Daplusiran/​Tomligisiran

在过去的40年里，小核酸药物的发展经历了一段跌宕起伏的历程。起初，这一领域因其巨大的治疗潜力而备受瞩目，但随后由于技术挑战和市场波动，发展步伐一度放缓。然而，通过不断的技术迭代，特别是核酸化学修饰和递送技术的创新，小核酸药物逐渐克服了早期的障碍。如今，已有多款小核酸药物成功上市，并在多个治疗领域展现出卓越的疗效，从罕见病到慢性疾病，从肿瘤治疗到遗传性疾病，小核酸药物的应用前景日益广阔。这些突破不仅证明了小核酸药物在现代医学中的重要地位，也为未来的药物研发和治疗提供了新的方向和希望。 1998年，小核酸药物领域迎来了一个重要的里程碑：Ionis公司开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Vitravene（Fomivirsen）获得美国FDA的批准，成为史上第一款小核酸药物。这一突破性进展迅速吸引了众多制药巨头的关注，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等纷纷投入巨资，期望在这一新兴领域占据先机。 然而，小核酸药物的发展并非一帆风顺。尽管一开始备受瞩目，但技术的不成熟和市场的不确定性很快显现出来。首先，Fomivirsen因销售额远低于预期，在2003年不得不退出市场。紧接着，其他几个备受期待的小核酸药物管线也在临床试验中遭遇失败，这一连串的挫折使得小核酸药物领域的热度迅速降温，甚至一度跌入谷底。在这一过程中，许多投资者和企业不得不选择退出，资金的撤离进一步加剧了这一领域的困境。 （图片来源：丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》） 尽管小核酸药物领域在早期经历了诸多挑战，Ionis公司作为该领域的先驱，始终坚持不懈。2013年，Ionis公司迎来了重要的突破，其开发的第二款产品Mipomersen（Kynamro）获得批准，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，这一成就再次证明了小核酸药物的巨大潜力和临床价值。 Ionis、Sarepta和Alnylam等公司的持续创新和不懈努力，推动了小核酸药物在随后几年的迅猛发展。其中，Nusinersen（商品名Spinraza）这款年销售额超过20亿美元的重磅药物，不仅在孤儿药市场取得了显著成就，还获批了超过十个适应症，显示了小核酸药物在复杂疾病治疗中的独特优势。这些突破使得小核酸药物重新获得了产业界的认可，并再次成为众多跨国制药公司（MNC）战略布局的重点。 然而，正当小核酸药物领域蓄势待发之际，新冠疫情的爆发给全球经济带来了巨大冲击，同时，mRNA技术因其在新冠疫苗中的卓越表现而迅速崛起，暂时转移了公众和资本对小核酸药物的关注。 2023年，随着新冠疫情的逐渐平息，MNC们开始重新审视并加大对小核酸药物的投入。从医药产业的长远发展来看，小核酸药物通过直接作用于基因层面，代表了一次技术飞跃。如果这项技术能够进一步成熟，它将有可能突破当前的医疗极限，为人类健康带来革命性的改变。小核酸药物无疑将成为医药领域的下一座待开采的金矿，未来有望诞生更多药王级重磅产品。 一、小核酸药物优势 小核酸药物的诞生，为现代医学带来了一场革命。它们能够通过主动设计药物序列，精确靶向并沉默疾病相关基因，从而在治疗机制上提供了一种全新的选择。与传统药物相比，小核酸药物展现出了多重显著优势： 1.靶点广泛： 小核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，极大地丰富了药物靶点的选择范围。 2.研发周期短： 与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物的研发周期相对较短，能够更快地进入临床试验和市场。 3.研发成功率高： 小核酸药物的研发成功率较高，部分原因是其设计和合成过程相对简单，且可以通过碱基互补配对原则进行设计。 4.治疗效果持久： 小核酸药物通过直接作用于mRNA或pre-mRNA，能够长期调控基因表达，从而提供持久的治疗效果。 5.治疗领域广： 小核酸药物的应用领域广泛，包括遗传病、罕见病、肿瘤、炎症类疾病、代谢类疾病等，具有广阔的市场前景。 6.设计灵活性： 小核酸药物可以通过碱基互补配对设计，降低筛选成本，并且可以根据需要设计不同的序列以靶向不同的基因。 7.减少副作用： 由于小核酸药物作用于基因表达层面，可以减少对正常细胞的影响，从而降低副作用的发生。 8.递送技术的进步： 随着递送技术的发展，如LNP（脂质纳米颗粒）和GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）系统，小核酸药物的递送效率和靶向性得到了显著提升。 9.化学修饰的优化： 通过化学修饰，如磷酸骨架、核糖环修饰、2-羟基修饰等，可以提高小核酸药物的稳定性和核酸酶抗性，降低免疫原性。 10.适应症的多样性： 小核酸药物的适应症分布广泛，涵盖了肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管系统疾病、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域。 11.潜在的治愈性： 某些小核酸药物，如用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，显示出潜在的治愈性，能够显著改善患者的生活质量。 这些优势使得小核酸药物在现代医疗领域中具有重要的应用价值和广阔的发展前景。 二、小核酸药物市场现状 小核酸药物的产业链是一个复杂而精细的系统，涵盖了从上游的核酸单体和试剂生产，到中游的新药研发及药品生产，再到下游的产品商业化服务患者的各个环节。这一产业链的每一个部分都至关重要，共同推动着小核酸药物从实验室到市场的转化。 在上游，核酸单体和试剂的生产是小核酸药物研发的基础。这些关键原材料的供应不仅决定了药物研发的起点，也影响着最终产品的质量和成本。然而，目前这一环节在很大程度上依赖进口，生产工艺、技术专利及设备仪器的进口依赖性极高，这无疑增加了产业链的复杂性和成本。 中游环节则聚焦于新药的研发和药品的生产。这一阶段需要高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性。随着小核酸药物研发的不断深入，中游环节的技术壁垒和生产挑战也在不断增加。 下游环节则涉及产品的商业化和患者服务。CDMO公司在这一环节扮演着重要角色。他们提供的研发外包服务不仅有助于降低研发成本，还能加速药物的研发进程，推动国内小核酸药物行业的快速发展。 总体来看，小核酸药物产业链的每一个环节都紧密相连，相互依赖。尽管当前还存在诸多挑战，如进口依赖性高、技术壁垒等，但随着技术的不断进步和国内外企业的共同努力，小核酸药物产业链的国产替代之路正逐步展开，未来有望实现更广泛的自主可控和技术创新。 （图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》） （图片来源：清华五道口《小核酸药物行业图谱》） 小核酸药物市场的崛起，无疑是近年来医药领域的一大亮点。自2016年两款重要的反义寡核苷酸（ASO）药物上市以来，这一市场逐渐打破了长久以来的沉寂，开始展现出强劲的增长势头。根据弗若斯特沙利文的统计数据，全球小核酸药物市场规模从2016年的微不足道的0.1亿美元，急剧增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达惊人的217.8%。 这一增长不仅反映了小核酸药物在临床应用中的突破，也预示着其在未来医疗健康领域的巨大潜力。随着更多临床阶段的小核酸药物陆续上市，特别是那些针对患者群体庞大、需求迫切的适应症的药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，小核酸药物的市场前景更加广阔。这些药物不仅能够为患者提供新的治疗选择，也将进一步推动整个市场的快速发展。 展望未来，预计到2025年，全球小核酸药物的销售额将突破100亿美元大关。这一预测不仅基于当前市场的强劲增长趋势，也考虑到了小核酸药物在研发管线中的丰富储备，以及其在治疗多种疾病中的潜力。随着技术的不断进步和临床试验的深入，小核酸药物有望在更多疾病领域展现其独特的治疗效果，从而满足更多患者的治疗需求。 此外，小核酸药物的市场增长也得益于其在药物设计和治疗机制上的独特优势。与传统的小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物能够直接作用于基因层面，通过调控基因表达来治疗疾病。这种精准的治疗方式不仅提高了治疗效果，也减少了副作用，为患者带来了更多的治疗希望。 总之，小核酸药物市场的快速发展是医药科技进步和临床需求增长的必然结果。随着更多创新药物的上市和市场接受度的提高，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。 （图片来源：Frost & Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》） 尽管我国小核酸药物市场目前仍处于发展的早期阶段，但巨大的患者人群基数和未满足的临床需求为这一领域提供了广阔的发展空间。随着国内核酸药物技术的不断进步和企业的逐步成熟，预计到2030年，我国小核酸药物市场将达到100亿元的规模，迎来一个快速发展期。 在全球范围内，小核酸药物领域的商业活动同样活跃。2023年，全球小核酸领域共发生了31起重要的商务拓展（BD）交易，总披露金额高达约85亿美元，同比增长了惊人的371%。这一数据不仅显示了小核酸药物市场的热度，也反映了跨国制药巨头对这一领域的高度重视。罗氏以28亿美元引入Alnylam的降压药物zilebesiran，GSK以10亿美元从强生引入Arrowhead的乙肝siRNA药物JNJ-3989的全球权益，这些交易案例充分展示了大药企在小核酸药物领域的战略布局和投资热情。 进入2024年，我国小核酸药物领域的国际合作也取得了显著进展。1至4月，国内共发生了两起重要的出海授权交易，披露总金额达到了61.65亿元，占2024年前4个月出海授权总金额的66%。其中，舶望制药与诺华就心血管领域的RNAi疗法达成了两项独家许可合作协议，而瑞博生物则与德国勃林格殷格翰共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法。这些合作不仅为国内小核酸药物企业带来了资金和技术支持，也为我国小核酸药物的国际化发展奠定了坚实的基础。 总体来看，无论是国内市场的快速发展，还是国际合作的积极推进，小核酸药物领域都展现出了巨大的潜力和活力。随着技术的不断突破和市场的持续扩展，小核酸药物有望在未来几年内成为医药领域的重要支柱，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。 自2016年小核酸药物领域进入快速发展期以来，截至2024年5月，已有19款小核酸药物成功获批上市。其中，遗传罕见病是获批最多的适应症类别，共有15款药物专注于这一领域。此外，还有3款药物针对眼科疾病，1款药物用于治疗心血管疾病。这些药物的获批不仅丰富了小核酸药物的应用范围，也为相关疾病的治疗提供了新的选择和希望。 （图片来源：医麦客星耀研究院《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》） 三、小核酸药物市场发展趋势 近年来，小核酸药物市场呈现出显著的增长趋势，吸引了众多制药巨头的关注和投资。制药公司如葛兰素、诺和诺德、武田等纷纷布局小核酸药物领域，推动了市场的快速发展。2023H1全球上市小核酸药物营收合计达20.92亿美元。 其中Biogen与Ionis合作研发的Spinraza（nusinersen）在2022年实现了17.94亿美元的销售额，在2023年上半年销售额达到了8.8亿美元。 而Alnylam的Amvuttra在2023年上半年的销售额也达到了2.34亿美元，显示出强劲的市场表现。此外，Sarepta Therapeutics和Ionis等公司也在不断扩展其小核酸药物产品线，推动了营收的增长。随着递送技术的突破和临床在研管线的扩展，预计到2024年，全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。制药公司在小核酸药物领域的积极布局和不断增长的市场需求，预示着这一领域将迎来更加广阔的发展前景。 （图片来源：细胞基因治疗前沿） 当前，中国小核酸药物行业正处于一个关键的战略机遇期。随着关键技术的不断突破和重磅品种的陆续涌现，核酸产业正迎来一个爆发性的发展阶段。尽管国内小核酸药物企业普遍起步较晚，但它们的发展势头迅猛，正通过不断的技术创新和研发投入，迅速缩小与国际先进水平的差距。 多家国内企业已经在小核酸药物领域形成了自己的核心技术平台，并展现出显著的竞争优势。例如，瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等公司不仅在技术研发上取得了重要进展，还在临床试验和市场推广方面取得了显著成效。这些企业通过自主研发和国际合作，逐步构建起从基础研究到商业化生产的完整产业链，为占领国内市场的蓝海做好了充分准备。 此外，国内小核酸药物企业还在积极拓展国际市场，通过与国际制药巨头的合作，进一步提升自身的技术水平和市场竞争力。这种内外兼修的发展策略，不仅有助于推动国内小核酸药物产业的快速发展，也为全球小核酸药物市场注入了新的活力。 总体来看，中国小核酸药物行业正展现出强大的发展动力和广阔的市场前景。随着技术的不断成熟和市场的持续扩展，预计未来几年内，国内小核酸药物企业将在全球医药领域占据更加重要的地位，为患者提供更多创新和有效的治疗选择。 四、未来展望 小核酸药物的未来发展前景正在变得日益广阔，随着技术进步和市场需求的不断增加，这一领域的增长势头愈发强劲。预计到2025年，全球小核酸药物市场规模将突破100亿美元，其中RNA干扰（RNAi）疗法的快速增长尤为引人注目。这一增长不仅得益于递送系统的技术突破，这些创新极大地提升了小核酸药物的递送效率和靶向性，使其在肿瘤、慢性病、眼科疾病和代谢疾病等多个治疗领域展现出巨大的应用潜力。 尽管在序列设计、合成修饰和大规模生产等方面仍存在挑战，但国家政策的支持和多方联动合作为小核酸药物的研发和产业化提供了坚实的基础。政策的鼓励和资金的投入，加上科研机构与企业的紧密合作，正在推动小核酸药物技术不断向前发展。 同时，国际大药厂的积极布局和对CDMO服务需求的增加，进一步加速了小核酸药物领域的快速发展。这些制药巨头通过战略投资和合作，不仅加速了药物的研发进程，还促进了生产工艺的优化和规模化生产，为小核酸药物的商业化铺平了道路。 综合来看，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法。其在精准医疗和个性化治疗方面的潜力，预示着未来将在医药领域扮演越来越重要的角色，为全球患者带来更多的治疗选择和健康福祉。 参考资料 1.医麦客《mRNA与小核酸药物发展白皮书2023-2024》 2.清华五道口《小核酸药物行业图谱》 3.丁香园Insight 医药交易数据《心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼》 4.Frost＆Sullivan《核酸药物市场产业现状与未来发展报告》 本文转载自会会药咖 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

作者｜小鱼 据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。 在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。 概览：siRNA行业全景分析  目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。 图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况 表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物 重点siRNA药物： ●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。 ● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。 ● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。 ● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。   01   Alnylam Pharmaceuticals： 小核酸龙头企业 Alnylam是RNAi领域的领导者，BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）。 Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品，融资近40亿美元。 表2： Alnylam研发的上市小核酸药物 1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术 ①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。 图2 LNP递送 ②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。 图3 GalNAc递送 ③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。 图4 ALN-APP示意图 ④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。 图5 Alnylam siRNA设计平台 1.2 Alnylam的Pipeline：四大领域推进、每年2-4个IND Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。 表3：Alnylam 临床开发管线 Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。 表4：24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化 表5：不良事件总结 02   Aro Biotherapeutics Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。 2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织 图6:Centyrin技术平台示意图（图片来源：Aro Biotherapeutics官网） Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。 Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。 图7 Centyrin框架图 总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。 2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究 图8:Aro Biotherapeutics的管线布局 Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。 图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制 庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。 ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。   03   Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。 Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。 3.1 Arrowhead的TRiM技术平台：优化药物，实现精准靶向 TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。 图10: TRiM技术平台示意图 3.2 Arrowhead的Pipeline：“20 in 25”发展战略 Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线，3款已进入临床III期。 表6:研发管线 Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。 图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关   04   Dicerna Pharmaceuticals （被诺和诺德收购） Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。 4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险 ①GalXC™递送平台 图11: GalXC™递送平台 肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。 ②GalXC-Plus™递送平台 图12: GalXC-Plus™递送平台 GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。  4.2 Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异 Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。 图13：Dicerna上市药物及临床管线数量 表7：Dicerna管线适应症分布 促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。   05   DTx Pharma（被诺华收购） DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。 5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力 图14:FALCON技术平台 DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。  在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。 5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法 FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。 图15：研发管线 DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。   06   Eleven therapeutics Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。 图16：TERA平台的构建-测量-学习轮次 Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤： ①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。 图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基，以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷，以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。 合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。 图19：我们有两种类型的珠子的混合物：含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰，这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。 将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。 图20：左列偶联 2′-F-胞苷，右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样，DNA吡啶核苷的偶联表示左列，嘌呤DNA核苷的偶联表示右列 经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。 继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。 ②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。 ③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。   07   Switch therapeutics Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。 图21：CASi平台技术 Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。 Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。   08   Wave Life Sciences Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。 8.1 PRISM平台跨多种治疗方式 Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。 PRISM平台的特点包括： 立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。 RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。 创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。 8.2 管线积极布局减肥疗法 表8：Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线 其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。 图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%   写在最后   从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。 RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。 参考资料： https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/ https://eleventx.com/technology/ https://wavelifesciences.com/ https://www.switchthera.com/ https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli https://www.arobiotx.com/   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？