Opevesostat

点击蓝字 关注我们 肿瘤把锁芯换了,你手里那把钥匙再精致也没用。那不如,直接把送钥匙的路给断了。 一、内分泌治疗耐药,难在哪 转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是这个病最难对付的阶段。阿比特龙、恩扎卢胺这类新型内分泌治疗药(NHA)确实明显改善了患者的生存,但大多数人会在12到18个月内出现进展。 耐药之后有个反直觉的现象:雄激素受体(AR)这条通路其实还在工作,肿瘤并没有"不再依赖激素",它只是找到了绕开药物的办法。研究发现,大约20%到25%用过NHA的患者,会在AR基因的配体结合域(AR-LBD)上出现体细胞点突变。这个突变的效果,相当于把受体的"锁芯"换掉了——原本设计好来堵住这把锁的药物,现在插不进去了,更糟的是,换了锁芯之后,一些原本不该激活AR的其他类固醇激素,反而能把它打开。 到了这一步,虽然还有化疗、PARP抑制剂这些后续选择,但疗效逐步下降,患者能走的路越来越窄。临床上一个常见的做法是"NHA换药",从阿比特龙换成恩扎卢胺或者反过来,但既然锁芯已经换了,再换一把类似的钥匙,效果往往有限。 图片来自摄图网 二、换个思路:不堵门,断源 opevesostat(研发代号MK-5684,原代号ODM-208)是默沙东与芬兰Orion公司联合开发的口服、非甾体、高选择性CYP11A1抑制剂。 它的思路和现有NHA完全不同。阿比特龙、恩扎卢胺作用在AR信号通路的下游,想办法堵住受体本身;opevesostat盯的是CYP11A1这个酶——它催化的是类固醇激素合成的第一步,也是整条通路的限速步骤。抑制了它,所有类固醇激素以及它们的前体物质,都在源头上被切断。 这样一来,不管肿瘤把AR的锁芯换成什么样,只要它还需要类固醇激素才能生长,理论上就会被"断粮"。这正是它想用来破解NHA耐药的核心逻辑。 三、这个机制的代价:必须终身补充激素 讲到这里必须停下来说一件事,因为它直接关系到患者的日常生活和安全。 CYP11A1这个酶不只负责合成雄激素,它是所有类固醇激素的共同起点——包括维持血压、电解质平衡的醛固酮,以及维持基本生命活动的皮质醇。把它抑制住,意味着这些激素也一并被切断了。 所以使用这款药必须同步做激素替代治疗:每天口服地塞米松1.5毫克加氟氢可的松0.1毫克。“这不是可选项,是硬性配套。”漏服、擅自停药,或者遇到感染、手术、外伤这些应激情况时没有及时增加剂量,可能引发肾上腺危象,这是会危及生命的急症。 临床数据也印证了这一点:早期I期研究因为用了更高的剂量,需要住院处理的肾上腺功能不全发生率高达三成以上;调整到目前的5毫克每日两次、并规范激素替代之后,这个比例降到了3%到7%左右。也就是说,风险是可以管理的,但前提是患者必须严格遵医嘱、随身携带应急药物、并且对相关症状有基本认识。 四、II期数据:突变患者获益更明显 CYPIDES这项I/II期研究纳入了134例既往用过NHA和化疗的重度经治mCRPC患者,按AR-LBD突变状态分成两组来看。 2024年ASCO GU公布的数据显示,AR-LBD突变阳性组(66例)的PSA50应答率(即PSA下降超过一半)为55.6%,PSA30应答率69.8%,客观缓解率20.5%;而突变阴性组(68例)分别是16.7%、30.0%和0%。同年ESMO大会公布了随访更长的更新数据,数字略有下调但方向一致:PSA50应答率53%对15%,客观缓解率19%对5%。 这个结果把这款药的设计逻辑验证得很清楚:AR-LBD突变的患者,正是"锁芯被换掉"的那批人,从源头断供对他们的意义最大。但也要注意,阴性患者并非完全无效,只是获益幅度小得多。 安全性方面,三级以上不良反应发生率47.8%,最常见的问题确实集中在肾上腺功能抑制相关的表现上,大多数(约86%)是一到二级的轻度反应,比如电解质紊乱。 五、两项III期研究:国内已经开了30多家中心 基于这些数据,默沙东启动了两项全球多中心的III期随机开放研究,都是拿opevesostat和"NHA换药"(阿比特龙或恩扎卢胺)做头对头比较。 OMAHA-003(NCT06136624)面向的是既往用过一种NHA、并且用过一到两线紫杉烷类化疗之后进展的患者;OMAHA-004(NCT06136650)面向的是只用过一种NHA、还没接受过化疗的患者。两项研究都按1比1随机分组,主要终点是影像学无进展生存期,按AR-LBD突变阳性和阴性分开分析,总生存期作为关键次要终点。目前OMAHA-003在国内的招募已经铺开(国内登记号CTR20240625),覆盖30余家中心。 主要入组条件: 18岁以上男性； 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌； 正在接受雄激素剥夺治疗且血清睾酮低于50 ng/dL,影像学证实存在转移； 体力状态评分(ECOG)0到1分； 器官和骨髓功能达标。 关键的既往治疗条件需要同时满足两条:至少接受过一线NHA(阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等)之后进展,并且接受过一到两线紫杉烷类化疗(多西他赛、卡巴他赛)之后进展。 已启动的中心分布在上海(华东医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院)、北京(北京大学第一医院、北京大学肿瘤医院、北京友谊医院)、四川(华西医院、成都三院等)、广东(中山大学肿瘤防治中心、广州医科大学附属第一医院)、浙江、江苏、湖北、湖南、福建、重庆、陕西,以及天津、山东、江西、安徽、新疆、云南等地,患者可以就近了解。具体能不能入组,以研究中心医生的最终评估为准。 写在最后 从"堵门"到"断源",opevesostat代表的是治疗思路上的一次转向。对于NHA和化疗都已经失败的患者来说,它提供的是一条不同于"换一种NHA继续试"的新路径,II期数据里超过五成的PSA50应答率也确实给III期研究打下了基础。 但话也要说回来:这仍然是研究阶段的药物,II期数据来自一百多人的早期研究,能不能真正带来生存期的延长,要等两项III期研究给出答案。而且它对激素替代治疗的严格要求,意味着患者需要付出更多的依从性和自我管理成本。 如果你或家人正面临NHA治疗后的疾病进展、并且已经接受过紫杉烷类化疗,不妨对照上面的条件了解一下这个机会,和主治医生一起判断合不合适。解读基因检测报告,评估临床试验入组机会,欢迎通过下面3个方式联系我们。 👉 点击文末【阅读原文】； 或关注公众号后点菜单栏“联系我们”； 或微信直接扫描下图二维码； 我们协助您申请适合您的临床试验！ 免责声明:本文仅为科普参考,不构成任何医疗建议。opevesostat(MK-5684)为临床研究阶段产品,尚未在任何国家或地区获批上市,文中疗效数据来自早期临床研究,尚待III期确证性研究验证。该药物需配合终身糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗,存在肾上腺功能不全风险,必须在专业医生严密监测下使用,请勿自行调整任何用药。所有治疗决策请在专业医生指导下进行,最终能否入组以研究医生面诊及各项筛选检查结果为准。 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

点击沈阳药科大学期刊编辑部即可关注 吡莫地韦衍生物的设计、合成及抗甲型流感病毒活性研究杨莹， 刘淑娟， 包欢， 李飞， 李行舟 摘要：目的 设计合成一系列含有磺酰二胺基团的甲型流感病毒PB2抑制剂，并评价其对H1N1和H3N2两种病毒的抑制活性。方法 以吡莫地韦为先导化合物，对其吡咯并吡啶片段进行优化，对双环[2.2.2]辛烷部分进行衍生化，并将羧基转化为磺酰二胺基团，设计合成了一系列新型PB2抑制剂。选取H1N1和H3N2两种病毒株，采用MDCK细胞病变效应抑制实验，对目标化合物进行体外抗流感病毒活性评价。结果与结论 共合成了7个目标化合物A～G,其结构均经ESI-MS和1H-NMR谱确证。活性测试结果表明化合物A～C和G具有较强的抗流感病毒活性；其中G细胞毒性较低，安全性良好，可作为优选化合物进行深入研究。关键词：PB2抑制剂; 吡莫地韦; 甲型流感病毒 长按识别二维码阅读原文 面向NIR-Ⅱ成像的苯并噻二唑类小分子染料：一种模块化合成路线与关键砌块的开发吁诚铭，王艾奇，裴亚梅，胡先明 摘要：目的 开发一种具有明确结构且可功能化的通用合成平台，以解决高性能有机小分子染料种类稀缺，制约近红外二区(NIR-Ⅱ)荧光成像技术临床转化的发展瓶颈。方法 采用模块化合成策略，以4,5-二氟-2-硝基苯胺为起始原料，通过亲电取代、[3+2]环化、Sonogashira偶联以及氰基化等反应，系统构建以2,1,3-苯并噻二唑为母核的NIR-Ⅱ染料前体骨架。结果 成功建立了一条高效、可靠的合成路线，完整制备并分离纯化得到六种化合物4～9。多数化合物结构经ESI-MS和NMR谱确证，各步反应收率较好。其中，化合物4(溴代苯并噻二唑)、化合物6(末端炔烃)和化合物9(氰基化产物)可作为关键的通用合成砌块。结论 本研究为通过偶联反应快速引入多样化给电子结构单元及功能基团提供了新的化学工具，为理性构建与优化NIR-Ⅱ荧光探针提供了物质基础，并展示出在推动NIR-Ⅱ成像技术发展方面的应用潜力。关键词：近红外二区成像; 有机小分子染料; 苯并噻二唑; 合成 长按识别二维码阅读原文 CYP11A1抑制剂opevesostat合成工艺研究崔胜凯，唐春雷 摘要：目的优化CYP11A1抑制剂opevesostat的合成工艺。方法 以2-(羟甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(2)为起始原料，与二氯亚砜经亲核取代反应得到2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(3),3与异吲哚啉盐酸盐经亲核取代反应得到2-[(1,3-二氢异吲哚-2-基)甲基]-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(4);以4-哌啶甲醇(5)为起始原料，与甲磺酸酐经取代反应得到(1-甲磺酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(6);中间体4与6经取代反应得到目标化合物opevesostat(1)。结果与结论 目标化合物及关键中间体的结构均经HR-ESI-MS、1H-NMR谱确证，总收率为65.0%(以化合物2计),opevesostat纯度为99.21%(HPLC法)。本合成工艺原料易得，生产成本低，后处理简单，反应收率高，为opevesostat工业化生产及其衍生物的合成研究提供了参考。关键词：opevesostat; 选择性CYP11A1抑制剂; 工艺改进 长按识别二维码阅读原文 ATR抑制剂elimusertib合成工艺研究陈丁毓，杨雪波，杨梦娣，赵临襄，黄敏摘要：目的 优化elimusertib的合成工艺。方法 以3-氨基-2-氯异烟酸甲酯为起始原料，经加成消除反应得到8-氯-1,7-萘啶-2,4-二醇(8),8经Suzuki偶联、氯代反应得到2,4-二氯-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(10),10与(R)-3-甲基吗啉经亲核取代反应得到4-氯-2-[(R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶(11),11经Suzuki偶联反应得到目标化合物elimusertib。结果 目标化合物elimusertib结构经ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR谱确证，总收率为24.0%(以3-氨基-2-氯异烟酸甲酯计)。结论 该合成路线起始原料廉价易得，反应操作简单，为elimusertib的大量制备提供了研究基础。关键词：elimusertib; 工艺优化; ATR抑制剂; 抗肿瘤 长按识别二维码阅读原文 乳香中西松烷型二萜类成分的分离与结构鉴定牛箐箐，石灵蕙，刘洪芹，张冰洋，邱峰摘要：目的 对乳香的化学成分进行研究。方法 采用多种色谱分离技术对乳香的95%(体积分数)乙醇提取物进行分离，利用波谱解析等方法进行结构鉴定。结果与结论 从乳香的95%(体积分数)乙醇提取物中分离鉴定出9个化合物，分别为(1S,3E,7E,11S,12R)-cembra-3,7-dien-11,12,15-triol(1)、(1S,3E,6S,7E,11S,12R)-1∶12-epoxy-6-ethoxy-cembra-3,7-dien-11-ol(2)、boscartin Z(3)、incensole oxide(4)、boscartin Q(5)、isoincensole oxide(6)、boscartin T(7)、boscartin W(8)、boscartin P(9)。其中，化合物1和2为新化合物。关键词：乳香; 化学成分; 西松烷型二萜; 结构鉴定; 计算ECD 长按识别二维码阅读原文 HDAC单/双靶点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展刘小玉，李闯，孙世俊，刘洋摘要：肺癌是全球范围内发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)是其最主要的病理类型。NSCLC的复杂性和异质性导致许多患者对现有治疗手段反应不佳，且易产生耐药性。因此，开发新的治疗策略以提高治疗效果和患者生存质量显得尤为重要。近年来，表观遗传学在肿瘤研究中取得了重大进展，特别是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂凭借其独特的抗肿瘤作用机制而备受关注。HDAC抑制剂通过抑制HDAC的活性，增加组蛋白乙酰化水平，改变染色质结构，调控相关基因表达，从而影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡和侵袭进程。在NSCLC治疗中，HDAC抑制剂展现出广泛的应用前景，包括单药治疗或与其他药物联合治疗。本综述系统梳理了HDAC单靶点与双靶点抑制剂在NSCLC治疗中的研究进展，重点介绍了抑制剂的亚型选择性以及双靶点组合设计思路，同时总结了当前HDAC抑制剂研发面临的挑战，并展望了未来的研究方向。关键词：非小细胞肺癌; HDAC抑制剂; 表观遗传学; 抗肿瘤机制 长按识别二维码阅读原文 海洋来源天然产物数据库：药物化学研究的资源与应用吴泓仪，张亮仁，刘振明摘要：海洋环境的复杂性孕育了丰富的生物物种资源，是创新药物研发不可或缺的天然宝库。本综述通过系统梳理现有海洋天然产物数据库，结合典型研究案例，深入探讨数据资源对现代海洋天然产物研究的重要价值。重点介绍了MarinLit、MarinChem 3D和CMNPD等数据库在化学信息学研究和药物筛选中的应用，及其对海洋天然产物研究发展的推动作用。尽管当前各类数据库仍存在数据收录不完整、开放可访问性不足等局限，但依旧为海洋天然产物的化学多样性和生物活性提供了重要的数据支撑。本综述指出继续完善海洋天然产物数据库能够有效提高海洋药物发现的效率，可为该领域后续相关研究提供思路与经验。关键词：海洋天然产物; 数据库; 药物发现; 化学信息学; 虚拟筛选 长按识别二维码阅读原文 伊普可泮合成路线图解陈立阔，唐志玮，苏霜霜，吴雪松，王宏博 长按识别二维码阅读原文 雷芬那辛合成路线图解张锦添，曲鹏，张馨心，段惠敏，张美慧 长按识别二维码阅读原文 阿曲生坦(Atrasentan, Vanrafia)范海伟，翟鑫 长按识别二维码阅读原文 Sebetralstat(Ekterly)李欣嵛，王绍杰 长按识别二维码阅读原文 编辑：季小惠 设计：门中全 何燕钰 审校：季小惠 关注沈阳药科大学期刊编辑部公众号，可以获得更多资讯。 点击阅读原文，查看全文。