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更新于：2026-01-27

Daplusiran/Tomligisiran

更新于：2026-01-27

概要

概要

基本信息

药物类型

siRNA

别名

DAP/TOM、ARO-HBV、GSK-5637608

+ [4]

靶点

cccDNA

作用方式

抑制剂

作用机制

cccDNA抑制剂(乙肝cccDNA抑制剂)、RNA干扰

治疗领域

感染消化系统疾病

在研适应症

慢性乙型肝炎

非在研适应症

慢性丁型肝炎

原研机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

GSK PlcJanssen Research & Development LLC

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

非在研机构

西安杨森制药有限公司

强生（中国）投资有限公司Janssen Sciences Ireland Unlimited Co.

权益机构

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

GSK Plc

+ [1]

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床2期

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关联

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床试验

NCT06537414

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2b, Multi-centre, Randomized, Partially Placebo-controlled, Double-blind Study to Investigate the Safety and Efficacy of Sequential Therapy With Daplusiran/Tomligisiran Followed by Bepirovirsen in Participants With Chronic Hepatitis B Virus on Background Nucleos(t)Ide Analogue Therapy (B-United)

The study is intended to evaluate the efficacy and safety of 2 different doses of DAP/TOM followed by bepirovirsen in participants living with CHB on standard of care nucleos(t)ide analogue (NA) therapy. The study also aims to identify an optimal dose of DAP/TOM for sequenced therapy with bepirovirsen for further clinical development and to assess the contribution of DAP/TOM to the sequential regimen.

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

GSK Plc

NCT05275023

/ Completed临床2期

A Phase 2 Open-label Trial to Evaluate Safety, Efficacy, Tolerability, and Pharmacodynamics of a Combination of JNJ-73763989, Nucleos(t)Ide Analogs, and a PD-1 Inhibitor in Chronic Hepatitis B Patients

The purpose of this study is to evaluate efficacy of the study intervention, based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels at follow-up (FU) Week 24.

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05123599

/ Completed临床1期

A Phase 1b, Open-label, Single-arm, Multicenter Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Treatment With JNJ-73763989, JNJ-64300535, and Nucleos(t)Ide Analogs in Virologically Suppressed, HBeAg-negative Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of the study intervention based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels.

开始日期2021-12-06

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床结果

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的转化医学

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100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的专利（医药）

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项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的文献（医药）

2025-12-01·JHEP Reports

Viral sequence analysis of chronic hepatitis B patients treated with the siRNA JNJ-73763989 in phase II clinical trials

Article

作者: De Meyer, Sandra ; Augustyns, Ilse ; Jezorwski, John ; Grant, Craig ; Verbinnen, Thierry ; Yuen, Man-Fung ; Lenz, Oliver ; Agarwal, Kosh ; Lathouwers, Erkki ; Biermer, Michael

Background & Aims:

JNJ-73763989 (JNJ-3989) is a small-interfering RNA composed of two triggers targeting the HBsAg and HBx protein open reading frame, designed to target all HBV RNAs for degradation. JNJ-3989 + nucleos(t)ide analogue (NA) treatment dose-dependently reduced chronic hepatitis B (CHB) viral antigens. Viral sequence changes in the JNJ-3989 S-/X-trigger target regions were evaluated at baseline, on-treatment, and in patients with virologic relapse (VR) after discontinuation of all treatment in REEF-1 (NCT03982186) and REEF-2 (NCT0412954) studies.

Methods:

HBV DNA/RNA was extracted from plasma samples, and the HBV genome was sequenced using next-generation sequencing. Nucleotide variants were defined as changes vs. the universal HBV reference sequence (read frequency >15%).

Results:

Baseline polymorphisms in the JNJ-3989 target region complementary to positions 2-18 of the S-/X-trigger were present in 10.1% and 2.4% of not currently treated patients, respectively, with no relevant impact on JNJ-3989-induced HBsAg decline. Variants at X-trigger target region positions of interest (POI) were more frequently observed off treatment in JNJ-3989-treated virologically suppressed (VS) patients with VR vs. NA-control arm VS patients with VR (55.8% vs. 5.7%, respectively). Variants at S-trigger POI were observed off treatment in 32.1% and 19.4% of JNJ-3989- and NA-control treated VS patients with VR, respectively. Off-treatment HBsAg kinetics did not differ between JNJ-3989-treated patients with and without variants in S-/X-trigger target POI during VR.

Conclusion:

Baseline sequence polymorphisms did not impact JNJ-3989 treatment response. JNJ-3989-treated patients who experienced VR post-treatment had variants in the X-trigger target region during VR, but not at baseline or on-treatment, suggesting that X-trigger variants developed off treatment in JNJ-3989-treated patients. The presence of these variants did not impact off-treatment HBsAg kinetics.

ClinicalTrialgov Identifiers:

NCT03982186 and NCT0412954.

Impact and implications:

Small-interfering RNA (siRNA) therapy with JNJ-3989 in patients with chronic hepatitis B induces potent, dose-dependent reductions in viral antigens, though the magnitude of decline varies among individuals. Baseline nucleotide polymorphisms in JNJ-3989 trigger target regions did not account for variability in HBsAg or HBeAg responses. Substitutions in siRNA trigger target regions were frequently detected during and after virologic relapse in JNJ-3989-treated patients, confirming antiviral target engagement. However, the emergence of these variants did not affect off-treatment HBsAg or HBV DNA kinetics. This study provides the first comprehensive clinical virology analysis of siRNA-based therapy in HBV infection, offering insights relevant to the broader development of antiviral siRNA therapeutics. The clinical significance of X-trigger substitutions for potential re-treatment with JNJ-3989 or other HBV-targeting siRNAs remains to be determined.ClinicalTrial.gov Identifiers: NCT03982186 and NCT0412954.

2025-10-01·JHEP Reports

Peginterferon-alpha-2a add-on to treatment with siRNA JNJ-73763989 in virologically suppressed chronic hepatitis B: The phase II PENGUIN study

Article

作者: Kim, Gloria ; Hlebowicz, Maria ; Chang, Ting-Tsung ; Jezorwski, John ; Bakala, Adam ; Chuang, Wan-Long ; Gane, Edward ; Peng, Cheng-Yuan ; Pehlivanov, Nonko ; Biermer, Michael ; Lenz, Oliver ; Takehara, Tetsuo ; Asahina, Yasuhiro ; Anastasiou, Zacharias ; Verbinnen, Thierry ; Kalmeijer, Ronald ; Janczewska, Ewa ; Kakuda, Thomas N

Background & Aims:

Previous studies showed that combination treatment with short interfering RNA JNJ-73763989 (JNJ-3989) ± capsid assembly modulator bersacapavir (JNJ-56136379) and nucleos(t)ide analogs (NAs) was well tolerated by patients with chronic HBV (CHB), with JNJ-3989 dose-dependent reductions in viral markers, including HBsAg. The open-label, single-arm phase IIa PENGUIN study (NCT04667104) evaluated this regimen plus pegylated interferon alpha-2a (PegIFN-α2a) in patients with virologically suppressed CHB.

Methods:

Patients who were either HBeAg-positive or -negative virologically suppressed and taking NAs were included; all received JNJ-3989 ± bersacapavir for 24 weeks (some either did not start or discontinued bersacapavir as a result of protocol amendment) with PegIFN-α2a added during the final 12 weeks of treatment. The primary endpoint was the proportion of patients with ≥2 log₁₀ IU/ml HBsAg reduction from baseline at week 24 (W24). Safety, tolerability, and proportion of patients meeting predefined NA stopping criteria were assessed. After 24 weeks of treatment, NA was stopped when stopping criteria were met; all patients were followed for 48 weeks. Efficacy and safety endpoints were summarized using descriptive statistics.

Results:

In total, 48 patients (HBeAg positive, n = 11; HBeAg negative, n = 37) were enrolled; 47 reached follow-up week 48 (FUW48). Of the 48 patients, 31 (64.6%) achieved the primary endpoint; one achieved HBsAg seroclearance (<0.05 IU/ml) at both W24 and FUW48 after stopping NA. Mean HBsAg changes from baseline were -1.43, -2.18, and -0.71 log₁₀IU/ml at W12, W24, and FUW48, respectively. At W24, 15/48 (31.3%) patients met NA stopping criteria; 11/15 (73.3%) remained off NA by FUW48. One patient achieved functional cure at FUW48. Adverse events were consistent with known PegIFN-α2a safety profiles.

Conclusions:

Treatment with JNJ-3989 ± bersacapavir + NA and PegIFN-α2a was generally well tolerated. Most patients had pronounced HBsAg reductions from baseline, no additional benefit from PegIFN-α2a, and did not achieve functional cure.

Clinical Trials registration:

The study is registered at ClinicalTrials.gov (NCT04667104).

Impact and implications:

Previous studies with JNJ-73763989 (JNJ-3989) ± bersacapavir (JNJ-56136379) and nucleos(t)ide analogs (NAs) in patients with chronic hepatitis B (CHB) have demonstrated JNJ-3989 dose-dependent and robust reductions in viral markers; however, functional cure was only rarely achieved. The current study assessed whether the addition of pegylated interferon alpha-2a (PegIFN-α2a) to a JNJ-3989-based regimen after HBsAg levels were reduced would lead to further HBsAg declines and improved outcomes during off-treatment follow-up. Study results confirmed pronounced HBsAg reductions from baseline in virologically suppressed patients with HBeAg-positive or -negative CHB. However, the addition of PegIFN-α2a to JNJ-3989 ± bersacapavir and NA for the final 12 weeks of a 24-week treatment period did not appear to improve antiviral activity in the studied population. Studies in other CHB groups, including treatment-naïve, HBeAg-positive patients, could help elucidate whether this or other treatment regimens including JNJ-3989 and NA can lead to functional cure in a larger proportion of patients.

2025-03-01·GUT

Long-term hepatitis B surface antigen response after finite treatment of ARC-520 or JNJ-3989

Article

作者: Wooddell, Christine I ; Mak, Lung Yi ; Yuen, Man-Fung ; Lenz, Oliver ; Biermer, Michael ; Hamilton, James ; Seto, Wai-Kay ; Mao, Xianhua ; Schluep, Thomas ; Davis, Heather L

Background and aims:

RNA interference has been extensively explored in patients with chronic hepatitis B (CHB) infection. We aimed to characterise the long-term efficacy of small interfering RNA (siRNA) on hepatitis B surface antigen (HBsAg) suppression.

Methods:

We prospectively followed up participants with CHB who received siRNA, either ARC-520 or JNJ-73763989 (JNJ-3989), in combination with nucleoside analogue (NUC) in our centre. Participants enrolled included 15 receiving 4 monthly injections of ARC-520, 38 receiving 3 injections of JNJ-3989 at 1, 2 or 4 weekly intervals and 5 receiving placebo in previous clinical trials. Serial blood sampling was performed according to the original protocols and on completion every 24 weeks until last follow-up (LFU) with mean duration of 52.5 months.

Results:

Among the 53 NUC+siRNA-treated participants (mean age 46.8, baseline HBsAg 3.08 log, 83% previously on NUC, 34% hepatitis B e antigen+), the proportion of patients achieving HBsAg seroclearance or <100 IU/mL at LFU was 1.9% and 32.1%, respectively, compared with 0% and 0% for placebo. Among siRNA-recipients, 48.5% and 5.0% of those with HBsAg <100 IU/mL and >100 IU/mL at nadir or ≤24 weeks from last dose could maintain or achieve HBsAg <100 IU/mL at LFU, respectively. Compared with placebo recipients, siRNA-recipients demonstrated faster overall annual decline of HBsAg (0.08 vs 0.21 log IU/mL/year) contributed predominantly by changes in the first year. Age was negatively correlated with HBsAg reduction at LFU (r=−0.427, p=0.001).

Conclusion:

Short-duration siRNA treatment suppressed HBsAg expression with a prolonged effect for up to 6 years in some participants.

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的新闻（医药）

2026-01-22

·今日头条

2026乙肝新药迎来突破！临床治愈不再是梦，这些人群优先受益

近年来，乙肝治疗领域确实取得了一系列重要进展，特别是新型治疗药物的研发为临床治愈带来了新的希望。然而，医学进步需要客观、严谨地呈现，任何夸大宣传或误导性信息都可能对患者造成伤害。本文基于截至2026年1月的权威医学文献、临床试验数据和官方发布信息，系统梳理乙肝治疗的真实进展、临床治愈的现状与挑战、新药研发的客观情况，旨在帮助患者和家属科学认识当前治疗水平，避免不切实际的期望，合理规划治疗方案。需要特别强调的是：本文所有数据、信息均标注明确来源或说明假设条件，不夸大疗效，不虚构数据，不承诺无法确定的时间表。医学发展有其客观规律，新药研发、审批、上市、普及需要时间，患者应基于当前可及的治疗方案进行规范管理，而非盲目等待"突破性新药"。第一章：临床治愈——定义、现状与客观认知一、什么是乙肝临床治愈？医学定义：根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》和国内外肝病学共识，乙肝临床治愈（functional cure，也称功能性治愈）是指：停药后24周以上，乙肝表面抗原（HBsAg）持续阴性，HBV DNA检测不到，肝功能指标正常。需要澄清的关键点： 1. 不是病毒完全清除：临床治愈不等于病毒从体内彻底清除。肝细胞内的cccDNA（病毒复制模板）可能仍存在，但处于非活动状态，不会造成肝脏损伤。 2. 不是"根治"：医学上不使用"根治"这一表述，因为存在极低概率的远期复发风险（约1%-2%）。 3. 停药后需持续监测：达到临床治愈标准后，仍需定期复查（建议每6-12个月），监测HBsAg、HBV DNA和肝功能。临床意义：达到临床治愈后，患者可停止抗病毒治疗，肝硬化、肝癌的发生风险显著降低（接近健康人群水平），生活质量明显改善。这是目前乙肝治疗的最高目标，但并非所有患者都能实现。二、当前临床治愈的真实水平（截至2026年1月）现有治疗方案下的治愈率：目前临床实践中，主要采用核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦）联合或不联合聚乙二醇干扰素治疗。根据大规模临床研究和真实世界数据： - 总体人群：经现有方案治疗，停药后24周HBsAg清除率约5%-10%（不同研究数据略有差异） - 优势人群：对于基线HBsAg≤1500 IU/mL、HBeAg阴性、无肝硬化的患者，通过优化治疗（如延长干扰素疗程、个体化调整方案），临床治愈率可达15%-30% - 长期随访数据：停药后3-5年，维持临床治愈状态的比例约80%-90%，复发风险主要发生在停药后1年内重要提醒：上述数据基于严格筛选的患者群体、规范的治疗方案和长期随访。实际临床实践中，因患者依从性、个体差异等因素，真实世界的治愈率可能略低于研究数据。三、临床治愈的获益与局限主要获益： - 停止长期服药，减轻经济负担和心理压力 - 肝硬化、肝癌风险显著降低（非肝硬化患者肝癌年发生率从0.5%-1.0%降至接近健康人群水平） - 生活质量改善，社会心理负担减轻客观局限： - 并非所有患者都能达到：目前仍有约70%-90%的患者无法通过现有方案实现临床治愈 - 存在个体差异：年龄、性别、基因型、免疫状态等因素影响治疗效果 - 治疗过程可能伴随副作用：干扰素治疗可能出现流感样症状、骨髓抑制等不良反应 - 费用问题：部分治疗方案（如长期干扰素）费用较高，且医保报销比例因地区而异第二章：新药研发进展——客观现状与时间表一、新药研发的基本流程与时间周期从研发到上市的关键阶段： 1. 临床前研究（1-3年）：实验室研究、动物实验 2. I期临床试验（1-2年）：安全性、耐受性、药代动力学研究 3. II期临床试验（1-3年）：初步有效性、剂量探索 4. III期临床试验（2-4年）：大规模有效性、安全性验证 5. 上市申请与审批（0.5-2年）：向药监部门提交申请，等待审批 6. 上市后监测（持续）：IV期临床研究、真实世界数据收集关键事实：一个创新药从研发到上市，通常需要8-12年甚至更长时间，成功率不足10%。即使完成III期试验，仍有约20%的药物在审批阶段失败。二、当前在研乙肝新药的真实情况（截至2026年1月）以下信息基于公开的临床试验注册信息、学术会议摘要和药企官方发布，所有数据均为截至2026年1月的客观状态： 1. 小核酸药物（siRNA/ASO）代表药物：bepirovirsen（GSK836，葛兰素史克研发） - 研发阶段：已完成两项III期临床试验（B-Together和B-Well研究），计划2026年第一季度提交上市申请（注意：是"提交申请"，不是"获批上市"） - 作用机制：靶向HBV RNA，降低HBsAg水平 - 关键数据：2025年公布的IIb期研究显示，在HBsAg≤1000 IU/mL的优势人群中，24周治疗后的HBsAg清除率约9%-10%（停药后24周数据）。III期完整数据尚未在学术期刊发表，具体疗效和安全性需等待同行评审。 - 客观评估：该药是进展最快的在研新药之一，但2026年上市可能性极低（从提交申请到获批通常需6-12个月，且存在审批失败风险）。即使获批，初期可能仅限特定人群使用。其他siRNA药物：如VIR-2218、JNJ-3989等，多数处于II期或早期III期，2026年上市无望。 2. 口服表面抗原抑制剂代表药物：GST-HG131（广生堂研发） - 研发阶段：仅完成II期临床试验（2025年公布初步结果），计划2026年启动III期试验（注意：是"启动"，不是"完成"或"上市"） - 作用机制：口服小分子药物，降低HBsAg水平 - 关键数据：II期研究显示，12周治疗使HBsAg平均下降0.9 log IU/mL。该数据反映的是HBsAg下降幅度，而非临床治愈率。临床治愈需要停药后持续清除，而该研究尚未完成停药随访。 - 客观评估：该药处于相对早期阶段，从启动III期到完成、提交上市申请，通常需要2-3年。2026年上市完全不可能。其他类似药物：如GST-HG141、贺普拉肽等，均处于更早期阶段（I期或临床前）。 3. 衣壳抑制剂、免疫调节剂等 - 衣壳抑制剂（如ABI-H0731、JNJ-6379）：部分完成II期，但疗效数据有限，2026年上市可能性极低 - 治疗性疫苗：多数处于早期临床阶段，距离上市遥远 - 新型免疫检查点抑制剂：安全性问题尚未完全解决，研发进展缓慢三、关于"2026年新药上市"的客观判断核心结论： - 唯一可能提交上市申请：bepirovirsen（GSK836）计划2026年Q1提交申请，但获批时间不确定（可能2026年底或2027年） - 其他药物：所有其他在研药物（包括GST-HG131、siRNA药物等）2026年不可能上市，多数处于II期或更早阶段 - "多款新药上市"是虚假表述：截至2026年1月，没有任何一款在研乙肝新药获得上市批准，更不存在"多款同时上市"的情况重要提醒：药物研发存在高度不确定性。即使完成III期试验，也可能因安全性问题、疗效不足、审批标准变化等原因失败。患者应基于当前已上市的药物制定治疗计划，而非等待未确定的新药。第三章：医保政策与治疗费用——真实情况与合理预期一、2025-2026年乙肝药物医保现状 2025年国家医保目录（2026年1月1日执行）： - 新增药物：甲磺酸普雷福韦（新舒沐）被纳入，这是2025年唯一新增的乙肝抗病毒药物 - 已纳入药物：恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦等一线核苷（酸）类似物均已纳入，报销比例因地区而异（职工医保通常70%-85%） - 干扰素：聚乙二醇干扰素α-2a/2b在多数地区纳入医保，但报销比例可能低于口服药关键事实核查： - bepirovirsen、GST-HG131等新药：均未纳入2025年医保目录（因为它们尚未获批上市） - "已纳入乙类医保"是虚假表述：新药需先获批上市，再通过医保谈判程序（通常每年一次）才有可能纳入。文章将"未来可能纳入"表述为"已纳入"，严重误导读者 - 报销比例：不存在全国统一的"80%"标准。实际报销比例由各地医保政策决定，且新药纳入后需通过谈判确定支付标准二、新药纳入医保的时间表与不确定性医保纳入流程： 1. 药物获批上市（国家药监局批准） 2. 企业申请纳入医保目录（通常在每年7-8月） 3. 医保谈判（9-11月） 4. 谈判成功，次年1月1日执行客观评估： - 即使bepirovirsen2026年获批上市，最早也要2027年1月才能进入医保（如果谈判成功） - 其他在研药物因上市时间更晚，医保纳入时间更不确定 - 不存在"2026年新药就能医保报销"的情况三、治疗费用的合理预期当前可及方案的费用（以职工医保为例）： - 恩替卡韦/替诺福韦：每月费用约200-300元，医保报销后自付约50-100元 - 丙酚替诺福韦：每月费用约300-400元，医保报销后自付约100-150元 - 干扰素治疗：费用较高（每月1000-2000元），医保报销后自付比例因地区而异新药费用预期（如果未来上市）： - 创新药上市初期价格通常较高（可能每月数千元） - 即使纳入医保，自付部分可能仍高于现有药物 - 价格会随时间下降，但初期可及性有限建议：患者应基于当前可及、医保覆盖的治疗方案进行规划，而非寄希望于未确定的新药降价或医保覆盖。第四章：哪些患者可能从新治疗中获益？——科学评估而非简单分类一、影响治疗效果的客观因素根据现有临床研究和专家共识，以下因素可能影响临床治愈的可能性： 1. 基线HBsAg水平：HBsAg≤1500 IU/mL的患者，临床治愈率相对较高。这是目前最重要的预测因素。 2. HBeAg状态：HBeAg阴性患者（非活动性携带或治疗后血清学转换）的治愈率高于HBeAg阳性患者。 3. 肝脏基础：无肝硬化或代偿期肝硬化患者优于失代偿期肝硬化患者。 4. 年龄与免疫状态：年轻患者（<40岁）、免疫功能正常者可能获益更多。 5. 既往治疗反应：对核苷（酸）类似物治疗反应良好（HBV DNA持续检测不到）的患者，后续联合治疗可能更有效。重要提醒：上述因素是统计学趋势，而非绝对标准。个体差异很大，不能简单地对号入座。是否适合某种治疗方案，必须由肝病专科医生综合评估。二、关于"优势人群"的客观解读原文将患者分为"5类优势人群"并给出具体治愈率数据，这种表述存在严重问题：问题1：数据来源不明 - 文章声称"bepirovirsen优势患者治愈率25%""联合干扰素治愈率47%"，但这些数据缺乏任何公开发表的文献支持 - 已发表的IIb期研究显示，在严格筛选的HBsAg≤1000 IU/mL人群中，HBsAg清除率约9%-10%（停药后24周）。"25%"数据可能来自更早期的探索性研究，样本量小，不具代表性。 - "47%"这一数字完全虚构，没有任何研究报道过如此高的治愈率。问题2：分类过于简化 - 临床治愈受多因素影响，不能仅凭HBsAg水平或年龄简单分类 - 即使在同一"优势人群"中，个体差异仍很大 - 这种简化分类可能误导患者自我判断，忽视专业评估的重要性正确认知：不存在绝对的"优势人群"或"非优势人群"。每个患者都应接受个体化评估，由医生根据完整临床资料（病毒载量、肝功能、肝脏影像、既往治疗史等）制定方案。第五章：规范治疗的核心原则——避免误区，科学管理一、当前治疗的基本原则对于需要治疗的患者（符合抗病毒治疗指征）： 1. 首选一线核苷（酸）类似物：恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦是国内外指南推荐的一线治疗药物，能有效抑制病毒复制，延缓疾病进展。 2. 定期监测：每3-6个月复查HBV DNA、肝功能、HBsAg定量；每6-12个月做肝脏影像学检查（B超或FibroScan

2026-01-08

·小药说药

GSK乙肝候选药物Bepirovirsen在III期试验中证实潜力，为功能性治愈铺平道路

引言慢性乙型肝炎（CHB）影响着全球超过2.5亿人，是导致约56%肝癌病例的主要原因，长期以来一直缺乏能够实现功能性治愈的有限疗程疗法。近日，制药巨头葛兰素史克（GSK）宣布，其与Ionis Pharmaceuticals合作开发的反义寡核苷酸药物bepirovirsen，在一对备受瞩目的III期临床试验中取得了积极结果，达到了主要终点。这一成功为GSK向监管机构提交上市申请奠定了基础，有望为CHB治疗带来变革性突破。关键临床试验结果 GSK在两项名为B-Well 1和B-Well 2的III期研究中评估了bepirovirsen，这些研究涉及29个国家的超过1800名CHB患者。试验达到了主要终点，证明在基线乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平低于3000 IU/ml的患者中，bepirovirsen联合当前核苷（酸）类似物标准治疗相比单独使用标准治疗，实现了统计学意义显著且具有临床意义的功能性治愈率提升。在这两项研究中，“功能性治愈”被定义为治疗结束后至少24周内，实现HBsAg消失和HBV DNA检测不到。GSK指出，结果在所有分级终点上均具有统计学意义，特别是在HBsAg低于1000 IU/ml的患者亚组中“显示出更大的效应”。研究“显示出可接受的安全性和耐受性特征，与其他研究中报告的一致”。GSK计划将详细数据留待即将召开的学术会议公布，并计划在今年第一季度向监管机构提交批准申请。药物机制与战略意义 Bepirovirsen是一种旨在通过减少乙型肝炎病毒复制、抑制HBsAg并刺激免疫系统来有效治疗CHB的药物。如果成功获批，bepirovirsen——这款GSK于2019年以2500万美元首付款从Ionis许可获得的药物——可能成为“CHB的首个有限、六个月疗程的治疗选择，并作为未来序贯治疗策略的基石”。 GSK首席科学官Tony Wood博士表示：“Bepirovirsen有潜力通过实现显著的功能性治愈率来改变CHB患者的治疗目标——这是该疾病的首次突破。”GSK在一年前因数据不佳而终止了另一款功能性治愈候选药物（治疗性疫苗GSK3528869）的研发。除了bepirovirsen，GSK在CHB领域还有多款资产处于临床开发阶段，包括靶向乙肝病毒的siRNA药物GSK5637608、PAPD5/PAPD7抑制剂GSK3965193以及TLR8激动剂GSK5251738。展望 Bepirovirsen III期试验的成功，标志着全球在追求乙型肝炎功能性治愈的道路上迈出了关键一步。其有限疗程的治疗模式若获批准，将显著减轻患者长期治疗和监测的负担，并可能改变疾病的自然进程。业界将密切关注其监管审评进展以及未来作为联合疗法基石的潜力，这为最终攻克慢性乙型肝炎带来了新的希望。参考资料： Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2026-01-08

·FutureMeds Finder 愈见未来

乙肝可治愈了？治疗或迎来“新纪元”

参加新药临床您必须知道的几件事 2026年1月7日，全球肝病治疗领域迎来一声惊雷：葛兰素史克（GSK）与Ionis公司联合宣布，其反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen在两项关键Ⅲ期临床试验中取得“成功”，并计划于本季度提交上市申请。这款被寄予厚望的药物，目标直指“乙肝功能性治愈”——即实现停药后持久的乙肝表面抗原（HBsAg）清除与病毒学抑制。这不仅标志着首个有望获批的乙肝功能性治愈疗法呼之欲出，更如同一束强光，照亮了长期被“无法根治”阴霾笼罩的数亿患者前路，宣告一场针对乙肝的“治疗革命”已全面进入高潮。巨大未竟需求：市场蓝海下的治疗困境慢性乙型肝炎（CHB）是全球最严峻的公共卫生挑战之一。据世界卫生组织《2024年全球肝炎报告》数据，2022年全球慢性HBV感染者高达2.54亿，每年因此导致的死亡人数约110万，其中83%归因于乙肝。中国承载了全球约三分之一的疾病负担，现有慢性感染者约7500万，其中需治疗者约2000-3000万。与之对应的是巨大的市场潜力和远未被满足的临床需求。据西部证券预测，中国乙肝抗病毒药物市场规模预计将从2023年的24.3亿元，飙升至2030年的723.3亿元。然而，过去数十年，乙肝治疗始终在“抑制”而非“清除”的层面徘徊。现有主流疗法——核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、丙酚替诺福韦）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα），均存在显著局限。前者虽能强效抑制病毒复制、口服方便，但难以清除肝细胞核内顽固的病毒“储存库”cccDNA，患者多需终身服药，且表面抗原清除率极低；后者虽有固定疗程和更高的表面抗原清除潜力，但副作用大、应答率有限，适用人群较窄。即便两者联合，也仅能将部分优势患者的临床治愈率提升至30%左右。因此，开发能够高效、安全实现“临床治愈”的新疗法，成为全球科研与医药产业攻坚的终极目标。新疗法竞逐：多机制并进，直击治愈核心为实现临床治愈，科研界将目光投向病毒生命周期的关键环节，旨在直接、深度地抑制病毒抗原产生，并唤醒宿主免疫。目前，三大主流创新机制药物已进入临床后期，竞相争艳： 1. 衣壳抑制剂：阻断病毒组装与复制衣壳抑制剂通过干扰乙肝病毒核心蛋白的正常组装，破坏病毒复制必需的“装配线”。该方法不仅能强力抑制HBV DNA，还能减少新的cccDNA形成，从源头遏制病毒库的补充。尽管全球尚无该类药物上市，但竞争已趋白热化。中国药企表现突出：东阳光药的甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂的奈瑞可韦（GST-HG141）以及挚盟医药的ZM-H1505R均已进入Ⅲ期临床。国际方面，Aligos公司的ALG-000184在2025年亚太肝病研究学会（APASL）年会上公布的Ⅱ期数据显示，其单药治疗96周能实现持续、显著的病毒抑制且无病毒突破，展现了作为有限疗程疗法组成部分的巨大潜力。 2. 小核酸疗法：从基因源头“静默”病毒这类疗法被誉为“基因剪刀”，通过靶向并降解病毒的mRNA，在转录后水平上全面抑制包括HBsAg在内的所有病毒蛋白合成。反义寡核苷酸（ASO）：以此次迎来突破的Bepirovirsen为代表。其长期随访数据显示，获得HBsAg清除超过6个月的患者能长期维持治愈状态，为持久疗效提供了关键证据。更令人振奋的是，我国浩博医药开发的AHB-137，在Ⅱa期研究中作为单药治疗，在基线HBsAg中低水平的患者中实现了30%的临床治愈率，且停药后应答持久，展示了“单药基石”的潜力，其Ⅲ期研究已于2025年底完成入组。小干扰RNA（siRNA）：通过长效递送技术实现数月一次给药，极大提升便利性。国际管线中VIR-2218、JNJ-3989等进展迅速。国内方面，恒瑞医药的HRS-5635已获国家药监局药品审评中心（CDE）纳入拟突破性治疗品种；瑞博生物的RBD1016全球Ⅱ期试验即将完成，跻身国际第一梯队。 3. HBsAg抑制剂：卸载免疫系统的“刹车” 高水平HBsAg被认为是导致患者免疫系统“耗竭”无法清除病毒的关键。这类药物旨在直接阻断HBsAg的分泌。其中，口服HBsAg抑制剂的突破尤为亮眼。广生堂的GST-HG131是全球首个完成Ⅱ期临床研究的口服HBsAg抑制剂，数据显示治疗12周即可使76.5%的患者HBsAg降至100 IU/mL以下，已被纳入突破性治疗品种。此外，中和抗体等生物制剂也在探索中，如星曜坤泽的HT-102（全人源中和抗体），在联合其siRNA药物HT-101的早期研究中展现出卓越的协同效应与安全性。总结可以预见，随着更多Ⅲ期临床数据的读出和药物的陆续上市，一个乙肝“临床治愈”可及的新时代，正以前所未有的速度向我们走来。扫码了解更多详情往期推荐药研快讯关于我们 FutureMeds Finder 以科技助力每一位患者，在关键时刻，为您点亮前行的方向。如果您正在寻找新的治疗希望，却苦于信息不全、选择困难或流程陌生，可以扫描下方二维码，即刻与我们联系。

临床3期寡核苷酸信使RNA临床失败

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03982186 (REEF-1, Pubmed \| JHEP Rep)	临床2期	慢性乙型肝炎 HBsAg \| HBx protein open reading frame \| HBV RNAs	479	JNJ-3989 + nucleos(t)ide analogue (NA)	鏇範齋簾醖築構壓艱壓(鑰簾憲醖鹽襯鬱鏇鹹壓) = 醖壓糧鹹範餘鑰齋願觸齋憲顧構艱獵醖壓鏇遞 (膚糧壓鏇獵窪襯繭鏇鑰 ) 更多	积极	2025-12-01
NCT04439539 (REEF-IT, Pubmed \| Gut)	临床2期	慢性乙型肝炎	54	JNJ-3989+NA±bersacapavir+PegIFN-α2a	蓋範窪膚鏇衊獵願願壓(鏇鑰膚淵選簾繭遞繭鹽) = 觸衊鬱衊膚網積製艱鑰鑰遞鬱夢鑰糧夢鹽醖夢 (觸製簾鑰構鬱窪醖築遞 ) 更多	积极	2025-11-04
NCT04667104 (PENGUIN, Pubmed \| JHEP Rep)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989 ± bersacapavir + NA + PegIFN-α2a (HBeAg-positive + HBeAg-negative)	築鹹遞顧願壓積顧願願(夢廠廠顧膚遞繭網醖膚) = 繭糧觸積積構糧襯夢衊範餘積膚積範壓遞範艱 (範鏇艱衊淵鹽製廠齋憲 )	不佳	2025-10-01
NCT05275023 (OCTOPUS-1, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	37	JNJ-73763989 (JNJ-3989)+Nivolumab (JNJ-73763989 (JNJ-3989) + Nivolumab (1 Infusion) + NA)	淵網製衊衊鑰願窪築範 = 獵齋鹹夢鹹憲糧顧鑰壓衊築製壓鏇觸選選築壓 (築繭網齋簾鏇簾願淵膚, 願鹽觸範廠積廠鬱壓醖 ~ 襯憲餘醖糧鹹選繭觸築) 更多	-	2025-02-10
				Nivolumab+JNJ-3989 (JNJ-3989 + Nivolumab (3 Infusions) + NA)	淵網製衊衊鑰願窪築範 = 鹹觸襯醖鹹製淵窪遞醖衊築製壓鏇觸選選築壓 (築繭網齋簾鏇簾願淵膚, 鏇憲簾築網壓蓋構願遞 ~ 簾餘顧壓夢齋構艱鹹壓) 更多
NCT04129554 (REEF-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	130	JNJ-73763989+JNJ-56136379 (Arm 1: JNJ-73763989 (200 Milligrams [mg])+JNJ-56136379 (250 mg)+NA)	夢觸蓋衊艱構憲鑰鏇餘 = 顧積壓廠網製壓築蓋淵網鹽襯艱觸遞構選網範 (築鑰壓醖淵夢衊範築襯, 窪簾鬱襯鹽鏇齋選鬱遞 ~ 憲憲膚衊醖壓齋壓憲遞) 更多	-	2024-07-31
				Nucleos(t)Ide Analog (Arm 2: Nucleos(t)Ide Analog (NA))	夢觸蓋衊艱構憲鑰鏇餘 = 壓積鬱範範鹹襯觸襯觸網鹽襯艱觸遞構選網範 (築鑰壓醖淵夢衊範築襯, 蓋簾窪鹽顧鏇鬱夢艱糧 ~ 觸範憲積選範獵膚顧襯) 更多
NCT04667104 (PENGUIN, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989+PegIFN-alpha2a+JNJ-6379 (TP 2:JNJ-3989 200 mg+JNJ-6379 250 mg+PegIFN-alpha2a 180 mcg+NA)	積憲窪繭膚鹽憲壓齋鹹 = 鏇簾餘壓糧積襯構願淵鹽積鏇憲獵選繭餘鹽艱 (築鬱製糧繭夢壓蓋糧願, 醖選網積衊糧鏇築糧願 ~ 糧夢範膚選範築衊製鹽) 更多	-	2024-07-03
				JNJ-73763989+JNJ-56136379 (TP 1:JNJ-73763989 200 mg+JNJ-56136379 250 mg+NA)	糧遞遞鹽遞簾醖膚壓獵 = 壓艱願鑰築構鏇網膚鹽顧餘憲製選遞齋夢膚積 (鹹鏇膚觸衊鹹壓構淵襯, 鹹窪艱糧齋願壓糧網築 ~ 鬱鏇願顧鬱襯積簾獵願) 更多
NCT04129554 (REEF-2, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 Hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative \| HBsAg	130	JNJ-73763989-6JNJ-56136379	構顧構鏇夢製獵膚遞觸(範顧顧鹽鹹餘鬱餘壓築) = 鬱繭願選範築鏇遞顧蓋積艱襯窪糧憲齋鹹窪鹹 (壓顧齋繭獵遞衊觸製襯 ) 更多	不佳	2024-04-05
				Placebos for JNJ-3989 and JNJ-6379 + active NA	構顧構鏇夢製獵膚遞觸(範顧顧鹽鹹餘鬱餘壓築) = 範夢範淵糧鹹獵構顧衊積艱襯窪糧憲齋鹹窪鹹 (壓顧齋繭獵遞衊觸製襯 ) 更多
NCT05005507 (PENGUIN-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	1	Nucleos(t)Ide Analog (NA)+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a	壓築鏇襯鹹齋製鬱蓋積 = 鬱鹽遞醖鹽夢淵遞衊壓繭觸窪夢餘構構膚願構 (觸餘窪網齋遞淵淵鏇鑰, 鹽夢鹹遞遞壓窪製艱鹹 ~ 壓鏇夢蓋遞繭願襯鬱淵) 更多	-	2024-03-06
NCT04585789 (INSIGHT, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	24	NA+TAF+JNJ-3989+PegIFN-alpha-2a+JNJ-6379+ETV (Panel 1)	鏇憲醖憲鬱齋顧製壓鹹(廠蓋製鑰築夢廠餘壓鹽) = 夢窪憲壓願構築鬱築廠鏇憲艱夢淵壓糧鏇網製 (遞鏇選築窪選獵廠網餘, 齋選獵壓廠憲觸淵築襯 ~ 夢積衊製糧淵蓋網衊遞) 更多	-	2024-03-05
				PegIN-alpha2a+TAF+JNJ-3989+PegIFN-alpha-2a+JNJ-6379+ETV (Panel 2)	鏇憲醖憲鬱齋顧製壓鹹(廠蓋製鑰築夢廠餘壓鹽) = 夢憲鹹醖繭築簾遞窪糧鏇憲艱夢淵壓糧鏇網製 (遞鏇選築窪選獵廠網餘, 醖淵顧鹽願製壓願廠鏇 ~ 淵糧構憲廠網淵築齋鬱) 更多
NCT03982186 (REEF-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎一线	470	JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 40 mg group)	餘餘鬱築簾淵築膚網顧(廠鬱衊網醖鹽網艱鹹獵) = 範醖網淵餘鹹遞壓鹽齋糧選壓襯蓋襯艱衊襯廠 (積窪願獵糧膚鹽窪憲積, 2 ~ 11)	积极	2023-07-10
				JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 100 mg group)	餘餘鬱築簾淵築膚網顧(廠鬱衊網醖鹽網艱鹹獵) = 簾鑰蓋構齋鹹鹽鑰築蓋糧選壓襯蓋襯艱衊襯廠 (積窪願獵糧膚鹽窪憲積, 10 ~ 24)