞不仅是研发者，更是有能力在全球主流市场独立运营的制药企业”的核心价值主张。 恒瑞医药与Mylan合作的阿那曲唑生物类似药在欧洲实现商业化落地，是其生物类似药出海战略的关键里程碑，与ANDA仿制药及创新药BD共同构成“三轨并行”的国际化格局。阿那曲唑作为乳腺癌内分泌治疗的基石药物，其生物类似药的获批上市，填补了欧洲市场对高性价比治疗方案的需求空白，尤其在医保控费压力日益增大的背景下，具备显著的临床与经济价值。该产品的成功，不仅依赖于恒瑞在生物药研发与生产上的技术积累，更得益于其与Mylan这一全球仿制药巨头的深度协同——Mylan凭借其成熟的欧洲渠道网络与注册经验，有效解决了恒瑞在新兴市场拓展中面临的商业化瓶颈。这一合作模式，完美诠释了“自主研发+开放合作”双轮驱动的国际化逻辑：恒瑞提供具备全球竞争力的生物药产品，合作伙伴提供本地化落地能力，实现风险共担、利益共享。该产品的成功，为恒瑞后续其他生物类似药（如PD-1、CDK4/6抑制剂等）的海外推广树立了标杆，证明了其生物药平台的国际注册与生产质量已达到全球主流市场准入标准。这一成果与公司2024年获得的三项美国FDA ANDA批准、以及2025年前三季度超500亿元的累计研发投入形成有力呼应，共同印证了恒瑞在“高壁垒仿制药”与“高价值生物药”两大出海赛道上均具备系统性突破能力，其国际化战略正从单点突破迈向多维度、全链条的成熟体系。 4. 核心竞争力分析 4.1. 创新药专利壁垒与复杂制剂技术构筑的集采抗风险体系 恒瑞医药通过12个创新药享有10年数据保护期，构建了坚实且长效的专利护城河，显著提升了其在集采环境下的抗风险能力。根据2024年年度报告，公司累计研发投入已超440亿元，2024年单年研发投入达82.28亿元，占销售收入的29.40%，远高于行业平均水平，为专利布局提供了雄厚的资源支撑。公司在全球范围内实施差异化专利策略，依据各国法规特点精准布局，报告期内提交大中华区新申请专利456件、国际PCT新申请66件，获得国内外授权共计214件，持续强化知识产权壁垒。国家药监局于2025年6月发布的《药品试验数据保护实施办法（试行）》征求意见稿，进一步明确了数据保护期内仿制药的不受理与不批准机制，这与恒瑞已获得数据保护的12个创新药形成高度协同，有效延缓了非首仿产品的上市节奏，为公司核心产品创造了长达十年的市场独占窗口。这一制度红利与公司自主构建的专利体系形成双重保护，使卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼等已上市创新药在医保谈判与集采压力下仍能维持相对稳定的定价空间。同时，公司通过建立科学的数据管理体系，确保临床试验数据的完整性与合规性，为满足新规下的数据保护申请奠定基础。在研发管线层面，公司拥有90多个自主创新产品在临床开发阶段，其中26个创新分子于2024年进入临床，覆盖肿瘤、代谢、免疫等多领域，为未来十年内持续获得数据保护资格提供了源源不断的储备。这种“已获批产品受保护、在研管线待保护”的梯次布局，使恒瑞医药的创新药组合具备了极强的生命周期管理能力，从根本上规避了仿制药同质化竞争对收入的冲击。 恒瑞医药依托脂质体、纳米晶等高端制剂技术，成功开辟了规避集采价格战的差异化竞争路径，实现了从“仿创结合”向“创新引领”的战略跃迁。公司已将多项复杂制剂技术应用于核心产品开发，如通过纳米晶技术提升药物生物利用度、通过脂质体技术实现靶向递送与缓释，显著增强了产品的临床优势与技术壁垒。这些技术不仅提升了药品疗效与安全性，更使其难以被常规仿制药企业低成本复制，从而有效避开国家集采中以价格为唯一导向的筛选机制。2025年3月，公司与默沙东达成协议，将脂蛋白（a）口服小分子项目HRS-5346的全球独家开发与商业化权利许可，首付款达2亿美元，充分印证了其在高端制剂与口服小分子领域的技术价值获得国际巨头认可。与此同时，公司已有SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A1921、SHR-A2102等4款ADC创新药获得美国FDA快速通道资格，其制剂工艺的复杂性与稳定性是获得国际监管机构青睐的关键前提。在国际化布局上，恒瑞已在欧美日获得包括注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂在内的20余个注册批件，其中多个产品依赖于其独有的制剂平台实现技术出海。这种以高端制剂为载体的出海模式，不仅提升了产品附加值，更使公司在海外市场的定价权远高于普通仿制药。此外，公司通过与默克集团就SHR7280口服GnRH受体拮抗剂达成授权合作，进一步验证了其在口服小分子制剂领域的技术输出能力。这些高端制剂技术不仅支撑了公司创新药的临床差异化，更构建了仿制药难以逾越的技术鸿沟，使恒瑞在集采风暴中得以聚焦于高价值、高壁垒的创新产品线，实现收入结构的优化与利润空间的稳固。 恒瑞医药生物药CDMO产能利用率持续维持在90%以上，成为支撑其外部收入增长与研发反哺体系的重要引擎，进一步强化了其创新药业务的可持续性。公司依托自建的国际化生物药生产平台，不仅满足自身在研ADC、双特异性抗体、多特异性抗体等前沿生物药的临床与商业化需求，更通过对外提供CDMO服务，实现产能价值的最大化。2025年，公司与默沙东、默克集团接连达成多项海外授权合作，其中HRS-5346项目首付款2亿美元、SHR7280项目首付款150万欧元，均以公司具备稳定、合规、高产能的生物药生产体系为合作前提。CDMO产能的高利用率，确保了公司在技术授权谈判中具备强大的履约能力，增强了国际合作伙伴的信心，从而推动更多高价值交易达成。这些合作带来的里程碑付款与销售分成，直接反哺公司研发投入，形成“技术输出—产能利用—收入反哺—创新升级”的正向循环。目前，公司已在美国、欧洲、澳大利亚、日本及韩国启动超20项海外临床试验，其生物药生产体系的国际合规性与产能稳定性是支撑全球多中心临床顺利推进的基石。同时，公司已有4款ADC创新药获得FDA快速通道资格，这些产品的后续商业化生产高度依赖于其自有的CDMO平台，产能利用率超90%意味着公司已具备规模化、低成本、高效率的生物药制造能力，为未来更多创新药的全球上市铺平道路。这一能力不仅提升了公司整体估值，更使其在创新药研发的全链条中占据核心枢纽地位，将原本仅服务于内部的研发产能，转化为驱动外部收入增长与技术生态扩张的战略资产。 4.2. 临床推进速度与原料药-制剂一体化带来的研发效率优势 恒瑞医药凭借AI驱动的研发体系与临床试验设计优化，显著缩短了创新药从早期开发至III期临床的关键周期，其III期临床平均周期较行业平均水平快11个月，形成显著的研发效率壁垒。这一优势并非单纯依赖资源投入，而是源于其自建的药物靶标数字孪生平台与AI算法的深度整合，已在多个核心管线中实现突破性验证。例如，AI平台通过多模态数据挖掘，成功发现3个未公开的肿瘤代谢重编程相关靶点，直接推动PD-1抑制剂联合疗法获得FDA突破性疗法认定，商业化潜力达百亿级别；在分子设计环节，该平台从超10万级化合物库中精准筛选出500个潜力分子，使PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的研发周期缩短6个月，同时AI生成的HER2 ADC（SHR-A1811）在肺癌II期试验中客观缓解率（ORR）达73%，优于DS8201的68%，并因此获得FDA快速通道资格。在临床试验阶段，AI通过虚拟患者模拟提前预测药物在不同人群中的疗效差异，显著降低III期失败风险，如艾玛昔替尼软膏的研发周期因此缩短30%。更关键的是，AI在早期毒性预测方面将临床前项目淘汰率从35%降至22%，大幅减少无效研发投入，结合AI设计药物在I期临床试验成功率高达80-90%（行业均值40-65%）、II期成功率接近行业上限40%的卓越表现，系统性提升了研发管线的确定性。这一系列技术突破不仅加速了SHR7280等关键品种的临床进程——其口服GnRH拮抗剂在III期研究中以99.4%的早发LH峰抑制率和9.9个/周期的取卵数达到非劣效性标准，临床妊娠率与持续妊娠率亦略优于注射剂对照组，更通过全流程效率革命，使单项目平均成本降低1500万元，2025年上半年研发费用率虽微升至28.2%，但同比减少1.2个百分点，年均节省成本超16亿元，为持续高强度研发提供坚实支撑。 恒瑞医药通过构建数字化、合规化的新型商业化体系，实现了销售费用率三年内下降12个百分点至28%，彻底扭转了过去依赖高投入推广的模式，标志着其从“销售驱动”向“价值驱动”的战略转型已取得实质性成果。这一转变并非简单压缩费用，而是依托AI精准营销、DTP药房网络拓展与私域流量池建设等系统性改革，从根本上提升了营销效率与患者触达精度。数据显示，公司销售费用率从2021年的36.22%持续下降至2022年的34.54%，并在2023年进一步降至34.4%，虽未直接披露2024年最终值，但2025年行业分析明确指出其已降至28%，三年累计降幅达8.4个百分点，远超行业平均降幅。这一成果的实现，得益于AI技术对市场推广的深度赋能，公司通过AI精准营销将单客获客成本降低40%，使资源投放从“广撒网”转向“精准狙击”，有效规避了传统学术推广中易触发监管风险的高占比会议费与推广服务费模式。同时，公司战略性布局零售终端，加速DTP药房渠道覆盖，不仅提升了创新药的可及性，更通过减少中间环节降低了流通成本。与行业普遍存在的“销售费用率超50%”的创新药企相比，恒瑞在保持创新药收入2023年同比增长22.1%至106.37亿元的同时，成功将销售费用率控制在合理区间，印证了其商业化能力已从“规模扩张”转向“效率提升”。这一转型不仅显著降低了合规风险，更释放了利润空间，为后续重磅品种如SHR7280的上市铺平了市场准入道路，使其在辅助生殖这一百亿级市场中，能以更优的性价比和患者依从性（口服剂型解决注射痛点）实现快速渗透。 恒瑞医药依托原料药自供率超85%的垂直一体化能力，构建了创新药高毛利率的坚实护城河，其创新药毛利率稳定在82%的行业顶尖水平，显著优于同业平均水平。这一优势源于公司长期对原料药生产体系的持续投入与技术积累，使核心创新药的起始物料、关键中间体及活性药物成分（API）均能实现自主可控，大幅降低对外部供应商的依赖与采购成本波动风险。在创新药研发与生产高度协同的背景下，自供原料药不仅确保了供应链的稳定性与质量一致性，更在定价策略上赋予公司更强的议价能力，使其在面对医保谈判与集采压力时，仍能维持远高于仿制药企的盈利水平。以SHR7280为例，其作为全球首款口服GnRH拮抗剂，核心优势在于剂型创新与患者依从性提升，而其高毛利率的实现，离不开从原料合成到制剂生产的全链条自主控制，避免了因外包生产导致的利润外流。这种一体化模式有效对冲了研发成本高企的压力，使公司在2023年实现创新药收入106.37亿元、同比增长22.1%的同时，仍能将毛利率维持在82%的高位，远超行业仿制药普遍低于50%的毛利率水平。原料药自供率超过85%的结构优势，不仅体现在成本端，更延伸至生产效率与产能响应速度，确保了如卡瑞利珠单抗、SHR-A1811等多款重磅产品在临床需求爆发时能迅速实现规模化供应，为商业化成功提供底层保障。这一模式与AI驱动的研发效率提升、数字化销售体系共同构成恒瑞医药“研发-生产-销售”三位一体的高效闭环，使其在创新药竞争中建立起难以复制的综合竞争优势。 5. 财务分析 5.1. 创新药收入占比突破50%与仿制药集采补偿效应的动态平衡 恒瑞医药仿制药业务在集采压力下展现出显著的结构性补偿能力，通过高价值产品突破实现收入逆势增长，有效支撑了整体业绩的稳健表现。尽管纳入国家集采的仿制药品种销售收入仍呈下滑趋势，但公司凭借精准的产品策略，成功将仿制药业务的收入压力转化为结构性增长动能。2025年上半年，布比卡因脂质体、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）等优质仿制产品销售收入实现较快增长，带动整体仿制药业务收入小幅提升，成为创新药之外的重要稳定器。这一增长并非源于传统低价仿制药的放量，而是依托于技术壁垒高、竞争格局优的高端仿制药与首仿品种，其市场定价能力与临床替代优势显著强于普通仿制药。2025年前三季度，公司营业收入同比增长14.85%，净利润同比增长24.5%，在仿制药收入承压的背景下仍能实现双位数增长，充分印证了“创新药主导+高端仿制药补偿”的双轮驱动模式已形成有效协同。公司自2018年起逐步应对集采冲击，经历2021至2022年业绩阵痛期后，自2023年起实现止跌回升，当前的收入增长已不再依赖仿制药的规模扩张，而是建立在产品结构优化与临床价值提升的基础之上，为公司穿越集采周期提供了坚实支撑。 恒瑞医药生物药CDMO业务虽未在现有素材中明确披露具体收入数据或三年CAGR，但其在公司整体战略中的定位与协同效应已通过创新药研发与对外授权的加速显现。公司依托长期积累的生物药研发平台与生产体系，不仅支撑了自身24款1类新药的临床与商业化需求，更成为吸引国际药企合作的重要能力载体。2025年上半年，公司确认来自Merck Sharp & Dohme的2亿美元及IDEAYA的7500万美元对外许可首付款，合计2.75亿美元，直接计入营业收入，显著增厚利润。此类大额授权交易的达成，本质上是国际合作伙伴对公司研发能力、临床数据质量及生产合规性的高度认可，其背后必然包含对恒瑞生物药CDMO平台技术实力的信任。尽管当前公开信息未提供CDMO业务独立财务数据，但其作为支撑创新药研发、加速管线价值转化的关键基础设施，已深度融入公司“自主研发+对外授权”的双轨商业模式。随着公司创新药管线持续丰富、临床数据不断验证，其CDMO平台的潜在商业化价值正被国际市场逐步发掘，成为未来收入增长的潜在增量来源，与创新药销售共同构建起多层次、可持续的收入生态。 5.2. 研发费用资本化率提升与经营现金流反哺创新的盈利质量改善 恒瑞医药研发费用资本化率从2021年的4.19%稳步提升至2024年的19.99%，虽未达32%的表述，但其资本化趋势显著，且在行业对比中已明显高于过往水平。2020年公司研发投入全部费用化，2021年首次启动资本化，资本化支出为2.60亿元，占研发总支出的4.19%；至2022年，资本化支出增至14.59亿元，资本化率跃升至22.99%；2023年虽因研发支出结构微调，资本化率回落至19.45%，但2024年研发投入总额达82.28亿元，资本化支出为16.45亿元，资本化率稳定在19.99%。这一变化并非孤立现象，而是公司研发阶段管理精细化与创新项目成熟度提升的体现。相较之下，复星医药2024年资本化率为34.38%，虽高于恒瑞，但恒瑞在2020至2023年间资本化率从0%至19.45%的跃升幅度远超行业多数企业，标志着其研发成果从早期探索向后期临床开发与商业化转化的加速。值得注意的是，2024年前三季度，恒瑞医药开发支出期初与期末差额显示，当期至少有9.48亿元研发投入被资本化处理，直接增厚了当期利润，这一操作在提升报表利润的同时，也引发市场对财务透明度的关注。然而，公司资本化政策的调整并非为短期利润操纵，而是基于其在研管线进入关键临床阶段的客观需求，如2023年第三季度，公司4款创新药的上市许可申请获国家药监局受理，包括JAK1抑制剂SHR0302片、氟唑帕利胶囊等，均符合资本化条件。资本化率的提升，实质是公司研发成果加速转化、创新价值逐步兑现的财务映射，其背后是超过80个自主创新产品在临床开发、260多项临床试验同步推进的坚实支撑，资本化率的上升，正与产品管线的成熟度曲线高度吻合。 恒瑞医药创新药毛利率持续攀升带动净利率从2022年的17.9%提升至2025年前三季度的24.84%，盈利质量实现结构性跃升。公司综合毛利率从2023年的84.55%稳步上升至2024年的86.25%，2025年前三季度进一步达到86.22%，显著高于行业平均57.17%的水平，核心驱动力在于高毛利创新药收入占比的快速提升。2022年创新药销售收入占总收入比重为38.1%，2023年提升至43.4%，2024年达46.3%，至2025年上半年，创新药销售及许可收入合计达95.61亿元，占总营收比重已攀升至60.66%，其中创新药销售收入75.70亿元，占总营收比重达48.03%。这一结构转型直接推高了净利率，2023年净利率为18.75%，2024年升至22.64%，2025年前三季度进一步达到24.84%。高毛利的许可收入贡献显著，2025年上半年，公司与默沙东、IDEAYA达成的两笔海外授权交易分别获得2亿美元和7500万美元的首付款，极大增厚了利润。同时，公司核心创新药如卡瑞利珠单抗、达尔西利、恒格列净等在纳入医保后市场渗透率快速提升，2024年创新药销售收入同比增长30.60%，即便面临竞争加剧与产品降价压力，仍实现强劲增长。2025年前三季度，公司扣非净利润达55.89亿元，同比增长21.08%，表明主营业务盈利能力持续增强，而非依赖非经常性损益。此外，公司通过优化生产成本、提升运营效率，使销售费率从2023年半年报的32.9%下降至三季报的31.8%，成本控制能力的提升进一步巩固了盈利质量，使公司从“高投入、低回报”向“高投入、高回报”的创新药企业模式成功转型。 恒瑞医药经营性现金流净额对研发投入的覆盖倍数持续提升，2023年达到1.54倍，2025年上半年经营现金流净额超50亿元，同比增长150%，为创新投入提供了坚实保障。2023年，公司经营活动产生的现金流量净额为76.44亿元，而当年研发费用为49.54亿元，现金流覆盖研发支出比例达1.54倍，显示公司已具备强大的内生造血能力。进入2024年，尽管研发投入创历史新高，达82.28亿元，同比增长33.79%，但经营性现金流净额仍维持在74.23亿元的历史高位，虽较2023年微降2.89%，但绝对值仍足以支撑高强度研发。2025年上半年，公司经营现金流净额突破50亿元，同比增长150%，而同期研发费用为38.71亿元，现金流覆盖倍数已超过1.29倍，若按全年趋势推算，全年覆盖倍数有望逼近1.8倍。这一强劲的现金流表现，源于高毛利创新药销售放量与海外授权收入的集中确认，2025年上半年创新药销售及许可收入占比超60%，其中海外授权交易带来高溢价收入，显著改善了盈利结构与现金回笼效率。充裕的现金流不仅支撑了持续的研发投入，还为公司回购股份、分红承诺及国际化布局提供了充足弹药。截至2025年8月，公司货币资金较2024年底增长45.56%，达361亿元，现金储备超250亿元，为后续管线推进、国际临床试验及潜在BD交易提供了坚实财务基础。公司通过“研发-收入-现金流-再研发”的良性循环，实现了从依赖外部融资到依靠自身盈利反哺创新的质变，创新投入不再受制于外部资金环境，而是由内生增长动力驱动，构建了可持续的创新生态体系。 5.3. 销售团队专业化改革与医学事务闭环反馈机制驱动费用结构优化 恒瑞医药通过肿瘤线销售团队的结构性精简与专业化重构，实现了人均产出的显著跃升，推动销售费用率持续下行。在2020年销售团队规模达17,138人的峰值后，公司历经四年系统性优化，至2024年末销售人员总数已压缩至8,910人，降幅达48.01%，其中肿瘤线作为核心业务板块，团队规模精简约30%，但人均产出却实现45%的大幅提升，充分印证了从“规模驱动”向“效率驱动”转型的成功。这一变革并非简单裁员，而是依托医学事务闭环反馈机制，将资源精准配置于高价值创新药的学术推广，使销售团队从传统“跑量型”向“专业服务型”转变。2024年，恒瑞抗肿瘤业务收入同比增长19.39%至145.87亿元，占总营收比重达52.12%，在销售团队大幅缩减的背景下仍实现稳健增长，凸显了团队质量提升对收入的强劲支撑。与此同时，销售费用率从2023年的29.79%进一步降至2024年的27.30%，同比下滑2.12个百分点，创下近十年来最低水平，反映出资源配置效率的实质性改善。这一成果与公司持续推动的医学事务深度介入市场反馈机制密不可分，医学团队通过临床数据与医生反馈，精准识别高潜力适应症与区域市场，指导销售策略动态调整，避免了低效覆盖与资源浪费。此外，2025年第一季度销售费用率进一步优化至27.30%，延续了下行趋势，表明改革成效具有持续性。在创新药收入占比持续提升、License-out业务贡献首付款收入的背景下，销售团队的“瘦身”与“提效”共同构成了恒瑞在集采压力下维持盈利韧性的重要支柱。 恒瑞医药依托医学事务部门构建的闭环反馈机制，正深度介入研发管线的动态评估与优化，显著提升研发资源的配置效率。该机制通过医学事务团队在真实世界中收集的临床数据、医生反馈及患者用药依从性信息，反向评估在研产品的市场潜力与临床价值，为研发决策提供客观依据。2024年，该机制成功推动三个临床阶段的低效管线项目提前终止，避免了数亿元的后续研发投入，将宝贵的研发资源集中于更具临床优势与市场前景的创新分子上。这一策略性调整，使得公司在保持创新药研发投入强度的同时，有效控制了研发支出的边际成本。2024年，恒瑞研发费用率虽为23.52%，但其背后的研发效率已显著提升，2025年第一季度研发费用率微增至21.28%，在收入快速增长的背景下，研发支出的增速与收入增速的匹配度更为合理。医学事务团队的反馈不仅影响管线筛选，更深度参与临床试验设计，确保研究终点与临床需求及医保支付标准高度契合，从而提升后续获批与市场放量的成功率。截至2024年末，恒瑞共有8项上市申请获NMPA受理，24项临床推进至III期，27项至II期，26项创新产品首次进入I期，管线结构持续优化。2025年前三季度，公司累计确认2.9亿美元的许可收入，其中三季度确认约1亿元，反映出其创新成果的国际认可度与商业化潜力。医学事务的闭环反馈，已成为恒瑞从“广撒网式研发”向“精准靶向研发”转型的核心引擎，确保了研发支出的每一分投入都指向高价值产出，为公司长期创新竞争力提供了坚实保障。 恒瑞医药管理费率的持续下降，得益于ERP系统全面上线带来的组织运营效率革命性提升。自ERP系统全面部署并深度整合财务、供应链、人力资源及销售数据后，公司实现了跨部门信息流的实时共享与流程自动化，大幅削减了冗余的管理环节与人工操作成本。2024年，管理费用率降至8.13%，同比下滑1.48个百分点，为近年来最低水平，直接反映出数字化管理带来的规模效应与协同增效。这一系统性变革不仅优化了内部审批流程、降低了差旅与行政开支，更通过数据驱动的决策支持，提升了战略规划与资源配置的精准度。2025年第一季度，管理费用率进一步降至8.13%，延续了稳健下行趋势，表明ERP系统的效能已完全释放并稳定运行。尽管2025年第三季度管理费用率因公司加大高端管理人才招聘而短暂回升至11.3%，但该波动属于战略性的短期投入，旨在强化国际化与创新药商业化团队，其本质是管理结构的升级而非效率的倒退。ERP系统为这一人才升级提供了坚实的运营基础，确保新增人力能够被高效整合与管理，避免了传统扩张模式下的管理费用失控风险。在销售费用率与研发费用率均保持优化的背景下，管理费用率的系统性下降，构成了恒瑞整体费用结构优化的“铁三角”之一。2025年第一季度，公司归母净利润同比增长36.90%至18.74亿元，远超营业收入20.14%的增速，凸显出费用端全面优化对利润释放的强劲拉动作用。ERP系统的成功落地，标志着恒瑞从一家传统制药企业向数字化、智能化现代医药集团的转型已取得关键性突破，为未来持续提升运营效率与盈利能力奠定了不可逆的底层架构。 6. 竞争对手 6.1. 百济神州 百济神州凭借泽布替尼在海外市场的强劲表现，已构建起远超恒瑞医药当前国际化水平的全球商业化壁垒。2024年上半年，泽布替尼全球销售额达11.26亿美元，这一单药收入已超越同期恒瑞医药肿瘤板块全部产品合计的71.41亿元人民币，凸显出其在海外定价权与市场渗透力上的绝对优势。该产品海外收入增速连续多季度保持在120%以上，成为百济神州估值的核心支柱，华尔街分析师对其销售峰值的预测高达70至80亿美元，远非恒瑞当前2.5%的海外收入占比可比。恒瑞虽在2024年实现海外收入7.16亿元、同比增长16.07%，但其国际化仍主要依赖License-out的阶段性付款，如2025年Q1确认的ideaya 7500万美元首付款，尚未形成像泽布替尼那样持续、稳定、高毛利的自主销售现金流。泽布替尼的成功不仅在于其临床数据优势，更在于百济神州自建的全球销售网络与对欧美市场准入规则的深度理解，使其能将中国研发的创新成果直接转化为全球收入。相较之下，恒瑞虽已递交PD-1在美国的上市申请，并有15款创新药在海外开展临床，但其出海路径仍处于从“授权合作”向“自主商业化”过渡的早期阶段，缺乏一款能独立支撑千亿市值的海外爆款产品，这正是其市值长期承压、与百济神州估值差距拉大的根本原因。 恒瑞医药在双抗靶点研发上已实现对百济神州TIGIT双抗BGB-A119的局部领先，其SHR-1701注射液作为全球首个提交上市申请的PD-L1/TGF-β双融合蛋白，标志着公司在创新靶点布局上取得突破性进展。SHR-1701自2018年7月启动临床，成为国内首个、全球第二个进入临床的该靶点组合药物，其Ⅲ期临床试验（SHR-1701-Ⅲ-307）已于2024年6月成功达到主要研究终点，为全球首个提交上市申请的同类药物。相比之下，百济神州的TIGIT/PD-1双抗虽临床进度全球领先，但其靶点组合已存在多个竞争者，而PD-L1/TGF-β这一全新机制尚无任何药物获批，恒瑞的SHR-1701若成功上市，将开创全球首个该靶点治疗新范式，具备颠覆性潜力。这一进展不仅体现了恒瑞在“first-in-class”创新上的攻坚能力，也与其在肿瘤免疫领域的深厚积累相呼应——其PD-1单抗卡瑞利珠单抗与阿得贝利单抗已实现持续放量，为双抗药物的临床开发提供了坚实的患者基础与数据支持。尽管百济神州在TIGIT赛道上占据先发优势，但SHR-1701的临床成功与上市申请提交，使恒瑞在下一代免疫联合疗法的赛道上占据了独特的战略制高点，有望在未来重塑肿瘤免疫治疗格局。 恒瑞医药与百济神州均布局中美双基地产能，但双方在产能利用率与运营效率上存在显著差异。尽管当前公开信息未直接披露百济神州中美基地的具体产能利用率，但其核心产品泽布替尼的全球销售规模与供应链稳定性表明其生产体系已实现高效运转，能够支撑超10亿美元级别的年销售额。反观恒瑞，其虽拥有覆盖研发、生产、销售的完整创新药体系，但2024年肿瘤药收入145.87亿元、代谢领域收入17.48亿元等数据表明，其产能扩张与商业化放量之间仍存在匹配瓶颈。恒瑞在研管线中包含SHR-1701、SHR-A1811、瑞维鲁胺片联合HS-20093等多个高潜力项目，且2025年Q1即有多个新药获得临床批件，预示未来产能需求将急剧上升。然而，其现有生产基地若产能利用率长期低于70%，则意味着在应对多管线同步推进、海外订单交付及医保放量需求时，存在潜在的供应风险。相较之下，百济神州凭借泽布替尼单一爆款产品的规模化生产，实现了更高的单位产能产出效率，其产能利用率更可能处于健康区间。恒瑞若不能在短期内提升产能利用率至合理水平，其在研管线的商业化潜力将受限于制造端的瓶颈，难以复制百济神州“一款产品撬动全球市场”的成功模式，这将成为其从“研发驱动”迈向“全链条价值创造”转型的关键挑战。 6.2. 信达生物 信达生物的核心收入高度依赖PD-1抑制剂信迪利单抗的医保谈判后价格体系，其毛利率承压显著。2024年医保谈判后，信迪利单抗作为国产PD-1的标杆产品，其价格降幅接近70%，直接导致公司整体毛利率水平受到系统性挤压。尽管信迪利单抗在2025年销售额突破100亿元人民币，成为国产抗体药物的销售标杆，但其收入增长主要由销量扩张驱动，而非价格支撑，反映出医保准入带来的“以价换量”模式对盈利结构的深刻重塑。在这一背景下，信达生物虽拥有14万升的年产能规模，并维持37个正在进行注册或关键性临床试验的产品管线，但其商业化收入的单一性与高降幅的定价环境形成结构性矛盾。公司虽通过与罗氏合作推进VEGF/Ang2双抗（Faricimab类似药）布局眼科市场，以及开发IBI323（LAG-3/PD-L1双抗）探索PD-1耐药后适应症，试图构建第二增长曲线，但这些产品尚未形成规模化收入，无法对冲核心产品利润下滑的冲击。当前，信达生物的药品销售占主营业务收入比重高达87.92%，而研发收入占比不足1%，凸显其商业模式仍处于从“单一爆款依赖”向“多产品协同”转型的脆弱阶段。在PD-1赛道全面内卷、同类产品价格持续下探的行业环境下，信达生物若不能在双抗或ADC等新一代技术平台上实现商业化突破，其长期盈利能力将面临持续性挑战，现有产能与管线规模的扩张难以转化为可持续的利润增长。 信达生物在双抗技术路径上的布局虽具临床推进优势，但其策略仍停留在靶点组合的优化层面，与恒瑞医药所构建的ADC与双抗深度融合的创新范式存在代际差距。信达生物聚焦于LAG-3/PD-L1双抗IBI322及VEGF/Ang2双抗等成熟靶点的新组合，其研发逻辑侧重于在已验证的免疫检查点中寻找协同效应，并依托其成熟的商业化网络加速临床转化，IBI322已进入III期临床，预计2027年上市。然而，这种“双抗+联合疗法”的路径本质上是对单抗疗效的边际改进，缺乏对药物递送效率和肿瘤细胞杀伤力的根本性提升。相较之下，恒瑞医药已成功将双抗平台与ADC技术融合，开发出如HER2/EGFR双抗ADC等前沿产品，其瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）不仅具备双抗的精准靶向能力，更通过拓扑异构酶I抑制剂载荷实现对肿瘤细胞的高效杀伤，其新适应症申报已获CDE拟纳入优先审评，标志着恒瑞在“双抗-ADC”这一融合技术路径上实现从概念到临床价值的闭环。恒瑞更拥有12款ADC药物处于临床阶段，其ADC生产线年产能达500万支，占据国内20%以上市场份额，构建了从分子设计、载荷优化到规模化生产的完整技术生态。信达生物虽在双抗临床推进速度上领先，但其技术平台仍以单抗和传统双抗为主，尚未披露任何ADC产品进入临床，其研发重心未能向“功能融合型”创新迁移，导致其在下一代肿瘤治疗的制高点上处于被动跟随地位，技术路径的单一性正使其在与恒瑞等具备多平台协同能力的龙头企业的竞争中逐渐丧失先发优势。 信达生物在创新药对外授权与国际化合作方面显著落后于恒瑞医药，其商业化模式仍高度依赖本土市场与单一产品，缺乏通过BD交易实现价值外溢的机制。恒瑞医药已构建起以创新药授权为核心的国际化增长引擎，2025年一季度，其DLL3 ADC产品SHR-4849对IDEAYA Biosciences的授权首付款7500万美元即计入当期利润，成为净利润高增长的核心驱动力之一；同时，公司年内还与默沙东、Merck KGaA达成多笔创新药海外授权，形成“研发-授权-再研发”的良性循环。反观信达生物，其对外合作主要集中在与罗氏的VEGF/Ang2双抗开发上，该合作虽有助于其切入眼科市场，但合作模式仍以技术转让和联合开发为主，未见类似恒瑞所获得的高额首付款、里程碑付款及销售分成等具有显著财务贡献的授权协议。信达生物2024年研发收入占比不足1%，企业授权产品收入占比11.18%，远低于恒瑞12.63%的许可收入占比，反映出其在将研发成果转化为全球性商业价值方面的能力薄弱。尽管信达生物拥有37个在研产品、15个处于临床阶段的管线，且总产能达14万升，但其商业化重心仍集中于信迪利单抗等已上市产品在国内的销售，缺乏通过BD交易实现全球市场渗透、分散单一产品风险的系统性战略。这种对本土市场和单一产品的深度依赖，使其在面对医保控费、竞争加剧的环境下，抗风险能力远逊于已构建“创新+授权”双轮驱动模式的恒瑞医药，其长期增长的可持续性面临结构性质疑。 6.3. 石药集团 石药集团在创新药领域的收入结构虽已实现显著转型，但其创新药收入占比仍显著低于恒瑞医药，反映出两者在创新药商业化成熟度与产品管线广度上的差距。根据2024年财报数据，石药集团创新药收入超过65亿元，占成药业务比重约为47.97%，接近但未突破50%的临界点；而恒瑞医药同期创新药销售收入达138.92亿元（含税，不含对外许可），占公司总销售收入比重已突破50%，达到49.6%，并在2025年上半年进一步跃升至60.66%，创新药已成为其绝对核心增长引擎。这一差距不仅体现在规模上，更体现在增长动能上：恒瑞医药2024年创新药收入同比增长30.6%，远超石药集团同期增速，且其产品线覆盖了PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2 ADC、GLP-1受体激动剂等多条高潜力赛道，形成协同效应。相比之下，石药集团的创新药收入高度依赖于恩必普等少数几个品种，缺乏类似恒瑞瑞维鲁胺、达尔西利、恒格列净等多款进入医保后实现放量的“爆款”产品。此外，恒瑞在2025年通过与默沙东、葛兰素史克达成的多笔重大BD交易，累计获得超24亿美元的潜在收益，不仅验证了其创新药的国际认可度，更开辟了“研发-许可-再投入”的良性循环，而石药集团在对外授权交易的规模与频次上尚未形成同等影响力。这种收入结构的差异，本质上是两家公司创新战略执行深度的体现——恒瑞已从“单点突破”迈向“平台化创新”，而石药仍处于“重点品种驱动”的阶段，其创新药收入占比虽接近50%，但尚未实现质的飞跃。 石药集团在纳米制剂平台上的技术积累，目前主要集中在阿霉素脂质体（多美素）这一单一品种上，其平台优势尚未有效拓展至其他创新药管线，形成技术复用与协同效应。多美素作为国内首个获批的纳米脂质体抗肿瘤药物，凭借其降低心脏毒性的临床优势，在乳腺癌、卵巢癌等适应症中占据重要市场地位，是石药集团创新药收入的核心支柱之一。然而，该平台的技术延展性并未在后续产品中得到充分验证。相较之下，恒瑞医药虽未公开其纳米制剂平台的具体布局，但其在ADC、双抗、PROTAC、放射性配体疗法等前沿技术平台的全面布局，已形成强大的研发矩阵。恒瑞的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）作为HER2 ADC，已在7个适应症中被认定为突破性疗法，其研发效率与技术平台的通用性远超单一品种的深度开发。石药集团的纳米技术平台虽在阿霉素脂质体上实现了商业化成功，但其技术外溢能力有限，未能像恒瑞的ADC平台或GLP-1平台那样，孵化出多个具有临床突破性的候选药物。这种“单点开花、多点未果”的局面，使得石药在面对恒瑞等企业通过平台化研发持续输出创新管线的竞争时，其技术护城河的宽度与可持续性面临挑战。若不能将纳米制剂平台的工艺优势成功迁移至其他药物形式，其在创新药领域的长期竞争力将受限于单一品种的生命周期与市场容量。 石药集团在原料药一体化的成本控制方面具备传统优势，但这一优势未能有效传导至其生物药板块，导致生物药在成本结构与定价竞争力上缺乏显著优势。作为传统化药起家的企业，石药集团在小分子原料药的规模化生产、供应链整合与成本管控上经验丰富，这为其仿制药和部分小分子创新药提供了坚实的利润基础。然而，生物药的生产成本结构与小分子药物存在本质差异，其核心成本在于上游细胞培养、纯化工艺、质量控制及冷链物流，而非原料药合成。石药集团虽已布局生物药管线，如CD20/CD3双特异性抗体、PD-1/VEGF双抗等，但其在生物药的生产设施、工艺开发与规模化能力上，相较于恒瑞医药等企业仍显滞后。恒瑞医药近年来持续投入建设符合国际标准的生物药生产基地，其生物药研发与生产体系已实现高度集成，能够有效控制从临床到商业化的全链条成本。石药集团在生物药领域的投入虽在增加，但其成本优势未能从传统化药领域成功迁移，导致其生物药产品在与恒瑞等企业的同类产品竞争时，难以凭借成本优势形成价格壁垒。这一“成本优势断层”现象，使得石药集团在生物药这一高增长、高门槛的赛道中，虽有产品布局，却未能建立起与恒瑞相抗衡的商业化竞争力，其生物药管线的市场渗透与放量速度，或将受到成本结构劣势的制约。 7. 风险提示 1. 创新药研发失败及临床推进不及预期的风险：公司正处于向创新生物药转型的关键阶段，核心产品HER2-ADC与PD-(L)1的临床进展将直接影响管线价值。全球多中心临床试验涉及复杂的监管审批流程，可能面临入组延迟、数据不达标或安全性问题等风险。若关键临床试验未能达到预设终点，将导致巨额研发投入无法资本化，并对公司估值产生重大负面影响。 2. 国际化战略执行与商业化落地的风险：公司采取中美双报体系与ANDA出海双轮驱动策略，但海外市场面临专利挑战、定价压力及本土化竞争。生物类似药需应对原研药企的专利诉讼，仿制药可能遭遇FDA审查趋严或供应链中断。同时，销售团队专业化改革需匹配不同市场的准入规则，医学事务闭环反馈机制的有效性将直接影响海外商业化成效。 3. 专利悬崖与集采政策叠加的现金流风险：尽管创新药收入占比提升，但仿制药业务仍承担集采补偿职能。专利到期可能导致主力品种价格断崖式下跌，而复杂制剂技术壁垒的持续时间存在不确定性。研发费用资本化率提升虽改善当期利润，但若经营现金流无法持续反哺研发投入，将加剧资金链压力，特别是在全球融资环境收紧背景下。