Sacubitril

“ 点击蓝字 关注我们 沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔对冠心病合并慢性心力衰竭患者心功能、血清炎性因子及临床疗效的影响 PPS  郑彦1*，夏艳勇1，龚玲英2 （1. 树兰（衢州）医院心血管内科，浙江 衢州 324000；2. 杭州医学院附属义乌医院心血管内科，浙江 金华 322010） [摘要] 目的 探究沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗冠心病 （coronary heart disease，CHD） 合并慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）患者对血清炎性因子[超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C reactive protein, hs-CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]和心功能等指标的影响。方法 选取 2022 年 2 月至 2024 年 2 月树兰（衢州）医院心血管内科收治的 160 例纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级的 CHD 合并 CHF 患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各 80例。对照组给予比索洛尔治疗，观察组实施沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗，2 组疗程均为 3 个月，并随访至 6 个月，比较 2 组临床疗效和血清炎性因子及心功能指标等差异。结果 观察组治疗总有效率为 90.00%，高于对照组的 75.00% （P < 0.05）。治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，观察组左心室射血分数、心排血量均较对照组升高，左心室收缩末内径较对照组缩短（P < 0.05）；观察组 TNF-α、IL-6、hs-CRP、N 末端 B 型利钠肽原、血浆黏度、全血黏度及红细胞比容均较对照组降低（P < 0.05）。结论 沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗 CHD 合并 CHF 不仅能显著提升临床疗效，还能有效降低血清炎性因子水平，改善患者心功能。 冠心病（coronary heart disease，CHD）是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的常见病因，基于指南的规范化治疗改善了CHF 患者的预后，但仍有相当一部分患者面临心功能持续恶化、反复住院的困境[1-2]。沙库巴曲缬沙坦可通过上调利钠肽系统活性、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 的过度激活，发挥协同药理作用，其在逆转心室重构和改善心功能方面的效应优于传统血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物[3]。比索洛尔是 CHF 治疗的基石药物之一，能有效抑制交感神经过度激活，改善心肌重塑和心功能[4]。理论上，沙库巴曲缬沙坦与比索洛尔联合应用可通过互补或协同机制，更全面地干预 CHD 合并 CHF 的神经内分泌激活和心肌损伤病理生理过程[5]。本研究通过分析血清炎性因子及心功能指标等变化，探讨该联合方案对 CHD 合并 CHF 患者炎症机制的影响。 1 对象与方法 1.1  研究对象 选用两独立样本均数比较的样本含量估算公式，以收缩压变化值作为主要评价指标。根据既往研究，取标准差 （σ） 为 10 mmHg (1 mmHg ≈ 0.133 322kPa)，组间差值 （Δ） 为 5 mmHg，计算公式为 N =2σ2(Zα/2 + Zβ)2/Δ2。设定检验水准 α = 0.05，β = 0.2；Zα/2 和 Zβ 为标准正态分布分位数，双侧检验 Zα/2 =1.96，取检验效能 1 - β = 0.80，对应 Zβ = 0.84。代入计算单组样本量：N = 2 × 102/52 × (1.96 + 0.84)2 =200/25 × 2.82 = 8 × 7.84 = 62.72，每组至少纳入 63例，2 组合计 126 例，考虑 20% 脱落率，有效随访比例为 80%，校正后总样本量 N = 126/0.8 = 157.5，向上取整，最终总样本量定为 160 例。选取 2022年 2 月至 2024 年 2 月在树兰 （衢州） 医院心血管内科接受治疗的纽约心脏病协会 （New York Heart Association， NYHA） 心 功 能 分 级 为 Ⅱ ~ Ⅲ 级 的CHD 合并 CHF 患者 160 例。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[6]中疾病诊断标准，并经冠脉计算机体层成像血管造影或冠脉造影证实为冠心病；②年龄范围 48 ~ 78 岁；③NYHA 分级Ⅱ ~ Ⅲ级；④左心室射血分数 （left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤ 50%；⑤所有入组患者及其监护人均充分知晓本研究的方案与目的，并签署知情同意书。排除标准：①由其他疾病或药物导致的 CHF；②合并严重肝肾功能不全；③收缩压 （systolic blood pressure，SBP） < 90 mmHg或 舒 张 压 （diastolic blood pressure， DBP） < 60mmHg，且对本研究所用药物耐受性差；④曾接受机械辅助治疗或存在相关药物过敏史。剔除标准包括中途退出、失访及依从性过低无法完成研究方案的病例。采用随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组 80 例；2 组一般资料具有可比性 （P >0.05），见表 1。本研究方案经医学伦理委员会审批通过后实施（KY202110089）。 1.2  方法 入院后，2 组均接受强心、扩血管、利尿等药物治疗，并予以吸氧、生命体征监测（呼吸、血压、心率、心律）、维持水电解质平衡和保持大便通畅等常规治疗措施。 对照组在常规治疗基础上，加用富马酸比索洛尔 片 [ 默 克 制 药 （江 苏） 有 限 公 司 ， 国 药 准 字H20205006，规格：2.5 mg]，起始剂量为 2.5 mg·d-1，根据耐受性可增至 10 mg·d-1，每天 1 次，持续12 周。观察组加用沙库巴曲缬沙坦钠片 （北京诺华制药有限公司，国药准字 J20190002，规格：100 mg）联合比索洛尔治疗，沙库巴曲缬沙坦以温水送服，初始剂量为每次 50 mg，每天 2 次，根据耐受性调整剂量，每次最大不超过 200 mg，每天 2 次，调整间隔不少于 2 周；比索洛尔的用药方法与剂量与对照组相同。 2 组疗程均为 3 个月，并随访至 6 个月。 1.3  观察指标 1.3.1 临床疗效 依据临床诊疗指南确立疗效评价标准[7]，治疗 3 个月后，若患者的相关临床症状无改善且 NYHA 分级也无降低，则该情况被判定为治疗无效；患者症状有所改善且 NYHA 分级下降 1级，为治疗有效；患者症状显著缓解且 NYHA 分级下降 ≥ 2 级，为治疗显效。总有效率 = （显效病例数 + 有效病例数）/总病例数 × 100%。 1.3.2 心功能指标 于治疗前、治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，使用彩色超声诊断仪 （美国西门子医 疗 系 统 股 份 有 限 公 司 ， 型 号 ： SIEMENS- ACUSON Sequoia）检测 LVEF 和左心室收缩末内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）。同时，使用经食管超声多普勒监测仪 （美国 Arrow International 公司，型号：HemoSonicTM100） 监测并计算心排血量 （cardiac output，CO），计算公式：CO = 降主动脉血流量×降主动脉横截面积 ÷ 70%。 1.3.3 血清炎性因子及 N 末端 B 型利钠肽原 （N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平 于治疗前、治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，分别采集 2 组患者空腹肘静脉血 4 mL。以半径15 cm，3 500 r·min-1，离心 15 min，分离血清后低温保存待测。采用免疫透射比浊法测定样本中超敏C 反应蛋白 （high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP）水平；采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、 肿 瘤 坏 死 因 子 - α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）及 NT-proBNP 水平。 1.3.4 血流动力学和血液学指标 治疗前、治疗 3个月后及随访至 6 个月时，分别抽取 2 组患者空腹肘静脉血 5 mL。离心分离血清后，使用血流分析仪检测血浆黏度、全血黏度等血流动力学指标，同时检测红细胞比容等血液学指标。 1.4  研究终点 本研究的共同主要终点为治疗 3 个月后心功能指标 （LVEF、LVESD、CO） 较基线的变化。次要终点包括：治疗 3 个月后的临床总有效率；随访至6 个月时的心功能指标 （LVEF、LVESD、CO）；治疗 3 个月后及随访至 6 个月时的血清 NT-proBNP、炎性因子 （IL-6、TNF-α、hs-CRP）、血流动力学指标 （血浆黏度、全血黏度） 及血液学指标 （红细胞比容）。 1.5  统计学方法 本研究所有数据分析均通过 SPSS 25.0 软件完成。符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差（x̄±s）形式表示，体重指数、年龄、病程组间比较采用独立样本 t 检验；心功能指标、血清炎性因子、NT-proBNP 及血流动力学指标属于重复测量资料，选用重 复 测 量 方 差 分 析 模 型 进 行 整 体 评 估 ，再 以Bonferroni 法进行事后两两比较。计数资料以例（%）表示，组间比较选用 χ2检验。以 P < 0.05 为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1  临床疗效 观察组总有效率为 90.00%，高于对照组的75.00%（P < 0.05），见表 2。 2.2  新功能指标 重复测量方差分析显示，LVEF、LVESD 及CO 在组间、时间及组间与时间的交互作用上的差异均有统计学意义 （P < 0.05）。2 组在治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，LVEF 和 CO 较治疗前升高，LVESD 较治疗前缩短 （P < 0.05）；观察组各指 标 的 改 善 程 度 均 优 于 对 照 组 （P < 0.05)，见表 3。 2.3  血清炎性因子及 NT-proBNP 水平 重复测量方差分析显示，血清 hs-CRP、TNF-α、IL-6 及 NT-proBNP 水平在组间、时间及组间与时间的交互作用上的差异均有统计学意义 （P <0.05）。2 组在治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，血清 hs-CRP、TNF-α、IL-6 及 NT-proBNP 水平均低于治疗前 （P < 0.05），且观察组各指标均低于对照组（P < 0.05），见表 4。 2.4  血流动力学和血液学指标 重复测量方差分析显示，血浆黏度、全血黏度及红细胞比容在组间、时间及组间与时间的交互作用上的差异均有统计学意义 （P < 0.05）。2 组在治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，血浆黏度、全血黏度及红细胞比容均较治疗前显著改善 （P < 0.05），且观察组血流动力学和血液学指标的改善程度均显著优于对照组（P < 0.05），见表 5。 3 讨论 CHD 是 CHF 的主要病因，二者共存可显著增加患者死亡及再住院风险。目前临床标准治疗如 β受体阻滞剂 （如比索洛尔） 和 RAAS 抑制剂虽可改善患者预后，但部分患者仍存在心功能进行性恶化、炎症持续激活及神经内分泌紊乱，提示仍需探索更优的联合治疗方案。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）作为双重调控剂，在增强利钠肽活性的同时抑制RAAS，而非单一阻断，能更有效地逆转心室重构；比索洛尔通过抑制交感神经过度激活，降低心肌耗氧并延缓心肌纤维化[8]。两药联用的治疗方案已成为临床关注的热点。 CHD 合并 CHF 的核心病理机制涉及交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS） 和 RAAS的过度激活，以及利钠肽系统（natriuretic peptidesystem，NPS） 的功能抑制。ARNI（如沙库巴曲缬沙坦）通过抑制脑啡肽酶，减少内源性利钠肽降解，增强其生物学活性。利钠肽能够活化鸟苷酸环化酶，提升环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的胞内水平，促进血管舒张、排钠利尿，从而降低心脏前/后负荷（与 LVESD 缩短、CO 增加直接相关）。缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ， 作 用 机 制 是 选 择 性 阻 断 血 管 紧 张 素 Ⅱ（angiotensin II，AngII） 与血管紧张素Ⅱ 1 型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）结合，能够有效减轻 RAAS 介导的血管收缩、醛固酮释放及心肌纤维化，从而发挥延缓心室重构的作用[9]。高选择性 β1受体阻滞剂比索洛尔通过拮抗心肌 β1受体，可降低心率与心肌耗氧量，进而抑制儿茶酚胺的心脏毒性。其与沙库巴曲缬沙坦联用可协同降低 SNS 活性，阻断“RAAS-SNS”轴恶性循环，进一步延缓心室重构进程[10]。沙库巴曲缬沙坦通过增强 NPS 功能与抑制 RAAS，直接改善血流动力学并逆转心肌重塑；比索洛尔则通过抑制 SNS 过度激活，抑制心肌细胞凋亡并减轻心肌纤维化，二者联合应用可使患者心功能得到显著改善[11]。CHD 合并 CHF 患者普遍存在慢性低度炎症状态，促炎因子 （如 IL-6、TNF-α） 通过激活心肌纤维化、氧化应激及内皮功能障碍加重疾病进展。本研究旨在填补沙库巴曲缬沙坦与比索洛尔联合疗法对 CHD 合并 CHF 患者协同疗效相关研究方面的空白，与 PARADIGM-HF 等经典试验不同[12]，本研究采用动态剂量滴定方案（比索洛尔每周递增，优于传统每 2 周递增方案），将炎性因子改善作为关键次要疗效终点，并观察联合治疗对患者血流动力学指标的改善作用。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗组 IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平显著降低（P < 0.05），提示Ang II 可通过活化核因子 κB 及丝裂原活化蛋白激酶信号通路，促进 IL-6、TNF-α 等炎性因子释放。缬沙坦阻断 Ang II 受体后，可直接抑制上述炎症信号传导，减轻心肌炎症浸润。沙库巴曲则通过增强利钠肽活性，进一步抑制单核/巨噬细胞趋化及TNF-α 合成，并减少血管内皮细胞黏附分子表达，阻断炎症级联反应[13]。IL-6 作为一种多效性炎性因子，可诱导心肌细胞肥大和凋亡，进一步加重心室重构。CHF 状态下 SNS 激活可促进 IL-6 分泌，而IL-6 可反过来刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺，形成“炎症-交感神经”恶性循环。比索洛尔通过 β1 受体阻断减少 IL-6 生成，间接减轻全身炎症负荷。联合治疗通过双重途径（RAAS 抑制+利钠肽抗炎）降低促炎因子水平，可能延缓动脉粥样硬化进展 （CHD病理基础） 并减轻心肌炎性损伤，从而改善 CHD合并 CHF 患者的长期预后[14]。另外，NT-proBNP是反映心室壁张力与心功能负荷的重要生物标志物，其动态变化与心力衰竭患者的预后密切相关。本研究中，联合治疗组 NT-proBNP 水平在各时间点显著下降，且降幅大于对照组 （P < 0.05），提示该联合方案能更有效地减轻心脏负荷、改善心室功能。此外，本研究中观察组总有效率 （90.00%） 显著高于对照组 （75.00%），且治疗 3 个月后及随访至 6 个月时，观察组 LVEF、CO 均较对照组升高，LVESD较对照组缩短 （P < 0.05）。提示沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔可协同抑制 RAAS 与交感神经过度激活，逆转心室重构、改善心功能，进而提升临床整体疗效。联合治疗在停药后仍能维持一定的心功能获益，显示出较好的远期效果。 血流动力学是研究血液在血管内流动的力学特性及其与心血管系统关系的一个分支。在本研究中，观察组在治疗 3 个月后、随访至 6 个月时血浆黏度、全血黏度较对照组明显降低 （P < 0.05）。血浆黏度和全血黏度的降低提示血液流动性提高，降低了心脏泵血时的阻力，减轻了心脏的负担，从而缓解了心力衰竭的症状。同时，血液流动性提高还可以促进血液循环，增加组织器官的供血，改善患者的整体状况[15]。此外，本研究观察到联合治疗组红细胞比容较对照组降低 （P < 0.05）。可能原因在于联合治疗改善了心力衰竭状态，导致交感神经张力下降、RAAS 抑制，进而引起血浆容量相对增加 （血液稀释）；同时，炎症因子如 IL-6、TNF-α 水平的下降可能抑制了炎症相关的红细胞生成调节[16-18]。本研究设置了 LVEF、LVESD 和 CO 3 个共同主要终点，但样本量估算基于单一指标，未针对共同主要终点进行多重性校正的样本量预估，可能存在检验效能不足的风险；且样本量相对较小，也未纳入心功能Ⅳ级的危重患者，可能无法完全反映整体人群的情况。其次，研究期间较短，对于长期治疗效果的评估仍显不足。因此，未来研究需扩大样本量，纳入多中心设计，并延长观察时间，以更全面地评估这种联合治疗方案的效果和安全性。此外，本研究对照组仅采用比索洛尔单药治疗，未设置沙库巴曲缬沙坦单药组，因此无法区分联合治疗的增效作用是否源于沙库巴曲缬沙坦本身。未来研究建议采用 3组设计（比索洛尔单药组、沙库巴曲缬沙坦单药组及联合治疗组），以更准确地评估各治疗方案的疗效差异。 综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗冠心病合并 CHF 不仅能显著提升临床疗效，还能有效降低血清炎性因子水平，改善患者心功能，值得广泛推广和应用。 参考文献： [1] Lisco G, Giagulli V A, Iovino M, et al. 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编辑：药事达 2026年10月15日，国家药监局发布最新一期药品批准证明文件送达信息，涉及149个批准文号。本次批件覆盖1类生物创新药、进口新增适应症重磅药、古代经典名方中药复方、集采大品种仿制药等多个板块，既有进口创新药拓展适应症版图，国产创新成果落地，也有大批集采品种仿制药集中获批，持续丰富临床用药供给。 自免领域新增重磅适应症：艾伯维乌帕替尼缓释片本次新适应症获批，用于治疗成人和12岁及以上青少年重度斑秃患者。 乌帕替尼（瑞福®）是高选择性JAK1抑制剂，此前国内已获批特应性皮炎、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等多个自身免疫病适应症。本次重度斑秃适应症落地，填补青少年重度斑秃口服靶向治疗选择。 斑秃属于免疫性脱发，患者心理负担重，该适应症获批，也进一步激活皮肤科、毛发专科市场，院外、双通道具备可观市场潜力，同时国内JAK抑制剂斑秃赛道竞争进一步升温。 创新生物药板块，成都康诺行生物医药司普奇拜单抗注射液批件送达，作为国内自主研发IL‑4Rα单克隆抗体，靶向2型炎症通路，覆盖特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎，为过敏性、自身免疫性疾病提供国产生物制剂新选择。 进口重磅新药方面，诺和诺德依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（诺和杰®）获批，是全球首个基础胰岛素+GLP‑1RA周制剂，每周一次给药，用于成人2型糖尿病。将胰岛素与GLP‑1受体激动剂机制结合，兼顾空腹、餐后血糖控制，简化糖尿病长期给药方案。 中药板块迎来古代经典名方集中收获，紫花温肺止嗽颗粒、温经汤颗粒、芍药甘草汤颗粒、一贯煎颗粒一款一类中成药三款经典名方颗粒制剂批件同步送达。 品种源自古代中医典籍，按经典名方路径开发，分别用于风寒咳嗽、妇科调经、缓急止痛、滋阴疏肝。经典名方批量获批，是中医药守正创新的重要成果，把古籍名方转化为现代颗粒剂型，提升服用便捷性，拓展院内、零售市场用药选择。 化药仿制药亮点云集，不少品种是第12批国采重点品种。 天津力生制药沙库巴曲缬沙坦钠片获批，继齐鲁、科伦、倍特等企业后，又一家企业拿到这款心衰、高血压重磅品种批件。该品种属于12批国采带★专利风险品种，新增过评企业，会加剧后续竞标竞争，也为双通道零售市场增加国产供给。 浙江华义制药富马酸伏诺拉生片本次获批，是消化领域重磅品种，同样列入第12批国采带★专利争议品种。 伏诺拉生属于新一代钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），用于反流性食管炎，也可联用抗生素根除幽门螺杆菌，相比传统PPI抑酸效果更强、起效更快，临床替换潜力巨大。 该品种是第12批集采竞争最激烈的品种之一，申报企业众多，本次华义拿到批件，进一步扩容伏诺拉生国产参赛阵营，后续院内放量、院外零售市场都值得持续跟踪。 北京万辉双鹤巴瑞替尼片仿制药获批，作为JAK抑制剂，可用于类风湿关节炎、重度斑秃，属于12批国采品种。随着国产仿制药陆续落地，会推动这款自免大品种价格下行，提升患者用药可及性。 除此之外，达格列净二甲双胍缓释片、瑞舒伐他汀依折麦布复方片、米诺地尔搽剂、乳果糖口服溶液等慢病、消费属性品种集中获批，覆盖代谢、脱发、消化等领域，多个品种拥有不错的院外双通道流转潜力。 整体来看，本次批件释放清晰产业信号： 第一，进口创新药持续拓展适应症，自免、皮肤科赛道竞争加剧；国产1类生物药持续落地，与进口产品同台竞争； 第二，古代经典名方中药复方进入批量收获期，中药创新商业化路径逐步跑通； 第三，大批国采大品种仿制药集中拿批文，其中沙库巴曲缬沙坦、伏诺拉生等带★专利风险品种备受行业关注，后续将参与集采竞标，院内价格持续下探，院外零售、双通道将成为重要增量市场。 后续，上述新药的挂网准入、集采投标、双通道落地情况值得行业持续跟踪。 声明：本公众号内容旨在为医药行业人士提供行业动态，并不构成任何就医/用药/购药/投资建议，内容也不保证完整性和准确性，你看到此内容并不意味着你是本公众号的特定读者，请谨慎阅读。 关注公众号，获取可靠、专业的资讯和分析内容