Autogene cevumeran

-01- 引言 mRNA技术已经实现了传染病疫苗的快速开发，同时，它也为开发新一代针对众多罕见病和常见病的疗法带来了巨大希望。迄今为止，临床上最重要的获批mRNA制剂是COVID-19疫苗，它们产生了变革性的影响，其成功也推动了针对其他病原体的mRNA疫苗的开发，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、流感和巨细胞病毒（CMV）。 然而，mRNA治疗药物尚未在生物技术领域留下自己的“持久印记”。可能需要一系列技术进步来颠覆其他临床验证的治疗模式，例如重组蛋白替代疗法和抗体、竞争性的寡核苷酸疗法如小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）、基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法以及基于细胞的疗法。在这方面，新一代mRNA疗法的技术进步正在提高其设计速度、可扩展性、成本效益、稳定性、细胞/组织限制性表达和体内递送能力，特别是递送到肝脏以外的特定实体器官。 -02- 一、mRNA技术的历史与基础 回顾过去，Karikó和Weissman的发现，即mRNA的化学修饰可以减轻不希望的先天免疫系统激活，是“mRNA 1.0”技术基础的关键组成部分。从那时起，合成mRNA的五个组成部分——5'帽、5'非翻译区（UTR）、编码区、3'UTR和多聚腺苷酸化（poly(A)）尾——都成为了优化工作的焦点。 5'帽由7-甲基鸟苷（m7G）连接到第一个核苷酸组成，对于mRNA的稳定性、表达和免疫原性至关重要。它促进翻译，同时防止mRNA的酶促降解。用于模拟合成mRNA中天然mRNA帽的第一代5'帽（如抗反向帽类似物（ARCA）），加帽效率约为70%，并且易于早期降解。该领域现已发展到新一代5'帽，其共转录加帽效率约为95%，并且对过早酶促降解具有更强的抵抗力，从而增加蛋白质表达。获批的COVID-19 mRNA疫苗tozinameran（Comirnaty；BioNTech/Pfizer）和elasomeran（Spikevax；Moderna）以及自扩增mRNA疫苗zapomeran（Kostaive；Arcturus/CSL）都利用了这项较新的技术。 尽管5'和3'UTR不直接编码蛋白质，但它们在控制mRNA翻译和蛋白质合成中至关重要。5'UTR对于启动翻译至关重要，而3'UTR主要调节mRNA的稳定性和半衰期。这些组成部分共同决定了基因表达的整体效率和调控。传统上，UTR优化涉及将变体引入现有的天然序列中，并使用简单的算法方法进行评估。然而，现在正在利用深度学习人工智能（AI）工具来设计能大大提高基因表达的UTR。3'UTR的优化也类似，现在使用三种策略：AI引导的从头合成、细胞类型特异性组合筛选和可编程RNA结合蛋白调控。总的来说，这些方法能够在不同的制造平台和靶组织中对mRNA半衰期和翻译效率进行核苷酸水平的控制。生成和优化针对任何特定基因的定制UTR序列的能力，将有助于为组织特异性应用设计高功效的mRNA疗法。 除了UTR之外，编码序列，即开放阅读框（ORF）是一个关键的调控枢纽，其氨基酸序列决定免疫原性和翻译动力学。密码子优化——在保持编码氨基酸序列不变的情况下，替换mRNA分子中的同义密码子——被用作增强蛋白质表达的策略，因为同义密码子的选择会影响mRNA翻译的效率和稳定性，具体是通过改善核糖体接合和提高翻译延伸速率。当前的策略优先考虑减少尿苷含量和最大化GC含量，以绕过RIG-I介导的识别，从而增强转录本稳定性。用更常用的同义密码子替换稀有密码子旨在放大蛋白质产量，并提高翻译保真度。密码子优化与使用修饰尿苷（包括N1-甲基假尿苷）相结合，已被证明与早期mRNA化学方法相比，可将蛋白质表达提高>40倍，并已用于所有mRNA疫苗和药物。最近，AI和深度学习框架已使该领域超越了预定义的序列特征，使用生成模型来捕捉密码子使用的复杂性和细胞背景，并预测和优化翻译效率和降解动力学。 除了mRNA本身，递送载体在mRNA疫苗和潜在疗法的开发中也至关重要。特别是，包含可电离脂质的LNP已被开发出来，以保护mRNA免于降解，并促进通过内体途径的细胞摄取和随后的有效载荷释放，这些LNP构成了所有获批mRNA疫苗的基础。 -03- 二、将mRNA技术拓展到疫苗之外 将mRNA技术拓展到疫苗之外面临着独特的挑战，其中一些挑战取决于预期的应用。尽管mRNA本身的化学性质已取得重大进展，但递送到目标器官仍然是一个关键挑战。当LNP包裹的mRNA进入体循环时，在到达靶器官并被其摄取之前，需要克服生物屏障（如血脑屏障）以及免疫吞噬、炎症和肝脏与肾脏的清除等过程。 到目前为止，大多数非疫苗的mRNA临床试验仅限于靶向肝脏的治疗候选药物，因为研究表明，第一代LNP可以通过静脉输注实现相对高效的肝脏递送。这种肝脏摄取的基础很大程度上与第一代LNP被识别为脂蛋白有关，而脂蛋白通常通过已知的受体介导的内吞途径被清除。此外，肝血管系统的独特性质允许被动进入肝实质。同时，第一代LNP并未针对组织限制性递送或治疗目的进行优化。简而言之，mRNA疗法扩展应用的主要障碍之一是难以实现对心脏、肾脏和肌肉等器官的有效的体内递送。 此外，即使是迄今为止在临床试验中最先进的LNP-mRNA制剂，也无法在重复体内给药后完全避免刺激先天免疫信号，这些信号会在mRNA释放到细胞质后抑制其翻译。因此，鉴于mRNA制剂的蛋白质产生是瞬时的，第一代LNP-mRNA制剂作为使用重组蛋白直接给药或使用病毒载体进行基因递送的替代方案，都存在明显的局限性。 -04- 三、mRNA编码的分泌蛋白治疗 基于临床前研究，一种编码血管内皮生长因子A（VEGFA）的mRNA旨在诱导再生性血管生成，于2016年进入临床开发，代表了在疫苗之外探索mRNA疗法潜力的人体首次试验。VEGFA mRNA在糖尿病患者体内引起剂量依赖性的蛋白质产生增加，并在皮下注射后短暂逆转了血管功能障碍。 在将这些研究扩展到心脏病时，第一代LNP的心脏免疫原性产生了一个意想不到的挑战。幸运的是，一个惊人的发现是，裸的、合成化学修饰的VEGFA mRNA在心内注射后可以在体内直接被心肌细胞摄取，从而促进了VEGFA蛋白的局部表达和分泌，在糖尿病患者体内达到了治疗水平。一项于2018年启动的候选药物（称为AZD8601）的小型II期研究随后为VEGFA mRNA在心力衰竭患者中的应用提供了临床概念验证。尽管由于治疗的患者数量有限，该研究未能证明统计学上显著的疗效，但在每位患者接受了超过25次独立的心内mRNA注射后，观察到了趋向于治疗获益的潜在趋势，且没有任何安全性信号。 免疫耐受的丧失和免疫稳态的破坏是自身免疫性疾病的核心，并且与调节性T细胞（Treg）反应受损有关。白细胞介素2（IL-2）对Treg细胞分化、存活和免疫稳态至关重要。在低浓度下，IL-2优先刺激Treg细胞，但在较高浓度下可能激活所有T细胞和NK淋巴细胞。然而，尽管低剂量IL-2疗法在一些自身免疫性疾病患者的研究中显示出有希望的效果，但结果并不一致，可能是由于对多种细胞群的影响和次优的药代动力学。 人们已经探索了各种策略来规避这些限制，包括向IL-2引入突变以将其作用导向特定的细胞群。其中一种基于mRNA的策略已进入临床试验（NCT04916431），评估了一种名为mRNA-6231的候选药物，它是一种LNP包裹的mRNA，编码一种融合了人血清白蛋白（HSA）以延长半衰期的Treg细胞特异性IL-2突变体。在临床前研究中，该候选药物在食蟹猴中选性激活和扩展了Treg细胞，并在移植物抗宿主病和小鼠关节炎模型中减少了疾病严重程度。然而，Moderna公司停止了mRNA-6231的开发，数据尚未公开。 -05- 四、mRNA编码的抗体疗法 mRNA驱动分泌蛋白表达和系统性释放的能力已扩展至单特异性和双特异性抗体的递送。mRNA编码的抗体已成为一种强大且多功能的快速抗体生产平台。mRNA-1944是一种编码靶向基孔肯雅病毒E2糖蛋白的人单克隆抗体的mRNA候选药物，其I期试验结果显示，mRNA-1944给药后引发了剂量依赖性的CHKV-24 IgG增加，达到预测能提供感染和疾病保护的水平，不良事件为轻至中度且短暂。 BNT142是一种LNP-mRNA，编码CLDN6×CD3双特异性抗体，在实体瘤（包括卵巢癌）中的首次人体研究结果已公布。静脉输注后，BNT142被肝细胞摄取以生成RiboMab02.1，这是一种工程化抗体，靶向肿瘤细胞上的CLDN6和T细胞上的CD3，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。BNT142的有前景活性和可控安全性可能为治疗传统上对检查点抑制剂无应答的实体瘤开辟新路径。 -06- 五、mRNA编码的酶替代疗法 基于重组蛋白的酶替代疗法已为多种由单一蛋白功能丧失引起的罕见病提供了首批治疗选择。使用基于mRNA的方法进行蛋白替代疗法是一种有前景的策略，可以规避与使用重组蛋白或AAV疗法相关的一些限制，前提是持续优化高质量的RNA-LNP制造技术，使得能够对需要它的应用进行规律性的基于mRNA疗法的重复给药。 丙酸血症 最近一项开创性的I期试验（NCT04159103）探索了一种mRNA介导的酶替代疗法，用于患有丙酸血症的婴儿，这是一种遗传性的线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）缺乏症，该酶通常负责分解支链氨基酸。在没有这种酶的情况下，患者会积累丙酰辅酶A和其他有毒代谢物，导致危及生命的代谢失代偿事件（MDE）。 静脉输注编码构成正常酶的独立α亚基和β亚基的LNP-mRNA治疗剂，在一小部分患者中导致了症状改善（MDE减少70%）。这些结果突显了LNP-mRNA技术在单个细胞中驱动两种独立蛋白质表达的独特能力，引导它们正确定位到特定的亚细胞位置（线粒体内部），并最终达到潜在的治疗水平。 甲基丙二酸血症 一种基于mRNA的酶替代疗法也正在开发中，用于治疗罕见遗传病甲基丙二酸血症，该病由线粒体酶甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MMUT）缺乏引起。严重的甲基丙二酸血症病例通常导致婴儿期死亡，而那些存活下来的患者则面临多器官并发症和早逝。首个用于甲基丙二酸血症的mRNA疗法是mRNA-3704，一种编码MMUT酶的密码子优化的mRNA，通过LNP制剂系统性给药，但该试验因COVID-19的出现而暂停。对于第二代疗法（mRNA-3705），mRNA组分经过优化，包含了预期能增强蛋白质表达和线粒体定位并减少在抗原呈递细胞（APC）中表达的序列元件。优化的mRNA使用了N1-甲基假尿苷，这已被证明可以通过增加核糖体暂停和mRNA上的密度来增强翻译效率，并限制通过病原体相关分子模式受体的先天免疫系统激活。此外，为了促进所需的mRNA进入线粒体，在UTR中添加了线粒体靶向序列。mRNA-3705的临床前研究表明，当以与mRNA-3704相同的剂量水平给药时，这些进一步的修饰导致肝脏中更高水平的MMUT表达，从而在小鼠模型中导致血浆中甲基丙二酸水平更大幅度和更持久的降低。两项评估mRNA-3705的临床试验正在进行中（NCT04899310, NCT05295433），第一个主要完成日期预计在2026年夏季。 糖原贮积症 糖原贮积症是一组由参与糖原形成或分解的酶遗传异常引起的代谢疾病。酶缺陷导致组织中糖原的异常浓度或结构异常的糖原形式，并随后导致糖原和次级代谢物在组织中积累，引起多器官并发症。Ultragenyx、Moderna和Beam Therapeutics使用不同的方法治疗糖原贮积症，分别采用AAV介导的基因替代、用于蛋白质替代的mRNA-LNP技术和mRNA编码的碱基编辑器。其中进展最快的是Ultragenyx的DTX401，一种表达G6Pase基因的重组AAV8载体。在最近完成的48周III期试验（NCT05139316）中，单次静脉内剂量的DTX401达到了减少葡萄糖替代并维持血糖控制的主要终点，与其成功的I/II期研究（NCT03157085）结果一致。 Moderna一直在研究静脉输注一种编码G6Pase酶的LNP包裹的mRNA。最初的临床前啮齿动物研究通过递送功能性G6PC mRNA恢复了G6Pase活性，产生了肝脏表达、分泌有活性的G6Pase酶并恢复正常空腹血糖。一项I/IIa期试验（NCT05095727）于2022年开始，旨在评估静脉输注mRNA-3745（一种编码G6Pase酶的LNP包裹的mRNA）的安全性和耐受性，但其开发作为公司管道重新优先级调整的一部分，于2025年11月终止。 Beam Therapeutics正在开发BEAM-301，一种mRNA编码的腺嘌呤碱基编辑器和一条指导RNA，用于纠正功能丧失的G6Pase R83C突变，并使用专有的肝脏靶向LNP递送。在啮齿动物中进行的临床前研究表明，系统给药BEAM-301可以纠正肝细胞中高达60%的G6PC1-R38C变异，恢复正常血糖并改善长期生存率。BEAM-301的I/II期试验（NCT06735755）于2025年初开始。 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 已有几种基于mRNA的疗法被研究用于鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症，这是一种血液中氨积聚的遗传病。Translate Bio研究了MRT5201，一种配制在LNP中旨在递送至肝脏以使肝细胞产生该酶的编码OTC的mRNA。然而，I/II期试验（NCT03767270）因安全性和药代动力学问题于2019年终止，Translate Bio将其归因于所使用的LNP的非最佳特性，强调了开发下一代LNP的重要性。 Arcturus Therapeutics正在研究ARCT-810，一种使用其LUNAR LNP递送的编码OTC的mRNA，该药成功完成了一项I期试验（NCT04416126），其II期试验（NCT05526066）正在进行中。Moderna的mRNA-3139是一种系统性治疗药物，将编码OTC的mRNA封装在与它们的GSD1a项目相同的LNP制剂中，目前处于临床前开发阶段。 -07- 六、个性化mRNA癌症免疫疗法 在COVID-19之前，mRNA制剂作为治疗性疫苗已在肿瘤学中被广泛研究，COVID-19疫苗的成功催化了研究基于mRNA的治疗性癌症疫苗的大规模扩张，包括利用mRNA平台的速度和多功能性来快速生产编码特定于个体患者的多种肿瘤抗原（新抗原）的个性化多重免疫疗法。 支持使用个体化RNA癌症免疫疗法的一些首批临床数据来自一项涉及晚期黑色素瘤患者的研究，该研究使用超声引导将裸RNA递送到淋巴结。这项研究的可行性、安全性和抗肿瘤活性支持了继续开发基于RNA的新抗原疫苗的论点。最近，一种名为mRNA-4157或intismeran autogene的个体化LNP-mRNA新抗原疫苗在已手术切除的黑色素瘤患者中进行了一项开放标签IIb期试验，与PD1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联用，在预防疾病复发方面具有显著的附加效应。。2026年1月，intismeran autogene的开发者Moderna和默克公司宣布，IIb期试验5年随访后的风险降低率为49%，一项针对辅助治疗黑色素瘤的III期试验（NCT05933577）以及其他癌症背景下的试验正在进行中。 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命癌症，治疗选择有限且突变负荷低，这使得T细胞难以将肿瘤与“自身”细胞区分开来，因此，针对PDAC的传统癌症疫苗难以产生持久的肿瘤特异性T细胞反应。一个包括纪念斯隆凯特琳癌症中心、BioNTech和基因泰克研究人员在内的团队最近研究了这个问题，通过测试一种名为autogene cevumeran的个体化mRNA-脂质复合物疫苗，该疫苗编码多达20种新抗原，用于治疗PDAC。在一项I期试验中，autogene cevumeran与手术、阿替利珠单抗和化疗联合，诱导了长期功能性T细胞并延迟了PDAC复发。该治疗性癌症疫苗激活了肿瘤特异性免疫细胞，这些细胞在一些患者中持续存在长达4年，与无应答者相比，应答者在3年随访时复发风险降低。 -08- 七、基于mRNA的基因组修饰 尽管来自mRNA疗法的蛋白质表达的瞬时性（约72小时）对于酶替代疗法等应用来说仍然是一个主要限制，因为需要重复给药，但这种特性对于基于基因、碱基或先导编辑的“一次性”疗法来说是一个优势。这一优势正在新一代基于mRNA的疗法中得到利用。 基因破坏 一项开创性的首次人体研究使用LNP将基因编辑有效载荷（由编码Cas9核酸酶的mRNA和一条sgRNA组成）体内递送到携带转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的患者的肝脏中。该基因产生一种突变的“毒蛋白”（ATTR），该蛋白被分泌随后被心脏摄取，导致不可逆的损伤和心力衰竭，而基因编辑有效载荷旨在灭活TTR基因，从而阻止突变ATTR的产生。该候选药物NTLA-2001用于治疗ATTR伴心肌病（NCT06128629）和遗传性ATTR伴多发性神经病（NCT06672237）的III期试验已于2024年开始。 与早期主要基于AAV或其他病毒载体的方法相比，LNP-mRNA介导的肝递送新一代基因组修饰疗法具有几个潜在优势。使用AAV载体时，可能会增加基因组编辑产生非期望脱靶效应的风险。相比之下，来自mRNA-LNP的基因组编辑蛋白的产生是瞬时的，降低了此类风险。此外，AAV载体只能容纳最大5 kb大小的转基因，而mRNA-LNP理论上没有载荷大小限制。 碱基编辑 LNP-mRNA已经开发了各种碱基编辑器，从第一个能将胞嘧啶碱基替换为胸腺嘧啶的胞嘧啶碱基编辑器，到引入腺嘌呤到鸟嘌呤替换的腺嘌呤碱基编辑器，以及最近的胞嘧啶到鸟嘌呤碱基编辑器，其中腺嘌呤碱基编辑器目前在临床试验中进展最快。 Verve Therapeutics最近报道了名为VERVE-102的LNP-mRNA的临床概念验证，该药物递送一种腺嘌呤碱基编辑器，以在一小部分家族性高胆固醇血症患者中向PCSK9基因插入一个终止密码子。PCSK9通过降解低密度脂蛋白（LDL）受体，在调节LDL胆固醇水平中起着关键作用。VERVE-102使用了新的GalNAc修饰的LNP，最近获得了FDA的快速通道认定。此外，最近公布的来自另一项候选药物YOLT-101的I期试验的中期结果显示，该药物利用GalNAc修饰的LNP和碱基编辑器来灭活PCSK9，循环中PCSK9水平出现剂量依赖性的降低，表明GalNAc修饰的LNP未来使用和持续临床开发的前景。 其他mRNA-LNP碱基编辑候选药物目前也正在进行安全性和有效性的临床研究，例如BEAM-302，一种用于一次性纠正α1-抗胰蛋白酶缺乏症的体内肝脏靶向疗法；以及BEAM-101，一种用于治疗严重镰状细胞病的体外平台。 针对造血谱系的基因组修饰 开发新的mRNA递送系统以优先靶向造血细胞谱系，可以使得对一系列血液细胞疾病急需的基因疗法得以应用。首个进入临床试验的先导编辑器（NCT06559176），Prime Medicine的PM359，是一种自体体外HSC疗法，用于治疗慢性肉芽肿病，这是一种由编码NADPH氧化酶复合体蛋白的基因突变引起的罕见疾病。该公司报告称，在接受治疗的首位患者中，NADPH氧化酶活性得到恢复，安全性可接受。 -09- 八、mRNA介导的免疫细胞重编程 mRNA诱导的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在通过体内和体外应用治疗癌症和自身免疫性疾病方面显示出令人印象深刻的早期成功。进展最快的靶向免疫细胞的mRNA疗法之一是Cartesian Therapeutics的自体mRNA CAR-T细胞疗法Descartes-08。从个体患者中提取的T细胞在体外用编码靶向浆细胞上表达的B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR的mRNA进行转染，随后回输给患者，以消除自身反应性B淋巴细胞，从而降低其自身抗体水平。在已完成的Descartes-08用于治疗全身型重症肌无力（gMG）的IIb期试验（NCT04146051）中，在12个月的观察期内观察到了持久的反应和合适的安全性。Descartes-08用于治疗重症肌无力患者的III期AURORA试验最近已招募了首例患者，一项用于治疗系统性红斑狼疮的II期试验也正在进行中（NCT06038474）。 尽管体外修饰是可行的，但在过去几年中， LNP的设计和开发取得了巨大进展，这些LNP可以在体内递送后靶向特定的免疫细胞，导致mRNA和基于T细胞的免疫疗法日益融合。最近，在小鼠模型中的实验显示了使用mRNA在体内产生CAR-T细胞的潜在可行性，无需体外分离、慢病毒转染和随后的扩增过程以及相关的高成本，这将显著提高当前个性化细胞免疫肿瘤学方法的可扩展性，并促进和扩大CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用。此外，mRNA固有的瞬时表达可能潜在地减轻CAR-T细胞诱导的细胞毒性作用。 -10- 结语：迈向mRNA疗法2.0 尽管mRNA疗法在五年前还是愿景性的，但该领域现在已准备好超越疫苗，应用与更广阔的领域。mRNA技术是否会像其在疫苗领域已经产生的影响那样，在基因组药物领域产生影响，为其他模式难以治疗的遗传病带来希望？mRNA技术实现体内重编程免疫细胞（如T细胞）的能力，是否有助于将CAR-T细胞疗法的变革性成功从血癌扩展到实体瘤和自身免疫性疾病？mRNA疗法能否应用于治疗常见的心脏和肾脏疾病？简而言之，mRNA疗法2.0+还需要什么？这些问题的答案将决定这一领域的未来走向，而mRNA 2.0很可能将由能够实现向特定细胞位置高效递送的技术来引领。 迄今为止，向mRNA疗法发展的许多核心进展都集中在改进mRNA有效载荷本身，从而能够快速设计mRNA、验证其临床前安全性和有效性，并大规模制造。mRNA有效载荷的每个方面都已成为优化工作的焦点（例如，加帽、密码子优化、化学修饰、UTR设计、poly(A)尾修饰和超纯化）。例如，多家生物技术公司正在开发mRNA的新构型，以改善表达的持续时间和强度，从而减少给药频率，例如自扩增和环状mRNA（circRNA），以及在合成DNA模板和用于体外转录的优化试剂与方案方面潜在的可扩展性、速度和/或成本效益的改进。此外，正在实施新的翻译控制机制，以更好地调节mRNA表达的组织和细胞类型特异性。通过使用microRNA结合位点作为分子开关，几个团队报告了在线性和circRNA系统中增强的表达精确性。此外，AI的出现正开始通过优化密码子使用、UTR、poly(A)尾长度和mRNA加帽来推动mRNA疗法的改进。 目前，肝脏是基于mRNA的基因组疗法的主要靶器官，但越来越明显的是，开发新颖、临床可行的方法以实现对心脏、骨骼肌和肾脏等其他器官的高效、优先表达，可能为罕见病和常见病患者带来重大的治疗进展。一种处于临床前阶段的新兴技术是封装用于口服递送的液体mRNA疗法至肠道。特殊配方的RNACap可以保护易吸收的mRNA免受胃部降解条件的影响，并通过压力驱动机制在肠道中释放mRNA有效载荷。这种非侵入性、自我给药的mRNA治疗递送方法可以克服通常与慢性病治疗相关的挑战。 最近LNP设计和通过吸入递送至肺部的进展，已有数项肺靶向mRNA疗法的临床试验启动。其中包括一项针对囊性纤维化患者的基于mRNA的疗法VX-522的I/II期临床研究（NCT05668741），这些患者的突变不适合用小分子CFTR调节剂治疗。然而，该研究由于耐受性问题已于2026年5月终止。肺部mRNA递送也用于名为ETH47（由Ethris开发）的mRNA候选药物，该药正处于治疗哮喘的IIa期试验中（NCT07059767）。Ethris开发了一种专有的阳离子LNP配方，可以稳定非免疫原性mRNA，同时在雾化步骤中保护其免受破坏。他们的mRNA吸入制剂是冻干的，并在室温下保存，类似于传统的哮喘吸入器。因此，定制LNP和设备技术的进步为更靶向地递送到肝脏以外的器官带来了巨大希望。另一种新颖的递送技术由Gensaic开发，该技术利用AI和噬菌体展示技术来识别能够选择性递送治疗分子的蛋白质配体。 参考文献： Towards mRNA therapeutics 2.0. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jun 3.