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更新于：2025-05-07

Daplusiran/Tomligisiran

更新于：2025-05-07

概要

概要

基本信息

药物类型

siRNA

别名

DAP/TOM

+ [4]

靶点

cccDNA

作用方式

抑制剂

作用机制

cccDNA抑制剂(乙肝cccDNA抑制剂)、RNA干扰

治疗领域

感染消化系统疾病

在研适应症

慢性乙型肝炎乙型肝炎

非在研适应症

慢性丁型肝炎

原研机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

GSK PlcJanssen Research & Development LLC

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

非在研机构

Janssen Sciences Ireland UC

强生（中国）投资有限公司

西安杨森制药有限公司

权益机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

GSK Plc

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床2期

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关联

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床试验

CTR20244953

/ Recruiting临床2期

一项旨在研究Daplusiran/Tomligisiran序贯Bepirovirsen治疗在接受核苷（酸）类似物背景治疗的慢性乙型肝炎受试者中的安全性和有效性的多中心、随机、部分安慰剂对照、双盲的IIb期研究（B-United）

主要目的：有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗；基线HBsAg不设限的所有受试者）中实现功能性治愈的治疗效果。次要目的：有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗且基线HBsAg>3000 IU/mL）中实现功能性治愈的治疗效果。有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM或安慰剂持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗且基线HBsAg≤3000 IU/mL）中实现功能性治愈的治疗效果。

开始日期2025-01-15

申办/合作机构

葛兰素史克（中国）投资有限公司

[+2]

NCT06537414

/ Recruiting临床2期

A Phase 2b, Multi-centre, Randomized, Partially Placebo-controlled, Double-blind Study to Investigate the Safety and Efficacy of Sequential Therapy With Daplusiran/Tomligisiran Followed by Bepirovirsen in Participants With Chronic Hepatitis B Virus on Background Nucleos(t)Ide Analogue Therapy (B-United)

The study is intended to evaluate the efficacy and safety of 2 different doses of DAP/TOM followed by bepirovirsen in participants living with CHB on standard of care nucleos(t)ide analogue (NA) therapy. The study also aims to identify an optimal dose of DAP/TOM for sequenced therapy with bepirovirsen for further clinical development and to assess the contribution of DAP/TOM to the sequential regimen.

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

GSK Plc

NCT05275023

/ Completed临床2期

A Phase 2 Open-label Trial to Evaluate Safety, Efficacy, Tolerability, and Pharmacodynamics of a Combination of JNJ-73763989, Nucleos(t)Ide Analogs, and a PD-1 Inhibitor in Chronic Hepatitis B Patients

The purpose of this study is to evaluate efficacy of the study intervention, based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels at follow-up (FU) Week 24.

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床结果

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的转化医学

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的专利（医药）

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项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的文献（医药）

2025-03-01·Gut

Long-term hepatitis B surface antigen response after finite treatment of ARC-520 or JNJ-3989

Article

作者: Schluep, Thomas ; Lenz, Oliver ; Biermer, Michael ; Wooddell, Christine I ; Davis, Heather L ; Mao, Xianhua ; Hamilton, James ; Mak, Lung Yi ; Seto, Wai-Kay ; Yuen, Man-Fung

Background and aimsRNA interference has been extensively explored in patients with chronic hepatitis B (CHB) infection. We aimed to characterise the long-term efficacy of small interfering RNA (siRNA) on hepatitis B surface antigen (HBsAg) suppression.MethodsWe prospectively followed up participants with CHB who received siRNA, either ARC-520 or JNJ-73763989 (JNJ-3989), in combination with nucleoside analogue (NUC) in our centre. Participants enrolled included 15 receiving 4 monthly injections of ARC-520, 38 receiving 3 injections of JNJ-3989 at 1, 2 or 4 weekly intervals and 5 receiving placebo in previous clinical trials. Serial blood sampling was performed according to the original protocols and on completion every 24 weeks until last follow-up (LFU) with mean duration of 52.5 months.ResultsAmong the 53 NUC+siRNA-treated participants (mean age 46.8, baseline HBsAg 3.08 log, 83% previously on NUC, 34% hepatitis B e antigen+), the proportion of patients achieving HBsAg seroclearance or <100 IU/mL at LFU was 1.9% and 32.1%, respectively, compared with 0% and 0% for placebo. Among siRNA-recipients, 48.5% and 5.0% of those with HBsAg <100 IU/mL and >100 IU/mL at nadir or ≤24 weeks from last dose could maintain or achieve HBsAg <100 IU/mL at LFU, respectively. Compared with placebo recipients, siRNA-recipients demonstrated faster overall annual decline of HBsAg (0.08 vs 0.21 log IU/mL/year) contributed predominantly by changes in the first year. Age was negatively correlated with HBsAg reduction at LFU (r=−0.427, p=0.001).ConclusionShort-duration siRNA treatment suppressed HBsAg expression with a prolonged effect for up to 6 years in some participants.

2024-09-01·Journal of Hepatology

JNJ-73763989 and bersacapavir treatment in nucleos(t)ide analogue-suppressed patients with chronic hepatitis B: REEF-2

Article

作者: Lampertico, Pietro ; Lenz, Oliver ; Verbinnen, Thierry ; Bourliere, Marc ; Mayer, Cristiana ; van Bömmel, Florian ; Janczewska, Ewa ; Biermer, Michael ; Vanwolleghem, Thomas ; Kakuda, Thomas N ; Beumont, Maria ; Buti, Maria ; Agarwal, Kosh ; Jezorwski, John ; Lonjon-Domanec, Isabelle ; Kalmeijer, Ronald ; Muenz, Daniel

BACKGROUND & AIMSFunctional cure for chronic hepatitis B (CHB) requires finite treatment. Two agents under investigation with the goal of achieving functional cure are the small-interfering RNA JNJ-73763989 (JNJ-3989) and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (JNJ-6379; bersacapavir).METHODSREEF-2, a phase IIb, double-blind, placebo-controlled, randomized study, enrolled 130 nucleos(t)ide analogue (NA)-suppressed hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative patients with CHB who received JNJ-3989 (200 mg subcutaneously every 4 weeks) + JNJ-6379 (250 mg oral daily) + NA (oral daily; active arm) or placebos for JNJ-3989 and JNJ-6379 +active NA (control arm) for 48 weeks followed by 48 weeks off-treatment follow-up.RESULTSAt follow-up Week 24, no patients achieved the primary endpoint of functional cure (off-treatment hepatitis B surface antigen [HBsAg] seroclearance). No patients achieved functional cure at follow-up Week 48. There was a pronounced on-treatment reduction in mean HBsAg from baseline at Week 48 in the active arm vs. no decline in the control arm (1.89 vs. 0.06 log₁₀ IU/ml; p = 0.001). At follow-up Week 48, reductions from baseline were >1 log₁₀ IU/ml in 81.5% vs. 12.5% of patients in the active and control arms, respectively, and 38/81 (46.9%) patients in the active arm achieved HBsAg <100 IU/ml vs. 6/40 (15.0%) patients in the control arm. Off-treatment HBV DNA relapse and alanine aminotransferase increases were less frequent in the active arm with 7/77 (9.1%) and 11/41 (26.8%) patients in the active and control arms, respectively, restarting NAs during follow-up.CONCLUSIONSFinite 48-week treatment with JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA resulted in fewer and less severe post-treatment HBV DNA increases and alanine aminotransferase flares, and a higher proportion of patients with off-treatment HBV DNA suppression, with or without HBsAg suppression, but did not result in functional cure.IMPACT AND IMPLICATIONSAchieving a functional cure from chronic hepatitis B (CHB) with finite treatments is a major unmet medical need. The current study assessed the rate of functional cure and clinical outcome after controlled nucleos(t)ide analogue (NA) withdrawal in patients with low levels of HBsAg induced by 48 weeks of treatment with the small-interfering RNA JNJ-3989 and the capsid assembly modulator JNJ-6379 plus NA vs. patients who only received NA treatment. Though functional cure was not achieved by any patient in either arm, the 48-week treatment regimen of JNJ-3989, JNJ-6379, and NA did result in more patients achieving pronounced reductions in HBsAg, with clinically meaningful reductions maintained for up to 48 weeks off all treatments, as well as fewer off-treatment HBV DNA increases and alanine aminotransferase flares. These findings provide valuable insights for future studies investigating potential finite treatment options, while the reported efficacy and safety outcomes may be of interest to healthcare providers making treatment decisions for patients with NA-suppressed HBeAg-negative CHB.CLINICALTRIALSGOV IDENTIFIERNCT04129554.

2023-09-01·The Lancet Gastroenterology & Hepatology

Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial

Article

作者: Jezorwski, John ; Tabak, Ömer Fehmi ; Tan, Soek Siam ; Van Vlierberghe, Hans ; Conway, Brian ; Kawaoka, Tomokazu ; Nevens, Frederik ; Gusev, Denis ; Shukla, Umesh ; Felizarta, Franco ; Crespo Garcia, Javier ; Nastri, Ana Catharina ; Inmaculada, Fernandez ; Janssen, Harry ; Kato, Naoya ; Lambrecht, Tom ; Halota, Waldemar ; Coffin, Carla ; Korenblat, Kevin ; Gitlin, Norman ; Sagalova, Olga ; Morozov, Viacheslav ; Biermer, Michael ; Bourgeois, Stefan ; Chan, Henry LY ; Jacobson, Ira ; Berak, Hanna ; Asahina, Yasuhiro ; Bourliere, Marc ; Akarca, Ulus Salih ; Raffi, Francois ; Suzuki, Yoshiyuki ; Ahn, SangHoon ; Asselah, Tarik ; Beumont, Maria ; Jacobson, Ira M ; Sperl, Jan ; Piratvisuth, Teerha ; Diago, Moises ; Forns, Xavier ; Kawabe, Naoto ; Yuen, Man-Fung ; Vanwolleghem, Thomas ; Kennedy, Patrick ; Leerapun, Apinya ; Notsumata, Kazuo ; Verbinnen, Thierry ; Kakuda, Thomas N ; Sabranski, Michael ; Shafran, Stephen ; Sulkowski, Mark ; Enomoto, Hirayuki ; Geyvandova, Natalia ; Ramji, Alnoor ; Urbanek, Petr ; Koji, Ogawa ; Kalmeijer, Ronald ; Andreone, Pietro ; Mohamed, Rosmawati ; Hejda, Vaclav ; Hlebowicz, Maria ; Lampertico, Pietro ; Yuen, Man Fung ; Mayer, Cristiana ; Wedemeyer, Heiner ; Hilgard, Gudrun ; Rojter, Sergio ; Tangkijvanich, Pisit ; Schulze zur Wiesch, Julian ; Bell, David ; Takehara, Tetsuo ; Plisek, Stanislav ; Janczewska, Ewa ; Kiew, Kuang Kiat ; Buti, Maria ; Wong, Vincent Ws ; Lenz, Oliver ; Nahass, Ronald ; Andreeva, Alla ; Forton, Daniel ; Yatsuhashi, Hiroshi ; Taliani, Gloria ; Janssen, Harry L A ; Gasiorowski, Jacek ; Bessonova, Elena ; Namisaki, Tadashi ; Paik, Seung Woon ; Lim, Young-Suk ; Tanwandee, Tawesak ; Calleja, Jose Luis ; Takaguchi, Koichi ; Brunetto, Maurizia Rossana ; Sprinzl, Kathrin ; van Boemmel, Florian ; Yilmaz, Gurdal ; Samuel, Didier ; Lacombe, Karine ; Guyader, Dominique ; Fujiwara, Kei ; Kurosaki, Masayuki ; Akova, Murat ; Romanova, Svetlana ; Agarwal, Kosh ; Zoulim, Fabien ; Osipenko, Marina ; Fung, Scott ; Yoon, Jung-Hwan ; Horsmans, Yves ; Idilman, Ramazan ; Stepanova, Tatiana ; Lacerda, Marcus ; Hilleret, Marie-Noelle ; Arasteh, Keikawus ; Guinard-Azadian, Carine ; Gankina, Natalia ; Yabushita, Kazuhisa ; Lee, Yeong Yeh ; Hou, Jin Lin

BACKGROUNDJNJ-73763989 (JNJ-3989), a small interfering RNA, targets all hepatitis B virus (HBV) RNAs, reducing all HBV proteins. JNJ-56136379 (JNJ-6379; also known as bersacapavir), a capsid assembly modulator, inhibits HBV replication. We aimed to evaluate the efficacy (ie, antiviral activity) and safety of these therapeutics in combination with nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B.METHODSThe REEF-1 multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b study was done at 108 hospitals or outpatient centres across 19 countries in Asia, Europe, and North and South America. We included patients aged 18-65 years with chronic hepatitis B (defined as HBsAg positivity at screening and at least 6 months before screening or alternative markers of chronicity [eg, HBV DNA]), including those not currently treated, virologically suppressed, HBeAg positive, and HBeAg negative. Patients were randomly assigned (1:1:2:2:2:2) via permuted block randomisation according to a computer-generated schedule to receive oral nucleos(t)ide analogues once per day plus placebo (control group); oral JNJ-6379 250 mg daily plus nucleos(t)ide analogues (JNJ-6379 dual group); nucleos(t)ide analogues plus subcutaneously injected JNJ-3989 at doses of 40 mg (JNJ-3989 dual 40 mg group), 100 mg (JNJ-3989 dual 100 mg group), or 200 mg (JNJ-3989 dual 200 mg group) every 4 weeks; or JNJ-6379 250 mg plus JNJ-3989 100 mg every 4 weeks plus nucleos(t)ide analogues (triple group) for 48 weeks followed by a follow-up phase. An interactive web response system provided concealed treatment allocation, and investigators remained masked to the intervention groups until the primary analysis at week 48. The primary endpoint was the proportion of patients meeting predefined nucleos(t)ide analogue-stopping criteria (alanine aminotransferase <3 × upper limit of normal, HBV DNA below the lower limit of quantitation, HBeAg negative, and HBsAg <10 IU/mL) at week 48. All patients who received at least one dose of study drug were included in the analysis population used for primary efficacy assessment, excluding those who withdrew because of COVID-19-related reasons, withdrew before week 44, or had no efficacy data (ie, the modified intention-to-treat population). Safety was assessed in all participants who received at least one dose of study drugs. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03982186. The study has been completed.FINDINGSBetween Aug 1, 2019, and April 26, 2022, 470 patients (310 [66%] male and 244 [52%] White) were randomly assigned: 45 to the control group, 48 to the JNJ-6379 dual group, 93 to the JNJ-3989 dual 40 mg group, 93 to the JNJ-3989 dual 100 mg group, 96 to the JNJ-3989 dual 200 mg group, and 95 to the triple group. At week 48, five (5%; 90% CI 2-11) of 91 patients in the JNJ-3989 dual 40 mg group, 15 (16%; 10-24) of 92 in the JNJ-3989 dual 100 mg group, 18 (19%; 13-27) of 94 in the JNJ-3989 dual 200 mg group, eight (9%; 4-15) of 94 in the triple group, and one (2%; 0-10) of 45 in the control group met nucleos(t)ide analogue stopping criteria. No patients in the JNJ-6379 dual group met stopping criteria. 38 (81%) patients who met nucleos(t)ide analogue-stopping criteria at week 48 were virologically suppressed and HBeAg negative at baseline. Ten (2%) of 470 patients had serious adverse events during the treatment phase, and two patients (one each from the JNJ-3989 dual 200 mg group [exercise-related rhabdomyolysis] and the triple group [increase in ALT or AST]) had serious adverse events related to study treatment. During follow-up, 12 (3%) of 460 patients had a serious adverse event; one (<1%), a gastric ulcer, was considered to be related to nucleos(t)ide analogues and occurred in a patient from the JNJ-3989 dual 200 mg group. 29 (6%) of 460 patients in the treatment phase and in ten (2%) of 460 patients in the follow-up phase had grade 3 or 4 adverse events. Five (1%) of 470 patients discontinued treatment due to adverse events, and there were no deaths.INTERPRETATIONAlthough treatment with JNJ-3989 led to a dose-dependent response for meeting nucleos(t)ide analogue-stopping criteria, it rarely led to HBsAg seroclearance. However, most patients treated with JNJ-3989 had clinically meaningful reductions in HBsAg that might contribute to a liver environment conducive to better immune control and, in turn, might improve the response to immune-modulating therapies.FUNDINGJanssen Research and Development.

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的新闻（医药）

2025-03-31

·药智网

创新药丛生，乙肝百年“根治”愿景有望实现

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床研究上市批准

2025-02-05

·FierceBiotech

GSK drops one potential \'functional cure\' for hep B as it goes all-in on bepirovirsen

Hopes for GSK3528869 appeared to be dashed in December when GSK terminated a phase 1/2 chronic hepatitis B study.\n GSK is prioritizing development of its hepatitis B treatment bepirovirsen as the pharma ends work on another potential functional cure for the infectious disease.On a media call Wednesday morning to discuss her company\'s fourth-quarter and full-year earnings, CEO Emma Walmsley said that when it came to the British pharma’s infectious disease pipeline, “we\'re prioritizing development of bepirovirsen, our potential functional cure for hepatitis B.”The pharma licensed the antisense oligonucleotide from Ionis Pharmaceuticals for $25 million upfront in 2019 and is currently aiming for an approval decision by regulators for chronic hepatitis B next year. The reemphasis on bepirovirsen came as GSK disclosed this morning that it has discontinued work on GSK3528869. The company had been holding out hopes that the candidate could be another functional cure for the infection—meaning it reduces hepatitis B virus DNA and viral proteins to undetectable levels. This stands in contrast to currently available oral antiviral therapies, which only suppress the virus.But those hopes for GSK3528869 appeared to be dashed in December when GSK terminated a phase 1/2 chronic hepatitis B study after the therapeutic vaccine regimen failed to meet the efficacy endpoint. The study tested different dose levels and sequences—and included placebo—but the idea was to prime the immune system with a viral vector encoding hepatitis B protein antigens, boost the immune system with a different vaccine and administer adjuvants to enhance the response.At the time, the pharma still had another study of GSK3528869 listed as active on the federal trial database. That study was evaluating the effect of giving vaccines to prime and boost the immune system—and adjuvants to enhance the response—after patients have received GSK’s bepirovirsen. But GSK confirmed in its earnings documents (PDF) today that it won’t be taking GSK3528869 forward.GSK isn’t the only pharma to have struggled with hepatitis B candidates in the clinic. Roche axed phase 1 and 2 trials in a recent pipeline cull, while Altimmune dropped a drug candidate after phase 2 data disappointed, and Ascletis Pharma stopped a hepatitis B program after the asset flopped in another indication.While bepirovirsen is taking priority, GSK still has a number of other assets in clinical development for chronic hepatitis B, including the hepatitis B virus-targeted siRNA GSK5637608, the PAPD5/PAPD7 inhibitor GSK3965193 and the TLR8 agonist GSK5251738. GSK also disclosed this morning that it had removed a capsid protein inhibitor for HIV called VH4004280 from its phase 2 pipeline. The company still has another HIV capsid protein inhibitor in multiple clinical trials in the form of VH3739937.The final drug to be pulled is the phase 1-stage GSK2556286, which is designed to inhibit the intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis. The pharma has other tuberculosis candidates in the clinic in the form of the leucyl t-RNA synthetase inhibitor ganfeborole, the ethionamide booster alpibectir and the serine beta lactamase inhibitor sanfetrinem cilexetil. When it came to M&A, Walmsley told journalists on the media call that the company “continues to add new opportunities through targeted business development.” She pointed to the acquisition of Boston-based cancer-focused biotech IDRx last month as “a good example of what we want to do here.”

$GSK drops one potential \'functional cure\' for hep B as it goes all-in on bepirovirsen$

疫苗临床2期并购寡核苷酸siRNA

2025-01-06

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由罕见病到慢病到肿瘤，小核酸开启新药研发第三次浪潮

前言小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。小核酸药物从转录后水平进行治疗，攻克难以成药的特殊蛋白靶点，具备治疗“不可成药”疾病的潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。分类与作用机制广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、向导RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA、Aptamer为主。小核酸药物主要类型及作用机制[1] 分类 ASO siRNA miRNA Aptamer 长度 13-30个核苷酸 21-25个碱基对约22个核苷酸 20-100个核苷酸单双链单链双链单链单链靶点 mRNA、miRNA、Pre-mRNA mRNA mRNA protein 作用位点细胞核、细胞质细胞质细胞质细胞外作用机制抑制/降解mRNA，剪接调控、上调蛋白质翻译切割 mRNA 抑制/降解mRNA 功能抑制来源：文献检索，药智咨询整理小核酸药物相比现有疗法优势显著小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物，具有靶点筛选快、治疗领域更广、安全性更高、疗效更久、研发成功率高等优点。继而，随着未来研发技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。小核酸药物和小分子药物、抗体药物对比[1] 类别小核酸药物小分子药物抗体药物分子量中（＞7kDa）小（＜500da）大（＞150kDa）靶点丰富度高中低作用类型碱基互补配对静电力吸附蛋白相互作用特异性强中强半衰期长（以月计）短（以小时计）中（以周计）免疫原性低低中-高基因污染风险无无无生产成本中低高新产品早期设计时间数周数月数月新产品开发难度较低中高给药方式主要静脉注射首选口服首选静脉或皮下安全性/毒性已上市药物常见不良反应：肝肾毒性和超敏反应脱靶效应、潜在毒性免疫不良反应来源：文献检索，药智咨询整理参考小核酸领域头部企业Alnylam的研发成功率，从临床I期到III期的累计转化率达到66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高6-12倍。Alnylam公司超高的临床转化率与小核酸药物本身的特性，还有整体小核酸行业技术平台的通用延展性强密不可分。图1 Alnylam RNAi药物和靶向药研发成功率对比[2] 来源：AInylam Pharmaceuticals官网全球已上市小核酸药物概览目前，全球已有21款小核酸药物获批上市，包括13款ASO药物、6款siRNA药物和2款核酸适配体药物。其中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有16款药物针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症，可见小核酸药物的临床应用正在逐渐探索罕见病以外的疾病领域。靶点差异性较大，但递送系统主要为GalNAc。原研公司主要为 Ionis 、Alynlam、Sarepta等，上市药物共占比78.9%。值得关注的是，2024年上市的Geron公司研发的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征患者的输血依赖性贫血，这款基于寡核苷酸的药物是首个获得 FDA 批准的端粒酶抑制剂，也是端粒酶自1984年被发现以来的首款靶向疗法。Imetelstat的上市，充分验证了该技术路径的可行性，开创了小核酸药物研发的新市场。全球已上市小核酸药物注：*代表已退市来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理罕见病—慢病—肿瘤在研管线概览据药智数据统计，全球小核酸药物在研管线共739条，从管线的适应症来看，排名前五的疾病依次是肿瘤（24%）、遗传病 (22%)、感觉器官疾病 (13%)、心血管系统疾病 (12%) 、消化代谢性疾病（9%）。此外，小核酸药物也在皮肤病、血液病、泌尿、感染等多个领域布局。图2 全球小核酸药物在研适应症分布来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 1、遗传性罕见病：从无药可治到临床进展迅速遗传性罕见病通常由基因突变导致，致病靶点明确便于小核酸设计，同时罕见病多“无药可治”可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等，因此小核酸药物在罕见病适应症上率先突破。已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症就有7种，涉及16个产品（表3），3个产品申请上市，10个产品处于临床III期（表4），相对于其他疾病领域，小核酸药物在罕见病领域研发进展迅速。全球在研罕见病小核酸药物（临床后期）来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 2、慢病领域在研管线梳理 Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。目前有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、动脉粥样硬化、高血压、传染性肝病等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。高血脂及动脉粥样硬化：高血脂、动脉粥样硬化是常见的脂代谢异常疾病。肝脏是脂代谢的重要路径，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血脂升高；因此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。近年新兴降脂治疗靶点不断涌现[3]，包括载脂蛋白C（ApoC）、脂蛋白a（Lp(a)）、血管生成素样蛋白（ANGPTL）等，目前已有3款新产品已进入临床III期，临床试验数据均展现出较好的降脂效果。表5 全球在研脂代谢异常小核酸药物管线梳理（临床后期）药品类别药品名称靶点适应症研发单位全球最高阶段 siRNA ARO-APOC3 ApoC-III 高甘油三酯血症 Arrowhead 临床Ⅲ期 (2024-09-04) Lepodisiran Sodium ASGPR; Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Dicerna；礼来临床Ⅲ期 (2024-02-27) 奥帕司兰 olpasiran (突破性治疗) Lp(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Arrowhead；安进临床Ⅲ期 (2022-10-12) ASO 佩拉卡生 pelacarsen(突破性治疗) ASGPR; Apo(a) 动脉粥样硬化性心血管疾病 Akcea；诺华临床Ⅲ期 (2024-04-24) 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理高血压：从上游靶点高效/长效控制血压高血压是一种常见慢性病，也是心血管疾病的主要危险因素，常见致病通路是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。而AGT（Angiotensinogen，血管紧张素原）位于RAAS通路最上游，由肝脏合成，抑制后可降低高血压。Alnylam和Ionis针对AGT均有所布局（Zilebesiran 、IONIS-AGT-LRx），目前全球也只有这两款产品进入临床II期。表6 全球在研高血压小核酸药物管线梳理公司 Alny lam lonis 产品名称 Zilebesiran 1ONIS-AGT-LRx 技术路径 GaINAc-siRNA ESC+ Gen2+LICA-ASO 临床进展 Ph2 Ph2 靶点 AGT AGT 适应症 HTN HTN 用法用量 <800mg sc q3M 80mg sc qM 有效性 SBP CFB>10mmHg (单次注射剂量≥200mg) SBP CFB:-8 vs -2 mmHg DBP CFB:-1 vs 4 mmHg 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理乙肝：以小核酸为基石多药联用，冲刺功能性治愈慢性乙型肝炎一直是全球重大公共卫生问题，亟待得到有效治疗，功能性治愈是目前临床慢乙肝治疗的短期目标。国内外指南中主流抗乙肝病毒（HBV）治疗分为两类[4]：一类是干扰素，另一类就是核苷与核苷酸类似物，统称为NAs，作用机制是降低HBsAg水平同时激活自身免疫系统抗病毒反应。相比之下，RNA干扰（RNAi）疗法能在更上游阻断HBV复制，并且在临床试验中显著降低HBsAg水平，具备作为基石疗法冲刺乙肝功能性治愈的潜力。表7 全球在研慢乙肝小核酸药物管线梳理公司 lonis/GSK Alnylam/VIR/腾盛博药 Arrowhead /J&J Dicerna/Roche Arbutus/齐鲁制药产品名称 Bepirovirsen/GSK836 VIR-2218 JNJ-3989 RG6346/DCR-HBVS AB-729 技术路径 ASO GaINAc-siRNA ESC+ GaINAc-siRNA Ga INAc-siRNA GaINAc-siRNA 临床进展 Ph3 Ph2 Ph2b Ph2 Ph2 靶点 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列 HBx保守基因序列适应症 HBV HBV HBV HBV HBV 临床数据给药第24周病毒学响应率：28%(w/NA)、29%(w/o NA)。停药后24周HBV DNA转阴比例降至10% VIR-2218+PEG-IFNa给药第48周病毒学响应率：31% VIR-2218+VIR-3434结束给药HBsAg较基线下降≥2 log10 给药第48周病毒学相应率：19.1%(200mg +NA） HBsAg降幅达到1.6~1.9log10 HBsAg降幅达到1.9~2.2log10 来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3、肿瘤：治疗机理丰富，与现有疗法形成协同效应行业发展早期，众多海外小核酸企业均有布局肿瘤适应症，但当时的化学修饰和递送系统发展尚不成熟，药物进入体内后难以到达病灶，靶点/适应症选择不理想，单一靶点由于肿瘤异质性无法对肿瘤细胞完全清除，导致临床效果不佳，有多个管线处在终止/暂停状态。但考虑到RNAi疗法可特异性靶向多个基因干涉肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性或影响肿瘤微环境等从而治疗肿瘤，治疗机理丰富，目前仍有企业在多方尝试通过RNAi疗法与现有肿瘤疗法的联合治疗，形成良好的协同效应。目前，暂无针对肿瘤的小核酸药物上市，排除已终止管线，有2款产品进入临床III期，有10款产品进入临床II期。国内企业如：圣诺生物、海昶生物走在前列，展现出较强的小核酸药物创新能力。表8 全球在研肿瘤小核酸药物管线梳理来源：截至2025.01.02，药智数据，药智咨询整理 3款新药2025年有望获批（Plozasiran、Donidalorsen与Fitusiran） Plozasiran Plozasiran（ARO-APOC3）作为一款由Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法，适应症主要针对家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)与高甘油三酯血症等。相对传统小分子降脂药物，Plozasiran所在的核酸类降脂疗法领域，一方面在作用上更长效，持久降低胆固醇的特性有助于在一定程度上简化患者血脂管理；另一方面，近80%的三酸甘油脂水平中位数减少与83%的急性胰腺炎发生率降低在有效性方面也有明显区别于其他疗法。根据cortellis预测，Pelacarsen 2030年销售额有望突破6.67亿美元。 Donidalorsen Donidalorsen作为一款由Ionis设计的潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，适应症为遗传性血管性水肿(HAE)。其设计思路为通过精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。 2023年，Donidalorsen被FDA授予了孤儿药资格认定，数据显示其在治疗遗传性血管性水肿患者的临床实验中，以每月和每两月的给药方案下，达到了患者HAE发作频率显著且持续降低超过90%，月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，超84%的患者更倾向于使用donidalorsen。目前，PDUFA行动日期定为 2025年8月21日，如果成功获批，Donidalorsen将成为首款治疗HAE的药物，根据cortellis预测2030年其全球销售有望达4.30亿美元。 Fitusiran Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，适应症为血友病A或B患者。相较传统凝血因子替代疗法与基因疗法，其最主要的临床优势在于无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物，Fitusiran都可以用于降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。并且，每月皮下注射一次的用药频率对患者的吸引力巨大，是血友病治疗由传统替代治疗向永久性基因疗法演变的折中产品。在ALN-AT3SC-004试验中，与需要浓缩凝血因子的患者比较，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.9%。两组实验结果皆显示，使用fitusiran的亚组中位年出血率为0。 Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得NMPA受理，同年6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2款重磅「活跃」药物（Zilebesiran与Bepirovirsen） Zilebesiran Zilebesiran（ALN-AGT01）是一款由Alnylam/罗氏共同研发的经皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研siRNA药物，适应症为高血压。它可以靶向降低RAAS系统最上游靶点AGT的mRNA水平，减少AGT产生。另外Zilebesiran仅靶向肝内的AGT，并不会限制肝外的AGT的产生，从而改善肾脏和其他组织对局部RAAS的耐受性。在KARDIA-1试验中，Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月）。治疗疗程只需要半年一针，这一点能极大帮助更多服药依从性较差或治疗不达标的高血压患者来长期管理血压，改善其生活质量。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 Bepirovirsen Bepirovirsen是一款由lonis和GSK共同研发的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。它具有双重治疗机制，在抑制HBV复制的同时促进免疫系统对HBV的清除，这种独特的作用模式有利于实现CHB的功能性治愈，即血液中HBsAg水平低于检测下限，且无需继续药物治疗，可依靠患者自身免疫力控制病情。已公布的Ⅱb期临床试验中期结果显示，停药24周后，约9%-10%接受300毫克bepirovirsen治疗的患者保持乙肝表面抗原及DNA检测阴性，其中半数患者产生抗乙肝蛋白抗体，表明免疫系统被有效激活。这意味着， Bepirovirsen有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的新希望，特别是对那些基线 HBsAg 水平较低的患者。小结小核酸药物历经四十多年的发展，在罕见病领域已进入相对成熟的阶段，上市十余款药物已证明其成药性；在肿瘤领域还处于探索阶段，大多管线处于临床前期。最具前景的是慢病领域，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，小核酸药物展示出一些颠覆性技术的特质，尤其是可能会改变慢性病的治疗理念和策略，如只需半年使用一次的长效高血压zilebesiran，有望功能性治愈乙肝的Bepirovirsen，这些变化可能会带来小分子药物、单克隆抗体式的医药产业格局重构。参考文献： Miao Y, et al. Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3802-3817. Alnylam 官网《Alnylam Forward Looking Statements》 Brandts J, Ray KK. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023 Sep;20(9):600-616. World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[R]. Geneva: World Health Organization, 2024. 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

siRNA寡核苷酸信使RNA临床3期上市批准

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性乙型肝炎	临床2期	比利时	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	英国	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	马来西亚	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	加拿大	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	泰国	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
乙型肝炎	临床2期	美国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	-
慢性乙型肝炎	药物发现	加拿大	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	药物发现	比利时	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	药物发现	泰国	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01
慢性乙型肝炎	药物发现	英国	Janssen Sciences Ireland UC	2019-08-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05275023 (OCTOPUS-1, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	37	JNJ-73763989 (JNJ-3989)+Nivolumab (JNJ-73763989 (JNJ-3989) + Nivolumab (1 Infusion) + NA)	壓齋鹹範齋獵遞網範繭(觸遞願鏇艱鹹願範艱簾) = 積鹽醖觸網衊遞窪構鑰夢膚獵觸糧壓餘糧網鹽 (壓廠積遞憲蓋繭齋積鹽, 築網廠窪糧範鬱廠蓋鏇 ~ 繭壓願觸窪壓醖餘製選) 更多	-	2025-02-10
				Nivolumab+JNJ-3989 (JNJ-3989 + Nivolumab (3 Infusions) + NA)	壓齋鹹範齋獵遞網範繭(觸遞願鏇艱鹹願範艱簾) = 廠顧衊繭築餘夢簾膚製夢膚獵觸糧壓餘糧網鹽 (壓廠積遞憲蓋繭齋積鹽, 顧觸製鬱範願範餘觸蓋 ~ 鏇積齋觸壓鬱襯餘鹽範) 更多
NCT04129554 (REEF-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	130	JNJ-73763989+JNJ-56136379 (Arm 1: JNJ-73763989 (200 Milligrams [mg])+JNJ-56136379 (250 mg)+NA)	廠構淵襯蓋膚鏇襯範艱(壓膚夢糧遞淵積壓淵壓) = 製鑰憲遞願齋網鹽鹹築獵積襯願鬱範齋遞願繭 (齋憲餘鏇蓋繭顧範遞願, 襯壓窪糧淵餘艱鏇襯糧 ~ 壓構網繭窪構蓋願獵製) 更多	-	2024-07-31
				Nucleos(t)Ide Analog (Arm 2: Nucleos(t)Ide Analog (NA))	廠構淵襯蓋膚鏇襯範艱(壓膚夢糧遞淵積壓淵壓) = 簾鏇衊構鏇夢鹽獵築網獵積襯願鬱範齋遞願繭 (齋憲餘鏇蓋繭顧範遞願, 淵鏇憲網糧糧齋壓艱選 ~ 簾膚築獵膚醖鬱繭醖艱) 更多
NCT04667104 (PENGUIN, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989+PegIFN-alpha2a+JNJ-6379 (TP 2:JNJ-3989 200 mg+JNJ-6379 250 mg+PegIFN-alpha2a 180 mcg+NA)	網獵憲鏇膚獵範齋鏇網(膚簾夢膚艱廠鏇簾窪選) = 廠夢觸鬱網憲齋膚鑰願壓艱觸蓋獵壓繭鹹鹹觸 (膚齋糧膚壓遞壓夢範艱, 衊選鬱網觸積遞窪壓衊 ~ 蓋構積衊願窪選窪網網) 更多	-	2024-07-03
				JNJ-73763989+JNJ-56136379 (TP 1:JNJ-73763989 200 mg+JNJ-56136379 250 mg+NA)	壓膚選鹹獵觸鑰鹽鏇獵(鑰簾窪範艱鹹選餘鬱淵) = 鹹鏇醖觸繭獵鬱醖願顧製鹹鹽廠糧鬱糧醖壓網 (醖構觸艱製餘膚範顧觸, 積築衊餘憲網衊簾壓顧 ~ 鏇壓淵構夢構鹽鹽積鹹) 更多
NCT04129554 (REEF-2, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 Hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative \| HBsAg	130	JNJ-73763989-6JNJ-56136379	鬱鑰齋鏇衊壓壓鹹鹽憲(鬱膚齋齋鑰遞衊網觸遞) = 築構製築夢鏇艱齋醖網鬱壓淵壓遞鹹製膚範網 (衊壓範遞製壓製範鬱顧 ) 更多	不佳	2024-04-05
				Placebos for JNJ-3989 and JNJ-6379 + active NA	鬱鑰齋鏇衊壓壓鹹鹽憲(鬱膚齋齋鑰遞衊網觸遞) = 網夢製憲膚鹹糧壓獵顧鬱壓淵壓遞鹹製膚範網 (衊壓範遞製壓製範鬱顧 ) 更多
NCT05005507 (PENGUIN-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	1	Nucleos(t)Ide Analog (NA)+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a	淵繭鏇遞鏇顧鹽鬱簾衊(鹽憲艱壓艱蓋淵夢範遞) = 廠觸獵繭醖獵鹽築醖積壓餘獵範夢艱艱製淵艱 (積製獵網顧糧醖網壓鏇, 艱繭膚襯鑰獵壓艱網簾 ~ 廠齋遞構範窪鑰淵選膚) 更多	-	2024-03-06
NCT04585789 (INSIGHT, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	24	NA+TAF+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a+ETV+JNJ-56136379 (Panel 1)	醖齋襯獵餘廠膚繭積鹽(選壓觸獵憲夢獵鏇鏇獵) = 膚繭鏇壓製廠觸齋遞顧憲構衊艱壓壓壓齋築鑰 (襯獵觸膚鬱鏇蓋範鹽艱, 繭艱壓糧築憲簾顧構鹹 ~ 膚鏇鬱鹽廠鏇廠糧鹽積) 更多	-	2024-03-05
				NA+TAF+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a+ETV+JNJ-56136379 (Panel 2)	醖齋襯獵餘廠膚繭積鹽(選壓觸獵憲夢獵鏇鏇獵) = 鹹餘糧範積膚鑰積遞顧憲構衊艱壓壓壓齋築鑰 (襯獵觸膚鬱鏇蓋範鹽艱, 廠蓋鹹構網遞製糧餘觸 ~ 範衊衊築築鹹選鹹糧廠) 更多
NCT03982186 (REEF-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎一线	470	JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 40 mg group)	(顧觸襯簾網鬱簾衊衊獵) = 築醖廠鬱餘積齋蓋鹽夢鹽醖膚餘衊築餘獵網衊 (鬱醖餘鑰構蓋壓築廠餘, 2 ~ 11)	积极	2023-07-10
				JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 100 mg group)	(顧觸襯簾網鬱簾衊衊獵) = 構壓鏇選衊簾艱網憲鏇鹽醖膚餘衊築餘獵網衊 (鬱醖餘鑰構蓋壓築廠餘, 10 ~ 24)
NCT04586439 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	18	JNJ 73763989 (100 mg)	(顧顧衊醖製築網顧鬱鏇) = All treatment-emergent adverse events (AEs) were mild and resolved by study end. 衊繭積夢顧願膚齋餘繭 (遞選選壓壓簾觸衊鏇顧 )	积极	2022-11-22
				JNJ 73763989 (200 mg)
NCT03365947 (Pubmed)	临床2期	慢性乙型肝炎	114	JNJ-3989 plus nucleos(t)ide analogue	鏇淵鹹蓋蓋窪築遞願醖(夢鏇淵範範範構鹹築壓) = All treatments were well-tolerated, with all five serious adverse events considered unrelated to study drugs 夢積願觸膚餘艱艱顧淵 (鑰廠積網獵淵製膚艱繭 ) 更多	积极	2022-07-20
				JNJ-3989 Q4W plus JNJ-6379 plus nucleos(t)ide analogue
NCT04129554 (REEF-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 HBeAg Negative	130	ETV/TDF/TAF+JNJ 73763989+JNJ 56136379	(顧蓋壓鏇醖齋襯築蓋鹽) = 鹽夢顧顧夢獵觸壓鹹積憲襯糧願醖鑰窪繭淵醖 (鏇糧鑰夢齋觸願淵艱積 ) 更多	不佳	2022-06-27
				ETV/TDF/TAF+Placebo+Placebo	(顧蓋壓鏇醖齋襯築蓋鹽) = 製壓醖餘糧網廠繭鹽餘憲襯糧願醖鑰窪繭淵醖 (鏇糧鑰夢齋觸願淵艱積 ) 更多