Daplusiran/​Tomligisiran

今天《新英格兰医学杂志》在线发表了由南方医科大学南方医院侯金林教授作为第一作者和通讯作者的Bepirovirsen（中文官方名称：贝普若韦生）治疗慢性乙型肝炎的两项3期临床试验结果，论文同期配发题为“迈向乙肝治愈的重要一步”的社论。侯金林教授为南方医科大学南方医院感染内科、器官损伤防治国家重点实验室及华南传染病研究教育部重点实验室，该研究为大型国际多中心临床试验，由中国学者主导，全球多中心参与。 NEJM论文发表前，美国FDA已于2026年4月28日受理Bepirovirsen的新药申请并授予优先审评资格，同时补充授予突破性疗法认定，预计今年下半年获批可能性很大。遗憾的是，近期该药未通过中国NMPA的评审，此前，2026年3月NMPA受理该药的新药上市申请并纳入优先审评审批程序，但2026年5月25日国家药品监督管理局发布的药品通知件显示Bepirovirsen本次审评未获批准，其在中国上市进程暂时受阻，具体原因未明，不过考虑到Bepirovirsen的强大疗效，该药在中国上市也只是暂时延迟。 NEJM研究表明，经过24周Bepirovirsen治疗后停止所有抗病毒药物，约五分之一的慢性乙肝患者实现了功能性治愈，而安慰剂组无一例成功。这一结果打破了既往的乙肝难以停药治愈的困境，为慢性乙肝的有限期治疗提供了全新可行方案。研究背景 慢性乙型肝炎病毒感染是全球公共卫生领域的重大挑战，据世界卫生组织估计，全球约有2.4亿人患有慢性乙肝，每年超过100万人死于乙肝相关并发症，包括肝硬化和肝癌。在中国，慢性乙肝表面抗原阳性率约为6.1%，推算有超过7000万慢性感染者，其中约2000万至3000万需要接受抗病毒治疗。慢性乙肝不仅给患者带来沉重的疾病负担，还导致生活质量下降、社会歧视和心理压力。 目前临床上用于治疗慢性乙肝的主流药物主要分为两类，第一类是核苷酸类似物，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和丙酚替诺福韦。这类药物通过抑制乙肝病毒逆转录酶活性来阻断病毒DNA复制，能够快速将血清乙肝病毒DNA降至检测不到的水平，显著降低肝硬化和肝癌的发生风险。核苷酸类似物的优点是口服方便、安全性良好、耐药率低，其中恩替卡韦治疗5年的耐药率仅为1.2%，替诺福韦治疗8年未检测到明确耐药突变。然而，核苷酸类似物的主要局限在于无法清除共价闭合环状DNA，难以实现乙肝表面抗原转阴，长期随访研究显示，接受核苷酸类似物治疗8至10年的患者中，乙肝表面抗原转阴率仅为3%左右。这意味着超过97%的患者需要终身服药，一旦停药，大多数患者会出现病毒学复发，部分患者甚至发生肝炎急性加重。第二类主流药物是聚乙二醇干扰素，通常每周注射一次，疗程为48周。聚乙二醇干扰素兼具抗病毒和免疫调节双重作用，治疗结束时乙肝表面抗原转阴率约为3%至4%，治疗结束后随访3年，转阴率可上升至8%至11%。然而，聚乙二醇干扰素因其明显的流感样症状、骨髓抑制、精神神经症状等多种不良反应而临床应用受限，仅有少数耐受性良好的患者能够完成全程治疗。 在功能性治愈药物的研发方面，尽管全球药企和研究机构投入了大量资源，但在Bepirovirsen之前，尚无任何药物获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局批准用于实现乙肝功能性治愈。近年来，多个新靶点药物进入了临床试验阶段，包括靶向乙肝病毒进入步骤的Myrcludex B、靶向衣壳组装的新型衣壳抑制剂、靶向乙肝表面抗原产生的小干扰RNA以及反义寡核苷酸、靶向共价闭合环状DNA的基因编辑技术、以及各类免疫调节剂如Toll样受体激动剂和治疗性疫苗。其中，小干扰RNA药物如JNJ-3989和VIR-2218在早期临床试验中显示出较强的降低乙肝表面抗原能力，但单药治疗实现乙肝表面抗原转阴的比例极低，通常不超过5%。反义寡核苷酸药物除Bepirovirsen外，IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx在2期试验中仅有不到3%的患者实现乙肝表面抗原消失。免疫调节剂单药治疗几乎无法诱导乙肝表面抗原转阴。联合治疗策略虽然尝试了多种组合，但结果不尽如人意。例如，小干扰RNA联合核苷酸类似物和聚乙二醇干扰素的三联方案中，治疗结束时乙肝表面抗原转阴率可达10%至20%，但停药后24周维持功能性治愈的比例降至0%至10%。此外，这些联合方案涉及3至4种药物，部分需要注射给药，治疗复杂性和费用极高，难以在临床推广应用。因此，在NEJM的B-Well试验结果公布前，全球范围内尚无任何一种有限疗程的治疗方案能够在大规模3期试验中明确证明可使超过10%的患者实现停药后的功能性治愈。 与传统口服抗病毒药物不同，Bepirovirsen采用了一种全新的治疗策略，它属于反义寡核苷酸药物，其分子结构经过特殊设计，能够精准识别并与乙肝病毒的mRNA结合，结合后，Bepirovirsen通过招募人体细胞内的核糖核酸酶H，实现对病毒mRNA的切割和降解。由于乙肝病毒的所有蛋白质，包括表面抗原，都必须以mRNA为模板才能合成，这种降解作用可以从源头上阻断病毒蛋白的产生。Bepirovirsen的双重作用机制使其区别于传统的核苷酸类似物，后者主要通过抑制病毒DNA聚合酶来阻断病毒复制，但对已存在的表面抗原和病毒mRNA没有直接清除作用，因此停药后容易复发。而Bepirovirsen不仅直接降解病毒mRNA，有证据表明它还能激活人体免疫系统，研究显示，Bepirovirsen可被肝脏中的非实质细胞摄取，刺激免疫反应诱导包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-10和白细胞介素-12等细胞因子的产生，进而激活适应性免疫细胞，如CD8阳性T细胞和B细胞。这些被激活的免疫细胞能够识别并攻击已被乙肝病毒感染的肝细胞，导致感染肝细胞被清除。这一免疫激活效应也得到了临床数据的支持：治疗期间出现的谷丙转氨酶一过性升高，往往与乙肝表面抗原的快速下降同步发生，提示这种转氨酶升高可能反映了感染肝细胞被清除的过程，是治疗应答的标志而非单纯的药物毒性。 NEJM论文显示，仅需在标准核苷酸类似物治疗基础上增加Bepirovirsen，疗程为24周，即可使约20%的患者实现功能性治愈并安全停用所有抗乙肝药物，这一成果标志着慢性乙肝治疗从长期抑制向功能性治愈迈出了决定性的一步。研究结果 B-Well 1和B-Well 2是两项设计完全相同的多中心的随机双盲安慰剂对照的3期RCT（双RCT确保结论可靠）。研究共纳入1834例无肝硬化、正在接受稳定核苷酸类似物治疗且乙肝表面抗原水平介于100至3000 IU/mL之间的慢性乙肝患者。患者按2比1比例随机分配至Bepirovirsen组或安慰剂组，接受每周一次皮下注射300 mg Bepirovirsen或安慰剂，持续24周。所有患者在治疗期及后续24周内继续接受核苷酸类似物背景治疗，符合条件的患者在48周时停用核苷酸类似物。主要疗效终点是在第72周时评估的功能性治愈，定义为乙肝病毒DNA持续低于定量下限且乙肝表面抗原检测不到且未接受挽救治疗。 在B-Well 1试验中，Bepirovirsen组650例患者中有127例实现了功能性治愈，比例为20%，而安慰剂组328例患者中无一例实现功能性治愈。在B-Well 2试验中，Bepirovirsen组570例患者中有106例实现了功能性治愈，比例为19%，安慰剂组286例患者中无一例实现功能性治愈。两项试验中Bepirovirsen与安慰剂比较的风险比均具有高度统计学显著性。在预设的关键次要终点分析中，对于基线乙肝表面抗原水平不超过1000 IU/mL的低水平组患者，B-Well 1试验中Bepirovirsen组的功能性治愈率达25%，B-Well 2试验中达28%。而基线乙肝表面抗原水平高于1000 IU/mL的高水平组患者，功能性治愈率在两项试验中分别为10%和5%。这些数据清晰地表明，基线乙肝表面抗原水平是预测Bepirovirsen疗效的关键生物标志物，低水平患者获益更为显著。 研究还评估了停药后维持病毒抑制的能力，在B-Well 1试验中，Bepirovirsen组有23%的患者在第72周时成功停用核苷酸类似物并维持乙肝病毒DNA低于定量下限，B-Well 2试验中这一比例为23%。而在基线乙肝表面抗原低水平组中，这一比例分别达到29%和33%。值得注意的是，在停用核苷酸类似物但未实现功能性治愈的62例Bepirovirsen组患者中，仅有5例在第72周时出现可定量的乙肝病毒DNA，且无一例出现临床复发。在乙肝e抗原阳性的患者中，Bepirovirsen治疗组在第72周时有26%至29%的患者实现了乙肝e抗原消失。在实现功能性治愈的患者中，有超过60%的人产生了可检测的乙肝表面抗体，提示部分患者可能恢复了主动免疫应答。 安全性方面，Bepirovirsen组的不良事件总体发生率为91%，安慰剂组为73%。在治疗期即第1至24周内，Bepirovirsen组3级及以上不良事件发生率为16%，安慰剂组为3%。最常见的高级别不良事件是丙氨酸转氨酶升高，在Bepirovirsen组中发生率为6%。注射部位反应是最常见的不良事件，发生于53%的Bepirovirsen组患者，但绝大多数为轻度，无一例被判定为严重不良事件。Bepirovirsen组中有3%的患者因不良事件永久终止治疗。治疗期间观察到血小板计数和估算肾小球滤过率的轻度下降，但在停药后均恢复至接近基线水平。有两例死亡事件发生在Bepirovirsen组，但均被研究者评估为与治疗无关。临床实践价值 该研究首次在大型3期RCT中证明，通过24周的有限疗程治疗，可以使相当比例的患者实现功能性治愈并安全停用所有抗乙肝药物。这一成果颠覆了传统认知中长期服药甚至终身服药的方法，为患者提供了有限期治愈的明确策略。对于乙肝表面抗原水平低于1000 IU/mL的非肝硬化患者，25%至28%的功能性治愈率意味着每4名接受治疗的患者中就有1人可以告别每日口服药物和定期监测的负担。这对患者的生活质量、治疗依从性以及长期预后均有显著提升。NEJM同期社论中的分析，乙肝表面抗原转阴相比单纯的病毒抑制能够进一步降低肝细胞癌风险，并且基本消除了停药后复发的顾虑。因此，对于符合条件的患者，Bepirovirsen治疗应视为追求功能性治愈的首选策略。 研究确立了基于基线乙肝表面抗原水平的精准患者筛选策略，NEJM社论中指出，B-Well试验的成功并不能泛化至所有乙肝患者群体，因为在入组标准中排除了肝硬化、合并人类免疫缺陷病毒感染以及基线乙肝表面抗原水平高于3000 IU/mL的患者。即使在入组患者中，疗效也呈现高度异质性：低表面抗原水平组的功能性治愈率是高表面抗原水平组的3至5倍，这一发现为临床医生提供了明确且可操作的决策依据。在临床实践中，医生应当为所有考虑使用Bepirovirsen治疗的患者常规检测定量乙肝表面抗原水平。只有那些乙肝表面抗原低于1000 IU/mL的非肝硬化患者才最有可能从该治疗中获益。对于乙肝表面抗原在1000至3000 IU/mL之间的患者，虽然也有5%至10%的治愈可能性，但需要权衡治疗费用和不良事件风险。 NEJM社论指出，超过三分之二的乙肝患者可能不满足B-Well试验的入组标准。肝硬化患者被明确排除，而肝硬化是乙肝相关并发症的主要人群，占乙肝相关死亡的绝大部分。乙肝表面抗原水平高于3000 IU/mL的患者疗效甚微，合并丁肝、丙肝或人类免疫缺陷病毒感染者未被研究，这些人群的疗效和安全性完全未知。因此，在当前阶段Bepirovirsen只能被视为特定优势人群的治疗选项，而非适用于所有乙肝患者的普适性治愈方案。对于不符合纳入标准的患者，仍应继续接受标准的核苷酸类似物治疗，并积极筛选其他在研新药的临床试验。 关于功能性治愈的持久性问题，B-Well试验的主要终点设定在第72周，即停药后24周，虽然这一持续时间已被监管机构认可为功能性治愈的判定标准，但更长期的随访仍然必要。乙肝病毒可能以共价闭合环状DNA形式长期潜伏于肝细胞核内，在严重免疫抑制状态下仍有再激活风险。因此，即使实现了功能性治愈的患者仍应接受长期随访监测，尤其是在接受器官移植、化疗或生物制剂治疗时。B-Well试验的延长随访阶段将持续至96周，B-Sure试验将进一步评估更长期的持久性。这些后续研究的结果对于判断功能性治愈能否真正等同于临床治愈具有决定性意义。 Bepirovirsen的成功开启了联合治疗策略的探索空间，该研究中仍有75%至80%的患者未能实现功能性治愈，未来的方向可能是在Bepirovirsen基础上联合其他具有互补机制的抗乙肝药物。目前已有多个联合治疗研究正在进行中，B-United研究正在评估Bepirovirsen联合小干扰RNA的疗效，B-Together研究正在探索Bepirovirsen治疗后序贯使用聚乙二醇干扰素的价值，初步数据显示联合干扰素可能有助于提高功能性治愈的持久性。此外，对于高表面抗原水平患者和肝硬化患者，联合治疗策略或许能够拓展治愈的可能性。未来3至5年内，随着这些联合治疗方案的数据陆续公布，乙肝功能性治愈率有望更高。 综上，Bepirovirsen的两项3期RCT结果代表了慢性乙肝治疗领域近十年来最重大的突破之一，该研究由中国学者侯金林教授领衔、全球多中心合作完成，彰显了中国在乙肝临床研究领域的国际领导地位。研究首次在最高级别的循证医学证据层面证明，有限疗程的抗乙肝治疗能够使相当比例患者实现功能性治愈并安全停用药物。对于基线乙肝表面抗原水平低于1000 IU/mL的非肝硬化患者，Bepirovirsen提供了明确的获益，应当成为该类患者功能性治愈的首选方案之一。从更长远的角度看，Bepirovirsen的成功不仅是为临床提供了新的治疗方法，更重要的是证明了乙肝功能性治愈这一目标是可及的，因此更重要的是，可以让医学界以及研究人员继续探索更安全、更有效、更普适的治愈方案，为中国乃至全球的乙肝防控提供更好的治疗策略。 如果本篇解读对你有帮助，欢迎 【点赞】 、【收藏】 ，或 【分享】给更多需要的同行。 —— 深耕顶刊前沿，与你共同循证，请关注