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更新于：2026-04-02

Daplusiran/Tomligisiran

更新于：2026-04-02

概要

概要

基本信息

药物类型

siRNA

别名

DAP/TOM、ARO-HBV、GSK-5637608

+ [4]

靶点

cccDNA

作用方式

抑制剂

作用机制

cccDNA抑制剂(乙肝cccDNA抑制剂)、RNA干扰

治疗领域

感染消化系统疾病

在研适应症

慢性乙型肝炎

非在研适应症

慢性丁型肝炎

原研机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

Janssen Research & Development LLC

GSK Plc

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

非在研机构

强生（中国）投资有限公司Janssen Sciences Ireland Unlimited Co.

西安杨森制药有限公司

权益机构

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

GSK Plc

+ [1]

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

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关联

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床试验

NCT06537414

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2b, Multi-centre, Randomized, Partially Placebo-controlled, Double-blind Study to Investigate the Safety and Efficacy of Sequential Therapy With Daplusiran/Tomligisiran Followed by Bepirovirsen in Participants With Chronic Hepatitis B Virus on Background Nucleos(t)Ide Analogue Therapy (B-United)

The study is intended to evaluate the efficacy and safety of 2 different doses of DAP/TOM followed by bepirovirsen in participants living with CHB on standard of care nucleos(t)ide analogue (NA) therapy. The study also aims to identify an optimal dose of DAP/TOM for sequenced therapy with bepirovirsen for further clinical development and to assess the contribution of DAP/TOM to the sequential regimen.

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

GSK Plc

NCT05275023

/ Completed临床2期

A Phase 2 Open-label Trial to Evaluate Safety, Efficacy, Tolerability, and Pharmacodynamics of a Combination of JNJ-73763989, Nucleos(t)Ide Analogs, and a PD-1 Inhibitor in Chronic Hepatitis B Patients

The purpose of this study is to evaluate efficacy of the study intervention, based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels at follow-up (FU) Week 24.

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05123599

/ Completed临床1期

A Phase 1b, Open-label, Single-arm, Multicenter Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Treatment With JNJ-73763989, JNJ-64300535, and Nucleos(t)Ide Analogs in Virologically Suppressed, HBeAg-negative Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of the study intervention based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels.

开始日期2021-12-06

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床结果

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的转化医学

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的专利（医药）

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项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的文献（医药）

2025-12-01·JHEP Reports

Viral sequence analysis of chronic hepatitis B patients treated with the siRNA JNJ-73763989 in phase II clinical trials

Article

作者: De Meyer, Sandra ; Augustyns, Ilse ; Jezorwski, John ; Grant, Craig ; Verbinnen, Thierry ; Yuen, Man-Fung ; Lenz, Oliver ; Agarwal, Kosh ; Lathouwers, Erkki ; Biermer, Michael

Background & Aims:

JNJ-73763989 (JNJ-3989) is a small-interfering RNA composed of two triggers targeting the HBsAg and HBx protein open reading frame, designed to target all HBV RNAs for degradation. JNJ-3989 + nucleos(t)ide analogue (NA) treatment dose-dependently reduced chronic hepatitis B (CHB) viral antigens. Viral sequence changes in the JNJ-3989 S-/X-trigger target regions were evaluated at baseline, on-treatment, and in patients with virologic relapse (VR) after discontinuation of all treatment in REEF-1 (NCT03982186) and REEF-2 (NCT0412954) studies.

Methods:

HBV DNA/RNA was extracted from plasma samples, and the HBV genome was sequenced using next-generation sequencing. Nucleotide variants were defined as changes vs. the universal HBV reference sequence (read frequency >15%).

Results:

Baseline polymorphisms in the JNJ-3989 target region complementary to positions 2-18 of the S-/X-trigger were present in 10.1% and 2.4% of not currently treated patients, respectively, with no relevant impact on JNJ-3989-induced HBsAg decline. Variants at X-trigger target region positions of interest (POI) were more frequently observed off treatment in JNJ-3989-treated virologically suppressed (VS) patients with VR vs. NA-control arm VS patients with VR (55.8% vs. 5.7%, respectively). Variants at S-trigger POI were observed off treatment in 32.1% and 19.4% of JNJ-3989- and NA-control treated VS patients with VR, respectively. Off-treatment HBsAg kinetics did not differ between JNJ-3989-treated patients with and without variants in S-/X-trigger target POI during VR.

Conclusion:

Baseline sequence polymorphisms did not impact JNJ-3989 treatment response. JNJ-3989-treated patients who experienced VR post-treatment had variants in the X-trigger target region during VR, but not at baseline or on-treatment, suggesting that X-trigger variants developed off treatment in JNJ-3989-treated patients. The presence of these variants did not impact off-treatment HBsAg kinetics.

ClinicalTrialgov Identifiers:

NCT03982186 and NCT0412954.

Impact and implications:

Small-interfering RNA (siRNA) therapy with JNJ-3989 in patients with chronic hepatitis B induces potent, dose-dependent reductions in viral antigens, though the magnitude of decline varies among individuals. Baseline nucleotide polymorphisms in JNJ-3989 trigger target regions did not account for variability in HBsAg or HBeAg responses. Substitutions in siRNA trigger target regions were frequently detected during and after virologic relapse in JNJ-3989-treated patients, confirming antiviral target engagement. However, the emergence of these variants did not affect off-treatment HBsAg or HBV DNA kinetics. This study provides the first comprehensive clinical virology analysis of siRNA-based therapy in HBV infection, offering insights relevant to the broader development of antiviral siRNA therapeutics. The clinical significance of X-trigger substitutions for potential re-treatment with JNJ-3989 or other HBV-targeting siRNAs remains to be determined.ClinicalTrial.gov Identifiers: NCT03982186 and NCT0412954.

2025-10-01·JHEP Reports

Peginterferon-alpha-2a add-on to treatment with siRNA JNJ-73763989 in virologically suppressed chronic hepatitis B: The phase II PENGUIN study

Article

作者: Kim, Gloria ; Hlebowicz, Maria ; Jezorwski, John ; Chang, Ting-Tsung ; Bakala, Adam ; Chuang, Wan-Long ; Gane, Edward ; Peng, Cheng-Yuan ; Pehlivanov, Nonko ; Biermer, Michael ; Lenz, Oliver ; Takehara, Tetsuo ; Asahina, Yasuhiro ; Verbinnen, Thierry ; Anastasiou, Zacharias ; Kalmeijer, Ronald ; Janczewska, Ewa ; Kakuda, Thomas N

Background & Aims:

Previous studies showed that combination treatment with short interfering RNA JNJ-73763989 (JNJ-3989) ± capsid assembly modulator bersacapavir (JNJ-56136379) and nucleos(t)ide analogs (NAs) was well tolerated by patients with chronic HBV (CHB), with JNJ-3989 dose-dependent reductions in viral markers, including HBsAg. The open-label, single-arm phase IIa PENGUIN study (NCT04667104) evaluated this regimen plus pegylated interferon alpha-2a (PegIFN-α2a) in patients with virologically suppressed CHB.

Methods:

Patients who were either HBeAg-positive or -negative virologically suppressed and taking NAs were included; all received JNJ-3989 ± bersacapavir for 24 weeks (some either did not start or discontinued bersacapavir as a result of protocol amendment) with PegIFN-α2a added during the final 12 weeks of treatment. The primary endpoint was the proportion of patients with ≥2 log₁₀ IU/ml HBsAg reduction from baseline at week 24 (W24). Safety, tolerability, and proportion of patients meeting predefined NA stopping criteria were assessed. After 24 weeks of treatment, NA was stopped when stopping criteria were met; all patients were followed for 48 weeks. Efficacy and safety endpoints were summarized using descriptive statistics.

Results:

In total, 48 patients (HBeAg positive, n = 11; HBeAg negative, n = 37) were enrolled; 47 reached follow-up week 48 (FUW48). Of the 48 patients, 31 (64.6%) achieved the primary endpoint; one achieved HBsAg seroclearance (<0.05 IU/ml) at both W24 and FUW48 after stopping NA. Mean HBsAg changes from baseline were -1.43, -2.18, and -0.71 log₁₀IU/ml at W12, W24, and FUW48, respectively. At W24, 15/48 (31.3%) patients met NA stopping criteria; 11/15 (73.3%) remained off NA by FUW48. One patient achieved functional cure at FUW48. Adverse events were consistent with known PegIFN-α2a safety profiles.

Conclusions:

Treatment with JNJ-3989 ± bersacapavir + NA and PegIFN-α2a was generally well tolerated. Most patients had pronounced HBsAg reductions from baseline, no additional benefit from PegIFN-α2a, and did not achieve functional cure.

Clinical Trials registration:

The study is registered at ClinicalTrials.gov (NCT04667104).

Impact and implications:

Previous studies with JNJ-73763989 (JNJ-3989) ± bersacapavir (JNJ-56136379) and nucleos(t)ide analogs (NAs) in patients with chronic hepatitis B (CHB) have demonstrated JNJ-3989 dose-dependent and robust reductions in viral markers; however, functional cure was only rarely achieved. The current study assessed whether the addition of pegylated interferon alpha-2a (PegIFN-α2a) to a JNJ-3989-based regimen after HBsAg levels were reduced would lead to further HBsAg declines and improved outcomes during off-treatment follow-up. Study results confirmed pronounced HBsAg reductions from baseline in virologically suppressed patients with HBeAg-positive or -negative CHB. However, the addition of PegIFN-α2a to JNJ-3989 ± bersacapavir and NA for the final 12 weeks of a 24-week treatment period did not appear to improve antiviral activity in the studied population. Studies in other CHB groups, including treatment-naïve, HBeAg-positive patients, could help elucidate whether this or other treatment regimens including JNJ-3989 and NA can lead to functional cure in a larger proportion of patients.

2025-03-01·GUT

Long-term hepatitis B surface antigen response after finite treatment of ARC-520 or JNJ-3989

Article

作者: Wooddell, Christine I ; Mak, Lung Yi ; Lenz, Oliver ; Yuen, Man-Fung ; Biermer, Michael ; Hamilton, James ; Seto, Wai-Kay ; Mao, Xianhua ; Schluep, Thomas ; Davis, Heather L

Background and aims:

RNA interference has been extensively explored in patients with chronic hepatitis B (CHB) infection. We aimed to characterise the long-term efficacy of small interfering RNA (siRNA) on hepatitis B surface antigen (HBsAg) suppression.

Methods:

We prospectively followed up participants with CHB who received siRNA, either ARC-520 or JNJ-73763989 (JNJ-3989), in combination with nucleoside analogue (NUC) in our centre. Participants enrolled included 15 receiving 4 monthly injections of ARC-520, 38 receiving 3 injections of JNJ-3989 at 1, 2 or 4 weekly intervals and 5 receiving placebo in previous clinical trials. Serial blood sampling was performed according to the original protocols and on completion every 24 weeks until last follow-up (LFU) with mean duration of 52.5 months.

Results:

Among the 53 NUC+siRNA-treated participants (mean age 46.8, baseline HBsAg 3.08 log, 83% previously on NUC, 34% hepatitis B e antigen+), the proportion of patients achieving HBsAg seroclearance or <100 IU/mL at LFU was 1.9% and 32.1%, respectively, compared with 0% and 0% for placebo. Among siRNA-recipients, 48.5% and 5.0% of those with HBsAg <100 IU/mL and >100 IU/mL at nadir or ≤24 weeks from last dose could maintain or achieve HBsAg <100 IU/mL at LFU, respectively. Compared with placebo recipients, siRNA-recipients demonstrated faster overall annual decline of HBsAg (0.08 vs 0.21 log IU/mL/year) contributed predominantly by changes in the first year. Age was negatively correlated with HBsAg reduction at LFU (r=−0.427, p=0.001).

Conclusion:

Short-duration siRNA treatment suppressed HBsAg expression with a prolonged effect for up to 6 years in some participants.

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的新闻（医药）

2026-03-25

·雪球

慢性乙型肝炎功能性治愈的最新进展

慢性乙型肝炎功能性治愈的最新进展：2015-2026年文献综述与SOTA分析摘要本报告从SOTA（State-of-the-Art）视角系统综述2015-2026年间慢性乙型肝炎（CHB）治疗领域的最新进展。基于对近十年期刊论文、会议报告和临床研究数据的综合分析，报告揭示乙肝治疗正经历从“长期病毒抑制”向“有限疗程功能性治愈”的范式转变。核心发现包括：1）小核酸药物（siRNA/ASO）成为降低HBsAg负荷的关键突破，Bepirovirsen等药物已进入III期临床并显示显著疗效；2）联合治疗策略成为主流，siRNA/ASO与免疫调节剂（如PEG-IFN）联用可将功能性治愈率提升至15-30%；3）精准分层治疗理念深化，“三优”人群（优选、优势、优培）管理策略优化了治疗路径；4）多靶点药物协同作用机制明确，形成“抗原降低-免疫激活”的双重打击模式。报告预测，到2030年，基于多机制联合治疗的个体化方案有望将总体功能性治愈率提升至50%以上，为实现WHO“2030年消除病毒性肝炎”目标提供科学路径。关键词：慢性乙型肝炎；功能性治愈；小核酸药物；联合治疗；HBsAg清除；免疫重建；精准医疗#医药#一、引言：乙肝治疗目标的演进与挑战1.1全球疾病负担与治疗现状慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题。据世界卫生组织估计，截至2025年，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，我国占全球感染人数的30%。每年超过82万人死于乙肝相关性肝硬化或肝细胞癌。尽管预防性疫苗已显著降低新发感染率，但现有存量患者的治疗仍面临巨大挑战。当前标准治疗主要包括两类药物：核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）。NAs如恩替卡韦、替诺福韦等能有效抑制病毒复制，将HBVDNA降至检测不到水平，但HBsAg清除率极低（通常<1%），需终身服药。PEG-IFNα通过免疫调节作用可实现有限疗程治疗，但总体HBsAg清除率仍不超过20%，且耐受性差限制了其广泛应用。1.2功能性治愈：从概念到临床实践功能性治愈（FunctionalCure）已成为CHB治疗的理想终点。2025年《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》将其明确定义为：停止抗病毒治疗24周后，持续的血清HBsAg阴转（HBsAg<0.05IU/mL）和HBVDNA低于定量下限（<10IU/mL），伴或不伴抗-HBs出现，同时需要满足血清HBeAg持续阴转、ALT复常，最终获得肝组织学改善并降低HCC的发生风险。实现功能性治愈对患者具有多重临床意义：肝癌年发生率从未治疗者的14.9%降至约1%；可停止长期服药，减轻经济负担和心理压力；消除传染性，解决社会歧视问题。1.3研究范围与方法本报告系统检索了2015-2026年间PubMed、WebofScience、中国知网等数据库收录的相关文献，以及AASLD、EASL、APASL等国际肝病会议的最新研究报告。采用文献计量学方法，重点分析小核酸药物、免疫调节剂、联合治疗策略等前沿领域的突破性进展。二、乙肝难治的生物学基础与治疗瓶颈2.1HBV生命周期的复杂性HBV是一种部分双链DNA病毒，但其复制具有逆转录特征。病毒进入肝细胞后，松弛环状DNA（rcDNA）被修复为共价闭合环状DNA（cccDNA），后者以微小染色体样结构存在于细胞核内，成为病毒持续感染的核心模板。cccDNA的持久性是乙肝难以根治的根本原因。现有NAs主要抑制逆转录和DNA复制阶段，对cccDNA影响有限。此外，整合到宿主染色体中的HBVDNA也可持续表达HBsAg，成为抗原负荷的另一重要来源。2.2免疫耐受与抗原负荷慢性HBV感染导致宿主免疫系统对病毒抗原产生耐受，特别是HBsAg长期高负荷表达抑制了HBV特异性T细胞功能。这种免疫耐受状态使得单纯抗病毒治疗难以实现病毒清除。HBsAg水平已成为预测功能性治愈可能性的关键指标。基线HBsAg≤1500IU/mL，特别是≤500IU/mL的患者被定义为“优选群体”，其功能性治愈率显著高于高抗原负荷患者。2.3现有治疗的局限性NAs治疗虽能有效抑制病毒复制，但难以清除cccDNA和整合DNA，HBsAg清除率极低。PEG-IFNα通过免疫调节作用可促进HBsAg清除，但总体有效率有限（约10-30%），且不良反应显著。三、小核酸药物的突破性进展3.1作用机制与分类小核酸药物通过靶向HBVRNA转录本，从源头上阻断病毒蛋白表达，主要包括两类：反义寡核苷酸（ASO）：如Bepirovirsen（GSK836）、AHB-137等，通过与HBVmRNA特异性结合，招募RNaseH降解病毒RNA，减少HBsAg等病毒蛋白产生。小干扰RNA（siRNA）：如Elebsiran（VIR-2218）、JNJ-3989、Imdusiran（AB-729）、HT-101等，通过RNA诱导的沉默复合物（RISC）切割靶向HBVRNA，实现基因沉默。3.2Bepirovirsen：首个进入III期临床的ASO药物Bepirovirsen由GSK与IonisPharmaceuticals合作开发，是目前进展最快的乙肝ASO药物。其作用机制包括：1）靶向所有HBVmRNA和前基因组RNA；2）通过RNaseH介导RNA降解；3）激活Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答。临床研究进展：II期研究（NatureMedicine2021）：显示Bepirovirsen能显著降低CHB患者的HBsAg、HBVDNA和HBVRNA水平。B-ClearIIb研究：在NAs经治患者中，9%达到主要终点（HBsAg和HBVDNA持续清除）；在未接受NAs治疗患者中，这一比例为10%。低基线HBsAg亚组中，比例分别提升至16%和25%。III期B-Well研究：纳入1800多名患者，覆盖29个国家。Bepirovirsen联合标准治疗的功能性治愈率显著优于单纯标准治疗。长期随访数据（B-Sure研究）：来自B-Together研究的完全应答患者中，73%（8/11）未接受NAs治疗者和82%（9/11）接受NAs治疗者达到功能性治愈，其中多数维持长达24个月。2026年2月，Bepirovirsen在日本提交上市申请，成为全球首个进入注册阶段的乙肝ASO药物。3.3其他ASO药物进展AHB-137（浩博医药）：国内自主研发的新型非偶联ASO药物。IIa期研究显示，在基线HBsAg为100-1000IU/mL的患者中，24周单药治疗在第72周达到30%的临床治愈率。III期AUSHINE研究已完成570多名患者入组。3.4siRNA药物多元化发展Elebsiran（VIR-2218）：GalNAc偶联siRNA，通过RISC切割HBVRNA转录本。ENSUREII期研究显示，与PEG-IFNα单药相比，Elebsiran联合PEG-IFNα显著提高24周停药后HBsAg转阴率。JNJ-3989（GSK5637608）：双触发siRNA，覆盖多种HBVRNA转录本。II期研究显示与NAs联用可显著降低HBsAg水平。Imdusiran（AB-729）：GalNAc偶联siRNA，II期IM-PROVE研究显示，与VTP-300（治疗性疫苗）和低剂量纳武利尤单抗联用，在基线HBsAg<1000IU/mL患者中功能性治愈率达25%（2/8）。HT-101（星曜坤泽）：GalNAc偶联siRNA。Ib/IIa期研究显示，与单克隆抗体HT-102联用，24周时HBsAg清除率达79%（22/28），高剂量组达90%（9/10）。BW-20507（舶望制药）：GalNAc偶联siRNA。I期研究显示，3剂治疗后最大HBsAg降幅达3.2log10IU/mL，部分患者实现HBsAg清除。3.5作用特点比较药物类别代表药物作用机制给药途径临床阶段主要优势局限性ASOBepirovirsen靶向HBVmRNA，RNaseH介导降解皮下注射III期三重机制（降抗原、抑复制、激活免疫）注射部位反应，ALTflaresiRNAElebsiranRISC介导RNA切割皮下注射II期肝靶向递送，降HBsAg能力强依赖联合方案，长期数据有限siRNAHT-101GalNAc偶联，沉默HBV转录本皮下注射II期与单抗联用高效（79%清除率）需联合用药siRNAImdusiranGalNAc偶联，降低HBsAg皮下注射II期每8周给药，便利性高单药疗效有限四、免疫调节策略的创新4.1治疗性疫苗的复兴治疗性疫苗旨在打破免疫耐受，恢复HBV特异性免疫应答。近年来的突破包括：TVAX-008（南京远大赛威信）：多靶点HBsAg和HBcAg联合CpG佐剂的新型治疗性疫苗。临床前研究显示，在HBV转基因小鼠中HBsAg清除率达98%以上。III期临床试验已启动，计划纳入800多名患者。BRII-179（VBI-2601）（腾盛博药）：基于重组蛋白的免疫治疗候选药物，由PreS1、PreS2和SHBV表面抗原组成。ENSUREII期研究显示，BRII-179诱导的免疫反应可识别更可能从治愈性治疗中获益的患者群体。VRON-0200（VirionTherapeutics）：单次肌肉注射后，HBsAg下降可持续长达一年。Phase1b研究显示在多数患者中能激活并恢复HBV特异性免疫应答。4.2TLR激动剂与免疫检查点抑制剂TLR激动剂：如GS-9688（TLR8激动剂）、TQA3334（TLR7激动剂）等，通过激活先天免疫通路诱导IFN产生。但单药疗效有限，更多探索联合治疗方案。PD-1/PD-L1抑制剂：如AB-101（口服PD-L1抑制剂）、TQB2450（PD-L1抑制剂）等。AB-101的Ia/Ib期研究显示良好安全性和耐受性，无肝功能障碍报告。这类药物可能通过解除T细胞耗竭状态增强抗病毒免疫。4.3单克隆抗体的新角色HT-102（BM012）：全人源HBsAg中和单克隆抗体，与siRNA药物HT-101联用形成“抑制+清除”闭环。Ib/IIa期研究显示联合治疗24周HBsAg清除率达79%。VIR-3434（BRII-877）：靶向HBsAg的单克隆抗体，旨在快速清除血液中的HBsAg，帮助机体重建免疫识别。五、直接抗病毒药物的新靶点5.1衣壳抑制剂：阻断病毒组装衣壳抑制剂通过干扰核衣壳组装，抑制病毒复制并可能减少新cccDNA形成。代表药物包括：ZM-H1505R（Canocapavir）（挚盟医药）：新一代吡唑类核衣壳抑制剂，具有全新作用机制。II期研究显示与恩替卡韦联用增强病毒抑制作用。GST-HG141（广生堂）：已进入III期临床，与HBsAg抑制剂GST-HG131形成“双药联合”方案。ALG-000184：II期研究显示可降低HBVDNA、HBcrAg、HBeAg和HBsAg水平，可能降低cccDNA水平。5.2HBsAg抑制剂：阻断亚病毒颗粒释放GST-HG131（广生堂）：全球首个完成II期临床研究的口服HBsAg抑制剂。12周治疗使HBsAg平均下降0.9log10IU/mL，最高达1.64log10IU/mL，76.5%患者HBsAg降至100IU/mL以下。REP2139/REP2165：核酸聚合物（NAPs），通过阻断HBsAg和亚病毒颗粒释放控制HBV复制。II期研究显示与PEG-IFNα和TDF联用，60%患者实现HBsAg血清学转换，39%实现功能性治愈。5.3进入抑制剂：阻断病毒入侵Hepalatide（贺普拉肽）（上海贺普药业）：靶向NTCP受体，阻断HBV进入肝细胞。研究显示与PEG-IFN联用可显著降低肝内cccDNA水平，为清除病毒储存库提供新策略。六、联合治疗策略：实现功能性治愈的关键路径6.1联合治疗的理论基础单一药物难以克服乙肝的多重障碍（cccDNA持久性、整合DNA表达、免疫耐受）。联合治疗通过多靶点协同作用，实现“抗原降低-免疫激活”双重打击：抗原降低：siRNA/ASO快速降低HBsAg负荷，减轻免疫抑制免疫激活：PEG-IFN、治疗性疫苗等恢复HBV特异性免疫应答病毒抑制：NAs维持病毒复制抑制，防止反弹6.2临床证据支持的联合方案siRNA/ASO+PEG-IFN：目前最具前景的联合策略。ENSUREII期研究显示，Elebsiran联合PEG-IFNα相比单药使HBsAg清除率提高约5倍。Bepirovirsen与PEG-IFN序贯治疗在B-Together研究中显示持久功能性治愈。siRNA+单克隆抗体：HT-101（siRNA）与HT-102（单抗）联用，24周HBsAg清除率达79%，高剂量组达90%。这种“抑制+清除”模式可能成为高效治疗方案。ASO+免疫调节剂：Bepirovirsen本身具有TLR8激动活性，与PEG-IFN联用可能产生协同效应。多机制联合：Imdusiran（siRNA）+VTP-300（治疗性疫苗）+低剂量纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）三联方案在IM-PROVEII研究中实现15.3%的功能性治愈率。6.3序贯治疗策略先通过NAs实现病毒抑制，再采用免疫疗法促进HBsAg清除的序贯策略已被证明有效。珠峰项目5年中期数据显示，PEG-IFNα-2b治疗48周后HBsAg清除率达33.8%，巩固治疗显著提高持久性。七、精准医疗与患者分层7.1“三优”人群管理策略2025年《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》提出系统化的“三优”人群分层管理策略：优选群体：基线HBsAg≤1500IU/mL（特别是≤500IU/mL）、非活动性表面抗原携带者、特定人群（产后女性、儿童）优势群体：经过初步治疗HBsAg降至较低水平优培群体：HBsAg水平较高，需通过持续抑制逐步转化7.2预测标志物的进展基线HBsAg水平：最关键的预测因子，<100IU/mL者治愈率显著提高治疗早期HBsAg下降：治疗24周时HBsAg下降≥1log10IU/mL或<200IU/mL预测48周更高清除率抗-HBs动态变化：基线抗-HBs定量水平可预测HBsAg清除和血清学转换免疫表型分析：通过HBV特异性T细胞反应特征筛选更易获益患者7.3个体化治疗路径基于精准分层的个体化治疗成为趋势：低抗原负荷患者：可直接采用PEG-IFN为基础的治疗中高抗原负荷患者：先使用siRNA/ASO降低抗原，再联合免疫调节剂特殊人群（肝硬化、肝癌术后）：需平衡疗效与安全性，谨慎选择方案八、未来展望与挑战8.12030年消除病毒性肝炎的目标世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，要求将新发感染减少90%，死亡减少65%。实现这一目标需要将乙肝功能性治愈率从目前的不足20%提升至50%以上。8.2技术突破方向基因编辑技术：CRISPR/Cas9等基因编辑工具可直接靶向cccDNA，实现“灭菌性治愈”。PBGENE-HBV（ARCUS技术）已进入I期临床，EBT107（CRISPR/Cas9）处于临床前阶段。表观遗传编辑：CRMA-1001等表观遗传编辑器通过染色质重塑沉默cccDNA转录，处于I/II期临床。细胞免疫治疗：CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法等旨在清除感染肝细胞，但面临安全性挑战。8.3临床转化挑战长期安全性：新药长期使用安全性数据有限，特别是免疫相关不良反应耐药性问题：siRNA/ASO可能面临病毒逃逸突变成本可及性：创新疗法价格高昂，影响广泛可及性治疗标准化：联合方案的最佳组合、剂量、疗程仍需优化8.4研发趋势预测基于当前进展，未来5-10年乙肝治疗可能呈现以下趋势：联合治疗成为标准：siRNA/ASO+PEG-IFN+治疗性疫苗的多机制组合有限疗程方案普及：6-12个月短期治疗实现功能性治愈个体化精准治疗：基于生物标志物的分层治疗策略治愈率大幅提升：总体功能性治愈率有望从目前的10-30%提升至50%以上九、结论2015-2026年是慢性乙型肝炎治疗领域发生革命性变化的时期。从SOTA视角分析，主要进展可总结如下：第一，治疗目标从长期病毒抑制转向有限疗程功能性治愈。HBsAg清除成为核心终点，2025年专家共识明确定义了功能性治愈标准。第二，小核酸药物（siRNA/ASO）成为降低抗原负荷的关键突破。Bepirovirsen作为首个进入III期临床的ASO药物，预计2026年提交上市申请。siRNA药物如Elebsiran、HT-101等显示强大降抗原能力，联合治疗HBsAg清除率可达79-90%。第三，联合治疗策略成为主流。“抗原降低+免疫激活”的双重打击模式显著提高治愈率。siRNA/ASO与PEG-IFN、治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂的组合正在临床试验中验证。第四，精准医疗理念深入临床实践。“三优”人群分层管理策略优化了治疗路径，基于基线HBsAg水平、早期应答等预测因子实现个体化治疗。第五，多靶点药物协同作用机制明确。从病毒进入（进入抑制剂）、复制（衣壳抑制剂）、转录（siRNA/ASO）到免疫调节（治疗性疫苗、TLR激动剂）的全链条打击正在形成。展望未来，随着Bepirovirsen等创新药物的上市，以及联合治疗方案的优化，乙肝功能性治愈率有望在2030年前达到50%以上，为实现WHO消除病毒性肝炎目标奠定坚实基础。然而，长期安全性、成本可及性、治疗标准化等挑战仍需学术界、产业界和监管机构共同努力解决。本综述表明，乙肝治疗正站在从“控制疾病”到“实现治愈”的历史转折点。通过多学科协作、多机制联合、个体化精准治疗，慢性乙型肝炎这一全球公共卫生难题有望在未来十年内得到根本性改善。参考文献GSK.BepirovirsenacceptedforregulatoryreviewinJapanasapotentialfirst-in-classtreatmentforchronichepatitisB.2026-02-26.YuenMF,HeoJ,JangJW,etal.Safety,tolerabilityandantiviralactivityoftheantisenseoligonucleotidebepirovirseninpatientswithchronichepatitisB:aphase2randomizedcontrolledtrial[J].Naturemedicine,2021,27(10):1725-1734.肝胆资讯|AASLD2025:在研乙肝新药Bepirovirsen(GSK836)最新数据公布.临床肝胆病杂志,2025-10-29.侯金林教授:2025年乙肝功能性治愈进展大盘点.腾讯网,2025-12-10.感染病学领域重要进展汇总|2025年度盘点.腾讯新闻,2026-03-24.小分子核酸药物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展.PMC,2025-12-20.《中华肝脏病杂志》2025年6期重点号:乙型肝炎临床治愈前沿进展.中华肝脏病杂志,2025-07-21.慢性乙型病毒性肝炎治愈性研究与炎症反应异质性研究进展:挑战与机遇.浙江医学,2025,47(18):1905-1908,1920.乙肝功能性治愈.周口市中心医院,2025-12-04.专家共识丨2025年乙肝功能性治愈,5大更新亮点速览.医会宝消化肝病视界,2025-11-04.庄辉院士:抗-HBs在功能性治愈中的作用.梅斯医学MedSci,2025-12-19.饶慧瑛教授:深入解读慢性乙型肝炎功能性治愈.医脉通,2025-04-30.实现「乙肝临床治愈」告别终身服.丁香园生物医药科技网,2025-12-03.乙肝治疗进入功能性治愈的标准.health.baidu.com,2025-06-16.乙肝临床治愈迎来新突破!首个相关适应症药物获批,7500万患者见曙光.央视网,2025-10-13.全球十多款乙肝寡核苷酸新药正在临床开发,患者有望迎新曙光!.360doc个人图书馆,2026-03-21.乙肝在研新药科普:反义寡核苷酸(ASO).内科郭医生,2025-11-03.ASOsiRNA等创新疗法冲刺,有望实现乙肝功能性治愈.雪球,2026-03-19.EASL2025|乙肝新药BW-20507可显著降低慢乙肝患者HBsAg水平,停药后有反弹.雨露肝霖,2025-05-22.「东阳光药」自研慢性乙肝siRNA新药国内获批临床.创药邦,2025-10-31.AASLD2025:多项数据亮相,乙肝新药研发有哪些关键进展?.医会宝消化肝病视界,2025-11-07.再添一款!治疗性乙肝疫苗TVAX-008注射液开始评估治疗慢乙肝III期临床试验.企鹅号,2026-03-24.慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究现状.汉斯,2025-04-10.慢性乙型肝炎抗病毒治疗新药研究进展.PMC,2024-04-20.【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2025年10月,含AASLD2025新药进展,独家整理).梅斯消化新前沿,2025-11-10.2025年全球乙肝新药进展.四川华西肝病研究所乙肝治愈门诊,2025-12-31.【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2025年11月,独家整理).雨露肝霖,2025-11-28.2025乙肝新药动态|贺普拉肽、AHB-137、GSK836数据全解读,乙肝治愈提速.OFweek维科网,2025-11-20.慢性乙型肝炎治疗性疫苗:挑战与机遇.企鹅号,2025-04-16.TowardstheFunctionalCureofHBV:BiomissileAnnouncesBreakthroughClinicalResultsforBM012(HT-102)atAASLD2025.网页链接2025-11-21.ArbutusPresentsClinicalTrialDatafromitsTwoHBVAssets,ImdusiranandAB-101,attheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL)Congress2025.finviz.com,2025-05-07.VirionTherapeuticsReportsProgressTowardsHBVFunctionalCurewithSustainedandContinuedHBsAgDeclinesuptoOneYearAfteraSingleVRON-0200DoseFromitsPhase1bStudyatAASLD’sTheLiverMeeting2025.healthtechhotspot.com,2025-11-09.FunctionalcureofchronichepatitisBvirusinfection:currenttherapeuticregimens.journal.hep.com.cn,2025-01-01.PegylatedInterferon-α-InducedFunctionalCureforSpecialPopulationswithChronicHepatitisBVirusInfection:CurrentTrends,ChallengesandProspection.sciprofiles.com,2025-11-01.318爱肝日高志良教授:从珠峰成果到乙肝临床治愈门诊,临床治愈路线图来了!.企鹅号,2026-03-18.北京友谊医院朱志军团队顶刊发布新成果,为乙肝治疗临床决策提供新证据.中国医院院长,2025-12-04.报告完成日期：2026年3月25日

2026-03-18

·药事纵横

Bepirovirsen：乙肝功能性治愈最接近现实的一步

乙肝并不是一个缺药的疾病，但始终缺一种能让多数患者真正结束治疗的方案。过去二十多年，核苷（酸）类似物已经显著改写了慢性乙肝的自然病程。对多数规范治疗患者而言，HBV DNA可以被长期压低，肝炎活动得到控制，肝硬化和肝癌风险随之下降。问题在于，这套治疗更接近“长期管理”，而不是“感染终止”。很多患者一旦开始治疗，往往意味着长期维持；停药之后，病毒学和临床反弹仍是现实风险。EASL 2025指南仍将高屏障核苷（酸）类似物和PEG-IFN作为当前慢性HBV感染的主要治疗路径，而GSK在日本申报新闻稿中也再次强调，现有标准治疗下功能性治愈率通常只有约1%。也正因此，乙肝创新药研发近年的重心，已经从“进一步压低HBV DNA”转向“功能性治愈”。GSK的Bepirovirsen受到关注，不只是因为它在2026年2月于日本被受理上市申请，更因为它所对应的，是乙肝治疗逻辑一次较为明确的转向：治疗重点从长期抑制复制，转向更直接地处理病毒转录本和表面抗原负荷。GSK披露，Bepirovirsen是其全球首个监管申报，申报依据来自B-Well 1和B-Well 2两项III期研究达到主要终点。一、HBV持续感染的分子基础 HBV是一个部分双链DNA病毒，但其复制方式带有明显的逆转录特征。病毒经NTCP受体介导进入肝细胞后，病毒衣壳释放，携带的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核，并被修复为共价闭合环状DNA，也就是cccDNA。cccDNA以微小染色体样结构存在于细胞核内，成为后续病毒转录的核心模板。此后，宿主RNA polymerase II以cccDNA为模板，转录出前基因组RNA（pgRNA）以及多种亚基因组mRNA。前基因组RNA既是后续逆转录生成新病毒DNA的模板，也编码核心蛋白和病毒聚合酶；亚基因组mRNA则翻译出表面蛋白、HBx以及前C/C相关蛋白。随后，核心蛋白、聚合酶与pgRNA重新装配成核衣壳，在核衣壳内部完成逆转录，生成新的部分双链DNA。新形成的核衣壳一部分被包膜后分泌出胞，形成新的病毒颗粒；另一部分则回流细胞核，补充cccDNA库。也就是说，外周HBV DNA下降，并不自动等同于核内cccDNA被清除；只要cccDNA仍在，病毒就仍保留重新转录、重新复制和重新输出病毒蛋白的能力。在乙肝讨论中，HBsAg、HBV DNA和HBV RNA常被同时提到，但三者并不是一回事。HBsAg是乙型肝炎表面抗原，可以理解为体内持续病毒抗原负荷最直观的血清学输出之一；HBV DNA更接近“复制产物”，通常反映血液中可检测到的病毒基因组水平；HBV RNA则位于两者之间，更接近“病毒转录活动”的层面，是cccDNA转录后的信息中介，也是后续蛋白翻译和逆转录复制的上游。核苷（酸）类似物最擅长压低HBV DNA，但未必同步降低HBsAg；而ASO和siRNA这类核酸药物则更直接作用于HBV RNA层面。二、乙肝难治的三层障碍乙肝之所以难以走向治愈，并不是单一问题，而是至少三层障碍叠加。第一层是cccDNA持续存在。现有标准治疗，尤其是核苷（酸）类似物，主要作用于逆转录和DNA复制阶段，能够显著抑制血液中的HBV DNA，但通常无法直接清除核内cccDNA。也正因此，即使外周病毒学指标长期受控，只要停药，残留cccDNA仍可能重新恢复转录，带来反弹。第二层复杂性在于，HBsAg并不完全来源于cccDNA转录。近年的研究逐渐发现，在长期核苷（酸）类似物（NA）治疗背景下，整合到宿主染色体中的HBV DNA同样可以持续表达表面抗原，甚至可能成为HBsAg的重要来源之一。由于NA主要抑制病毒复制，对整合HBV DNA的转录表达影响有限，因此即便HBV DNA已经被压到很低水平，HBsAg仍可能长期维持在较高水平。第三层是免疫控制难以恢复。HBsAg长期高负荷表达被认为与宿主抗HBV免疫应答受损密切相关，尤其会影响HBV特异性T细胞功能。换言之，乙肝的“难治”并不只是病毒复制顽固，而是核内模板、抗原持续表达和免疫失衡同时存在。三、现有治疗手段核苷（酸）类似物仍是一线基础治疗，包括恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦等。它们的主要作用位点是逆转录复制阶段，能够强力抑制HBV DNA合成，降低病毒血症和肝脏炎症活动。其边界在于，对cccDNA清除作用有限，对HBsAg清除帮助也有限，因此很多患者需要长期乃至终身维持。 PEG-IFN更接近免疫调节路线。它并不主要依赖直接阻断病毒复制，而是试图通过调动宿主免疫，帮助患者获得更深层应答。理论上，它比NA更接近有限疗程和HBsAg清除目标；但耐受性、患者选择和真实世界实施难度始终是限制。在这个基础上，小核酸药物的重要性开始上升。ASO和siRNA的具体药理机制不同，但共同瞄准的是HBV RNA这一层。由于HBV蛋白表达、包括HBsAg的持续输出依赖病毒RNA转录本，这类药物实际上是在截断下游蛋白表达链条。对乙肝而言，这比单纯压制DNA复制更接近抗原负荷问题，也更接近功能性治愈的瓶颈。四、Bepirovirsen的作用机理与研发位置4.1作用位点：靶向HBV RNA而非直接清除cccDNA Bepirovirsen属于反义寡核苷酸，也就是ASO。它的作用逻辑不是直接清除cccDNA，而是更靠下游：靶向HBV RNA本身。根据Nature Medicine早期研究和GSK公开资料，Bepirovirsen靶向所有HBV mRNA和前基因组RNA。ASO与目标RNA结合后，可通过RNase H介导RNA降解。其结果是，HBV转录本减少，依赖这些RNA翻译出来的病毒蛋白也随之下降，包括HBsAg；同时，pgRNA减少也会削弱后续逆转录和病毒复制。它打击的并不是核内模板本身，而是模板转录后的“信息流”及由此产生的蛋白输出。这一路径在乙肝中的意义非常直接。只要病毒仍在持续输出HBsAg，宿主免疫就很难真正恢复控制；而如果能持续降低HBsAg，理论上就可能为免疫重建创造条件。也正因为如此，Bepirovirsen在乙肝中的价值，不在于替代所有现有治疗，而在于把治疗重心推进到功能性治愈真正相关的层级。4.2同类核酸药物版图从临床推进速度看，Bepirovirsen目前是慢乙肝核酸药物中最接近注册突破的项目；但从研发方法论看，真正值得重视的不是单个品种领先，而是“以HBV RNA和HBsAg为中心的抗原降低策略”正在逐步成为乙肝功能性治愈研发的主轴。五、临床研究证据 Bepirovirsen的早期关键证据来自2021年发表于Nature Medicine的随机II期研究。该研究显示，Bepirovirsen能够降低慢性HBV感染患者的HBsAg、HBV DNA和HBV RNA。安全性方面，常见不良事件多为轻中度，最常见的是注射部位反应；同时观察到ALT升高，部分为较明显的ALT flare，多数为短暂且自限。这种ALT变化可能与药理活性及感染肝细胞清除有关，但这一解释仍需在更大样本中继续验证。 2022年的B-Clear IIb研究进一步提高了这一药物的临床确定性。GSK公开资料显示，在24周、每周300 mg并带loading dose的方案下，正在接受NA治疗的人群中，9%达到主要终点；未接受NA治疗的人群中，这一比例为10%。在低基线HBsAg亚组中，这一比例分别为16%和25%。这些结果提示，有限疗程ASO单药已可使部分患者达到持续HBsAg和HBV DNA丢失相关终点。 III期阶段，GSK公布B-Well 1和B-Well 2共纳入1800多名患者，覆盖29个国家，Bepirovirsen联合标准治疗的功能性治愈率显著优于单纯标准治疗；公司同时指出，较低基线HBsAg患者获益更为明显。由于完整III期论文及全部分层结果尚未完全公开，现阶段更合适的表述仍是：注册层面的积极信号已经成立，但疗效细节与适用边界仍需等待更完整披露。六、临床价值与研发边界 Bepirovirsen最重要的临床价值，不在于比NA更擅长压制HBV DNA，而在于它更直接作用于HBV RNA和HBsAg。这一层恰好是乙肝功能性治愈迟迟难以突破的关键障碍之一。第二个价值是有限疗程潜力。GSK在III期新闻稿中将其定位为潜在首个“6个月有限疗程”慢乙肝治疗方案之一。与长期口服NA相比，它的差异化不在单次给药便利性，而在整体疗程可能更短、停药目标更明确。需要强调的是，Bepirovirsen不是口服药，早期研究采用的是皮下注射方案。但边界同样清楚。首先，并非所有患者都会取得较深应答，低基线HBsAg患者目前看起来更容易获益。其次，ALT flare在临床实践中仍需要严肃对待。再次，它主要作用于RNA与抗原输出层面，而cccDNA持续存在、整合DNA来源HBsAg表达以及宿主免疫失衡等问题，并不会因此自动消失。功能性治愈也不应被等同为彻底清除全部病毒学痕迹。七、结语 Bepirovirsen的意义，不止于一个乙肝ASO进入日本审评。它更值得关注的地方在于，乙肝治疗的关注点正在从“把复制压得更低”转向“如何降低抗原负荷，并让患者有机会在有限疗程后结束治疗”。这条路还远没有走到终点。cccDNA、整合DNA来源HBsAg、免疫控制失衡，仍然是功能性治愈最核心的障碍。但至少到今天，Bepirovirsen已经把这件事往前推了一步。它让乙肝功能性治愈不再只是一个高度抽象的研究目标，而开始进入可以被III期验证、被监管审评的现实阶段。八、参考文献 GSK. Bepirovirsen accepted for regulatory review in Japan as a potential first-in-class treatment for chronic hepatitis B. 2026-02-26. GSK. GSK announces positive results from B-Well 1 and B-Well 2 phase III trials for bepirovirsen. 2026-01-07. Yuen M F, Heo J, Jang J W, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial[J]. Nature medicine, 2021, 27(10): 1725-1734. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2025, 83(2): 502-583. Zoulim F, Chen P J, Dandri M, et al. Hepatitis B virus DNA integration: Implications for diagnostics, therapy, and outcome[J]. Journal of Hepatology, 2024, 81(6): 1087-1099. Elebsiran相关II期结果与联合PEG-IFN研究。 JNJ-3989相关II期研究。 Imdusiran（AB-729）相关II期与长期随访研究。立即扫码加入药事纵横交流群

2026-03-12

·今日头条

表面抗原清零率超70%！中国乙肝新药登顶国际舞台，欧美药企慌了

“二十年了，每天醒来第一件事就是吃药，药盒堆满了抽屉，却从不敢想‘治愈’两个字。”52岁的乙肝患者老陈（化名）已经与病毒共生了半辈子。在中国，像他这样的慢性乙肝感染者约有8600万，终身服药的阴影笼罩着每个人。但2026年的春天，一则来自国际顶级肝病会议的消息引爆了全球医学界：中国原研乙肝新药在关键临床试验中，实现了表面抗原清除率超70%的惊人数据，一举登顶国际舞台，让传统制药巨头们感到了前所未有的压力。 2026年1月，在美国肝病研究学会（AASLD）年会上，中国药企浩博医药公布其反义寡核苷酸药物AHB-137的最新II期临床数据。结果显示，在基线表面抗原（HBsAg）水平低于1000 IU/mL的优势患者中，接受300mg剂量治疗24周后，高达72%的患者实现了HBsAg清除（即“表面抗原转阴”）。更令人振奋的是，停药24周后，仍有39%的患者维持这一“临床治愈”状态。这一数据直接刷新了全球同类药物的疗效纪录。几乎在同一时间，中国另一家药企广生堂也公布了其口服核心蛋白调节剂GST-HG141的II期研究结果。数据显示，在经治的低病毒血症患者中，联合用药组超过80%的患者实现了乙肝病毒DNA（HBV DNA）检测不到，且表面抗原水平显著下降。两款国产新药，一针剂一口服，以“中国速度”和“中国疗效”在国际顶级学术舞台上同台竞技，发出了强劲的“中国声音”。这场突破的背后，是中国科学家长达十余年的默默耕耘。AHB-137的研发团队负责人曾坦言，最初选择ASO（反义寡核苷酸）这条技术路径时，国内几乎是一片空白，国际巨头早已布局。但他们坚信，精准靶向病毒mRNA、从源头抑制所有病毒蛋白合成的策略，是唤醒患者自身免疫、实现功能性治愈的关键。如今，超70%的清除率数据，证明了这条路径的巨大潜力。而GST-HG141的研发则另辟蹊径。它不直接攻击病毒蛋白，而是干扰病毒衣壳的组装，让病毒无法形成完整的“外壳”，从而抑制复制。更关键的是，它能显著降低乙肝病毒的“种子库”——cccDNA的前体pgRNA水平，为最终清除病毒老巢带来希望。这种“釜底抽薪”的策略，代表了全球乙肝治愈研究的另一大前沿方向。中国新药的亮眼数据，让一直领跑的欧美药企感到了切实的竞争压力。全球制药巨头葛兰素史克（GSK）的同类ASO药物Bepirovirsen，在其关键III期研究中，整体人群的临床治愈率约为9%-10%，仅在优势人群（HBsAg≤1000 IU/mL）中达到25%。虽然GSK药物已率先提交上市申请，但中国药企在疗效数据上的局部超越，预示着未来市场格局可能生变。另一家巨头强生（J&J）的siRNA药物JNJ-3989，虽也显示出降低表面抗原的潜力，但其长期疗效和给药便利性仍面临挑战。相比之下，中国药企在联合疗法上的布局更为激进。例如，南方医院研发的“HT-101（siRNA）+ HT-102（单抗）”联合方案，II期中期数据显示，基线HBsAg<1000 IU/mL的患者经20周治疗，表面抗原清除率竟达到100%，震惊业界。疗效数据的“内卷”，直接反映了中国在乙肝新药研发领域已从“跟跑”进入“并跑”阶段。国家“重大新药创制”科技专项的持续投入，药监部门“突破性治疗品种”等加速审评通道的开辟，以及国内庞大的患者群体为临床试验提供的便利，共同构成了中国创新药崛起的沃土。如今，在乙肝这个全球性难题上，中国方案正成为不可忽视的力量。对于全球8600万乙肝患者而言，中国新药的突破意味着更多选择和更大希望。以往，欧美药企的创新药往往定价高昂，且进入中国市场存在时间差。如今，国产高效药物的出现，不仅可能拉低全球价格，更能让中国患者更快、更经济地用上前沿疗法。有分析师预测，未来乙肝治愈药物的全球市场格局，很可能从中西“二分天下”走向“三足鼎立”。当然，超高清除率的数据也需理性看待。目前这些亮眼数据多来自经过严格筛选的“优势人群”（如HBsAg水平较低、经治稳定的患者）。对于HBsAg水平较高的广大患者，疗效如何仍有待更大规模的III期临床试验验证。此外，药物的长期安全性、停药后的持久性、以及最终能否真正清除cccDNA，仍是需要时间回答的问题。从“终身服药”到“有限疗程治愈”，乙肝治疗范式正在发生根本性转变。中国新药的崛起，不仅给了患者新的希望，更倒逼整个行业加速创新。可以预见，未来几年，针对不同优势人群的个性化联合治疗方案将成为主流，治愈率有望被不断刷新。当中国创新药以超70%的清除率数据站上世界舞台，你认为这仅仅是开始，还是已经实现了“弯道超车”？如果国产新药疗效更好且价格更低，你会优先选择国产药还是等待进口药？在追求超高治愈率的同时，我们是否也应关注药物可及性，让更多普通患者能够受益？欢迎在评论区分享你的看法。

寡核苷酸临床2期信使RNA临床3期核酸药物

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03982186 (REEF-1, Pubmed \| JHEP Rep)	临床2期	慢性乙型肝炎 HBsAg \| HBx protein open reading frame \| HBV RNAs	479	JNJ-3989 + nucleos(t)ide analogue (NA)	襯鏇鑰鏇蓋艱廠醖範積(壓艱簾範壓鬱鬱憲夢鹹) = 糧壓顧衊鏇獵積憲獵鏇觸廠鹽糧鹹顧鑰獵醖壓 (壓鹹餘構壓壓願糧襯糧 ) 更多	积极	2025-12-01
NCT04439539 (REEF-IT, Pubmed \| Gut)	临床2期	慢性乙型肝炎	54	JNJ-3989+NA±bersacapavir+PegIFN-α2a	糧範簾鏇艱膚選構壓衊(選遞獵積蓋選製壓襯繭) = 築廠齋醖鬱鹽衊製簾鬱顧繭選繭願築選顧餘獵 (醖齋積範鏇願網憲觸膚 ) 更多	积极	2025-11-04
NCT04667104 (PENGUIN, Pubmed \| JHEP Rep)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989 ± bersacapavir + NA + PegIFN-α2a (HBeAg-positive + HBeAg-negative)	醖顧壓顧醖窪憲鏇繭鏇(鬱選繭餘衊醖齋鏇齋鏇) = 網鹹鏇鑰構願鑰淵壓鑰齋艱夢鹽觸廠鑰構蓋醖 (製齋鑰衊築築襯壓遞構 )	不佳	2025-10-01
NCT05275023 (OCTOPUS-1, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	37	JNJ-73763989 (JNJ-3989)+Nivolumab (JNJ-73763989 (JNJ-3989) + Nivolumab (1 Infusion) + NA)	鬱壓選鹹淵繭製鑰製鹽 = 膚廠淵糧窪簾鹹鏇範窪齋壓齋鬱糧壓壓選鹹鹹 (膚選憲鹽網鬱餘簾網襯, 窪繭願鬱構積蓋觸顧餘 ~ 願積獵遞網顧範觸繭餘) 更多	-	2025-02-10
				Nivolumab+JNJ-3989 (JNJ-3989 + Nivolumab (3 Infusions) + NA)	鬱壓選鹹淵繭製鑰製鹽 = 鏇選膚願簾顧餘蓋膚膚齋壓齋鬱糧壓壓選鹹鹹 (膚選憲鹽網鬱餘簾網襯, 膚餘醖鏇製願蓋簾觸簾 ~ 夢選鏇鬱範遞齋鑰鏇鑰) 更多
NCT04129554 (REEF-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	130	JNJ-73763989+JNJ-56136379 (Arm 1: JNJ-73763989 (200 Milligrams [mg])+JNJ-56136379 (250 mg)+NA)	衊鹽觸鹹窪範獵廠繭鹽 = 鏇構廠鹹淵蓋淵製鑰壓壓築範鬱壓鏇觸蓋鹹鬱 (鑰構鹽積鑰製鬱構鬱遞, 廠遞鹽簾衊淵衊糧襯觸 ~ 齋遞網選範構鹽構醖鏇) 更多	-	2024-07-31
				Nucleos(t)Ide Analog (Arm 2: Nucleos(t)Ide Analog (NA))	衊鹽觸鹹窪範獵廠繭鹽 = 衊襯糧遞範網糧艱壓襯壓築範鬱壓鏇觸蓋鹹鬱 (鑰構鹽積鑰製鬱構鬱遞, 構鹹壓繭艱憲淵獵淵製 ~ 糧遞夢壓夢鏇顧窪夢選) 更多
NCT04667104 (PENGUIN, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989+PegIFN-alpha2a+JNJ-6379 (TP 2:JNJ-3989 200 mg+JNJ-6379 250 mg+PegIFN-alpha2a 180 mcg+NA)	齋簾獵鹽憲選築膚觸網 = 鏇積憲鑰膚鹹艱範壓餘醖製蓋鹹鑰憲餘淵衊網 (鏇遞齋壓廠糧蓋鬱窪鏇, 構鑰獵憲衊鏇鏇鹽範網 ~ 衊繭選齋廠遞醖憲窪蓋) 更多	-	2024-07-03
				JNJ-73763989+JNJ-56136379 (TP 1:JNJ-73763989 200 mg+JNJ-56136379 250 mg+NA)	餘憲願積顧膚鬱繭鏇鑰 = 窪衊壓簾網廠觸餘夢衊繭製觸憲鏇蓋蓋鬱糧糧 (齋鏇築醖範鹹鑰遞齋餘, 膚夢選襯獵顧窪顧繭製 ~ 鹽鹹襯繭鏇鹹淵艱鏇膚) 更多
NCT04129554 (REEF-2, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 Hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative \| HBsAg	130	JNJ-73763989-6JNJ-56136379	獵淵窪簾齋鹹構鏇範壓(積壓蓋築醖繭繭憲築製) = 鏇鹽醖齋淵積鏇鑰淵網齋觸艱觸範膚鏇鹽簾願 (願廠壓齋觸鹹觸鬱廠選 ) 更多	不佳	2024-04-05
				Placebos for JNJ-3989 and JNJ-6379 + active NA	獵淵窪簾齋鹹構鏇範壓(積壓蓋築醖繭繭憲築製) = 鬱憲簾製選製醖鹹淵衊齋觸艱觸範膚鏇鹽簾願 (願廠壓齋觸鹹觸鬱廠選 ) 更多
NCT05005507 (PENGUIN-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	1	Nucleos(t)Ide Analog (NA)+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a	衊夢膚襯簾製憲廠積積 = 廠齋鹽鑰淵繭廠齋壓窪餘願願範壓壓糧艱夢膚 (膚廠憲積遞網鏇鑰鏇艱, 願膚製衊構廠窪選鬱壓 ~ 簾築壓鬱鹽齋憲繭築範) 更多	-	2024-03-06
NCT04585789 (INSIGHT, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	24	NA+TAF+JNJ-3989+PegIFN-alpha-2a+JNJ-6379+ETV (Panel 1)	艱衊鹹積願憲窪願網築(鏇餘鹽製積衊築齋餘壓) = 糧鹹鏇選願製選蓋夢鏇糧糧蓋衊夢衊遞襯淵築 (構築選範襯鏇艱蓋糧願, 襯顧蓋鏇憲鏇獵襯蓋鏇 ~ 淵積鑰糧積繭衊衊壓夢) 更多	-	2024-03-05
				PegIN-alpha2a+TAF+JNJ-3989+PegIFN-alpha-2a+JNJ-6379+ETV (Panel 2)	艱衊鹹積願憲窪願網築(鏇餘鹽製積衊築齋餘壓) = 獵醖繭夢構淵鬱鏇繭壓糧糧蓋衊夢衊遞襯淵築 (構築選範襯鏇艱蓋糧願, 願獵蓋遞艱餘遞餘觸願 ~ 製襯壓襯膚範醖範齋夢) 更多
NCT03982186 (REEF-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎一线	470	JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 40 mg group)	膚構構蓋鏇網顧選獵繭(鏇窪鹹繭網襯積齋淵醖) = 觸廠網襯繭鹽願簾鹹糧網餘遞蓋遞壓夢觸糧膚 (艱網鬱艱齋觸壓蓋製憲, 2 ~ 11)	积极	2023-07-10
				JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 100 mg group)	膚構構蓋鏇網顧選獵繭(鏇窪鹹繭網襯積齋淵醖) = 齋窪繭齋蓋醖醖繭廠衊網餘遞蓋遞壓夢觸糧膚 (艱網鬱艱齋觸壓蓋製憲, 10 ~ 24)