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同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！花大价钱打组合技，诺华手到擒来。当地时间5月2日，诺华更新了一笔预付款高达10亿美元、里程碑款7.5亿美元的收购动态。根据公告，Mariana Oncology的并入，将帮助诺华进一步加深在放射性配体（RLTs）疗法的布局。无独有偶，规模更大的联姻发生在几天前。诺华与多肽药物开发明星公司PeptiDream达成合作，利用后者独有的肽发现平台系统（PDPS），以巩固自己在核药开发领域的不可撼动的地位。PeptiDream会开发诺华指定的靶点，发现和优化新型大环肽。作为对价，它将获得1.8亿美元前期付款，并有资格获得高达27.1亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款。上述大环肽将用于与RLTs的潜在偶联，诺华再次为核药开发添砖加瓦。与PeptiDream的合作已是“好事成三”。早在2010年，诺华就与其开展首次合作，并在2019年二次高歌，针对多肽偶联药物（PDC）进行二次合作。在核药领域接二连三“买买买”，诺华用“不差钱”宣誓自己在核药领域的霸主地位。值得注意的还有，不知有意为之还是巧合，两家公司均有各自的多肽筛选平台，以用于肽受体放射性核素疗法的开发，所用的主要载体，均为大环肽。针对多肽偶联核素，诺华宴请宾朋结交英豪。近50亿美元的合作背后，多肽尤其是大环肽技术，正在核药浪潮中被孕育。1多肽载体，核药的又一终极武器？肽受体放射性核素治疗（PRRT）由与靶向多肽载体偶联的放射性核素组成。载体负责选择性地与目标位点相互作用，让目标位点处可以拥有高浓度的放射性核素。靶向载体能精确定位癌细胞，并展开定点消除，如同兵法中的行军布阵，让放射核素的“一夫当关”。图丨放射性药物的载体及其在癌症治疗中的应用被识别的靶点无外乎为肿瘤细胞表达的“特异”的蛋白，在健康细胞中，这些蛋白含量基本为零。这些非正常表达蛋白犹如磁铁中的N极，吸引靶向多肽载体（S极）并将核素迅速递送至肿瘤部位，进而对癌细胞展开精准打击。治疗性放射性核素发射的电离辐射，可对细胞DNA和其他功能性大分子造成损伤、抑制或杀死癌细胞，同时最大限度地减少对健康组织的损伤。其中，选择理想的载体将放射性核素准确递送至特定肿瘤细胞，成为最为重要的一环，是取得更好治疗效果的基础。因此，靶向载体要尽可能地对靶标具有高亲和力和特异性、无毒或无免疫原性、易于生产和修饰。多肽成了载体大军中的主要代表之一 。肽是由2至50个氨基酸通过肽（酰胺）键连接在一起的化合物。具有50个或更多氨基酸的肽被定义为蛋白质。当蛋白质通过消化等体内反应降解并变成少于50个氨基酸时，它们又被称为肽。如此循环，这是蛋白质运行的法则。身体不同的部位可以产生多种肽，它们组成身体必需的激素和递质并保证人类活动的正常运行，例如，放松肌肉、扩张血管、分泌胃酸、控制自主神经。ADC凭借靶向性强，毒副作用小等优势，在临床上展现较好的治疗潜力。与之相比，“同宗同源”的放射性核素偶联药物（RDC）中与特异性分子结合的放射性核素，通过跟靶细胞表面高表达的生物标志物特异性靶向结合，定位到全身各处肿瘤病灶，利用辐射杀伤靶细胞，能够带来更高的癌症治疗效率。紧随其后，科学界选择将肽与放射性核素或放射性同位素相结合，诞生了肽受体放射性核素治疗PRRT技术，让核药治疗再次开疆拓土。相比于传统的RDC技术，PRRT的优点众多，例如可以选择更多的放射性核素，以减少全身副作用，并能有效控制晚期、无法手术或转移性肿瘤的恶化进程。同时，与抗体相比，多肽在体内表现出较低的亲和力和较短的半衰期。相反，多肽在组织渗透和细胞内化方面表现出比抗体更高的效率。此外，内化到细胞中的肽与细胞内蛋白质结合并干扰蛋白质-蛋白质相互作用。以上种种，都让多肽在癌症治疗中表现出巨大的应用潜力。虽然和ADC概念类似，但它们结构和性质却截然不同。相比于ADC，多肽偶联核素可以实现肿瘤穿透性且几乎不会产生免疫原性。其在体内的代谢方式也不一样，主要通过肾脏代谢而ADC通过肝脏代谢。由于多肽序列短，其结构更加灵活，使得引入非天然氨基酸和形成环肽等修饰和偶联更加容易，这些都提高了靶向性和稳定性。然而，多肽偶联核素治疗中的辐射对健康器官，尤其是骨髓的毒性仍是需要解决的重大问题。图丨Comparison between peptides and antibodies as tumor-homing ligands例如，在传统肽药物与小分子和抗体结合相同靶点的情况下，通常，肽与其他两种方式相比可能具有相似的活性和特异性，但在药代动力学或口服生物利用度等方面仍然较弱，简单理解，就是剂量相同的情况下，传统肽药物的效果更不明显。因此，如果我们能够创造出能够克服传统多肽药物众多弱点的“多肽2.0”，将让多肽的舞台更加广阔。这个“多肽2.0”成为了药物应用中的重要角色，也成为了Mariana Oncology和PeptiDream的重磅武器。诺华用近50亿买来的锦囊妙计，即是双方引以为傲的明星平台——独有的肽发现平台系统。2揭开“多肽2.0”的神秘面纱众所周知，多肽通常分成两大类：细胞穿膜肽（cell penetrating peptides, CPPs）和细胞靶向肽（cell targeting peptides, CTPs）。偶联药物的跨膜运输方式复杂，通常会分成两大类，直接渗透方式和细胞内吞方式。CTP偶联药物的跨膜运输方式相对明确，首先多肽会和膜受体结合介导PDC内吞，偶联物会经过早期和晚期内涵体，最终进入溶酶体裂解并释放出具有细胞毒性的有效载荷（cytotoxicity payload），受体再被回收到细胞膜表面。因此，载体多肽的筛选变得尤为重要。两次交易中的主角均给出了相同的答案——开发“大环肽”作为下一代肽疗法。一般来说，由20个残基内的氨基酸环组成的大环肽已可以表现出优异的药代动力学，与含有相同残基的线性肽相比，具有更高的体内稳定性。由于结构灵活性降低，也能改善活性和特异性。此外，除了20种天然氨基酸之外，还可以加入了“非天然氨基酸”，包括光学异构体或侧链修饰的衍生物。图丨PeptiDream技术平台的主要应用方向一言以蔽之，Mariana Oncology和PeptiDream能够定制多肽的所有物理性质。基本方法是修饰肽的结构并优化其药理学特性（例如生物活性、选择性、药代动力学），以开发为肽治疗的候选药物。在优化过程中，利用X射线晶体学和冷冻电镜分析肽如何与目标蛋白结合的3D结构，并掺入非天然氨基酸，以获得与抗体具有相似生物活性和选择性的肽，并增强药代动力学特性。最近的研究表明，PeptiDream甚至可以做到定制可口服的大环肽，值得注意的是，在此之前，可口服大环肽被认为几乎不可能办到。而在开发口服大环肽的项目中，可以通过使用计算机建模和计算化学技术来分析从肽-蛋白质复合物获得的结构数据，将肽转化为小分子治疗药。PeptiDream的PDPS能够生产基于超过3000个非天然氨基酸的高度多样化的大环肽库（超过10万亿），可以找到具有高亲和力和特异性，且命中率高达95%以上的化合物。此外，多肽偶联核素主要使用肽选择性地将生物活性有效负载（例如放射性核素、寡核苷酸、小分子和毒剂）递送至目标组织或细胞，PDPS筛选并定制的大环肽载体也能进一步提高核素的利用效率。与小分子疗法不同，多肽偶联核素其中的肽不需要具有生物活性。载体肽需要与靶蛋白具有高结合力和特异性，以便能够选择性地将有效负载递送至靶标，并且还具有正确的药代动力学特性，这些特性在肽中都是易于调节的。ADC使用抗体选择性地递送化合物，Mariana Oncology和PeptiDream则代表了“下一代策略”。例如更容易控制药代动力学、低免疫原性、相对容易与靶标复合以及制定有效负载类型。对此PeptiDream主要开发具有不同有效负载的各种类型的蛋白质偶联载体，包括 RI-PDC（核素）、寡核苷酸-PDC 和细胞毒性-PDC。这无疑为多肽载体的应用带来了更多的可能性，也是诺华选择大手投资Mariana Oncology和PeptiDream的主要原因。3诺华毫不掩饰的“野心”就在短短一周之前，诺华高调公布了2024年第一季度财报。报告期内，诺华营收34亿美元，同比增长39%；净销售额达118亿美元，同比增长11%；其中，中国区净销售额达10亿美元，同比大增31%。同时，诺华上调了2024年的全年业绩展望。超预期的表现主要归功于两大不二法门——心衰治疗药Entresto（沙库巴曲+缬沙坦）和银屑病治疗药物Cosentyx（司库奇尤单抗），增速均超20%，但相比于核药Pluvicto (177Lu-PSMA-617)的上升速度，两大元老也只能避其锋芒退居二线。2024年第一季度，Pluvicto销售额为3.1亿美元，同比增长47%。按照这样的基数计算，增速十分可观，距离成为诺华下一款10亿美元爆款仅一步之遥。可以说，诺华将核药这一重磅炸弹摆在台面上邀诸君公赏早已是业内喜闻乐见，诺华也大大方方展现着自己对核药的重视，无论是手握Pluvicto 、 Luthathera（lutetium Lu 177 dotatate）这两枚重磅炸弹，还是此次与明星科技公司展开的近50亿合作。诺华始终风光无二。此次“接二连三”的合作，正式诺华为了巩固其霸主地位的又一次坚定选择——因为不止步于诺华，两位主角之一的PeptiDream一直是MNC的宠儿。例如，安进、阿斯利康、百时美施贵宝、礼来、GSK、诺华、默沙东、赛诺菲、强生、盐野义与基因泰克等多家全球大型跨国药企，均与PeptiDream建立了合作关系。在核药领域，诺华的野心已经昭示天下，霸主地位必须稳固，这场新技术的投注，诺华不允许自己掉队。从今年年初开始，诺华就已经利用收购宣示领袖地位。 • 1月5日，收购信瑞诺医药，加强在肾脏疾病领域的布局。• 1月7日，与舶望制药就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议，潜在交易总金额高达41.65亿美元。• 1月8日，收购Calypso，得到IL-15单抗CALY-002，该药目前正处于I期临床。如今，诺华再次扩大其核药版图。除了在研产品外，今年开年，诺华就官宣了其位于印第安纳波利斯的放射性药物新生产基地获得FDA批准，可生产商业化用途的Pluvicto。据悉，印第安纳波利斯生产基是诺华在美国获批的第二个RLT生产基地，该基地可使RLT的产能在2024年及以后增至每年25万剂。此外，Pluvicto也在积极进行适应症的拓展，将激素敏感性前列腺癌纳入进来，并希望将三线疗法提升至二线。面对海外“强敌”，中国核药企业同样不容小觑。随着政策利好，放射性药物领域重新受到国内企业关注，恒瑞医药、 远大医药、云南白药等老牌药企积极入局核药领域，更有先通医药、 智核生物、新旭医药等创新核药企业凭借资本的支持快速崛起。图丨中国放射性药物行业明星企业指南及企业亮点提炼，2023或许，国内的核药研发公司，正在低调的中庸之道中渐渐“后来者居上”，核药发展需要新鲜血液，一家独大的诺华业正在被追赶、甚至超越。参考文献：1.Peptides as multifunctional players in cancer therapyhttps://www.nature.com/articles/s12276-023-01016-x#Tab12.Carrier systems of radiopharmaceuticals and the application in cancer therapyhttps://www.nature.com/articles/s41420-023-01778-3?fromPaywallRec=false3.Evolution of Peptide Drugshttps://www.peptidream.com/en/science/evolution/4.Drug Discovery Strategyhttps://www.peptidream.com/en/science/approach/5.ADC的逆行者：诺华“独醒”，核药正劲https://mp.weixin.qq.com/s/-SL9yVrZZG7ruGl5v2hg7Q更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

编者按：本文来自新康界，作者慧玲；赛柏蓝授权转载，编辑凯西近日，国家药监局信息显示，天宇股份全资子公司浙江诺得的沙库巴曲缬沙坦钠片获批上市，适用于治疗慢性心力衰竭，射血分数降低的慢性心力衰竭的成人患者和用于治疗原发性高血压。0155个仿制上市申请提交近30家企业提前布局沙库巴曲缬沙坦钠片原研来自诺华，是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体，为驱动诺华业绩增长的核心药物之一。该品种最早于2015年获FDA批准上市，是全球首款心衰治疗领域的突破性创新药物。前不久，诺华披露的2023年财报显示，全年营收454.4亿美元，同比增长10%。其中，明星产品沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥，Entresto）实现60.35亿美元营收，同比增长31%。2023年高血压药在等级医院销售额约达242亿元。在高血压药的细分赛道中，排在市场份额首位的作用于肾素-血管紧张素系统的药物销售额在2023年约109亿元，而沙库巴曲缬沙坦钠片突破30亿元，稳坐该细分赛道第一的宝座。沙库巴曲缬沙坦钠片于2017年进入中国市场，用于治疗心衰，后被纳入2020年国家医保目录，2021年6月，在中国率先获批用于原发性高血压治疗。2021年，院内销售额一举突破20亿元，同比增长170%。国家药审中心（CDE）信息显示，截至目前CDE共承办了55个关于沙库巴曲缬沙坦钠片的仿制上市申请，来自近30家药企。除开此次获批的浙江诺得，也不乏华润双鹤、科伦、倍特、正大天晴、齐鲁等明星药企。沙库巴曲缬沙坦钠片仿制上市申请企业名单来源：国家药审中心去年8月，南京方生和医药子公司南京一心和与石药欧意的沙库巴曲缬沙坦钠片获批上市，视同通过一致性评价。至此，该品种的首仿之争落下帷幕。而原研沙库巴曲缬沙坦钠的中国专利是在2026年11月到期。在已获批上市的仿制药产品中，一心和的沙库巴曲缬沙坦钠片（一心坦）率先进入市场与原研药争抢国内份额。因为一心坦含有3个结晶水的新晶型，规避了原研含有2.5 个结晶水的晶型专利障碍，从而让这款药物可以合法地提前3年获批上市。另据南京方生和医药相关公告，一心坦将通过复星医药向全国销售，这是我国首家申报的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药，也是全球法规市场首个通过自主创新突破原研专利壁垒成功获批上市的该品种药物。02这些品种大概率赶不上第十批集采如果按照过往九批国采的规律推测，今年第十批国家集采大概率会在5月份前后启动。来源：易联招采事实上，过往9次国家药品集采基本上涵盖了高血压、心脏病、糖尿病等慢病领域的常用大品种。目前还未被集采的慢病药大多都是专利保护期内的药品，如沙库巴曲缬沙坦钠、托伐普坦片、达格列净、苯甲酸阿格列汀、西格列汀片、西格列汀二甲双胍等药品都还处于专利保护期。值得注意的是，虽然一些明星产品过评企业数量已经足够，但第十批国家集采明显不会纳入。其中，专利最快到期的是西格列汀，作为国内年销超20亿的大品种，其药物活性成分专利将在今年6月到期，但大概率赶不上第十批国采。此外，值得关注的是利格列汀，在2023年8月核心专利过期后，原本因侵权被撤网的东阳光仿制药利格列汀片被广东、上海等地恢复了挂网资格，但勃林格殷格翰的利格列汀多项专利的保护期可到2030年，其能否参加第十批国采同样要看在专利上是否有障碍。来源：上海医药集中招标采购事务管理所同样受限于专利，达格列净片仿制药上市受阻。其中化合物专利已于2023年5月份到期，其余组合物和用途专利尚在有效期内，且保护期最早为2027年6月21日，最迟至2041年4月1日。END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联