Daplusiran/​Tomligisiran

MNC罗氏拿出了一把“大砍刀”。 在罗氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管线梯队中有5款管线，其中4款分别为Ruzotolimod（TLR7激动剂）、Xalnesiran（小干扰RNA）、PDL1 LNA和HBsAg单抗，均处于一、二期临床。 待到2024Q3的展示时风云变幻，罗氏将上述目标适应症为乙肝的4条管线一次性砍掉，公司并没有给出“清仓”的具体原因，市场上最多的猜测是临床管线数据“不尽人意+罗氏精简管线将精力和投入聚集在核心领域”。 不过对于罗氏而言，抗感染板块一直以来算是公司比较边缘的模块，公司在2024Q2介绍2025年以后关键驱动中，抗感染（乙肝）板块的分子并未位列其中，但之前的边缘板块心血管代谢领域却合作开发出了口服GLP-1和新一代降压药Zilebesiran两大潜在重磅产品。 另外，一键清仓自家乙肝管线的MNC，还不止罗氏一家。 01 强生也曾一键清仓过 无独有偶，强生曾经一次性放弃了公司的乙肝管线梯队。 2023年7月，强生在进行2023Q2业绩展示时管线显示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1单抗）、JNJ-0440（衣壳组装调节剂CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激动剂）等乙肝管线从公司研发管线展示中被剔除，而另一条备受市场关注的管线JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被强生放弃。 同样，抗感染板块在强生也属于一个比较尴尬的位置，强生的强项在肿瘤、自免和神经科学板块，而精简乙肝管线也可以视为聚焦在更有收效比的领域。 实质上强生和罗氏在乙肝开发的方向其实较为相近，可以看到两者均探索了小核酸疗法、TLR7激动剂和PD-1层面的开发。 但值得注意的是，强生的部分乙肝管线在被放弃后迎来了另一个MNC接盘方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年强生从Arrowhead公司获得授权许可，2023年10月强生与GSK就JNJ-3989签订了全球开发和转让协议，未来由全权负责所有未来的开发和商业化活动，并承担未来需要向Arrowhead支付的预付款和里程碑付款。 从JNJ-3989已有的临床二期数据显示，使用单药治疗虽然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明显的下降，患者停药后仍存在持续的HBsAg应答，但达到HBsAg清除的患者比例较少；在寻求联用的过程中，联用JNJ-6379（衣壳抑制剂）、Nivolumab（PD-1）均未能提升疗效，而JNJ-3989联用长效干扰素则做出了较为明显的效果，JNJ-3989先诱导患者HBsAg初始下降后，加用长效干扰素进一步增大HBsAg降幅，19%的患者出现至少一次的HBsAg清除。 罗氏这次清仓的管线中也有一款小核酸药物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物。在已公布的临床数据显示，Xalnesiran联用长效干扰素治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未来能否顺利获得买家接盘，只能说难度较大。 02 荆棘满地的乙肝赛道 尽管治愈乙肝的临床需求巨大，但目前研发上主要要达到的目标是功能性治愈而非完全治愈。 抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下），部分治愈目前尚能达到。功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈是经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。但由于乙肝病毒仍然存在，随着患者免疫力下降，仍有复发的可能。 目前，乙肝的一线用药主要分为干扰素和核苷（酸）类似物两大类，这两大类药物虽然有一定疗效，但需要接受终身治疗，并且无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低。 乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这两个部分很难被靶向和清除。 针对cccDNA的清除成为全球乙肝药物研发者的主要研发方向，可以分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两大类。不过，直接靶向cccDNA一直以来是乙肝药物开发的巨大挑战，目前在研药物更多的是间接靶向cccDNA，通过影响cccDNA的生命周期来实现对cccDNA的清除，主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小核酸疗法和HBsAg抑制剂等。 进入抑制剂方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是与HBV竞争性结合肝细胞表面受体NTCP，阻断HBV进入感染肝细胞。在过往二期临床数据中，Bulevirtide单药治疗效果并不理想，其与干扰素联用48周取得了比较好的效果使用，20%患者实现HBsAg清除，市场正在等待其三期数据的出炉。 病毒核衣壳组装抑制剂（CpAM）的研发则进展不畅，简而言之，CpAM是通过干扰HBV病毒核衣壳的组装和功能，从而影响HBV DNA的复制且严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。这个方向过去也不乏海外公司探索，如先驱Assembly开发了一系列的管线梯队，最终分别以疗效不足、肝毒性和主动终止等原因结束研发。另外罗氏、强生的CpAM后续也被自家主动放弃或终止。 目前来看，siRNA、ASO疗法路线势头较好，其大致原理为阻止HBV转录物并诱导其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期临床中均展现了有25%以上患者实现乙肝表面抗原清除，不过更加考验药物实际疗效的是HBV DNA复阳率和药效的持续性。 另外，HBsAg抑制剂和ASO方向也有非常积极的进展，Replicor公司的HBsAg抑制剂REP2139/REP2165在一项联合干扰素、富马酸替诺福韦酯的三联治疗二期临床中，48周有高达60%的患者实现乙肝表面抗原的清除，及60%的患者实现表面抗体阳转。 03 国内进展 据数据统计，中国乙肝病毒感染者约8600万人，而表面抗原携带者人数是全球最多，乙肝药物研发企业并不在少数。 从开发方向看，siRNA疗法和核衣壳抑制剂为国内药企参与最多的路线。 sirna疗法方面，恒瑞医药的HRS-5635目前在众多国内自主研发的管线里率先进入临床二期，但具体数据尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期数据，其最高剂量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均为轻微，并在研究结束前得到缓解）。另外，合作开发管线中腾盛博药引进的VIR-2218和齐鲁药业引进的AB-729海外开发进度较快，处于临床二期。 核衣壳抑制剂方面，比较亮眼的是广生堂的GST-HG141，不仅顺利完成国内临床二期，同时取得了较为惊艳的数据，GST-HG141治疗90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床数据显示：GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24周，高低剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到81.5%和84.0%，远超核苷类似物单药治疗（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超过1 log10，进一步验证了GST-HG141阻断HBV病毒复制和耗竭cccDNA的作用。另外，广生堂还布局了HBsAg抑制剂GST-HG121和表面抗原抑制剂GST-HG131，整体布局较为全面。 当然，国内还有一大堆新的研发者正在涌现，包括舶望制药、浩博医药、新通药物等一级公司，他们正在用自己独特的开发路线来解决乙肝难以治愈或达到功能性治愈的问题。 结语：罗氏、强生等MNC清仓乙肝管线，并不意味着这个领域的开发失去希望，更可能像部分MNC退货中国资产的案例一样，只是自身资源再配置做出的战略调整。在新药研发成功率创新低和药物研发成本不断增加的背景下，做出这样的选择无可厚非，投资者需要理性看待。 本文转载自瞪羚社/Kris. ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！ 2024年12月3日，行业知名媒体《Endpoints News》报道称，GSK终止了其在研治疗性乙肝（HBV）疫苗GSK3528869的二期临床试验（NCT03866187）。 根据Clinicaltrials.gov网站查询，该试验为终止状态，最近一次更新时间为2024年11月29日，终止原因为在试验的主要阶段结束后，即最后一次接种后24周，未能达到预设的有效性终点。 GSK3528869是一款病毒载体与佐剂蛋白疫苗，它由两种病毒载体（ChAd155-hIi-HBV、MVA-HBV）以及一种脂质体组合佐剂（AS01B-4）构成。 GSK一直对GSK3528869抱有厚望，希望通过控制与解决感染的临床后遗症以及减少进一步治疗需求的方式，实现功能性治愈HBV的目标。 功能性治愈是目前国内外慢性乙型肝炎防治指南公认的理想治疗目标，即治疗后持续的乙型肝炎DNA水平不可检测以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的丢失。 想要实现这一目标，需要解决HBV的潜伏性、患者的免疫耐受性、持久免疫控制的高标准等多重挑战。 目前，单药治疗方案的功能性治愈率低。应用现行抗HBV药物核苷（酸）类似物（NAS）和聚乙醇干扰素（Peg-IFN-α）与单药治疗慢性乙肝的HBSAg消失率低于5%。 此次，GSK3528869的临床失利并未披露具体临床数据，可谓悄无声息。 据不完全统计，目前进入临床试验的功能性治愈乙肝新药有40余种，可简单将其归纳为靶向病毒的新药（DAA），以及靶向宿主的新药（DHA）两大类，GSK3528869便属于后者。 实际上，所有治疗性乙肝疫苗均属DHA，即疫苗技术被用作激活人体免疫系统的治疗方法。这类间接抗病毒药物药物还包括：激活先天免疫系统的化合物、诱导程序性细胞死亡（凋亡）的化合物、单克隆抗体以及免疫检查点抑制剂等多种药物形式。 Endpoints News将此次临床失利，称为乙肝药物开发的又一次挫败。 罗氏于上季度削减了四个乙肝项目；强生在去年，终止了其所有肝炎药物的开发；Antios Therapeutics也在去年，因旗下乙肝药物出现安全性问题而破产倒闭；Altimmune于今年6月宣布，旗下慢乙肝免疫疗法HepTcell因临床试验效果不佳被终止研究…… 尽管在乙肝领域，诸如此类的临床试验失败和研发管线终止已屡见不鲜，但研究者们的探索热情并未因此减退。以GSK为例，除了GSK3528869以外，GSK还在尝试多种不同靶点的新机制乙肝创新药物。 其在研药物中，临床进展最快的是GSK与Ionis合作开发的bepirovirsen（GSK836），该药物的2b期B-Together研究显示，所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9% （5/55）；基线HBsAg ≤3000 IU/mL患者的HBsAg和 HBV DNA消失率为14%（5/37）。 此外，该试验结果提示GSK836与Peg-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率。目前，GSK836正在开展与JNJ-3989（ASO+siRNA）、GSK3965193（PAPD5/7抑制剂）的联用疗法试验。 根据世界卫生组织（WHO）最新数据，截至2022年，全球慢乙肝患病的人数有2.54亿，仅2022年就有新增乙肝感染120万人，约有130万人死于病毒性肝炎。 中国是全球乙肝负担尤其大的国家，据《柳叶刀》子刊The Lancet Regional Health Western Pacific的一项研究表明，中国乙肝患者约7500万，其中约3000万人不知晓已感染。 尽管近年来随着公共卫生条件的改善、疫苗的推广及多种抗病毒药物的普及使用，乙肝发病率呈下降趋势，但其仍是肝癌的主要病因。 如何进一步改善慢性乙肝治疗，迫在眉睫。目前，NAs药物和干扰素联用的治疗方案成为行业研发热点。RNA干扰、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂和HBsAg抑制剂等新靶点/机制药物不断涌现，也为乙肝治疗市场提供了多元化研究方向。 但值得注意的是，何时联合、不同药物如何序贯治疗、治疗的持续时间、个体化治疗等尚需进一步研究。 为此，肝病新药联盟携手多家优秀单位，将于2024年12月13日～14日在上海共同举办2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛。以“把握时代机遇，攻克肝病顽疾”为主题，共同探讨肝病治疗新未来。 封面图来源：pixabay 抢先剧透！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第三轮通知） 2024-12-03 肝病重磅药，正式撤市！ 2024-12-02 【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年11月，独家整理) 2024-12-01 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，报名参加行业盛会！