Ifinatamab deruxtecan

一、靶点投资价值评估框架 药物靶点投资价值判断需构建三维评估体系：临床需求强度衡量未满足患者规模与疾病严重程度；技术壁垒等级评估分子设计难度与专利护城河深度；商业化确定性考量支付环境与竞品格局。三个维度交织形成动态投资决策模型。 临床需求维度中，终末期实体瘤、神经退行性疾病及罕见遗传病处于需求金字塔顶端。以多形性胶质母细胞瘤为例，现有治疗五年生存率仍低于10%，此类靶点成药空间巨大。而技术壁垒主要体现在变构抑制位点开发（如KRAS G12D）、双抗对称结构设计（CD3双抗的Fc沉默技术）、以及核酸药物递送系统（LNP肝外靶向）。商业化层面需警惕医保控费对慢性病靶点的压制，如高胆固醇药物PCSK9抑制剂虽临床价值显著却受制于支付方压价。 二、高价值靶点管线全景扫描 （一）实体瘤靶点 Claudin 18.2靶点因在胃癌、胰腺癌特异性表达成为实体瘤黄金靶标。安博生物开发的全球首款Claudin18.2×CD3双抗AB-1102最新Ⅱ期数据显示：晚期胃癌患者客观缓解率（ORR）达58%，完全缓解率（CR）达19%。其作用机制通过同时激活T细胞与阻断肿瘤免疫逃逸实现了协同增效。该靶点开发风险在于部分患者存在抗原表达异质性，需配合伴随诊断优化人群选择。 B7H3（CD276）靶点因其广谱表达特性备受瞩目。葛兰素史克的ADC药物DS-7300在尿路上皮癌后线治疗中取得61%的ORR，更值得关注的是其对脑转移患者的突破性疗效——15例颅内病灶可评估患者中12例出现缩小，这归功于该抗体特有的血脑屏障穿透能力。不过其毒性管理仍是关键挑战，因B7H3在正常肺组织亦有表达，需严格监测间质性肺炎风险。 PSMA放射性配体治疗在前列腺癌领域构建了全新治疗范式。诺华Pluvicto关键Ⅲ期VISION研究显示，将转移性去势抵抗性前列腺癌患者中位总生存期从11.3个月延长至15.3个月。中国药企远大医药同步推进的177Lu-PSMA已完成Ⅲ期入组，其特殊之处在于采用纳米级树脂微球载体优化了放射剂量分布。此赛道核心壁垒在于放射性同位素供应链建设，当前全球锗-68/镓-68发生器产能严重制约治疗可及性。 （二）炎症与免疫靶点 **TL1A（TNF-like ligand 1A）**已成为炎症性肠病革命性靶点。赛诺菲研发的Anti-TL1A单抗在克罗恩病Ⅲ期研究52周数据显示：内镜下黏膜愈合率达46%（对照组仅12%），尤其对生物制剂难治性患者仍有显著获益。罗氏开发的TL1A/血清白蛋白双抗则通过延长半衰期实现了每月一次皮下注射，显著提升长期治疗依从性。该靶点市场峰值预计可达140亿美元，核心风险在于结核再激活等感染事件的发生率提升。 NLRP3炎症小体抑制剂展现出跨疾病治疗潜力。IFM Tre公司的口服抑制剂在痛风Ⅱ期研究中使患者疼痛评分改善超68%。其独特价值在于可同时覆盖帕金森病、阿尔茨海默病等神经炎症领域。该靶点开发最大难点是避免caspase-1过度抑制导致的免疫缺陷，目前新一代变构调节剂正在优化治疗窗。 （三）细胞治疗前沿 BCMA靶点在多发性骨髓瘤治疗中已形成多种技术路径并行格局。传奇生物BCMA CAR-T产品Carvykti二线治疗数据刷新纪录：中位无进展生存期达47个月。强生开发的双抗通过降低CRS发生率（≤3级仅28%）提升安全性。未来决胜点在于通用型CAR-T成本控制——诺华开发的ALLO-715采用基因编辑敲除TRAC位点将制造成本压缩至传统CAR-T的30%。 （四）代谢疾病突破 GLP-1受体激动剂正经历迭代升级。口服制剂领域诺华JD1806Ⅲ期减重幅度达23%（媲美注射剂）。礼来三靶点激动剂Retatrutide通过GLP-1/GIP/GCG三重通路实现24.2%体重降幅，更值得关注的是其肌肉保留率比司美格鲁肽提升15个百分点。颠覆性技术来自基因编辑疗法——Verve公司的VERVE-101通过碱基编辑关闭PCSK9基因，单次治疗可维持胆固醇降低55%达2.5年。需警惕长期安全性问题，动物实验曾观察到肝酶短暂性升高。 三、风险结构全景剖析 靶点投资的临床风险呈阶梯式分布：全新机制首创新药（FIC）Ⅲ期失败率超60%（如NSCLC领域c-Met抑制剂tepotinib最终因OS未获益折戟双盲试验）；而成熟靶点最优品种（BIC）失败率可降至30%以下。 知识产权风险在核酸药物领域尤为突出。Alnylam拥有核心GalNAc递送系统专利壁垒，迫使后来者开发新型肝靶向技术，如瑞博生物研发的RIBO-GalXC技术通过调控RNA稳定性规避专利封锁。 市场风险集中体现在支付环境变迁。TIGIT抑制剂的失败案例揭示重大教训：即使在PFS显著获益情况下（如罗氏tiragolumab中位PFS达5.4个月 vs 3.6个月），若OS未达统计学差异仍难以获得商业成功。而阿尔兹海默症领域更需警惕监管要求变化，β淀粉样蛋白抗体需同时证明认知功能和生活质量双重改善。 四、战略投资路径设计 （一）风险梯度配置策略 短期策略（12个月内） ：聚焦关键临床数据里程碑。重点追踪2025Q4揭盲的III期项目：包括康方生物PD-1/VEGF双抗在EGFR阳性NSCLC一线治疗的最终OS分析，以及传奇生物CAR-T治疗早期骨髓瘤的EFS数据。这些事件将带来40%以上估值波动空间。 中期布局（1-3年） ：卡位技术平台核心资产。核酸药物领域关注具有自主递送系统的企业——舶望生物开发的PLNP技术已实现心肌特异性递送，其ANGPTL3 siRNA项目即将进入心血管病III期。ADC赛道优先选择毒素技术迭代企业：如科伦博泰采用新型拓扑异构酶I抑制剂替代传统MMAE，显著降低了骨髓抑制发生率。 长期视野（3-5年以上） ：布局基因治疗底层技术。关注碱基编辑器（Base Editing）创新企业如Beam Therapeutics，其治疗镰刀细胞贫血项目BEAM-101可精准修正HBB基因点突变且避免DNA双链断裂风险。同时跟踪人工智能驱动的靶点发现平台，如英矽智能开发的Pharma.AI系统成功预测TLK2作为神经退行性病变新靶点。 （二）风险对冲机制 面对研发高风险特征，建议构建三重防护机制：技术层面跨靶点管线平衡（如信达生物同时布局PD-L1/IL-2双抗与LAG-3ADC）；资本层面采用分期付款式BD交易（百济神州在研TIGIT项目引进协议中85%款项绑定后续里程碑）；市场层面发展伴随诊断业务。 （三）新兴机会识别 放射性药物领域存在战略机遇。东诚药业建设中的225Ac同位素生产线预计2026年投产，将打破美国橡树岭国家实验室的供给垄断。而在核药载体创新方面，远大医药开发的Y-90玻璃微球通过优化粒径分布，将肝癌治疗的病灶/正常肝组织吸收比提升至8：1。 五、产业趋势研判 未来三年新药投资将呈现三极分化格局：First-in-class资产通过突破性疗法认定获得溢价空间，Best-in-class品种凭借头对头研究实现市场替代，而高壁垒技术平台通过模块化研发形成持续输出能力。 值得警惕的是支付政策的结构性变革。美国CMS正在推进的"Indication-based Payment"政策，可能将药物定价与特定适应症挂钩。这意味着如PD-1抑制剂可能在不同瘤种出现10倍价差，迫使药企重新评估靶点开发策略。 关键结论：在新药投资领域，单纯靶点追踪已不足以制胜，必须建立"靶点机制深度理解+技术平台交叉应用+全球商业策略预判"的三维决策体系，方能穿越研发风险、捕捉产业变革中的结构性机会。

映恩生物真的杀疯了！近期映恩生物发生了两项重要事件，一是映恩开展了研发日活动，二是映恩官宣将前往A股科创板上市。 前者的活动里，映恩披露了比较多的干货，也让大家对映恩做早期研发和中后期临床的思路有了更加明确，更加清晰的理解，这是研发日最重要的意义。 而后者科创板上市，或许更重要的是与映恩her2 ADC即将上市，加上映恩的巨额的BD里程碑付款，使其亏损即将大幅缩窄有关。 不管怎么说，映恩是近期上市的最优质创新药标的之一，是非常具有成长潜力的一家biotech，它近期密集的动作也说明它不打算偏安港股biotech一隅，最近的动作，正是为它成为global biopharma在狂踩油门！ 01 临床策略——狙击差异化适应症 临床管线上，笔者认为差异化的点和映恩这边做的PPT透露的信息还是较为接近的，映恩在临床管线的差异化上，首先非常重点地介绍了B7-H3 ADC。如图所示，众所周知，现在映恩几条主要的ADC当中，主要搭载两种payload，一种是P1003，一种是P1021，在映恩前面主要的四条管线里，除了her2 ADC用的是P1003，剩下的三条ADC用的都是P1021，并且DB-1311把DAR值设定成了6，从结果来看有比较好的优化治疗窗口作用，它的HNSTD（最高非严重毒性剂量）达到了80mg/kg。并且该ADC的抗体有着非常好的选择性（＞1000倍）。 当然，结构之外，最为重要的是DB-1311的适应症选择，它除了做其它B7-H3都在做的SCLC适应症外，还差异化的去开发了前列腺癌这一适应症，这是最值得称道的。因为这个适应症首先确实有较大的未满足需求，目前探索CRPC这一适应症的ADC较少，目前哪怕是DS-7300在该适应症上的探索也仅仅在临床I期阶段。 而DB-1311快速瞄准了这一未满足需求，目前在该适应症上的进度可以说是全球第一。从最终的疗效上来看，其总的ORR做到了42.3%，DCR做到了90以上。而9个月的rPFS率达到了58%。并且从瀑布图的PR数量来看，6mg/kg与9mg/kg两个剂量组的差别不算大。而在安全性上来说，6mg/kg组的三级以上TRAE远远小于总临床样本的TRAE(28.9%VS42.5%)。也正因为此，在研发日上，映恩方称大概率会拿6mg/kg的剂量去作为RP2D（临床2期推荐剂量）。 前列腺癌发展成CRPC需要一定的时间，根据资料与瞪羚研究团队的测算，2023年中国新发前列腺癌病例数为13.53万人，而同年中国CRPC新发病例为5万人左右。映恩现在的策略就是全力从后线往前线推，从三线往一线去推。未来整体的销售额预测上，在末线治疗CRPC这个主打适应症上，瞪羚研究团队预测2035年销售峰值将超过5亿元，这还只是国内，我们团队预测它在美国的CRPC适应症销售额峰值将超过53亿人民币！ （图片来源：潮药清吧知识星球） 当然，DB-1311也在其他适应症上努力拓展，例如在HNSCC和ESCC上的单药治疗，以及在肝癌适应症上的联合治疗等。 B7-H3这一靶点，或许会在映恩生物的DB-1310这条管线上，发挥出最大的价值！ 02 后续管线生力军想象力十足 后续不管是早期研发管线还是平台，映恩的想象力都非常丰满。 DBNexus是非常不错的靶标识别平台。初始筛选上，先初筛出人类蛋白质图谱中7000多个编码质膜蛋白或肿瘤相关蛋白的基因；然后通过AI驱动的对靶标的分析与评分，从几千个靶点中筛选出大约100个评分最高的基因。然后经过科学家评测，得到60个左右的靶标，最后从这60个左右的靶标中得到30个左右有前景的靶标，其中十个有较大确定性会有较好的临床前和早期临床数据。而另外，专家们也会选择10个左右的靶点去深度分析与验证。 在2025年，映恩已经将1个高优先级的靶点推进至PCC阶段，将4个靶点深入推进至POC阶段，第二波靶点及靶点配对也正在高速推进中。 DBApex是映恩领先的AIDD工程平台。将蛋白质序列/复合物结构输入进系统，经过蛋白质LLM模型（大语言模型）/蛋白质MPNN设计，使得蛋白质具有更好的属性。在现实世界已经有了非常成功的案例：将24个野生型抗体输入到大语言模型当中，经过第一轮的设计得到19个结构，再经过两轮的试验验证，终于得到了性能更加优质的抗体：拥有非常不错的持久亲和力，内部氨基酸序列得到了改善，并且减少了其它副反应通路的激活。 除此之外还有映恩的ADC平台DBMidas，这套系统的核心是基于模型的药物开发（MIDD），能够在最少患者数量的前提下最快达到临床推荐剂量。除此之外，其还有另外一个亮点：通过整合来自10多个临床前和临床项目的数据（这些数据已得到2000多名患者的验证），来发展下一代更有效的相关ADC。 映恩打造2.0管线大概是这三个方向：一是找差异化的靶点，二是做双抗ADC，三是做难治自免疾病的ADC。 不同靶点方面，映恩主要提到了ADAM9这个靶点与相应管线DB-1317，这个靶点确实很有意思，它可能会成为claudin18.2之后的下一代消化道王者靶点。根据映恩研发日给出的说法，与需要生物标志物检测的Claudin 18.2和HER2 ADCs不同，ADAM9的高患病率可能使患者无需生物标志物即可进行筛选（ADAM9在肿瘤细胞中，阳性率分别比HER2和CLDN18.2高20倍和3倍），而这也意味着ADAM9将会让更广大的胃癌或者胰腺癌患者得到治疗，目前来看，claudin18.2 ADC还是严格限制在claudin18.2表达人群去使用，而her2在胃癌领域更是如此。因此，ADAM9还是非常有看点的，看它是否能够实现至少在胃癌方面的全人群覆盖。 目前PDX模型中，DB-1317的数据还是比较惊艳的，胃癌模型里面，87.5%的个体实现了TGI≥60，而肠癌模型中这个数字也达到了62.5%。 然后是双抗ADC，映恩首先提到的是DB-1419，一款靶向B7-H3和PD-L1的双抗ADC，用的是P1003 payload，DAR值达到了8，抗体方面是非常典型的四价设计，一面激活T细胞，一面介导抗体内化。此外，它的ADCC和CDC效应也会对肿瘤细胞杀伤加分。 这一路看下来，笔者更加坚定了映恩会在B7-H3这一靶点上做出成就的信心，这一双抗ADC结合了B7-H3表达的广度与PD-L1对T细胞的激活作用，在同源小鼠肿瘤模型中，与B7-H3单抗ADC相比，双抗ADC的肿瘤体积减少效果更为显著且持续。 除此之外，映恩还展示了另一条与百利天恒双抗ADC管线靶点一样的管线——DB-1418，DAR=6，payload用的是P1021。它已经以5000万美元的首付款，11.5亿美元的里程碑价格BD给了Avenzo。 最后是映恩展示的下一代payload，分别是DUP5，DUP9和DUP10，DUP5载荷阻断致癌mRNA翻译，DUP9载荷阻断致癌转录。 从后面的表格去看，DUP5的差异化在于对非分裂状态的癌细胞也有效果，这是众多主流ADC载荷例如dxd，MMAE/MMAF和PBD所做不到的。 03 映恩A股上市风云 这一年创新药板块还算景气，不少药企都在筹备A+H两地上市，例如百利天恒就递交了港股的招股书。而映恩生物则计划在A股科创板上市。 要细究其中原因的话，大约是映恩生物的her2 ADC目前已经做出了阳性结果，预期明后年就将会上市，而搭配映恩生物持续不断的BD授权收入的话，其在两年内做到扭亏为盈也不是不可能，毕竟科创板的话，从递表到过会大约要一年时间，到时候映恩的her2 ADC管线大概率已经上市，源源不断形成营收了。 此外，券商研报方面对映恩的BD授权费用预期给的非常不错，根据中信建投关于映恩生物的研报显示，未来从2027年到2035年，给的年BD里程碑收入都为8亿元人民币。 当然，此次上市也不是没有风险，不是必定能够成功，根据映恩生物的招股书显示，它在2024年开始净亏损直线上升，2022和2023年其年净亏损仅3-4亿元，而到了2024年，其净亏损达到了10.5亿元；除此之外，今年上半年，尽管映恩生物的实现总营收12.29亿元，但它的期内亏损超过了20亿元。这样的持续扩大的亏损规模，是否能够成功过会，确实是有待商榷的。 结语：映恩生物目前是非常稳健的ADC biotech，是港股少见的创新药优质标的，本次研发日秀肌肉也算是满足了绝大多数投资者的期待。我们之后期待映恩走出更加阳光灿烂的大道。