Opevesostat

摘要 2025年ESMO年会展示了针对前列腺癌雄激素受体（AR）改变的新型靶向治疗进展，重点包括AR扩增、剪接变异和突变的临床影响，以及AR降解剂和CYP11A1抑制剂的新疗法潜力，部分药物在耐药患者中展现显著疗效。概述 在2025年ESMO年会上，Alice Bernard-Tessier博士介绍了针对前列腺癌雄激素受体（AR）改变的最新靶向治疗策略。亮点 🎯 AR改变主导耐药：第二代AR抑制剂治疗后，耐药仍主要由AR改变驱动，这是晚期前列腺癌最常见的基因改变。 📊 AR扩增最常见：在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，AR扩增约占所有改变的40-60%。 🔀 剪接变异占重要比例：AR剪接变异是第二常见的改变类型，约占15-55%。 🧬 AR突变预后较差：AR突变约占15-25%，通常发生在配体结合域，与预后较差相关。 💊 新机制药物研发：雄激素受体降解剂（如BMS-986365、ARV-766）和CYP11A1抑制剂（如Opevesostat）展现出潜力。 🧪 临床试验结果喜忧参半：galeterone、cirtuvivint等早期药物疗效有限，但新型降解剂在AR配体结合域突变患者中PSA50应答率达43-53%。 ⚠️ 安全性需重点关注：新疗法需关注QT间期延长、疲劳、腹泻和肾上腺功能不全等副作用。配图 mCRPC肿瘤中AR改变富集情况示意图，显示AR改变在晚期前列腺癌中的主导地位。 AR扩增机制示意图，展示约40-60%的AR改变涉及上游增强子或拷贝数增益。 AR剪接变异类型分布，包括替代剪接和基因结构重排，占总改变的15-55%。 AR突变分布图谱，突变主要发生在配体结合域，占总改变的15-25%。 ARMOR3-SV III期试验设计，比较galeterone与恩杂鲁胺在AR-V7阳性患者中的效果。 cirtuvivint联合阿比特龙治疗的疗效数据，显示适度的PSA反应。 gumelutamide在I期剂量递增队列中的疗效结果。 BMS-986365的双重作用机制示意图，展示其作为AR降解剂和拮抗剂的创新设计。 CC-94676-PCA-001试验患者基线特征，包括既往治疗史和剂量分组。 BMS-986365在野生型和突变型AR患者中的临床获益对比。 ARV-766的作用特点，突出其对多种AR突变体（L702H、H875Y、T878A）的靶向能力。 ARV-766在AR配体结合域突变患者中的疗效数据。 Bernard-Tessier博士团队的研究发现，从泼尼松换用地塞米松可改善无进展生存期。 Opevesostat是一种非类固醇选择性CYP11A1抑制剂，最近在II期CYPIDES试验中进行了评估 Opevesostat在AR配体结合激活突变患者中的PSA50应答率达53%。 新疗法的安全性关注点汇总，包括心电、消化和内分泌系统副作用。相关问题1. 雄激素受体降解剂与传统AR抑制剂的根本区别是什么？ 作用机制差异： 传统AR抑制剂：如恩杂鲁胺主要通过竞争性结合AR的配体结合域来阻断雄激素信号传导，但无法消除已有的AR蛋白。 AR降解剂：采用PROTAC技术，通过泛素-蛋白酶体系统直接降解AR蛋白，从源头上清除靶点。 覆盖范围优势： 传统抑制剂：主要针对野生型AR，对某些突变体效果有限。 AR降解剂：能同时靶向野生型和多种突变AR（包括L702H、H875Y、T878A），克服了由特定突变引起的耐药。 临床效果对比：在CC-94676-PCA-001试验中，BMS-986365在既往接受过多种治疗的重度预处理mCRPC患者中显示出持续疗效，且在AR配体结合域突变患者中效果更显著。 耐药性管理：传统抑制剂可能因F877L等突变而产生"拮抗剂转激动剂"效应，而降解剂因其作用机制不受此影响。2. 目前针对雄激素受体剪接变异有哪些具体治疗策略？ 直接靶向途径： Galeterone：作为CYP17抑制剂，在ARMOR3-SV III期试验中针对AR-V7阳性患者进行评估。但该研究因不太可能达到改善无进展生存期的主要终点而提前终止。 联合治疗探索： Cirtuvivint：pan CLK/DYRK抑制剂，与阿比特龙联合使用时显示出适度的PSA30和PSA50反应，3/3患者达到疾病稳定。 新型拮抗剂开发： Gumelutamide (TAS3681)：第三代AR拮抗剂，但在I期剂量递增队列中活性有限。 N端域靶向策略： Masofaniten (EPI-7386)：专门靶向AR N端域的小分子药物。在ONCT-534随机II期研究中与恩杂鲁胺联合使用，但因联合组PSA90率（64%）低于单用恩杂鲁胺组（74%）而提前终止。 技术挑战：开发针对剪接变异的有效疗法面临较大困难，因为剪接变异体缺乏配体结合域，传统激素靶向药物对其无效。3. 如何理解CYP11A1抑制剂在前列腺癌治疗中的独特价值？ 作用机制深度解析： 源头阻断：CYP11A1是类固醇合成的限速酶，催化胆固醇转化为孕烯醇酮。抑制该酶能从最上游阻断所有下游类固醇激素（包括雄激素、雌激素、孕激素等）的合成。 克服突变耐药：对于因AR突变（如L702H对皮质类固醇、T878A对孕酮、H875Y对雌二醇异常激活）导致的耐药，CYP11A1抑制剂能减少这些异常激活配体的产生。 临床验证数据： CYPIDES II期试验：评估opevesostat在mCRPC患者中的疗效，这些患者在接受≥1种新型激素药物和≥1种紫杉烷后疾病进展。 疗效表现：在AR配体结合激活突变患者中，PSA50应答率达53%，且37.8%的患者治疗超过6个月。 治疗管理要求： 肾上腺支持治疗：由于强烈抑制肾上腺类固醇合成，需要同时给予地塞米松（1-1.5mg）和氟氢可的松（0.1mg）以防止肾上腺功能不全。 优势定位：与其他AR靶向药物相比，CYP11A1抑制剂提供了一种"全阻断"策略，特别适用于存在多种AR突变或对现有AR靶向药物产生广泛耐药的患者。

SHANGHAI, China & INDIANAPOLIS, IN, USA I June 04, 2025 I Acerand Therapeutics, a clinical-stage biotech company focusing on the discovery and development of innovative small-molecule therapies in oncology, today announced the dosing of the first patient in its first-in-human Phase I clinical trial (NCT06801236) of ACE-232, a novel oral inhibitor of CYP11A1. The trial is being conducted in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). This multicenter Phase I study is being conducted in both the United States and China. The study comprises two parts: a dose-escalation phase (Phase IA) and a dose-optimization phase (Phase IB). The primary objectives are to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), as well as preliminary clinical activity of ACE-232, and to determine the recommended Phase II dose (RP2D). Professor Emmanuel Antonarakis, Director of Genitourinary Oncology at Masonic Cancer Center, University of Minnesota, is serving as the global coordinating Principal Investigator for the study. “I would like to congratulate the Acerand team, the research staff, and the first patient for helping us to reach this important milestone,” says Dr. Antonarakis. Preclinical data demonstrated that ACE-232 possesses superior potency, efficacy, and pharmacokinetic properties (flat PK curve and long half-life profile) compared to other investigational CYP11A1 inhibitors, including MK-5684 (Opevesostat, formerly known as ODM-208). ACE-232 showed excellent tolerability in preclinical models, presenting a wide therapeutic window for clinical development. The initiation of this trial marks a significant milestone for Acerand, representing its first clinical study in the United States and highlighting its strategic commitment to the global development of innovative cancer therapies that address major unmet medical needs. About ACE-232 ACE-232 is a highly potent and selective small-molecule inhibitor of CYP11A1, a key adrenal enzyme involved in the first and rate-limiting step of steroid hormone biosynthesis. By targeting CYP11A1, ACE-232 aims to suppress the production of androgens and other steroid hormones, offering a novel therapeutic mechanism for the treatment of androgen-dependent (including enzalutamide or abiraterone-resistant) prostate cancer. About Acerand Therapeutics Acerand Therapeutics is a biotech company dedicated to discovering and developing novel small-molecule therapies for oncology and metabolic diseases. With research and development hubs in Shanghai, China, and Indianapolis, USA, ACE-232 leverages its proprietary innovation platform and operational efficiency to deliver a highly differentiated pipeline of drug candidates from discovery to clinical trials. http://acerand.com/ SOURCE: Acerand Therapeutics