A Phase 2b, Multi-centre, Randomized, Partially Placebo-controlled, Double-blind Study to Investigate the Safety and Efficacy of Sequential Therapy With Daplusiran/Tomligisiran Followed by Bepirovirsen in Participants With Chronic Hepatitis B Virus on Background Nucleos(t)Ide Analogue Therapy (B-United)

The study is intended to evaluate the efficacy and safety of 2 different doses of DAP/TOM followed by bepirovirsen in participants living with CHB on standard of care nucleos(t)ide analogue (NA) therapy. The study also aims to identify an optimal dose of DAP/TOM for sequenced therapy with bepirovirsen for further clinical development and to assess the contribution of DAP/TOM to the sequential regimen.

开始日期2024-11-25

申办/合作机构

GSK Plc

NCT05275023 / Completed临床2期

A Phase 2 Open-label Trial to Evaluate Safety, Efficacy, Tolerability, and Pharmacodynamics of a Combination of JNJ-73763989, Nucleos(t)Ide Analogs, and a PD-1 Inhibitor in Chronic Hepatitis B Patients

The purpose of this study is to evaluate efficacy of the study intervention, based on hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels at follow-up (FU) Week 24.

开始日期2022-06-30

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

CTR20210504 / Terminated临床2期

一项在乙型和丁型肝炎病毒合并感染的受试者中评估JNJ-73763989联合核苷（酸）类似物的疗效、安全性和药代动力学的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、延时活性治疗研究

评价JNJ-3989+NA方案与NA单药相比，对于HDV的治疗期间疗效。

开始日期2022-03-22

申办/合作机构

Catalent CTS LLC

[+6]

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的文献（医药）

2023-09-01·The lancet. Gastroenterology & hepatology

Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial

Article

BACKGROUND:

JNJ-73763989 (JNJ-3989), a small interfering RNA, targets all hepatitis B virus (HBV) RNAs, reducing all HBV proteins. JNJ-56136379 (JNJ-6379; also known as bersacapavir), a capsid assembly modulator, inhibits HBV replication. We aimed to evaluate the efficacy (ie, antiviral activity) and safety of these therapeutics in combination with nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B.

METHODS:

The REEF-1 multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b study was done at 108 hospitals or outpatient centres across 19 countries in Asia, Europe, and North and South America. We included patients aged 18-65 years with chronic hepatitis B (defined as HBsAg positivity at screening and at least 6 months before screening or alternative markers of chronicity [eg, HBV DNA]), including those not currently treated, virologically suppressed, HBeAg positive, and HBeAg negative. Patients were randomly assigned (1:1:2:2:2:2) via permuted block randomisation according to a computer-generated schedule to receive oral nucleos(t)ide analogues once per day plus placebo (control group); oral JNJ-6379 250 mg daily plus nucleos(t)ide analogues (JNJ-6379 dual group); nucleos(t)ide analogues plus subcutaneously injected JNJ-3989 at doses of 40 mg (JNJ-3989 dual 40 mg group), 100 mg (JNJ-3989 dual 100 mg group), or 200 mg (JNJ-3989 dual 200 mg group) every 4 weeks; or JNJ-6379 250 mg plus JNJ-3989 100 mg every 4 weeks plus nucleos(t)ide analogues (triple group) for 48 weeks followed by a follow-up phase. An interactive web response system provided concealed treatment allocation, and investigators remained masked to the intervention groups until the primary analysis at week 48. The primary endpoint was the proportion of patients meeting predefined nucleos(t)ide analogue-stopping criteria (alanine aminotransferase <3 × upper limit of normal, HBV DNA below the lower limit of quantitation, HBeAg negative, and HBsAg <10 IU/mL) at week 48. All patients who received at least one dose of study drug were included in the analysis population used for primary efficacy assessment, excluding those who withdrew because of COVID-19-related reasons, withdrew before week 44, or had no efficacy data (ie, the modified intention-to-treat population). Safety was assessed in all participants who received at least one dose of study drugs. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03982186. The study has been completed.

FINDINGS:

Between Aug 1, 2019, and April 26, 2022, 470 patients (310 [66%] male and 244 [52%] White) were randomly assigned: 45 to the control group, 48 to the JNJ-6379 dual group, 93 to the JNJ-3989 dual 40 mg group, 93 to the JNJ-3989 dual 100 mg group, 96 to the JNJ-3989 dual 200 mg group, and 95 to the triple group. At week 48, five (5%; 90% CI 2-11) of 91 patients in the JNJ-3989 dual 40 mg group, 15 (16%; 10-24) of 92 in the JNJ-3989 dual 100 mg group, 18 (19%; 13-27) of 94 in the JNJ-3989 dual 200 mg group, eight (9%; 4-15) of 94 in the triple group, and one (2%; 0-10) of 45 in the control group met nucleos(t)ide analogue stopping criteria. No patients in the JNJ-6379 dual group met stopping criteria. 38 (81%) patients who met nucleos(t)ide analogue-stopping criteria at week 48 were virologically suppressed and HBeAg negative at baseline. Ten (2%) of 470 patients had serious adverse events during the treatment phase, and two patients (one each from the JNJ-3989 dual 200 mg group [exercise-related rhabdomyolysis] and the triple group [increase in ALT or AST]) had serious adverse events related to study treatment. During follow-up, 12 (3%) of 460 patients had a serious adverse event; one (<1%), a gastric ulcer, was considered to be related to nucleos(t)ide analogues and occurred in a patient from the JNJ-3989 dual 200 mg group. 29 (6%) of 460 patients in the treatment phase and in ten (2%) of 460 patients in the follow-up phase had grade 3 or 4 adverse events. Five (1%) of 470 patients discontinued treatment due to adverse events, and there were no deaths.

INTERPRETATION:

Although treatment with JNJ-3989 led to a dose-dependent response for meeting nucleos(t)ide analogue-stopping criteria, it rarely led to HBsAg seroclearance. However, most patients treated with JNJ-3989 had clinically meaningful reductions in HBsAg that might contribute to a liver environment conducive to better immune control and, in turn, might improve the response to immune-modulating therapies.

FUNDING:

Janssen Research and Development.

2023-06-01·Journal of clinical pharmacology

Pharmacokinetics of JNJ‐73763989 and JNJ‐56136379 (Bersacapavir) in Participants With Moderate Hepatic Impairment

Article

作者: Ediage, Emmanuel Njumbe ; Palmer, Martyn ; Biermer, Michael ; Halabi, Atef ; Nangosyah, Julius ; Guinard‐Azadian, Carine ; Kowalik, Monika ; Verboven, Peter ; Sanga, Madhu ; Snoeys, Jan ; Kakuda, Thomas N. ; Hillewaert, Vera ; Klein, Gernot ; Nedoschinsky, Katja ; Goris, Ivo

Abstract:

JNJ‐73763989 is comprised of 2 short interfering RNAs (siRNAs), JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924, that target hepatitis B virus (HBV) mRNAs for degradation, thereby inhibiting HBV replication. JNJ‐56136379 is a capsid assembly modulator that inhibits HBV replication by inducing the formation of empty capsids (CAM‐E). In 2 phase 1, open‐label, non‐randomized, single‐center studies, the single‐dose pharmacokinetics, safety, and tolerability of JNJ‐73763989 or JNJ‐56136379 were assessed in participants with moderate hepatic impairment (Child–Pugh Class B) versus participants with normal liver function. Participants in both studies received a single subcutaneous dose of JNJ‐73763989 200 mg or oral JNJ‐56136379 250 mg, followed by an evaluation of plasma pharmacokinetic parameters and safety assessments. Plasma exposure to JNJ‐73763976, JNJ‐73763924, and JNJ‐56136379 was 1.3‐ to 1.4‐, 1.8‐ to 2.2‐, and 1.1‐ to 1.3‐fold higher in participants with moderate hepatic impairment versus participants with normal liver function; however, these increases were not considered clinically relevant. Both drugs were well tolerated and safe, with 7 (21.9%) participants experiencing 1 or more treatment‐emergent adverse events, 3 of which were related to JNJ‐56136379. Overall, the plasma exposures of JNJ‐73763989 and JNJ‐56136379 were higher in participants with moderate hepatic impairment, but both were well tolerated. Further studies are needed to evaluate the effect of hepatic impairment under multiple‐dose administration.

2023-02-01·Clinical pharmacology in drug development

Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the siRNA JNJ‐73763989 in Healthy Chinese Adult Participants

Article

作者: Zhang, Danning ; Wang, Liqun ; Jiang, Yanxin ; Zhang, Yu ; Ji, Jia ; Biermer, Michael ; Ediage, Emmanuel Njumbe ; Kakuda, Thomas N. ; Zhang, Yanqing ; Chen, Qiaoqiao ; Niu, Xiaoye ; Wu, Xiaoyun ; Miao, Yongqing ; Li, Haiyan

Abstract:

JNJ‐73763989, composed of the 2 short‐interfering RNA triggers JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924, targets all hepatitis B virus messenger RNAs, thereby reducing all viral proteins. In this phase 1, single‐site, open‐label, parallel‐group, randomized study, participants were given 1 subcutaneous injection of JNJ‐73763989 (100 or 200 mg) to investigate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of JNJ‐73763989 in healthy Chinese adult participants. Plasma and urine pharmacokinetic parameters were determined for each trigger up to 48 hours after dosing. Eighteen participants, 9 per dose group, were enrolled. The median age and weight were 33.0 years and 73.65 kg; 83.3% were male. Exposure of both triggers increased dose proportionally. Median time to maximum concentration ranged from 6.0 to 10.0 hours, and mean elimination half‐life ranged from 4.5 to 4.8 hours across both triggers and doses. Mean urinary excretion for JNJ‐73763976 and JNJ‐73763924 ranged from 17.7% to 19.4% and 13.1% to 13.2% for the 100‐ and 200‐mg dose groups, respectively. All treatment‐emergent adverse events (AEs) were mild and resolved by study end, and no AEs or serious AEs resulted in premature study discontinuation or death. Overall, the pharmacokinetics of JNJ‐73763989 in healthy Chinese participants were consistent with previous studies, and JNJ‐73763989 was generally safe and well tolerated after a single dose.

项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的新闻（医药）

2024-10-04

·药智网

RNA疗法，或将终结“乙肝”市场

近年来，随着“临床治愈”概念的普及，乙肝的临床治疗愿景正在发生变化，而更重要的是，对于乙肝新药研发企业而言，“完全治愈”或许已不再是终极追求。 2015年我国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出“临床治愈”概念，而2022版的《慢性乙型肝炎防治指南》也进一步明确，对于部分适合条件的慢性乙肝患者，应追求临床治愈。 2023年11月17日，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到2025年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。 2024年7月，国家卫生健康委医院管理研究所公布23个省份的35家医院作为第一批规范单位，并确定147家医院为第一批项目培育单位，表现出乙肝“临床治愈”门诊的重大建设意义。很明显，无论是理念宣传，还是相关基础建设，“临床治愈”都正在成为现阶段乙肝治疗的终极追求。但为何，明明乙肝“临床治愈”无法从根本上消除乙肝患者肝癌化的风险，却仍能有如此地位，对于患者与新药研发企业而言，“临床治愈”又到底意味着什么？从“部分治愈”到“临床治愈” 其实，原则上，乙肝应该是病毒领域机制最复杂的疾病，之所以发现近60年仍无法被攻克，其主要是病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除常规中心原则下转录为RNA、形成病毒蛋白的同时，还能通过前体RNA逆转录形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染。数据来源：公开数据整理巨量的病毒颗粒，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。而对于乙肝病毒治疗，早年间虽无法从致病机制上达到治愈的目的，但通过控制乙肝病毒的复制，临床上也基本能达到乙肝的“部分治愈”。以恩替卡韦、替诺福韦为代表的病毒抑制疗法是该阶段“病毒欺骗”理念的重要代表，作为一种核苷酸类似物，其可以在乙肝病毒逆转录酶蛋白的过程中，替代核苷酸，导致乙肝DNA发生错误，继而中断其复制过程。但是，由于核苷类药物只能作用于逆转录阶段，虽能促进部分乙肝患者出现HBsAg的丢失，却存在着四大核心弊端： 1.患者需要长期服药，断药复阳概率大。 2.无法清除肝内cccDNA与HBV DNA，肝癌的发生风险并未完全消除。 3.临床治愈效果有限，单用NAs治疗实现HBsAg清除率仅为0~3%/年。 4.治疗存在优势人群，即HBsAg水平＞1500IU/ml患者不适用。后续，随着干扰素在乙肝治疗作用被发掘，临床上主流的治疗方案也逐渐从单药治疗，转向了联合治疗，最显著的代表即核苷类药物+干扰素。但其总体治愈率也仅有30%-50%，且随着HBsAg水平上升，其临床治愈率也呈反向下降趋势。因此，对于乙肝的临床治愈，在原有“NAs+干扰素”联合治疗的基础上，临床上迫切需要一种能弥补上述局限性的全新疗法，即 1.可以适用于HBsAg高水平患者（大于1500IU/ml）； 2.临床治愈率远高于现有30%—50%水平； 3.作用机制上能清除cccDNA，将肝癌风险降至0； 4.不需要长期服药，患者顺应性较高；小核酸领域的ASO与RNAi就是现阶段最受期待的创新疗法之一，也被誉为乙肝最有希望实现“功能性治愈”的疗法。创新疗法丛生， “RNA疗法”引领未来在专业领域上来讲，乙肝的真正治愈可以分为两种，即临床治愈与完全治愈。临床治愈，是指治疗后的HBsAg检测阴性，血中HBV-DNA消失，即以临床症状消失、肝功能正常为主要目的。完全治愈，则是指HBsAg检测阴性的同时，血与肝脏中的HBV-DNA消失，能清除肝脏中的共价闭合环状DNA（cccDNA），使乙肝患者肝癌风险降低至0。以目前的研究水平，乙肝的“完全治愈”还无法实现，但针对不同的临床期许（HBsAg高水平适用、高临床治愈率，能清除cccDNA等），临床上已有超过200余款乙肝新药正在抓紧推进，现阶段乙肝适应症新药主要分为直接抗病毒药物、间接抗病毒药物与其他三类。数据来源：临床肝胆病杂志-雨露肝霖其中，直接抗病毒药物作为乙肝治疗的主力，目前主要研究方向集中在病毒进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰剂与基因治疗等方向，衣壳抑制剂与RNA干扰疗法占比最大，是海内外药企研发的主要突破方向。数据来源：临床肝胆病杂志-雨露肝霖衣壳抑制剂：其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，临床作用上与当初早年间的核苷类似物类似，但其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。从目前新药研发格局上看，衣壳抑制剂是毫无疑问的乙肝新药集中地，且绝大多数研究进度靠前的管线均来自国内，比如东阳光的甲磺酸莫非赛定、齐鲁制药的QL-007、药明康德与广生堂的GST-HG141等。数据来源：药智数据、公开数据整理但是，衣壳抑制剂由于本身作用机制的原因，导致其虽具有一定临床优势，却也存在较大的弊端，即无法实现表面抗原转阴。以甲磺酸莫非赛定（GLS4）为例，其Ⅱ期结果中，虽然其联合恩替卡韦在降低HBV DNA、pgRNA、HBsAg和HBeAg的幅度显著优于恩替卡韦单药，但其HBsAg下降方面相比恩替卡韦单药却并无优势。而恰好，判断一款药物在治愈HBV上是否有潜力，能否有效降低HBsAg正是关键，这也就导致绝大部分衣壳抑制剂新药现如今尴尬的研发局面。不过，另一款来自Aligos的新型衣壳抑制剂ALG-000184，其最新研究结果显示，其不仅能实现HBV DNA和RNA水平的有效下降，在HBsAg的水平降低上也显示出一定的疗效，甚至还可能存在降低cccDNA水平，或许是去除整合HBV DNA的作用。这也侧面证明，核衣壳抑制剂对病毒的抑制可能是多种机制共同作用的结果，随着更多作用机制的探索与发现，领域内新药或还需迭代升级。 RNA干扰疗法：相较衣壳抑制剂而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。是目前有望在临床实践中实现“功能性治愈”的疗法。数据来源：药智数据、公开数据整理并且，RNA干扰疗法也是现阶段乙肝直接抗病毒疗法中研究数量仅次于衣壳抑制剂的存在，粗略统计，全球约有17款重点管线涉及，其中腾盛博药的VIR-2218、GSK的JNJ3989既是领域内研究进展最快的企业，也是国内唯二获得突破性疗法的产品。 2023年欧肝会上，VIR-2218公布的II期临床数据显示，VIR-2218联合干扰素48周时，表面抗原转阴且表面抗体阳性的比例为30%，停止24周的HBsAg清除率仍有15%左右，也就是功能性治愈比例为15%。并且治疗结束时anti-HBs水平〉500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除。虽然上述数据已是目前RNAi治疗乙肝的最优数据，但较少能实现HBsAg清除仍困扰着领域发展，目前联合疗法之后的鸡尾酒疗法或将成为突破的关键，也是目前乙肝新药领域最有希望实现真正意义上的“功能性治愈”的领域。结语其实，对于乙肝的创新疗法而言，除了衣壳抑制剂与RNA干扰疗法外，领域内还有不少创新疗法在研，就现阶段而言，谁也没法确定乙肝的终结者会是谁。但可以确定的是，未来5-10年内，随着RNAi、ASO等治愈性疗法接连上市，加之婴儿乙肝疫苗的普及率上升，乙肝患者的数量与严重程度一定会呈反向下降。这对于相关医药企业来讲，或许并非一件好事，而更关键的是，那些以乙肝“完全治愈”为目标的企业还能剩下多少意义？或许，期望中的“完全治愈”疗法，永远不会到来。声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

寡核苷酸信使RNA核酸药物临床研究

2024-09-12

·CPHI制药在线

乙肝治愈—ASO和siRNA药物孰高孰低？

关注并星标CPHI制药在线全球约有 3.54 亿人长期感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），而全球肝病相关死亡的主要原因就是HBV 感染，每年约 80 万人死于 HBV 感染相关疾病，如不进行干预，预计到2035 年因HBV 感染导致的死亡人数将达到114 万的峰值。中国有超过 80% 的原发性肝癌与 HBV 感染相关。即使乙肝疫苗的有效应用大大减少了新发病例，但根据 2010 年-2022 年统计数据，全国乙肝每年新发人数仍然在 90 万～100 万。慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B，CHB）是严重危害全球人民健康的重大公共卫生难题，有效彻底地治疗 CHB 对于目前存量巨大的 CHB 患者也仍具有十分重要地意义。 CHB 的治疗结局主要分为病毒学抑制、部分治愈、功能性治愈（临床治愈）及完全治愈。目前普遍认为共价闭合环状 DNA（covalently closedcircularDNA, cccDNA）及宿主基因组中整合的HBV DNA 是实现 CHB 治愈的最后突破点及难点。基于CHB 的治疗现状，治疗目标已不断趋向于临床治愈，完全治愈目前还很难实现。临床治愈（功能性/免疫学治愈）是指血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05 IU/mL）且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。药物治疗后HBsAg转阴率和停药至少6个月(24周)后清除率是评价乙肝药物重要指标。核苷类药物（NA）虽然可以促进部分乙肝患者出现HBsAg 的丢失，但在大部分患者仍需要长期治疗，且由于 HBV DNA 的整合及 cccDNA 并未清除，肝癌的发生风险并未完全消除。聚乙二醇干扰素α（PEGylated interferon α, PegIFNα）HBsAg 清除和血清学转换发生率仅 3%～8%。PegIFNα单药治疗 CHB 患者的总体疗效仍差强人意。一项TDF 联用干扰素试验表明，9%的患者实现HBsAg 消失，显著高于单药治疗。在 NA 联合PegIFNα治疗的部分优势人群中（条件之一是HBsAg≤1500 IU/ml的低基线人群，包括NA经治优势人群、非活动性HBsAg携带状态人群以及慢乙肝儿童），临床治愈率可达到 30%～50%，如中国开展的珠峰项目结果。对于HBsAg>1500 IU/ml人群，PEG IFNα单药或联用NA难以实现治愈。疾病人群复杂、乙肝病人肝状态的异质性、不同个体药物响应差异大，乙肝新型治疗药物进展缓慢，乙肝功能治愈道阻且艰，机遇与挑战并存。针对乙肝治疗的很多在研新靶点药物临床进展受阻，纷纷遭弃或中止研发。ASO（反义寡核苷酸）和siRNA（小干扰RNA）药物被认为是能实现功能治愈的最有希望的药物，临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。Bepirovirsen成为第一个且唯一一个进入临床三期实现功能治愈的新型乙肝药物。另外从近几年行业内关于ASO和siRNA抗乙肝药物一些事件可见端倪。 2021年12月13日，Arbutus宣布与齐鲁制药达成合作协议，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729的大中华区权益。因战略考虑，2023年10月31日强生公司将JNJ-3989（以前称为 ARO-HBV）全球权益转手给GSK，近日GSK启动了JNJ-3989和Bepirovirsen序贯治疗慢乙肝临床试验。 2024年05月7日，国家药监局网站公示腾盛博药的创新乙肝药物BRII-835 (即VIR-2218，小干扰RNA)拟获突破性治疗认定。VIR-2218是Alnylam、Vir Biotechnology和腾盛博药合作研发的靶向HBV基因组HBx区域的siRNA类乙肝新药 2024年7月3日，CDE官网公示，杭州浩博医药有限公司申报的AHB-137注射液拟纳入突破性治疗品种，用于治疗慢性乙型肝炎（简称：CHB）患者。 2024年8月22日认证为"葛兰素史克（GSK）中国招聘官方平台"的微信视频号"GSK招聘"发布招聘信息，招聘医学联络官，推测将负责GSK重磅乙肝产品Bepirovirsen。Bepirovirsen作为唯一一款正在进行三期临床试验的功能性治愈药物备受期待，商业化已在紧锣密鼓进行。 2024年8月28日GSK宣布日本厚生劳动省（MHLW）已授予Bepirovirsen 治疗慢性乙型肝炎SENKU（原名 SAKIGAKE）指定。SENKU 指定根据创新水平、疾病严重程度和突出疗效授予的，目的是通过加快审查程序，让患者尽早获得治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的创新药物。这是继今年早些时候FDA授予 Bepirovirsen 快速通道之后，Bepirovirsen 在2024年获得的第二个监管指定。针对乙肝功能治愈，ASO和siRNA药物孰高孰低是一个有意思的话题。本文对ASO和siRNA药物初步进行了比较分析，需要说明的是因为没有头对头比较的临床数据，只是拿各自的临床试验结果进行了比较，科学上可能欠妥。从作用机制比较，从药物设计理论上看，两者都是靶向HBV mRNA降解。siRNA 药物可抑制来自整合HBV DNA 和cccDNA 的HBsAg，而对cccDNA 或整合病毒DNA 无直接作用。siRNA 药物通常靶向于HBV 的s 基因片段转录物和x 基因片段转录物，同时抑制多个病毒基因，敲低从cccDNA 表达的所有病毒蛋白和pgRNA。siRNA 通过偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向肝脏。ASO 是合成的单链寡核苷酸，与互补的HBV RNA转录物结合，形成ASO-RNA 复合物，其被核糖核酸酶H 切割。然而，临床结果表明，很多临床前的设想跟实际结果存在很大偏差，作用机制其实很复杂，还并不明确。尽管部分患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。但通过偶联GalNAc配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物，如ALG-020572、RO7062931和GSK3389404等，都未能充分降低患者血清HBsAg的水平，显示GalNAc配体的肝靶向作用意义不大。Bepirovirsen可使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失，通过检测用药后患者不同组织的药物分布，结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织，最终进入肝细胞的则更少。北京大学医学部鲁凤民教授推测，考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平并不高，那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本，而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等，最终通过刺激和激活宿主免疫，攻击被感染的肝细胞，使得大多数患者的血清HBsAg下降，甚至小部分基线HBsAg水平不高的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。Replicor公司的Andrew Vaillant博士认为，由于 HBV 逆转录酶缺乏校对活性、cccDNA的快速更新和持续的免疫压力，HBV感染具有非常高的遗传可塑性（任何特定受试者中存在数千个准种），点突变会消除RNAi 或 ASO 靶向特定 mRNA切割的能力，RNAi 或 ASO药物治疗的理论基础尚不清楚。总之，RNAi 或 ASO药物的作用机制可能都还需要进一步证实。从单药效果比较，Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，最高剂量(300mg)组的HBsAg 水平在治疗第24周显著下降，其中26%（NA经治组）和29%（初治组）在治疗结束时HBsAg转阴。停药24 周后，在Bepirovirsen 单药治疗组10%患者达到了主要终点，即HBsAg水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，显示bepirovirsen 单药可以实现HBsAg转阴。而目前已公布临床结果的siRNA 药物虽然降低HBsAg效果显著，但单药治疗较少能实现HBsAg清除，JNJ-3989仅在联合PegIFNα后促进了患者的HBsAg清除。多种siRNA新药在联合PegIFNα后也都实现了更高的HBsAg清除率，目前大部分siRNA都在积极探索联合治疗策略。从单药效果来看，ASO药物Bepirovirsen具有明显优势。从给药周期和频率比较，siRNA 比ASO具有更长的作用时间，所需给药频率更低。从治疗优势人群比较，优势人群是指治疗效果较好的人群，主要以基线血清HBsAg 水平区分，Bepirovirsen实现功能性治愈的主要是基线血清HBsAg> 100 IU/ml和< 3 000 IU/ml患者，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者疗效并不好，相比之下，传统PegIFNα对于HBsAg> 1500 IU/ml患者疗效就不行了。 iRNA药物JNJ-3989或ARC-520治疗结束后平均随访52个月有31.2%的患者HBsAg < 100 IU/mL，发现基线HBsAg 水平和治疗后最大HBsAg降幅与随访结束时HBsAg < 100 IU/mL的患者比例独立相关。不过寻求对基线血清HBsAg更高水平患者的治愈是siRNA 和ASO药物共同的目标。从治疗给药后HBsAg清除率比较，每周300 mg Bepirovirsen治疗24周可使26%的NA经治和29%的初治慢乙肝患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转。 I/IIa期临床（AB-10-8002）结果显示在接受为期 4 周的 AHB-137 治疗后，12%(5/40）CHB受试者HBsAg 持续阴转（HBsAg 低于定量下限0.05 IU/mL)，其中 2 例发生血清学转换，HBsAg最大降幅发生在第29至第50天。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周可使28%的患者实现HBsAg清除（EASL2024大会摘要）。 II期研究显示JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379可使HBsAg平均下降1.9-2.6 log，70% - 75%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，但几乎无患者实现HBsAg清除，联合JNJ-6379的三联疗法与二联疗法效果相似；而JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα在免疫耐受期患者中有19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除。EASL2024大会摘要披露了有关JNJ-3989的最新研究数据，JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab可使HBsAg平均下降2 log10 IU/mL，约90%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，至停药随访24周70%-85%维持HBsAg < 100 IU/mL，无患者获HBsAg清除。在AASLD2022大会摘要中披露的II期数据显示，VIR-2218联合PEGIFNα治疗时间越长，HBsAg降幅越大，初始联合治疗48周可使30%的受试者实现HBsAg清除；VIR-2218联合VIR-3434可使约18%的受试者实现HBsAg清除。各个药物的更多联合治疗、更长期和更多样本的临床结果还需不断更新完善。从停药后HBsAg转阴率比较，siRNA、反义RNA类药物降低HBsAg水平的潜力已在多项临床研究中得到证实，但也都呈现出一个共性问题，即停药后存在HBsAg水平的反弹。如何避免停药后HBsAg的反弹，维持HBsAg清除的持久性是乙肝治愈必须考虑的问题。Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，Bepirovirsen 单药治疗组中10%患者，Bepirovirsen 与NA 联合治疗组中9%患者，达到了主要终点，即停药24 周后HBsAg 水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，而在接受NA 治疗患者中，有16%达到主要终点。Bepirovirsen序贯PegIFNα治疗可显著降低Bepirovirsen治疗的复发率，可能与PegIFNα有效激活体内免疫，促进HBsAb的产生，维持免疫应答的持久性有关；另外，相比Bepirovirsen治疗24周后序贯PegIFNα治疗的队列，更早序贯PegIFNα治疗的队列的复发率有极明显的降低（复发率58% vs. 0%），表明序贯PegIFNα的时间越早，越快激活患者的免疫应答可能获得更好的持久应答。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周并停药24周后 24%患者实现HBsAg清除；AB-729治疗24周后序贯VTP-300（乙肝治疗疫苗）共2剂在治疗结束时分别使95%、37%的受试者HBsAg < 100 IU/mL或< 10 IU/mL，停药24周后这一比例分别为80%和60%（EASL2024大会摘要）。 JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα治疗免疫耐受期患者，停药24周随访发现，HBsAg相比基线平均降幅为2.92 log10，13%患者实现HBsAg清除。JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab治疗后停药随访24周无患者获HBsAg清除。 EASL2023大会摘要公布显示VIR-2218 + PEG IFNα在停药后24周的HBsAg清除率为15%左右，其中治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除；而VIR-2218 + VIR-3434在停药后24周各队列的HBsAg 水平均逐渐反弹，无受试者维持HBsAg清除。总之，各个药物停药后药效持续性仍需大样本长期观察数据，目前的结果都是不全面的。综合来看，目前ASO药物Bepirovirsen占有一些优势，比如单药治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率，siRNA药物具有给药间隔周期长，用药依从性好的优势，不过通过与PegIFNα联合用药，siRNA药物也能获得一定的治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率。但是ASO和siRNA药物治疗效果都还很有限，机制仍不清晰，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者治疗效果更加有限，而核苷类和PegIFNα仍是基石用药。筛选合适的生物标志物，进而选择合适的患者进行精准治疗非常重要。实现CHB 的功能性治愈非常具有挑战性，亟需研发靶向HBV感染复制周期不同阶段，及促进宿主抗HBV免疫的新型药物，以提高CHB的临床治愈。不同机制的CHB 治疗药物的合理联用是实现CHB 治愈的关键途径。参考资料 1. 朱校宇，吴桂娟，蓝竹，吴玉章，张记. 慢性乙型肝炎治疗新药研发进展. 中国新药与临床杂志，网络首发时间：2024-08-26 08:50:08 2. 李德瑶陆丹娟鲁凤民. 反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制. 中华肝脏病杂志, 2023,31(2) : 192-197. 3. YUEN MF, LIM SG, PLESNIAK R, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection[J]. N Engl J Med, 2022, 387(21): 1957-1968. 4. GANE E, LIM YS, KIM JB, et al. Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: Results from randomized clinical trials[J]. J Hepatol, 2023, 79(4): 924-932. 5. YUEN MF, ASSELAH T, JACOBSON IM, et al. Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(9): 790-802. 作者简介：南海子，多年医药行业从业经历，先后从事过中药、化学药和生物药的研发及成果转化工作。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

siRNA寡核苷酸疫苗信使RNA核酸药物

2024-08-19

·艾美达医药咨询

小核酸药物高开低走再爆发！

在过去的40年里，小核酸药物的发展经历了一段跌宕起伏的历程。起初，这一领域因其巨大的治疗潜力而备受瞩目，但随后由于技术挑战和市场波动，发展步伐一度放缓。然而，通过不断的技术迭代，特别是核酸化学修饰和递送技术的创新，小核酸药物逐渐克服了早期的障碍。如今，已有多款小核酸药物成功上市，并在多个治疗领域展现出卓越的疗效，从罕见病到慢性疾病，从肿瘤治疗到遗传性疾病，小核酸药物的应用前景日益广阔。这些突破不仅证明了小核酸药物在现代医学中的重要地位，也为未来的药物研发和治疗提供了新的方向和希望。 1998年，小核酸药物领域迎来了一个重要的里程碑：Ionis公司开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Vitravene（Fomivirsen）获得美国FDA的批准，成为史上第一款小核酸药物。这一突破性进展迅速吸引了众多制药巨头的关注，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等纷纷投入巨资，期望在这一新兴领域占据先机。然而，小核酸药物的发展并非一帆风顺。尽管一开始备受瞩目，但技术的不成熟和市场的不确定性很快显现出来。首先，Fomivirsen因销售额远低于预期，在2003年不得不退出市场。紧接着，其他几个备受期待的小核酸药物管线也在临床试验中遭遇失败，这一连串的挫折使得小核酸药物领域的热度迅速降温，甚至一度跌入谷底。在这一过程中，许多投资者和企业不得不选择退出，资金的撤离进一步加剧了这一领域的困境。（图片来源：丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》）尽管小核酸药物领域在早期经历了诸多挑战，Ionis公司作为该领域的先驱，始终坚持不懈。2013年，Ionis公司迎来了重要的突破，其开发的第二款产品Mipomersen（Kynamro）获得批准，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，这一成就再次证明了小核酸药物的巨大潜力和临床价值。 Ionis、Sarepta和Alnylam等公司的持续创新和不懈努力，推动了小核酸药物在随后几年的迅猛发展。其中，Nusinersen（商品名Spinraza）这款年销售额超过20亿美元的重磅药物，不仅在孤儿药市场取得了显著成就，还获批了超过十个适应症，显示了小核酸药物在复杂疾病治疗中的独特优势。这些突破使得小核酸药物重新获得了产业界的认可，并再次成为众多跨国制药公司（MNC）战略布局的重点。然而，正当小核酸药物领域蓄势待发之际，新冠疫情的爆发给全球经济带来了巨大冲击，同时，mRNA技术因其在新冠疫苗中的卓越表现而迅速崛起，暂时转移了公众和资本对小核酸药物的关注。 2023年，随着新冠疫情的逐渐平息，MNC们开始重新审视并加大对小核酸药物的投入。从医药产业的长远发展来看，小核酸药物通过直接作用于基因层面，代表了一次技术飞跃。如果这项技术能够进一步成熟，它将有可能突破当前的医疗极限，为人类健康带来革命性的改变。小核酸药物无疑将成为医药领域的下一座待开采的金矿，未来有望诞生更多药王级重磅产品。一、小核酸药物优势小核酸药物的诞生，为现代医学带来了一场革命。它们能够通过主动设计药物序列，精确靶向并沉默疾病相关基因，从而在治疗机制上提供了一种全新的选择。与传统药物相比，小核酸药物展现出了多重显著优势： 1.靶点广泛：小核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，极大地丰富了药物靶点的选择范围。 2.研发周期短：与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物的研发周期相对较短，能够更快地进入临床试验和市场。 3.研发成功率高：小核酸药物的研发成功率较高，部分原因是其设计和合成过程相对简单，且可以通过碱基互补配对原则进行设计。 4.治疗效果持久：小核酸药物通过直接作用于mRNA或pre-mRNA，能够长期调控基因表达，从而提供持久的治疗效果。 5.治疗领域广：小核酸药物的应用领域广泛，包括遗传病、罕见病、肿瘤、炎症类疾病、代谢类疾病等，具有广阔的市场前景。 6.设计灵活性：小核酸药物可以通过碱基互补配对设计，降低筛选成本，并且可以根据需要设计不同的序列以靶向不同的基因。 7.减少副作用：由于小核酸药物作用于基因表达层面，可以减少对正常细胞的影响，从而降低副作用的发生。 8.递送技术的进步：随着递送技术的发展，如LNP（脂质纳米颗粒）和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）系统，小核酸药物的递送效率和靶向性得到了显著提升。 9.化学修饰的优化：通过化学修饰，如磷酸骨架、核糖环修饰、2-羟基修饰等，可以提高小核酸药物的稳定性和核酸酶抗性，降低免疫原性。 10.适应症的多样性：小核酸药物的适应症分布广泛，涵盖了肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管系统疾病、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域。 11.潜在的治愈性：某些小核酸药物，如用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，显示出潜在的治愈性，能够显著改善患者的生活质量。这些优势使得小核酸药物在现代医疗领域中具有重要的应用价值和广阔的发展前景。二、小核酸药物市场现状小核酸药物的产业链是一个复杂而精细的系统，涵盖了从上游的核酸单体和试剂生产，到中游的新药研发及药品生产，再到下游的产品商业化服务患者的各个环节。这一产业链的每一个部分都至关重要，共同推动着小核酸药物从实验室到市场的转化。在上游，核酸单体和试剂的生产是小核酸药物研发的基础。这些关键原材料的供应不仅决定了药物研发的起点，也影响着最终产品的质量和成本。然而，目前这一环节在很大程度上依赖进口，生产工艺、技术专利及设备仪器的进口依赖性极高，这无疑增加了产业链的复杂性和成本。中游环节则聚焦于新药的研发和药品的生产。这一阶段需要高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性。随着小核酸药物研发的不断深入，中游环节的技术壁垒和生产挑战也在不断增加。下游环节则涉及产品的商业化和患者服务。CDMO公司在这一环节扮演着重要角色。他们提供的研发外包服务不仅有助于降低研发成本，还能加速药物的研发进程，推动国内小核酸药物行业的快速发展。总体来看，小核酸药物产业链的每一个环节都紧密相连，相互依赖。尽管当前还存在诸多挑战，如进口依赖性高、技术壁垒等，但随着技术的不断进步和国内外企业的共同努力，小核酸药物产业链的国产替代之路正逐步展开，未来有望实现更广泛的自主可控和技术创新。（图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》）（图片来源：清华五道口《小核酸药物行业图谱》）小核酸药物市场的崛起，无疑是近年来医药领域的一大亮点。自2016年两款重要的反义寡核苷酸（ASO）药物上市以来，这一市场逐渐打破了长久以来的沉寂，开始展现出强劲的增长势头。根据弗若斯特沙利文的统计数据，全球小核酸药物市场规模从2016年的微不足道的0.1亿美元，急剧增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达惊人的217.8%。这一增长不仅反映了小核酸药物在临床应用中的突破，也预示着其在未来医疗健康领域的巨大潜力。随着更多临床阶段的小核酸药物陆续上市，特别是那些针对患者群体庞大、需求迫切的适应症的药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，小核酸药物的市场前景更加广阔。这些药物不仅能够为患者提供新的治疗选择，也将进一步推动整个市场的快速发展。展望未来，预计到2025年，全球小核酸药物的销售额将突破100亿美元大关。这一预测不仅基于当前市场的强劲增长趋势，也考虑到了小核酸药物在研发管线中的丰富储备，以及其在治疗多种疾病中的潜力。随着技术的不断进步和临床试验的深入，小核酸药物有望在更多疾病领域展现其独特的治疗效果，从而满足更多患者的治疗需求。此外，小核酸药物的市场增长也得益于其在药物设计和治疗机制上的独特优势。与传统的小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物能够直接作用于基因层面，通过调控基因表达来治疗疾病。这种精准的治疗方式不仅提高了治疗效果，也减少了副作用，为患者带来了更多的治疗希望。总之，小核酸药物市场的快速发展是医药科技进步和临床需求增长的必然结果。随着更多创新药物的上市和市场接受度的提高，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。（图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》）尽管我国小核酸药物市场目前仍处于发展的早期阶段，但巨大的患者人群基数和未满足的临床需求为这一领域提供了广阔的发展空间。随着国内核酸药物技术的不断进步和企业的逐步成熟，预计到2030年，我国小核酸药物市场将达到100亿元的规模，迎来一个快速发展期。在全球范围内，小核酸药物领域的商业活动同样活跃。2023年，全球小核酸领域共发生了31起重要的商务拓展（BD）交易，总披露金额高达约85亿美元，同比增长了惊人的371%。这一数据不仅显示了小核酸药物市场的热度，也反映了跨国制药巨头对这一领域的高度重视。罗氏以28亿美元引入Alnylam的降压药物zilebesiran，GSK以10亿美元从强生引入Arrowhead的乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益，这些交易案例充分展示了大药企在小核酸药物领域的战略布局和投资热情。进入2024年，我国小核酸药物领域的国际合作也取得了显著进展。1至4月，国内共发生了两起重要的出海授权交易，披露总金额达到了61.65亿元，占2024年前4个月出海授权总金额的66%。其中，舶望制药与诺华就心血管领域的RNAi疗法达成了两项独家许可合作协议，而瑞博生物则与德国勃林格殷格翰共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法。这些合作不仅为国内小核酸药物企业带来了资金和技术支持，也为我国小核酸药物的国际化发展奠定了坚实的基础。总体来看，无论是国内市场的快速发展，还是国际合作的积极推进，小核酸药物领域都展现出了巨大的潜力和活力。随着技术的不断突破和市场的持续扩展，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。自2016年小核酸药物领域进入快速发展期以来，截至2024年5月，已有19款小核酸药物成功获批上市。其中，遗传罕见病是获批最多的适应症类别，共有15款药物专注于这一领域。此外，还有3款药物针对眼科疾病，1款药物用于治疗心血管疾病。这些药物的获批不仅丰富了小核酸药物的应用范围，也为相关疾病的治疗提供了新的选择和希望。（图片来源：医麦客星耀研究院《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》）三、小核酸药物市场发展趋势近年来，小核酸药物市场呈现出显著的增长趋势，吸引了众多制药巨头的关注和投资。制药公司如葛兰素、诺和诺德、武田等纷纷布局小核酸药物领域，推动了市场的快速发展。2023H1全球上市小核酸药物营收合计达20.92亿美元。其中Biogen与Ionis合作研发的Spinraza（nusinersen）在2022年实现了17.94亿美元的销售额，在2023年上半年销售额达到了8.8亿美元。而Alnylam的Amvuttra在2023年上半年的销售额也达到了2.34亿美元，显示出强劲的市场表现。此外，Sarepta Therapeutics和Ionis等公司也在不断扩展其小核酸药物产品线，推动了营收的增长。随着递送技术的突破和临床在研管线的扩展，预计到2024年，全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。制药公司在小核酸药物领域的积极布局和不断增长的市场需求，预示着这一领域将迎来更加广阔的发展前景。（图片来源：细胞基因治疗前沿）当前，中国小核酸药物行业正处于一个关键的战略机遇期。随着关键技术的不断突破和重磅品种的陆续涌现，核酸产业正迎来一个爆发性的发展阶段。尽管国内小核酸药物企业普遍起步较晚，但它们的发展势头迅猛，正通过不断的技术创新和研发投入，迅速缩小与国际先进水平的差距。多家国内企业已经在小核酸药物领域形成了自己的核心技术平台，并展现出显著的竞争优势。例如，瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等公司不仅在技术研发上取得了重要进展，还在临床试验和市场推广方面取得了显著成效。这些企业通过自主研发和国际合作，逐步构建起从基础研究到商业化生产的完整产业链，为占领国内市场的蓝海做好了充分准备。此外，国内小核酸药物企业还在积极拓展国际市场，通过与国际制药巨头的合作，进一步提升自身的技术水平和市场竞争力。这种内外兼修的发展策略，不仅有助于推动国内小核酸药物产业的快速发展，也为全球小核酸药物市场注入了新的活力。总体来看，中国小核酸药物行业正展现出强大的发展动力和广阔的市场前景。随着技术的不断成熟和市场的持续扩展，预计未来几年内，国内小核酸药物企业将在全球医药领域占据更加重要的地位，为患者提供更多创新和有效的治疗选择。四、未来展望小核酸药物的未来发展前景正在变得日益广阔，随着技术进步和市场需求的不断增加，这一领域的增长势头愈发强劲。预计到2025年，全球小核酸药物市场规模将突破100亿美元，其中RNA干扰（RNAi）疗法的快速增长尤为引人注目。这一增长不仅得益于递送系统的技术突破，这些创新极大地提升了小核酸药物的递送效率和靶向性，使其在肿瘤、慢性病、眼科疾病和代谢疾病等多个治疗领域展现出巨大的应用潜力。尽管在序列设计、合成修饰和大规模生产等方面仍存在挑战，但国家政策的支持和多方联动合作为小核酸药物的研发和产业化提供了坚实的基础。政策的鼓励和资金的投入，加上科研机构与企业的紧密合作，正在推动小核酸药物技术不断向前发展。同时，国际大药厂的积极布局和对CDMO服务需求的增加，进一步加速了小核酸药物领域的快速发展。这些制药巨头通过战略投资和合作，不仅加速了药物的研发进程，还促进了生产工艺的优化和规模化生产，为小核酸药物的商业化铺平了道路。综合来看，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法。其在精准医疗和个性化治疗方面的潜力，预示着未来将在医药领域扮演越来越重要的角色，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。参考资料 1.医麦客《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》 2.清华五道口《小核酸药物行业图谱》 3.丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》 4.Frost＆Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》本文转载自会会药咖免责声明本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」与更多行业伙伴共探市场前沿资讯艾美达医药咨询艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

核酸药物寡核苷酸信使RNA孤儿药

100 项与 Daplusiran/Tomligisiran 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	美国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	日本	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	Janssen Research & Development LLC	2020-09-28
慢性丁型肝炎	临床2期	法国	强生（中国）投资有限公司	2020-09-28

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04129554 (REEF-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	130	JNJ-73763989+JNJ-56136379 (Arm 1: JNJ-73763989 (200 Milligrams [mg])+JNJ-56136379 (250 mg)+NA)	積獵糧獵網齋壓憲鏇顧(鑰製築膚積餘製餘製願) = 獵遞積顧積築構鹹繭壓壓壓獵簾製網廠築夢餘 (襯餘築繭鹹鑰蓋鹽構憲, 選選鹹蓋繭蓋願蓋鹽選 ~ 襯顧繭淵鹽蓋積顧夢憲) 更多	-	2024-07-31
				Nucleos(t)Ide Analog (Arm 2: Nucleos(t)Ide Analog (NA))	積獵糧獵網齋壓憲鏇顧(鑰製築膚積餘製餘製願) = 鑰網膚製製壓鏇繭製膚壓壓獵簾製網廠築夢餘 (襯餘築繭鹹鑰蓋鹽構憲, 鑰鹹積齋顧糧鏇淵憲廠 ~ 鬱遞鹽廠製範糧醖餘膚) 更多
NCT04667104 (PENGUIN, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	48	JNJ-3989+PegIFN-alpha2a+JNJ-6379 (TP 2:JNJ-3989 200 mg+JNJ-6379 250 mg+PegIFN-alpha2a 180 mcg+NA)	獵醖蓋鑰積醖襯積蓋構(襯衊觸鹽繭蓋積窪積鏇) = 獵蓋顧窪鬱積簾鬱蓋夢選鑰壓網鹹獵製願窪簾 (廠衊艱獵鏇製遞繭憲鏇, 窪顧壓廠憲鏇簾淵鹽選 ~ 膚蓋壓壓築簾顧艱齋觸) 更多	-	2024-07-03
				JNJ-73763989+JNJ-56136379 (TP 1:JNJ-73763989 200 mg+JNJ-56136379 250 mg+NA)	選齋蓋夢艱壓製鹹獵餘(廠繭構願製獵鑰繭鹽餘) = 顧選夢製願艱齋糧構衊繭夢壓鏇餘選鏇鹽鑰顧 (製廠積夢網餘餘壓壓繭, 積願鏇膚鹹壓鑰憲膚築 ~ 廠糧鑰鹹窪鹹選鹹範製) 更多
NCT04129554 (REEF-2, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 Hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negative \| HBsAg	130	JNJ-73763989 +JNJ-56136379+nucleos(t)ide analog	鬱願餘壓鹹積築鑰鹽衊(窪遞廠獵糧膚艱願糧繭) = 遞願膚繭顧糧鏇製衊壓遞構醖壓選艱遞願構構 (選網觸觸顧憲鹽廠夢夢 ) 更多	不佳	2024-04-05
				Placebos + nucleos(t)ide analog	鬱願餘壓鹹積築鑰鹽衊(窪遞廠獵糧膚艱願糧繭) = 觸積蓋壓膚壓蓋選淵範遞構醖壓選艱遞願構構 (選網觸觸顧憲鹽廠夢夢 ) 更多
NCT05005507 (PENGUIN-2, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	1	Nucleos(t)Ide Analog (NA)+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a	鏇網壓鏇膚鬱顧觸獵壓(餘鹹窪鑰窪窪齋夢餘淵) = 繭選衊繭糧獵膚顧選夢選齋築獵淵糧顧蓋衊願 (膚願觸製齋鏇壓網鑰繭, 鹽鑰觸憲範獵艱壓淵衊 ~ 網艱膚壓憲獵艱網觸願) 更多	-	2024-03-06
NCT04585789 (INSIGHT, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	24	NA+TAF+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a+ETV+JNJ-56136379 (Panel 1)	夢範醖願膚鬱築鬱憲構(繭鑰願鬱製範淵構鑰餘) = 網築鏇繭顧醖構醖積襯製願構壓鏇網艱簾鑰蓋 (廠鹹顧願膚膚醖選遞襯, 膚鹽醖製鹹壓範膚願憲 ~ 蓋壓鹽顧鑰獵夢餘糧構) 更多	-	2024-03-05
				NA+TAF+JNJ-73763989+PegIFN-alpha-2a+ETV+JNJ-56136379 (Panel 2)	夢範醖願膚鬱築鬱憲構(繭鑰願鬱製範淵構鑰餘) = 顧衊繭築網襯願淵憲繭製願構壓鏇網艱簾鑰蓋 (廠鹹顧願膚膚醖選遞襯, 鬱餘鑰簾齋餘鏇醖願鏇 ~ 衊築繭繭餘鹹鹽範築製) 更多
NCT03982186 (REEF-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎一线	470	JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 40 mg group)	構觸鹽積遞鑰獵醖淵獵(顧網憲繭壓遞築鑰醖構) = 窪網憲夢製淵範憲憲獵夢鹽膚鬱鏇衊鹽繭鏇鹹 (齋鹽醖範壓顧鏇窪夢範, 2 ~ 11)	积极	2023-07-10
				JNJ-6379+JNJ-3989 (JNJ-3989 dual 100 mg group)	構觸鹽積遞鑰獵醖淵獵(顧網憲繭壓遞築鑰醖構) = 選範構壓積鑰壓憲餘鹹夢鹽膚鬱鏇衊鹽繭鏇鹹 (齋鹽醖範壓顧鏇窪夢範, 10 ~ 24)
NCT04586439 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	18	JNJ 73763989 (100 mg)	範顧齋範簾醖憲築鹹積(觸醖鬱糧選廠鏇鑰願遞) = All treatment-emergent adverse events (AEs) were mild and resolved by study end. 壓遞築鹽糧鏇製鹹築選 (積鏇膚齋壓構膚獵製襯 )	积极	2022-11-22
				JNJ 73763989 (200 mg)
NCT03365947 (Pubmed)	临床2期	完全性房室传导阻滞	114	JNJ-3989 plus nucleos(t)ide analogue	壓選蓋糧壓繭願鏇範鏇(夢淵襯觸網壓鹽鏇淵壓) = All treatments were well-tolerated, with all five serious adverse events considered unrelated to study drugs 簾觸憲積簾餘壓齋積淵 (淵艱齋積糧積醖餘餘憲 ) 更多	积极	2022-07-20
				JNJ-3989 Q4W plus JNJ-6379 plus nucleos(t)ide analogue
NCT04129554 (REEF-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎 HBeAg Negative	130	ETV/TDF/TAF+JNJ 73763989+JNJ 56136379	蓋鏇築製鑰範餘鹹淵繭(鬱蓋壓廠齋餘窪襯淵積) = 襯膚鏇簾簾構壓鏇製簾窪選壓憲鑰廠繭選艱醖 (繭構獵壓餘衊簾獵積壓 ) 更多	不佳	2022-06-27
				ETV/TDF/TAF+Placebo+Placebo	蓋鏇築製鑰範餘鹹淵繭(鬱蓋壓廠齋餘窪襯淵積) = 積憲構壓鏇窪壓糧範築窪選壓憲鑰廠繭選艱醖 (繭構獵壓餘衊簾獵積壓 ) 更多
NCT03982186 (REEF-1, EASL2022)	临床2期	慢性乙型肝炎 HBeAg+ \| HBeAg-	470	JNJ-3989 100 mg	鏇築製網積網鬱齋襯範(製餘廠顧憲顧顧鑰蓋齋) = 壓齋鏇範襯齋願網醖鹽糧鏇構艱製壓廠觸窪繭 (鹽選壓糧遞構獵顧鑰醖 )	-	2022-06-25
				JNJ-3989 200 mg	鏇築製網積網鬱齋襯範(製餘廠顧憲顧顧鑰蓋齋) = 淵襯繭齋範鑰築餘壓艱糧鏇構艱製壓廠觸窪繭 (鹽選壓糧遞構獵顧鑰醖 ) 更多