Fresolimumab

-01-引言癌细胞表观遗传学和生长动力学的改变导致细胞外分泌多种细胞因子，这些细胞因子控制免疫细胞的活性，使其有利于肿瘤生长。其中，免疫调节细胞因子的分泌是招募免疫抑制细胞的主要因素。肿瘤微环境中的免疫调节细胞因子招募其他免疫抑制细胞，并负责效应免疫细胞的表型和功能转换，使其支持肿瘤的发展。表型转换的免疫细胞进一步提高免疫抑制细胞因子的水平，并使肿瘤环境抵抗抗肿瘤免疫细胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg细胞是调节性细胞因子的主要来源。在广泛的免疫抑制细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤环境中占主导地位，主要负责免疫抑制。这些细胞因子改变先天性和适应性免疫细胞的命运，并调节癌细胞的生长和增殖能力。同时，免疫抑制细胞因子也改变了幼稚免疫细胞的表观基因组和转录网络，有利于免疫抑制细胞谱系的形成。此外，这些细胞因子可以直接作用于细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞，并抑制其效应器功能和增殖。-02-一、IL-10IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，具有免疫调节和血管生成功能。IL-10由癌细胞和几种免疫细胞分泌，包括髓系和淋巴细胞。已有证据表明IL-10具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重功能。一方面，IL-10通过下调癌细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，从而阻止抗原特异性T细胞识别癌细胞。另一方面，高剂量的IL-10可增强CD8+T细胞的增殖及其细胞毒性活性。某些炎性细胞因子和条件可能会促进组织损伤和肿瘤发生，IL-10可以抑制这些炎症状态，从而防止随后的肿瘤发生。最近的研究表明，基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤作用。CmAb-IL10与免疫检查点阻断剂的联合应用显示，晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力得到明显改善。因此，有必要根据具体癌症类型和患者亚群的具体情况，通过抑制或促进IL-10通路来评估潜在的治疗干预。-03- 二、TGF-βTGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。此外，TGF-β还通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。TGF-β在TME中起着双重作用，这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中，TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移，具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时，它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。Galunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验的小分子阻断剂，它抑制TGF-βRI激酶。在一项1/2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。GC-1008（fresolimumab）是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。M7824（Bintrafusp-alfa）是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF-β。ABBV-151影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。-04-三、IL-4IL-4主要作用于Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应的调节。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌信号分泌。IL-4在肿瘤微环境中发挥着多种作用，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性。研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可减少特定肿瘤微环境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应。此外，阻断IL-4可提高抗OX40免疫治疗的反应性。在非小细胞肺癌小鼠模型中进行的类似研究表明，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的生成，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，并减轻肿瘤负担。此外，在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无任何明显毒性。研究表明，IL-4是一个新的治疗靶点，阻断可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，与其他免疫抑制性细胞因子类似，IL-4是肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与当前有效治疗癌症患者的治疗方案相结合，是一个有吸引力的免疫治疗靶点。-05-四、IL-35与IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一种异二聚体且相对较新发现的细胞因子，属于IL-12家族细胞因子，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35已被证明在良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究证明IL-35主要由Tregs产生，近年来，肿瘤细胞中IL-35的表达逐渐得到证实。在体内，IL-35通过增强其他细胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒细胞集落刺激因子），促进肿瘤生长、进展和转移。IL-35还抑制多种细胞因子，包括IFN-γ，以实现促肿瘤效应。积累的数据表明，IL-35可以参与TME中恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的相互作用，诱导免疫抑制环境并限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着多种IL-35+免疫细胞类型如M1 TAM和DC的发现和分离，目前的证据表明，肿瘤源性IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能是通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润和效应细胞增殖。总的来说，恶性肿瘤细胞以及周围基质细胞产生的IL-35有助于肿瘤微环境内的免疫抑制，从而支持肿瘤的持续生长和转移。-06-结语细胞因子在决定肿瘤发生命运的肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。这些免疫抑制细胞因子限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制表型。由于受限制的渗透或缺乏效应免疫细胞，导致免疫检查点抑制剂无法发挥最佳效果。因此，靶向或消耗这些细胞因子具有显著的临床益处。几种细胞因子在肿瘤发生中发挥免疫抑制作用，具体取决于肿瘤类型和肿瘤免疫环境。最近的多项研究显示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，这些细胞因子在限制抗肿瘤免疫和肿瘤生长进展中发挥重要作用。阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子可能在使肿瘤对常规和免疫疗法敏感方面发挥显著的效果，从而激活抗肿瘤免疫，并控制肿瘤发生。参考资料：1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012.2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

近日，Cell期刊上公布了一篇名为“Strategies to boost antibody selectivity in oncology”的文章。文章题目该文章主要探讨了提高治疗性抗体的选择性，以减少对健康组织的损害并提高疗效的策略。    01  研究背景用于肿瘤治疗的抗体被配备了有毒的载荷和效应功能，能够在极低浓度下杀死细胞。但是，大多数癌细胞上的靶点也存在于一些健康细胞上。共享的靶点可能导致非肿瘤部位的结合，从而降低药物的安全性和治疗潜力。为了解决这一问题，研究人员最初引入了单特异性的治疗性抗体，但往往疗效不足且容易产生耐药性。而目前使用的新一代抗体则具有更高的细胞毒性潜力，包括抗体-药物偶联物（ADCs）和多特异性抗体。在ADCs中，抗体被用作载体，将细胞毒性化学载荷递送至肿瘤。这些载荷通常对患者来说毒性过大，若不与抗体结合则无法使用，甚至还有更具毒性的载荷正在研究中。多特异性抗体能够同时结合不同的表位，包括T细胞衔接器，它们能够将免疫细胞招募至肿瘤细胞。在这种情况下，一个T细胞衔接器分子就足以杀死整个细胞。鉴于其具有高细胞毒性潜力，许多ADCs和多特异性抗体存在剂量限制性毒性，这可能会限制到达肿瘤的生物制剂的量及其治疗效果。此外，即使是非肿瘤部位的轻微结合，也可能导致严重的副作用伤害。例如，针对B细胞恶性肿瘤中CD19的双特异性抗体还可能影响健康的B细胞，引发B细胞再生障碍和感染风险增加。因此，提高治疗性抗体药物对肿瘤的选择性，对于其安全、有效地应用于癌症治疗至关重要，同时也有助于它们在联合疗法中的应用。  02  提高抗体选择性的策略鉴于此，该文章提出了多种策略来，主要分为三类：三类提高抗体选择性的策略一、利用肿瘤细胞的独特特征1. 肿瘤特异性抗原（TSAs）提供高选择性靶点癌细胞可能会表达在健康细胞中沉默的基因，或者表达基因突变产生的蛋白质变体（新抗原），这些新抗原构成了肿瘤特异性抗原（TSAs）。具有高突变负荷的肿瘤，如黑色素瘤和肺癌，往往拥有更多的新抗原，尽管其中很少有能在许多患者之间共享（所谓的“公共新抗原”）。为了利用这些TSAs，可能需要个性化疗法，如疫苗或基于细胞的疗法。不幸的是，TSAs往往在细胞内，而传统的生物制剂通常无法被动地穿过脂质双层，包括细胞膜，来与它们结合。那么，针对这一缺陷，作者总结了三种靶向细胞内TSAs的策略。图1.利用抗体（Abs）靶向细胞内癌症靶点的多种方法。利用主要组织相容性复合体（MHC）：抗原呈递是一种针对细胞内威胁的自然监视机制（图1A），蛋白质的片段被展示给T细胞，T细胞使用T细胞受体（TCR）来检查它们，并对其作出反应。类似地，治疗性抗体可以模仿TCR并与特定的肽-MHC复合物结合。以这种方式利用TSAs，需要识别一种能够与特定构象表位结合的生物制剂，即肽-MHC，它需要包含足够的内容以确保特异性和安全性。此外，靶肽-MHC的潜在低丰度以及患者人群中MHC等位基因的自然变异可能会给增加额外的治疗复杂性。利用细胞内表达生物制剂：生物制剂通常是单链抗体片段（scFv），其以核酸的形式被递送到细胞中，随后在其中表达并结合细胞内靶点（图1B）。利用跨膜生物制剂送入细胞：生物制剂跨越膜的能力可以通过多种方式实现，包括通过包囊、某些肽基序的整合、与细胞穿透肽（CPPs）或其他载体的结合，或膜不稳定剂的控制释放（图1C）。例如，一种能够通过组织蛋白酶B诱导释放1,2-乙二胺（一种膜不稳定剂）的生物制剂。一些癌细胞系具有高活性的组织蛋白酶B，这有利于膜不稳定剂在内质网释放和生物制剂的选择性递送。除了直接到达细胞质外，还可以利用自然循环于细胞中的受体的结合，以更好地接触细胞内靶点。例如，利用IGF-1受体在上皮细胞中的转胞吞作用，使用二聚体IgA靶向KRASG12D。2. 肿瘤相关抗原更为常见，但选择性较低癌症蛋白质组的变化倾向于定量而非定性变化，大多数在肿瘤细胞中富集的抗原也存在于一些健康细胞上，这些被称为肿瘤相关抗原（TAAs）。鉴于此，提高对肿瘤细胞的选择性需要利用其他特征，例如靶点密度的差异或多个靶点的共表达。图2. 生物制剂的多价性和几何形状可以被利用来提高其对特定抗原密度的选择性。利用靶点密度差异：通过多价性（multivalency）和多特异性抗体，可以提高对肿瘤细胞的选择性。多价性提供了一种利用靶点密度差异并提高对肿瘤细胞上富集的单一TAA的结合选择性的方法。拥有多个具有适当亲和力的结合位点可以使治疗药物优先集中在表面抗原密度高的细胞上（图2），这种现象被称为“超选择性”。整体的结合亲和力或结合力可以通过单个结合臂的亲和力以及生物制剂的价态和几何形状来调节。通过包括IgM在内的形式以及IgG六聚体化等策略，可以实现比IgG更高的价态和结合力。同样，catenation和AvidiMabs通过在结合时引入抗体恒定区之间的非共价相互作用，增加了它们在肿瘤细胞上的停留时间。另一种可能性是，多价融合蛋白纳米颗粒可以围绕二价阳离子自组装，并且可以在体内以显著的选择性靶向CXCR4+和PDGFR+细胞。多价性也可以引入到抗体的恒定区，这可能允许调节其效应功能和药代动力学。利用多个靶点共表达：通过靶向同一肿瘤细胞上的多个TAAs，也可以提高生物制剂对肿瘤细胞的选择性。在顺式方向上同时靶向多个抗原可以缩小生物制剂积累的位置。相关的方法涉及蛋白酶靶向抗体（PROTABs），这些是多特异性抗体，它们利用肿瘤细胞上富集的E3泛素连接酶来加速附近生物分子的降解。靶向多个细胞途径也可以实现更强大的抗肿瘤反应。最大化生物制剂对其靶点的结合亲和力并不总是最佳策略。如果抗体强烈结合健康细胞上少量的TAAs，或者增加毒性，那么在体内可能会表现不佳。过高的结合亲和力还可能增加抗体的内化速率，减少其从晚期内体的回收，并加速其降解，从而限制其半衰期和肿瘤穿透。高亲和力的另一个潜在问题是与细胞内信号传导有关：紧密的结合可能会减少受体聚集和信号传导。实际上，对T细胞衔接器的研究发现，在中等结合亲和力时，其效力和选择性达到最佳。二、利用肿瘤微环境特征的策略肿瘤微环境（TME）是一个动态的生态系统，它与肿瘤相互塑造，随着时间的推移形成双向关系。TME通常表现出一些表型特征，包括持续的炎症、细胞外基质（ECM）的重塑、异常的血管生成、坏死等。这些独特的特征可能会促进恶性表型的发展，但也可以被利用来设计选择性的生物制剂。图3. 抗体被设计为可以在肿瘤微环境（TME）中选择性结合，而不是在健康微环境中结合。1. 肿瘤微环境的特征可作为选择性抗体的合适靶点肿瘤微环境（TME）的一个特征是存在免疫细胞。抗体可用于减少TME中的免疫抑制或增强免疫激活。例如，针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂能够重新激活一些效应细胞，并已被证明对某些患者非常有效。Tocilizumab和Siltuximab分别靶向IL-6R和IL-6，旨在增强树突状细胞的抗原呈递能力。此外，一些针对TME的免疫抑制剂也正在研究中。2. 肿瘤微环境的其他特征可作为选择性抗体的合适靶点肿瘤微环境（TME）的另一个特征是存在癌症相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs是TME的主要组成部分，在肿瘤的免疫调节和侵袭性方面发挥着关键作用。通过使用fresolimumab等抗体靶向TGF-β信号通路，可以干扰CAFs的功能。研究人员也在探索针对CAFs分泌的基质金属蛋白酶以及在CAFs中经常过表达的CAF标志物——成纤维细胞激活蛋白-α（fibrilastin-α）的抗体。异常血管生成也是实体瘤的一个常见特征。肿瘤部位代谢需求高，可以通过新生血管生成（neoangiogenesis）和血管生成（vasculogenesis）招募新的血管。因此，干扰患者的血管生成可以优先影响肿瘤的生长。一些抗体已被批准用于规范化肿瘤血管并抑制新生血管生成，包括靶向VEGF-A的bevacizumab和靶向其受体VEGFR-2的ramucirumab。坏死区域是晚期实体瘤的另一个特征性标志。晚期实体瘤的核心区域可能营养物质、氧气和代谢废物交换不良，导致细胞坏死。可以设计抗体靶向坏死时暴露的分子，这种方法被称为肿瘤坏死疗法（TNT）。研究人员发现了几种与坏死靶点高度特异性结合的抗体，包括来自细胞核的DNA/组蛋白H1复合物、单链DNA和RNA以及核糖体蛋白。由于TNT不与活细胞结合，因此需要能够扩散或远距离杀伤的药物，如放射性核素、免疫调节剂和释放的化疗药物。3. 生物制剂可被设计为在TME中选择性激活构建在TME中选择性激活的抗体前药：这些分子也被称为前体抗体或条件性活性生物制剂。通过使生物制剂与TME中丰富的分子发生反应，触发药物的局部释放或选择性地暴露抗体的互补决定区（CDRs）（见图3），可以实现选择性激活。例如，Amunix制药公司的双特异性抗体，能够结合HER2或EGFR以及T细胞上的CD3共受体的分子。为了提高肿瘤选择性，将具有特定切割位点的XTEN多肽融合到双特异性scFv的两端。在非肿瘤部位，XTEN掩蔽物可防止抗原结合。然而，在TME中，丰富的蛋白酶会特异性识别这些切割位点，切割掩蔽物，从而使双特异性抗体能够结合其抗原。值得注意的是，这种策略使该分子在食蟹猴中的最大耐受浓度比未掩蔽的双特异性抗体提高了400倍以上。此外，还可以利用酶促切割通过可切割连接子从抗体药物偶联物（ADCs）中选择性释放载荷。对于能够影响邻近细胞的膜可渗透载荷（旁观者效应），可切割ADCs可能特别适用。这种效应可能提高在抗原丢失或减少的异质性肿瘤中ADCs的有效性。优化抗体以在特定pH下发挥作用，提高其选择性：通过赋予Fc区pH敏感性结合，有利于将效应细胞招募到通常呈酸性的TME（图3D），或者通过FcRn介导的抗体回收来延长抗体的半衰期。具有pH敏感性结合的CDRs（图3C）也可以增加治疗肿瘤的价值。通过精心设计蛋白序列来实现pH敏感性结合，其中组氨酸的离子化（pKa约为6）通常起着重要作用。相互作用的pH敏感性可能涉及抗体、靶点或两者质子化状态的变化，也可能涉及介质中存在的第三种物质，如碳酸氢盐。将抗体设计为依赖于TME中特征性的其他分子：TME中某些肿瘤的细胞外ATP浓度显著增加。这种增加被研究人员巧妙地利用来识别需要ATP才能与CTLA-4和CD137结合的CDRs。在这些情况下，ATP实际上起到了分子胶的作用，补充了抗原和CDR之间的界面（图3B）。也可以设计生物制剂，使其结合在第三种分子存在时被阻止。这些方法可以扩展到其他靶点和代谢物。三、利用外部干预的策略除了设计生物制剂以利用肿瘤或TME的特征外，还可以通过外部干预来选择性地增加肿瘤中活性药物的浓度，或减少肿瘤外的药物浓度。构建用于生成特异性结合分子的替代性非抗体蛋白支架的结构。其中β-折叠以绿色显示，α-螺旋结构以黄色显示，二硫键以红色显示。增加肿瘤中活性药物的浓度改变给药途径：给药策略会影响生物制剂的运输和积累。生物制剂的给药途径，如静脉注射、动脉内注射、脑脊液内注射、胸膜内注射或腹膜内注射，会影响其在肿瘤部位的浓度。此外，正在研究新的给药途径，例如皮肤癌的局部抗体给药、呼吸道或中枢神经系统的鼻内抗体给药、淋巴系统的皮内给药以及直接的瘤内给药。一项研究显示，与静脉注射相比，腹膜内注射抗PD-L1分子在腹膜播散性癌模型中使生物制剂在肿瘤中的积累量增加了8倍。利用外部刺激：可在空间或时间上控制活性治疗药物的浓度，从而提高其选择性。可以使用辐射仅在照射区域触发抗体功能。还有报道称，通过微束辐射暂时提高治疗药物的局部血管通透性，以及将免疫检查点阻断与光热疗法相结合。外部刺激还可能涉及额外分子的给药。通过诱导表型变化的预处理也可以提高生物制剂对肿瘤的选择性。减少肿瘤外活性药物的浓度：减少治疗药物的非肿瘤结合有许多可行的方法。一种是使用治疗药物的非毒性类似物来阻断非肿瘤结合。这种方法非常适合抗体药物偶联物（ADCs），在实际给药ADC之前，可以先给药不含载荷的抗体，从而使更高比例的ADC定位到肿瘤。第二种是利用非肿瘤部位靶点密度通常较低的事实。在间接主动靶向（INTACT）中，研究人员预先给药以结合脂质体表面的靶点来控制抗体的浓度。脂质体上的靶点丰度减少了抗体向非肿瘤区域的损失，这些区域的靶点浓度较低，与脂质体相比，它们的释放更集中在肿瘤部位，靶点浓度较高。第三种是利用治疗药物在非肿瘤部位更高的可及性和更快的清除。例如，可以在非肿瘤结合清除后延迟给药某种分子。OncoOne的PreTarg-it平台涉及一种放射性核素，该放射性核素仅在ADC在肿瘤中浓集并从血液中清除后才与ADC结合。反向靶向是另一种与ADC兼容的方法，涉及（延迟）给药针对ADC化学载荷的抗体，以加速其在非肿瘤部位的清除。同样，最近的研究还展示了通过给药小分子药物使双特异性T细胞衔接器脱离的能力，从而减轻非肿瘤毒性。   03   未来展望文章最后提出了未来研究的方向，包括：整合实验、动物模型和人工智能：以更快地开发选择性治疗药物。评估分子靶点的质量：确定哪些靶点最适合用于癌症治疗。预测非肿瘤结合的次级效应：了解药物对不同细胞和组织的潜在影响。结合不同的分子设计策略：以最大化安全性和疗效。预测新型生物制剂的行为：在人体中的表现。生成分子设计的合理预期：基于当前的数据和知识，确定哪些目标是可行的。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。