更新于：2024-05-01

Valsartan

缬沙坦

更新于：2024-05-01

概要

概要

基本信息

简介缬沙坦是一种小分子化合物，属于血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) ，选择性阻断 1 型血管紧张素受体 (AR1R) ，阻止血管紧张素 II 对血管的影响，从而调节血压。缬沙坦由诺华公司的研发，主要用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗塞， 1996 年 12 月，首次获得 FDA 批准。缬沙坦已被广泛认可并被誉为治疗心血管疾病的重要药物，这证明了其功效和实用性。

药物类型

小分子化药

别名

(S)-N-Valeryl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl}-valine、Diovane、Kalpress

+ [23]

靶点

AT1R

作用机制

AT1R拮抗剂(血管紧张素II-1型受体拮抗剂)

治疗领域

心血管疾病

在研适应症

心肌梗塞心脏衰竭高血压

非在研适应症

急性冠状动脉综合征白蛋白尿慢性肾病+ [6]

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

非在研机构

Novartis AG

Carmel Biosciences, Inc.

Mario Negri Institute For Pharmacological Research

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1996-12-23),

心脏衰竭高血压

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评优先审评 (中国)

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结构

分子式C24H29N5O3

InChIKeyACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N

CAS号137862-53-4

关联

334

项与缬沙坦相关的临床试验

CTR20240921 / RecruitingN/A

缬沙坦胶囊在空腹条件下的人体生物等效性试验

考察空腹条件下，健康受试者单次口服由北京恩泽嘉事制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（受试制剂T，规格：80mg）与单次口服由北京诺华制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（参比制剂R，商品名：代文，规格：80mg）的药动学特征，评价两制剂间的生物等效性及安全性，为受试制剂的注册申请提供依据。

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

北京恩泽嘉事制药有限公司

CTR20240922 / RecruitingN/A

缬沙坦胶囊在餐后条件下的人体生物等效性试验

考察餐后条件下，健康受试者单次口服由北京恩泽嘉事制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（受试制剂T，规格：80mg）与单次口服由北京诺华制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（参比制剂R，商品名：代文，规格：80mg）的药动学特征，评价两制剂间的生物等效性及安全性，为受试制剂的注册申请提供依据。

开始日期2024-03-18

申办/合作机构

北京恩泽嘉事制药有限公司

NCT06053580 / Recruiting临床2期IIT

Repurposing Valsartan May Protect Against Pulmonary Hypertension

This is a Phase 2, single-center, randomized placebo controlled trial of valsartan (an angiotensin receptor blocker) in adults with pulmonary arterial hypertension. The study will evaluate the safety and clinical efficacy of a 24-week course of valsartan.

开始日期2024-02-28

申办/合作机构

University of Washington

[+1]

100 项与缬沙坦相关的临床结果

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100 项与缬沙坦相关的转化医学

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100 项与缬沙坦相关的专利（医药）

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4,817

项与缬沙坦相关的文献（医药）

2024-06-01·Toxicology reports

Anti-apoptotic and antioxidant mechanisms may underlie the abrogative potential of Ocimum gratissimum Linn. Leaf extract and fractions against trastuzumab-induced cardiotoxicity in Wistar rats.

Article

作者: Olufunke Esan Olorundare ; Adejuwon Adewale Adeneye ; Akinyele Olubiyi Akinsola ; Abayomi Mayowa Ajayi ; Olubunmi Atolani ; Sunday Sokunle Soyemi ; Alban Ikenna Mgbehoma ; Ralph Muehl Albrecht

Clinical use of trastuzumab (TZM), has been widely associated with increased incidence of cardiotoxicity. Ocimum gratissimum Linn. is a household medicinal plant popularly used for treating inflammatory conditions. In this study, we investigated the abrogative potential of 100 mg/kg/day of the ethanol leaf extract of Ocimum gratissimum Linn. (OG) and its petroleum ether (PEOG), ethyl acetate (EAOG) and ethanol (EOG) fractions in TZM intoxicated Wistar rats for 7 days using anthropometric, biochemical, histopathological and immunohistochemical endpoints. In addition, secondary metabolite constituents in OG and its fractions were determined through Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS). The study results showed that oral pretreatments with OG and OG fractions as well as the fixed dose valsartan-lisinopril (VAL-LSP) combination effectively ameliorated and restore nearly normal levels the TZM-altered plasma cardiac troponin I and antioxidant profile which were corroborated by histopathological and immunohistochemical findings as indicated by the inhibition of TZM-induced activation of caspases-3 and - 9 and profound upregulation of BCL-2 expression. Phytoscan of OG and its fractions showed the presence of thymol and in high amount. Overall, our findings revealed the cardioprotective potentials of OG, OG fractions and fixed dose VAL-LSP combination against TZM-induced cardiotoxicity which probably was mediated via abrogation of cardiomyocyte apoptosis and antioxidant mechanisms.

2024-03-01·Saudi pharmaceutical journal : SPJ : the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society

A comprehensive quality control and cost comparison study of branded and generic angiotensin receptor blockers.

Article

作者: Arvind Kumar Sharma ; Shruti Rastogi ; Faraat Ali ; Anuj Prakash Yadav ; Ramesh K Goyal

This study was designed to assess both the quality and cost aspects of various branded and generic formulations of angiotensin receptor blockers, specifically Irbesartan, Losartan Potassium, Olmesartan Medoxomil, Telmisartan, and Valsartan. The collected samples underwent distinct quality evaluations using the methods outlined in different global Pharmacopoeias (British Pharmacopoeia/European Pharmacopoeia, Indian Pharmacopoeia and United States Pharmacopoeia). These drugs were characterized using Fourier-Transform Infrared Spectroscopy and Nuclear Magnetic Resonance techniques, while their quality and concentration were analysed using High Performance Liquid Chromatography. The release profile of the drugs was examined through dissolution testing. Additionally, a cost comparison analysis was carried out by determining the prevailing market prices of the drugs. The evaluated branded and generic angiotensin receptor blockers were found to meet the established standards for impurities, active drug content, and dissolution as set by these Pharmacopoeias, indicating their optimal quality. Notably, the generic drugs exhibited significantly lower costs compared to their branded counterparts. This study confirms that the quality of generic angiotensin receptor blockers is equivalent to that of their branded counterparts. Consequently, these findings support the practicality of utilizing generic drugs as a more economically sustainable and cost-effective approach to managing diseases, especially those of chronic nature.

2024-02-21·Water research

Unveiling intricate transformation pathways of emerging contaminants during wastewater treatment processes through simplified network analysis.

Article

作者: Yuli Qian ; Linchang Guan ; Yunhao Ke ; Liye Wang ; Xuebing Wang ; Nanyang Yu ; Qingmiao Yu ; Si Wei ; Jinju Geng

As the key stage for purifying wastewater, elimination of emerging contaminants (ECs) is found to be fairly low in wastewater treatment plants (WWTPs). However, less knowledge is obtained regarding the transformation pathways between various chemical structures of ECs under different treatment processes. This study unveiled the transformation pathways of ECs with different structures in 15 WWTPs distributed across China by simplified network analysis (SNA) we proposed. After treatment, the molecular weight of the whole component of wastewater decreased and the hydrophilicity increased. There are significant differences in the structure of eliminated, consistent and formed pollutants. Amino acids, peptides, and analogues (AAPAs) were detected most frequently and most removable. Benzenoids were refractory. Triazoles were often produced. The high-frequency reactions in different WWTPs were similar, (de)methylation and dehydration occurred most frequently. Different biological treatment processes performed similarly, while some advanced treatment processes differed, such as a significant increase of -13.976 (2HO reaction) paired mass distances (PMDs) in the chlorine alone process. Further, the common structural transformation was uncovered. 4 anti-hypertensive drugs, including irbesartan, valsartan, olmesartan, and losartan, were identified, along with 22 transformation products (TPs) of them. OH₂ and H₂O PMDs occurred most frequently and in 80.81 % of the parent-transformation product pairs, the intensity of the product was higher than parent in effluents, whose risk should be considered in future assessment activity. Together our results provide a macrography perspective on the transformation processes of ECs in WWTPs. In the future, selectively adopting wastewater treatment technology according to structures is conductive for eliminating recalcitrant ECs in WWTPs.

158

项与缬沙坦相关的新闻（医药）

2024-04-04

·药闻康策

“沙坦”“普利”类降压药多渠道发展格局

☝ 点击上方一键预约 ☝ 最新最热的医药健康新闻政策作为被纳入国家带量采购（VBP）较多的降压药类别，以缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪等为代表的肾素-血管紧张素系统（RAS）药物*近年来占据较大的份额。根据法伯全渠道数据显示，2022年这类药物在中国医疗机构*的销售规模超210亿元，在整体降压药市场的占比仅次于钙通道阻滞剂（CCB），达到37.2%，其中又以“沙坦”类单一及联合用药主导市场。补充说明*本文所述的肾素-血管紧张素系统药物市场范围（按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC2编码）：C09；*中国医疗机构：包括两个医院渠道（城市医院、县域医院）和两个基层医疗机构渠道（社区卫生中心、乡镇卫生院）。总规模达212亿，由“沙坦”类药物主导肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂是心肾血管疾病的重要治疗药物，主要包括以依那普利、贝那普利等为代表的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），和以氯沙坦、缬沙坦等为代表的血管紧张素II拮抗剂（ARB）等。根据法伯全渠道数据显示，2022年我国总体医疗机构RAS类药物销售额达212.2亿元，同比降低12.5%，2021-2022年城市医院、县域医院、社区卫生中心和乡镇卫生院四个渠道的销售额降幅与整体降幅一致，渠道占比较为稳定，其中城市医院份额最高（图1）。图1-2021-2022年全部医疗机构RAS药物市场总规模及渠道分布数据来源：法伯全渠道数据值得关注的是，在整体RAS市场中，有超过80%的份额被“沙坦”类单一及联合用药占据，尤其是各类联合用药，2022年销售额超100亿元，占比达51.8%（图2）。图2-2022年全部医疗机构各类RAS药物销售额及占比数据来源：法伯全渠道数据这类药物也“霸占”了RAS市场TOP10分子的全部席位。根据法伯全渠道数据显示，2022年在总体医疗机构排名前四的全部为“沙坦”类联合用药，其中沙库巴曲缬沙坦和氯沙坦氢氯噻嗪的销售额超23亿元。此外，目前头部分子中的绝大部分已被纳入历次VBP（图3）。图3-2022年全部医疗机构RAS药物市场TOP10分子及规模占比数据来源：法伯全渠道数据七成已被集采，企业多渠道布局成常态如上所述，作为用药患者规模较大且市场竞争十分充分的领域，RAS类药物的头部品种已相继进入VBP。法伯数据显示，在2022年总体医疗机构RAS市场中，第1-9批VBP品种份额占70%左右，均为口服常释剂型，涉及到的原研企业主要包括赛诺菲、诺华、欧加隆、第一三共等，大多原研并未中标（图4）。图4-国家集采RAS药物品种及2022年在全部医疗机构销售额占比数据来源：法伯全渠道数据在政策利好广阔市场发展的背景下，近年来内外资企业进行多渠道布局已成为常态。整体而言，目前RAS类药物市场由内资企业主导，其不仅在四个销售渠道的市场占比均胜于外资，2022年的增速也优于外资（图5）。图5-2022年各渠道RAS类药物市场内外资企业销售额占比数据来源：法伯全渠道数据具体来看，根据法伯全渠道数据显示，2022年诺华在两个医院渠道销售额问鼎，而两个基层医疗机构渠道则是华海药业位居榜首，在四个渠道都进入TOP5的企业仅华海药业一家，可谓在该药物领域进行多渠道布局成绩斐然的内资企业（表1）。表1-2022年四个渠道RAS类药物市场销售额TOP10企业数据来源：法伯全渠道数据诺华4个原研产品落标，受VBP冲击较大作为涉及最多VBP降压药品种的原研外资企业之一，诺华旗下的缬沙坦（商品名：代文）、缬沙坦氨氯地平（商品名：倍博特）、缬沙坦氢氯噻嗪（商品名：复代文）、贝那普利（商品名：洛汀新）相继在第3-5批VBP（分别已于2020年11月、2021年4月和9月落地执行）落标。根据法伯全渠道数据显示，2022年这四个品种在总体医疗机构的销售额均明显下降（图6）。图6-部分诺华降压药品种总体医疗机构市场销售额变化22vs21数据来源：法伯全渠道数据以贝那普利为例，该药物为一款血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），由诺华制药研发，最早于1990年在欧洲上市。2019年，信立泰药业的10mg和5mg盐酸贝那普利片（商品名：信达怡）通过仿制药一致性评价，系国内首家过评；次年，上海医药子公司上海新亚药业的盐酸贝那普利片通过仿制药一致性评价。根据法伯全渠道数据显示，直到2021年，贝那普利在总体医疗机构超60%的份额仍被原研诺华占据，其余市场由上海医药、信立泰和地奥制药瓜分。而随着原研在第5批VBP落标以及信立泰和新亚药业的中标，到2022年，贝那普利的市场规模被“腰斩”，两家中标仿制药企快速抢占了原研的份额。分渠道来看，发现诺华仅在城市医院和社区卫生中心占比较高，而信立泰和上海医药在整体份额基本持平的情况下，前者在更加下沉的县域医院和乡镇卫生院颇具优势，后者则是四个渠道“并驾齐驱”，占比相当（图7）。图7-2021-2022年全部医疗机构贝那普利市场规模及企业渠道分布数据来源：法伯全渠道数据华海药业拥抱集采红利，加码多渠道布局内资企业方面，在RAS领域领衔市场的无疑是华海药业，作为本土心血管类制药龙头，华海药业在业界有着“普利专家”、“沙坦之王”的称号，旗下厄贝沙坦片、福辛普利那片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾片、奥美沙坦酯氢氯噻嗪等重磅降压药产品皆已在国内获批上市。公司自首轮“4+7”集采就开始积极参与竞标，并借助集采红利快速实现新产品上量和在国内市场份额的提升。渠道方面，公司坚持销售渠道裂变战略，构建多元化的销售结构，全面推进市场下沉。在产品力和销售力双轮驱动之下，根据法伯全渠道数据显示，2022年华海药业在全部医疗机构RAS市场排名仅次于诺华，稳居第二，销售占比达11%（表2）。表2-2022年总体医疗机构RAS类药物市场销售额TOP10企业数据来源：法伯全渠道数据从TOP10企业的渠道销售额分布也能明显看出，外资企业更加重视对城市医院的布局，而基本“放弃”了乡镇卫生院渠道，但大部分内资企业则是加码布局广阔市场渠道，尤其是华海药业、福元医药、华润双鹤和上海医药，在两个基层医疗机构市场的份额均超过50%。图8-2022年总体医疗机构RAS类药物市场头部企业及渠道分布数据来源：法伯全渠道数据新药增速迅猛，“应采尽采”或将持续在RAS药物市场，除了陆续被纳入VBP的老药，还有部分颇具潜力的新药值得关注。根据法伯全渠道数据显示，2022年在总体医疗机构RAS市场销售额最高以及增速最快的药物均在近几年上市。其中，以超20亿元市场规模问鼎的沙库巴曲缬沙坦（商品名：诺欣妥）由诺华原研，是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），自2021年6月获批用于治疗原发性高血压后迅速跻身于TOP降压药前列，有效缓解了诺华在该药物领域由VBP带来的冲击，使其在总体医疗机构RAS市场依旧稳居第一。图9-2022年全部医疗机构RAS市场各分子规模及增速表现数据来源：法伯全渠道数据另外值得关注的是，美阿沙坦/阿齐沙坦虽然市场占比不高，但是在2022年的销售额增速十分瞩目（图9）。公开信息显示，自1995年奥美沙坦研发成功（2002年上市）后，新型ARB类药物的研发便陷入停滞，直到2011年由日本武田制药研发美阿沙坦钾获得美国FDA批准上市，成为最新且降压效果最强的“沙坦”类药物。美阿沙坦钾是一种前体药物，在口服吸收后可迅速转化为活性成分阿齐沙坦，后者在多种组织中可通过选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的作用。目前，美阿沙坦钾片只有原研武田的易达比于2021年1月在我国获批上市，阿齐沙坦虽然原研未进口国内，但是恒瑞医药已在2021年申报3类仿制拿下首仿。根据法伯全渠道数据显示，截至2022年底，美阿沙坦、阿齐沙坦分别只有武田和恒瑞开始销售，且处于市场开拓期的阿奇沙坦市场增速较快。作为脱颖而出的降压新药，美阿沙坦钾和阿齐沙坦均已通过谈判被纳入国家医保，未来前景可期。此外，根据法伯此前盘点，目前RAS药物领域中尚未纳入VBP的沙库巴曲缬沙坦口服常释剂型和替米沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型，已经满足竞争格局≥5家（点击相关阅读），数据显示，2022年这两类药物在总体医疗机构RAS市场的销售额占比超13%（图10），若未来纳入化药集采，又将掀起怎样的波澜，我们拭目以待。图10-2022年全部医疗机构RAS市场各批次VBP品种占比数据来源：法伯全渠道数据（来源:法伯科技）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方一键关注【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

带量采购上市批准核酸药物

2024-03-28

·行舟Drug

化学药品中的遗传毒性杂质的质量控制

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注通常，药品中的活性成分可以通过全合成或者以天然产物为先导化合物，进行结构修饰以获得。而上述这两种情况，均需要使用多种化学试剂并经过一步或多步化学反应。因此，即使经过纯化步骤，在最终的原料或制剂中，还会存在一定量的和药效无关的杂质。同时，在药品的制剂或储存过程中，也可能生成一定量的杂质。这些杂质和药效无关，同时可能具有毒性，甚至具有遗传毒性和致癌性。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)等各国药品监管机构自2006年已开始持续关注原料药中遗传毒性杂质的情况，及可能对人体健康造成的负面影响。遗传毒性杂质是指能够直接或间接损伤细胞DNA，造成DNA突变并伴有致癌性危害人类健康的物质。其对DNA的损害包括染色体断裂、DNA重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平上产生遗传毒性物质而造成的突变。由于微量水平的遗传毒性物质也会对服药者造成不可逆转的危害，可能会引发肿瘤甚至癌症的风险，并且该致癌风险可能与剂量没有相关性，存在遗传毒性化合物在极低剂量水平下导致人体DNA损伤，且该损伤效应可通过遗传物质的复制而不断放大的风险。因此对遗传毒性杂质的检测和控制极其重要。遗传毒性杂质的种类较多，有黄曲霉素类、亚硝胺化合物、烷基-氧化偶氮基化合物，磺酸酯类、氯代烷烃类、苯胺类、硝基苯、多环芳烃以及叠氮化物等。由于黄曲霉素类、亚硝基化合物、烷基-氧化偶氮基化合物毒性较强，属于特殊关注队列(表1)。表1 常见亚硝胺类遗传毒性杂质信息注：空格代表未明确分类近年来，亚硝胺化合物残留而引发药品召回的事件频发。2018年，浙江省华海药业在缬沙坦原料药中检测出微量的亚硝胺类遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺(N-nitrosodimethylamine,NDMA)后，亚硝胺类杂质事件引起了业内的普遍关注。2019年3月，FDA公布氯沙坦钾片中亚硝胺类遗传毒性杂质N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid,NMBA)超出暂定控制限度(0.96 ppm)。同年9月，FDA发布安全警告，雷尼替丁中检出亚硝胺类遗传毒性杂质NDMA，之后也导致相关产品被召回。随后FDA又在降糖药二甲双胍中检出微量NDMA。2020年7月，WHO公布在赛诺菲公司的利福平、利福喷丁中检出亚硝胺杂质MNP、1-环戊基-4-亚硝基哌嗪(1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine,CPNP)，随后FDA也公布了其暂定限度为5和20 ppm。2021年，因含有亚硝胺化合物N-亚硝基-伐尼克兰，辉瑞公司召回戒烟药Chantix。次年又因亚硝胺类杂质超标，长效降压药盐酸普萘洛尔被召回。上述事件总结见图1。此类亚硝胺杂质事件频发，增加了患者使用药物的风险，也给企业带来了无法估计的损失，同时也给制药行业和监管机构敲响了警钟。亚硝胺类遗传毒性杂质的监管20世纪以前，对于药品中遗传毒性杂质的监管的制度和措施几乎空白。随着检测技术和监管理念的发展，近年来，各个国家和地区的药物监管措施的逐渐完善。2002年，EMA的专利药物委员会(Committee for Proprietary Medicinal Products,CPMP)后更名为人用药物委员会(Committee for Human Medicinal Products,CHMP)发布关于遗传毒性杂质的意见书。该意见书按照杂质是否存在有证据的阈值而将遗传毒性杂质进行分类：(1)有足够的研究证据支持其阈值的杂质，建议参照ICH Q3C中二类溶剂的方法进行控制；(2)无充分阈值研究证据的杂质，采用“最低技术可行”(as low as technically feasible,ALATF)的原则进行控制。2004年，EMA发布遗传毒性杂质限度指南(草案)，对意见书进行了修改。默认完全消除遗传毒性杂质的引入风险是无法实现的，改以“最低合理可行”原则(as low as reasonably practical,ALARP)替代了“最低技术可行”(ALATF)原则，建议用毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)作为遗传毒性杂质的可接受限度。TTC根据半数致癌剂量(median toxic dose,TD50)的五万分之一为摄入量进行线性外推，从而得到十万分之一(10-5)致癌率的摄入量，并以此数值作为每人每天最高摄入量。上述TD50的数据通常来源于致癌性强度数据库(carcinogenicity potency database,CPDB)以及啮齿类动物致癌性试验数据库。由于部分遗传毒性杂质致癌性强，危害较大，即使低于“毒理学关注阈值”也会对人体有较大致癌风险，所以美国药品研究与制造企业协会(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America,Ph RMA)又提出了“五分类”系统，将遗传毒性杂质分为5类。2014年，人用药品注册技术协调会(the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use,ICH)在EMA、Ph RMA和FDA的基础上颁布了关于遗传毒性杂质指南ICH M7，对“五分类”做了一些增补，见表2。2017年，ICH评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质的ICH M7指导原则将致癌风险高的N-亚硝基类化合物列为“特殊关注队列”，并根据其致癌性相关分析，将其列为“具有已知致癌致突变性”的Ⅰ类杂质。根据ICH M7和EMA相关指南，作为“特殊队列”中的亚硝胺类杂质应根据药物每日最高使用剂量计算终身使用的药物中亚硝胺类杂质的临时限度。也可根据TD50等其毒理学参数计算每日允许暴露量(permitted daily exposure,PDE)或每日允许摄入量(acceptable daily intake,ADI)。然后在此基础上，根据每日用药量和用药周期对其限度进行确定。若在CPDB及啮齿类动物致癌性试验数据库中未查见亚硝胺杂质的TD50值，可以采用相似结构化合物的TD50值计算杂质限度。当然，存在着一种药物中含有多种遗传毒性杂质的风险。EMA安全工作小组(safety working party,SWP)对于含有两种及以上的亚硝胺类杂质的限度控制，提出了两种监管策略：第一种策略是按照致癌风险最强的一种亚硝胺杂质的限度进行控制；另一种策略将总含量控制在罹患肿瘤的风险不超过10-5的水平。同时，SWP提供一种替代方法，建议为每种亚硝胺杂质设定一个特定的限值，从而确保所有检出的亚硝胺杂质的总和不超过10-5的总风险水平。而对于毒理学数据不足的亚硝胺类杂质的控制限度，比如N-亚硝基甲乙胺(N-nitroso-methylethylamine,NMEA)、N-亚硝基二丙胺(N-nitrosodi-N-propylamine,NDPA)胺类化合物，EMA推荐使用结构上与其最为接近的亚硝胺类化合物的TD50为基础估算其限度。而对于短期服用药物，ICH M7提出了可使用小于寿命(less than lifetime,LTL)的方法计算其限度。但是，当前多数CHMP专家基于亚硝胺类杂质暴露量与DNA损伤无严格线性关系，同时经过LTL计算后，限度偏高，造成短期风险增大。我国对于遗传毒性杂质的研究起步较晚，2017年我国加入ICH后，相继颁布了指导原则。2019年1月，国家药典委员会发布关于遗传毒性杂质指导原则审核稿，指导遗传毒性杂质的分类和控制，《中国药典》2020版四部通则中新增了该指导原则。2020年5月，我国国家药品监督管理局药品药审中心网站发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，该原则对准备注册申请上市和已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供了指导原则。亚硝胺类传毒性杂质的来源药品中亚硝胺类遗传毒性杂质的产生的原因复杂且多样。从产生机理角度分析，亚硝胺类遗传毒性杂质的产生机理分为两大类：一是经典的亚硝化反应。如不同胺类化合物与不同亚硝化试剂相互作用发生的亚硝化反应，主要以仲胺和叔胺化合物为主，亚硝化试剂主要包括亚硝酸根离子、亚硝酰卤化物、亚硝酸酯、三氧化二氮和四氧化二氮等。二是非经典类的亚硝化反应。硝基胺高温下的还原反应，硝基胍用锌粉还原可形成亚硝胺；肼类化合物如偏二甲肼发生的氧化反应；还有腙臭氧分解成亚硝胺；有机金属的亚硝化；将格氏试剂加入到一氧化氮中可以得到亚硝基羟胺等。其中常见的反应就是亚硝化反应，任何含N-H的化合物都可能发生亚硝化反应，比如胺、(杂)酰胺、氨基甲酸酯、羟胺、羟胺醚、肼、腙、酰肼、脲和胍。上述反应机理如图2所示。图2 亚硝胺化合物形成机理Fig.2 Formation mechanism of Nitrosamine compounds药物在生产、储藏的过程中均有可能产生亚硝胺类杂质。华海药业在缬沙坦的合成路线中使用了叠氮化钠，其溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)。该合成路线相对于之前的合成路线，具有收率高的特点。但经研究表明，溶剂DMF在合成过程中，会降解生成二甲胺。二甲胺会与淬灭过量的叠氮化钠使用的亚硝酸钠发生亚硝化反应，进而产生亚硝胺类杂质NDMA[6]。强效组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁本身结构中的硝基和二甲胺发生也会亚硝化反应，降解产生NDMA。与雷尼替丁结构相似，二甲双胍结构中也含有一个二甲胺，容易与亚硝酸盐生成亚硝胺杂质。基于以上机理，亚硝胺类遗传毒性杂质来源主要有3种途径：一是来源于生产工艺。在生产过程中引入了胺类化合物或亚硝化试剂，如起始原料、反应物、中间体以及药物合成中发生的副反应。此外还应考虑某些溶剂、催化剂等也会降解生成仲胺或叔胺化合物。沙坦类中NDMA的来源就是生产工艺使用了胺类和亚硝酸钠反应产生的。并且生产过程使用的溶剂DMF和N-甲基吡咯烷酮的水解或者热降解分别产生仲胺如二甲胺和甲基丁胺，随后发生N-亚硝化反应，最终产生NDMA和NMBA；二是可能来源于储存过程、包装材料以及并线生产等。含有硝化纤维的泡罩包装也会生成亚硝胺杂质；三是来源于起始物、中间体或原料的降解产物。比如雷尼替丁中的NDMA杂质是在储存过程中降解产生的，尤其高温加热时生成的亚硝胺杂质更多。遗传毒性杂质具有重大的遗传毒性风险，是需要重点控制的杂质，对遗传毒性杂质控制的水平可以反映药品质量标准的水平[17]。因此为了人类的健康和安全，有必要了解其产生机理并建立一种灵敏的方法来检测和定量药品和药品中的遗传毒性杂质。同时对杂质的清除措施也需十分明确。亚硝胺类遗传毒性杂质的清除2020年6月，EMA就上市许可持有人如何避免在人用药中产生亚硝胺类杂质提出指导意见：调整生产工艺，提前预防亚硝胺化合物的生成；做好合成路线、起始原料、中间体、原料(溶剂、试剂、催化剂等)的风险评估，找出生成亚硝胺化合物的潜在原因；如若通过实验证实确有亚硝胺化合物存在，应考虑改变生产工艺、原料和中间体、原材料或初级包装(如含有硝化纤维的泡罩包装等)，以避免使用亚硝化剂；如果证明亚硝化剂与溶剂、试剂和催化剂的结合在整个过程中不可避免，则应在原料药和制剂生产中实施适当的控制措施。FDA在21世纪提出“质量源于设计”(quailty by design,Qb D)理念，其被定义为基于一种科学和质量风险管理之上，预先定义好目标产品质量并强调对产品与工艺的理解及控制的一个系统的研发方法。对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计提供更详尽的对工艺的理解，最终确定杂质产生的临界区域。Madasu等采用上述策略，设计了氯沙坦钾盐的5步合成法。从设计源头避免并控制杂质的产生，才是控制杂质产生的根本途径。药品在设计生产时，如避免不了杂质的产生，也应尽量控制杂质在最终反应4步以外产生，再设立杂质清除步骤。亚硝胺类遗传毒性杂质分析方法研究进展由于亚硝胺类遗传毒性杂质在极低的浓度就具有较强的毒性，同时该类杂质具有低分子量、高亲水性的特点，是检测的难点。目前关于药物中亚硝胺类杂质的检测方法，主要包括如高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-UV)、高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)、气相色谱-质谱(gas chromatographymass spectrometry,GC-MS)等。4.1高效液相色谱法高效液相色谱法是药物分析中最为普遍的方法，其具有灵敏度高，专属性好的优点。70%以上的化合物都可以用高效液相色谱分离。由于亚硝胺类遗传毒性杂质的高亲水性，十八烷基硅烷(octadecylsilyl,ODS)或苯基硅烷键合相色谱柱常用于亚硝胺类杂质的分离。常使用的检测器包括紫外检测器、质谱检测器和荧光检测器等。4.1.1紫外检测器由于其简便性和可及性，带紫外的液相色谱可应用于较高浓度的遗传毒性杂质测定的快速筛查和定量。Sayaka-M等采用Inertsil ODS-3柱(150 mm×4.6 mm,5μm,GL Science)建立了高效液相色谱-光电二极管阵列检测器(photo-diode array detector,PDAD)检测缬沙坦中NDMA的定量方法。该方法检测限为0.057～0.17 ppm，定量限为0.19～0.57 ppm。上述方法可用于缬沙坦原料药和市售产品中NDMA杂质的快速筛查和定量。Kunjan等采用C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱建立了HPLC-UV同时测定缬沙坦中6种亚硝胺杂质的定量方法，其检测限为6～13 ppm，定量限为20～41 ppm。范婷婷[21]等采用SHISEIDO C18型色谱柱(4.6 mm×250 mm,5µm)建立了HPLC-PDAD测定缬沙坦中N-二甲基亚硝胺含量。检测限为0.01 ppm，定量限为0.03 ppm。4.1.2荧光检测器与化学发光检测器当然，紫外检测器用于亚硝胺类杂质的检测存在着很多挑战。首先需要对液相色谱条件优化，比如流动相组成、p H等需要花费较长时间。此外，HPLC-UV方法的检测限和定量限也较高。为了降低检测限和定量限以达到遗传毒性杂质测定的需要，可以通过荧光衍生化法(fluorescence derivatizatio,FLD)或化学发光检测法(HPLC-PR-CL)进行检测。由于亚硝胺类遗传毒性杂质结构中无荧光基团，因此需采用荧光衍生化法进行荧光标记，以提高检测灵敏度。Zhao等采用柱前荧光标记建立了高效液相色谱-荧光检测法(HPLC-FLD)测定食品中N-亚硝基吡咯烷(N-nitrosopyrrolidine,NPYR)、N-亚硝基二乙胺(N-nitrosodiethylamine,NDEA)、N-亚硝基二丁胺(N-nitrosodibutylamine,NDBA)和N-亚硝基二丙胺(N-nitroso-di-N-propylamine,NDPA)4种亚硝胺杂质方法。该方法检测限在1.3～2.5 ng/L范围内。Takahiro等采用Capcell Pak C18 MGII(5μm,4.6 mm,250 mm或100 mm)色谱柱建立了高效液相色谱-光化学反应-化学发光法(HPLC-PR-CL)分析再生水中NDMA的含量。检测限为2 ng/m L。该方法与固相萃取-气相色谱串联质谱法相比具有相同的准确度。但其具有比该法样品用量小、分析时间快、操作方法简单等优点。上述方法论述了对药品、食品和水中亚硝胺类遗传毒性杂质的检测方法和检测限，检测限可达到1～13 ng/m L不等。可根据遗传毒性杂质的性质和含量选择合适的检测方式。但考虑到遗传毒性杂质的含量通常较低，常规液相色谱法只适用于含量较高的遗传毒性杂质的定量，因此HPLC的检测限也往往达不到要求，需要灵敏度更高的检测器来解决。4.1.3质谱检测器由于较高的灵敏度，LC-MS法已被广泛探索用于分析含量较低的遗传毒性杂质当中。表3总结了FDA先后建立了液相色谱串联高分辨质谱法(liquid chromatography tandem high resolution mass spectrometry,LC-HRMS)对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物、雷尼替丁、利福平、利福喷丁中遗传毒性药物检测方法。表3 FDA公布亚硝胺类杂质LC-MS检测方法Tab.3 FDA announced nitrosamine impurities LC-MS test method采用电喷雾离子源(electrospray ionization,ESI)的质谱多为高分辨质谱和串联三重四级杆质谱。F D A公布的几种亚硝胺类遗传毒性杂质的检测方法为高分辨质谱。因其分辨率高、质量精密度高等优点被广泛应用在药品检测中。Wohlfart等通过F D A的方法对1 5批利福平胶囊中的遗传毒性杂质MNP检测。该方法采用标准曲线法定量，检测结果为0.7～5.1 ppm。其中一份样品的测定结果略微大于FDA规定的上限(5 ppm)。同时，该研究指出，FDA采用的外标单点法可能由于个别样品中MNP浓度超过了标准曲线法的线性范围，而导致结果不准确。刘博等建立LC-ESI-HRMS法测定54批盐酸二甲双胍缓释片中7种亚硝胺杂质的检测方法。此外，LC-MRM-MS也广泛应用于药物中遗传毒性杂质的检测中。Tao等建立了HPLC-ESI-MS/MS方法检测30批利福平制剂中遗传毒性杂质MNP的含量。该方法与六通阀切换相结合，避免了利福平进入质谱仪造成污染。采用LC-MS技术对遗传毒性杂质进行检测时，药品中的辅料、杂质可能会对待测成分产生基质效应，对检测结果造成影响。有文献表明，与ESI离子源相比，使用大气压化学电离源(atmosphericpressure chemical ionization,APCI)时，基质效应较小。同时，APCI源的灵敏度要高于ESI源，且APCI源更适合一些难离子化的化合物。APCI离子源在药物杂质检测中应用范围较广，常见的化学药品(雷尼替丁、二甲双胍、沙坦类等)中的亚硝胺化合物都可采用APCI离子源检测。此外，APCI离子源还可用于生物制品中遗传毒性杂质的检测，Luo等采用盐析液液萃取(salting-out liquid-liquid extraction,SALLE)前处理技术建立了SALLE-LC-APCI-MS/MS法测定单克隆抗体中的13种亚硝胺杂质的方法。这是首次为生物制药中亚硝胺遗传毒性杂质的定量提供了一种可靠而灵敏的方法。表4总结了上述文献中亚硝胺类杂质LC-MS检测方法。表4 文献中亚硝胺类杂质LC-MS检测方法Tab.4 nitrosamine impurities in literature LC-MS detection method综上所述，液相色谱串联质谱检测技术由于具有灵敏度高等特点，已成为ppm级别的遗传毒性杂质定量检测的常用方法。色谱柱多采用C18或苯基柱。APCI源和ESI源均可应用于药物中亚硝胺类遗传毒性杂质的检测，但采用APCI源的基质效应风险通常低于采用ESI源。由于遗传毒性杂质含量较低，为了保证较好检测结果，往往需要向质谱中注入较高浓度的样品。但是，对于没有经过前处理的样品，直接进样会使高浓度的主成分进入离子源，对质谱仪造成污染。因此，可以通过固相萃取(solid phase extraction,SPE)、固相微萃取(solid phase microextraction,SPME)和分散液-液微萃取等方法或阀切换技术连接在线样品处理技术对样品进行前处理。4.1.4气相色谱法虽然质谱串联热能分析仪(gas chromatography tandem thermal energy analyzer,GC-TEA)联用也可应用于遗传毒性杂质的检测中，但GC-MS更为普遍。表5总结了FDA先后建立的直接进样(direct injection,DI)气相色谱串联质谱法(DI-GC-MS)和顶空(headspace,HS)气相色谱串联质谱法(HS-GC-MS)对沙坦类药物中亚硝胺类遗传毒性药物的检测方法。表5 FDA公布亚硝胺类杂质GC-MS检测方法Tab.5 FDA announced nitrosamine impurities GC-MS detection methodDI-GC-MS精密度较高，重复性好，适合液体进样，但进样时可能会有主成分造成的干扰。目前DI-GC-MS已用于很多药品(缬沙坦、西洛他唑、苹果酸舒尼替尼、奥美沙坦酯、阿莫西林等)中遗传毒性杂质的定量检验。顶空进样法适合挥发性较大的杂质。该方法将样品置于顶空瓶中，只抽取样品中挥发性气体进行测定，大大减少了样品基质对被分析物的干扰。同时，该方法具有无须复杂的前处理过程且操作简单的特点。Wichitnitnithad等建立了HS-GC-MS法检测10批缬沙坦原料药中遗传毒性杂质含量的方法。Lee等建立了无溶剂(SF)-HS-GC/MS对原料药和制剂中NDMA进行检测，与传统的HS-GC/MS和LC-MS/MS方法相比，该法对NDMA的快速筛选更加方便，不需要样品前处理。具有较高的灵敏度和选择性。需要注意的是，无论使用直接进样还是顶空进样，GC-MS最大的挑战在于待测主成分的遗传毒性杂质在高温下有增加的风险。Lim等建立了一种GC-MS/MS同时测定沙坦类、二甲双胍和雷尼替丁等8种药品中遗传毒性杂质的方法。该方法采用沉淀法和固相萃取法进行前处理。该方法在去除药物和辅料的同时，NDMA和NDEA得到了有效的回收。是一种方便可行、灵敏度高、专属性好、准确性和精密度较高的检测方法。该法通过前处理除去了主成分，使得雷尼替丁这种受热易分解的药物也可用GC-MS/MS法检测，为此类药物的检测提供了可替代的方法。Alshehri等建立了HS-SPME-GC-MS法检测雷尼替丁中遗传毒性杂质NDMA。该法采用固相微萃取技术，制备过程简单，采用低温从而避免了雷尼替丁受热分解，可用于其他受热易分解药物的遗传毒性杂质检测。Chang等[29]采用固相萃取前处理法建立了HS-SPME-GC-MS/MS检测44种药物中14种亚硝胺的方法。GC也可与TEA联用，但该仪器价格昂贵，故适用范围比较小。GC-TEA的原理是热能分析仪能特异性催化亚硝胺类化合物裂解成一氧化氮(NO)基团，与臭氧反应后会产生近红外光，利用光电倍增管检测，从而对亚硝胺类化合物的含量进行测定。咸瑞卿等建立了GC-TEA法检测13批缬沙坦原料药及其制剂中NDMA含量。GC-TEA法相对于GC-MS，减少了背景和基质干扰，避免了采用GC-MS法时定性、定量离子保留时间附近有较多干扰峰的问题，保证了低浓度样品的定量准确性。但由于其价格昂贵，通常不作为亚硝胺类杂质的检测方法。表6总结了上述文献中亚硝胺类杂质GC-MS检测方法。表6 文献中亚硝胺类杂质GC-MS检测方法Tab.6 Methods for determination of nitrosamine impurities in literature by GC-MS以上内容总结了近年来气相色谱串联热能分析仪和质谱检测亚硝胺类遗传毒性杂质的分析方法。GC-MS相对于LC-MS具有分析速度快、操作简单、成本低等特点，虽然应用范围较LC-MS窄，主要适用于易挥发性成分的分离检测，但也是遗传毒性杂质检测不可或缺的方法。直接进样法相对于顶空进样法的灵敏度高，但可能会有主成分或者辅料等干扰造成的基质效应，该基质效应是待测样品与硅醇基或玻璃衬管表面金属离子间的相互作用所导致。这些基质成分有利于被测样品转移至检测器，从而导致较高的分析信号。因此，GC-MS中的基质效应更多表现为基质诱导增强效应，产生假阳性。为了避免这种干扰，要考虑色谱条件和前处理方法的优化。选择合适的内标可以校正测量过程产生的误差，是避免基质效应的有效方法。同位素内标法常用于计算检测结果。除此之外，还可采用固相萃取法、沉淀法等除去主成分和辅料的干扰。顶空进样收集挥发性气体进行检测，操作简单，无须前处理。同时结合固相微萃取技术，可显著降低复杂基质的干扰，增加检测灵敏度，并且适用于受热不稳定样品的检测。SPME是一种附加在注射针上的辅助纤维萃取技术，可用于在样品分析前提取目标分析物。SPME结合HS-GC-MS法已广泛应用在遗传毒性杂质检测中。由于微量水平的遗传毒性物质也会对服药者造成不可逆转的危害，可能会引发肿瘤甚至癌症的风险，并且其引发的致癌风险可能与使用的剂量没有相关性，存在遗传毒性化合物在极低剂量水平下导致人体DNA损伤，且该损伤效应有通过遗传物质的复制而不断放大的风险。因此各国监管机构要求对药品中遗传毒性杂质进行严格控制。而对于制剂中的遗传毒性杂质检测，由于成分复杂，制剂中的辅料可能会引起基质效应，从而影响遗传毒性杂质检测结果的准确。目前，多是根据不同品种、不同生产企业去建立相应的检测方法，使得监管效率降低。可以尝试通过在线阀切换、固相萃取等方式建立前处理方法，使得检测方法更有通用性。此外，近年来，随着各国对遗传毒性杂质的研究逐渐深入，对于遗传毒性杂质认知也发生了变化。监管机构对遗传毒性杂质的控制也更加科学、合理。生产企业通过采用“避免-控制-清除”的策略，使实际工艺中所有可能涉及的遗传毒性杂质风险得到明确鉴别和控制，是达到监管期望的有效途径。本文从监管机构对药品中遗传毒性杂质的监管策略、遗传毒性杂质来源、检测方法及清除策略4个方面进行了综述，为药品中遗传毒性杂质的控制/清除、检测提供了参考和依据。文章信息源于公众号药连云科普，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

2024-03-21

·药通社

2024年，这些药品可能被集采（附清单）

2018年以来，国家医保局已组织开展九批国家组织药品集采，共纳入374种药品，平均每批国采纳入41个品种左右，第五批国采品种数量最多达到61个。故推测，第十批国采的化药品种数可能在41-61个。第九批中选和执行时间预计在今年3月执行，如果按此时间推算，第十批国采将在今年上半年开始。截至2024年2月26日，已经有120个品种满足“原研+过评”企业≥5家的竞争格局。第十批集采预测品种序号药品名称医保剂型规格过评+原研1磷酸西格列汀片口服常释剂型0.1g、25mg、50mg、100mg22+12地氯雷他定口服溶液口服液体剂0.5g：2.5mg、1g：5mg、100ml:50mg、10ml：5mg、120ml：60mg、150ml：75mg、30ml：15mg、50ml：25mg、60ml：30mg16+03苯甲酸阿格列汀片口服常释剂型12.5mg、25mg、6.25mg、12.5mg、25mg12+14哌柏西利胶囊口服常释剂型0.125g、0.1g、75mg、100mg、125mg11+15阿普米司特片口服常释剂型10mg、20mg、30mg10+16氨溴特罗口服溶液口服液体剂60ml：盐酸氨溴索90mg与盐酸克仑特罗60μg、100ml：盐酸氨溴索150mg与盐酸克仑特罗100μg、1ml：盐酸氨溴索1.5mg与盐酸克仑特罗1μg11+07氢溴酸伏硫西汀片口服常释剂型10mg、20mg、5mg10+18阿司匹林肠溶片口服常释剂型0.1g、0.3g、100mg9+19达格列净片口服常释剂型10mg、5mg9+110拉米夫定片口服常释剂型0.15g、0.1g、0.3g9+111沙库巴曲缬沙坦钠片口服常释剂型50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）、100mg（沙库巴曲49mg/缬沙坦51mg）、200mg（沙库巴曲97mg/缬沙坦103mg）9+112盐酸美金刚口服溶液口服液体剂100ml：1g、120ml：0.24g、50ml：0.5g9+013普瑞巴林口服溶液口服液体剂100ml：2g、200ml：4g、473ml：9.46g9+014碳酸司维拉姆片口服常释剂型0.8g8+115盐酸左西替利嗪口服滴剂口服液体剂10ml：50mg、15ml：75mg、20ml：0.1g、150ml：75mg、75ml：37.5mg9+016利格列汀片口服常释剂型5mg7+117索磷布韦片口服常释剂型0.4g7+118利培酮口服液口服液体剂0.001、30ml:30mg、0.1%(30ml:30mg)、0.1%(100mL:100mg)6+119磷酸特地唑胺片口服常释剂型0.2g5+120叶酸片口服常释剂型5mg6+021环孢素软胶囊口服常释剂型10mg、25mg、50mg、100mg4+122阿仑膦酸钠片口服常释剂型10mg、70mg4+123阿瑞匹坦胶囊口服常释剂型0.125g、80mg、120mg4+124艾曲泊帕乙醇胺片口服常释剂型25mg4+125艾司唑仑片口服常释剂型1mg、2mg5+026吡拉西坦片口服常释剂型0.4g、0.8g5+027丙戊酸钠口服溶液口服液体剂100ml：4g、300ml：12g4+128地诺孕素片口服常释剂型2mg4+129依帕司他片口服常释剂型50mg7+030艾地骨化醇软胶囊口服常释剂型0.5μg、0.75μg5+131重酒石酸卡巴拉汀胶囊口服常释剂型1.5mg、3mg、6mg5+132乙磺酸尼达尼布软胶囊口服常释剂型0.15g、0.1g6+033泊沙康唑肠溶片口服常释剂型0.1g5+134盐酸伐地那非片口服常释剂型5mg、10mg、20mg4+135酒石酸伐尼克兰片口服常释剂型0.5mg、1mg4+136盐酸非索非那定片口服常释剂型30mg、60mg、120mg、180mg4+137福多司坦口服溶液口服常释剂型100ml：8g、120ml：9.6g、500ml：40g、50ml：4g、5ml：0.4g5+038卡马西平片口服常释剂型0.1g、0.2g4+139口服补液盐散（Ⅲ）口服散剂5.125g5+040甲磺酸雷沙吉兰片口服常释剂型1mg4+141富马酸卢帕他定片口服常释剂型10mg4+142螺内酯片口服常释剂型0.1g、20mg、25mg5+043氯雷他定糖浆口服液体剂100ml：0.1g、1ml：1mg、60ml：60mg4+144瑞戈非尼片口服常释剂型40mg4+145替米沙坦氢氯噻嗪片口服常释剂型每片含替米沙坦40mg，氢氯噻嗪12.5mg、每片含替米沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg4+146托伐普坦片口服常释剂型15mg、30mg5+047维生素B2片口服常释剂型5mg5+048硝酸甘油片口服常释剂型0.5mg5+049盐酸伊托必利片口服常释剂型50mg4+150左炔诺孕酮片口服常释剂型0.75mg、1.5mg4+151米拉贝隆缓释片缓释控释剂型25mg、50mg6+152枸橼酸托法替布缓释片缓释控释剂型11mg6+153左乙拉西坦缓释片缓释控释剂型0.5g、0.75g5+054曲伏前列素滴眼液滴眼剂0.4ml:16μg、2.5ml:0.1mg、2.5ml:0.075mg5+255溴芬酸钠滴眼液滴眼剂0.4ml:0.4mg、5ml:5mg6+156普拉洛芬滴眼液滴眼剂5ml：5mg4+157吸入用乙酰半胱氨酸溶液吸入剂3ml：0.3g11+158吸入用七氟烷吸入剂120ml、250ml6+259他克莫司软膏软膏剂10g:10mg、10g:3mg、0.1%(10g:10mg)、0.03%(10g:3mg)7+160乙酰半胱氨酸泡腾片其他0.6g5+161舒更葡糖钠注射液注射液2ml：0.2g、2ml：200mg、5ml：500mg16+162间苯三酚注射液注射液4ml：40mg14+063注射用哌拉西林钠注射剂0.5g、1g、2g、3g、4g13+064胞磷胆碱钠注射液注射剂2ml：0.1g、2ml：0.25g、4ml：0.5g10+065拉考沙胺注射液注射剂20ml：0.2g、10mg/ml9+166帕拉米韦注射液注射剂15ml：0.15g、20ml：0.2g、60ml：0.3g10+067泊沙康唑注射液注射剂16.7ml：0.3g9+168复方碳酸氢钠电解质注射液注射剂500ml、1000ml10+069注射用氨苄西林钠舒巴坦钠注射剂0.75g、1.5g、2.25g、3g7+170注射用氨苄西林钠舒巴坦钠注射剂0.5g、1g、2g8+071醋酸钠林格注射液注射剂500ml8+072氟尿嘧啶注射液注射剂10ml：0.25g、10ml：0.5g、20ml：1g8+073羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液注射剂250ml:15g:2.25g、500ml:30g:4.5g、500ml:30g7+174氨茶碱注射液注射剂10ml:0.25g、0ml:0.25g、2ml:0.25、20ml:0.5g、2ml:0.5g、7+075氨基己酸注射液注射剂10ml:2g、20ml:4g、20ml:5g、8ml:2g7+076低钙腹膜透析液(乳酸盐-G1.5%）注射剂2000ml7+077低钙腹膜透析液(乳酸盐-G2.5%注射剂2000ml、2500ml7+078注射用拉氧头孢钠注射剂0.25g、0.5g、lg7+079注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯注射剂75mg7+080乳酸钠林格注射液注射剂500ml6+081注射用醋酸西曲瑞克注射剂0.25ms5+182注射用右雷佐生注射剂0.25g、0.5g6+083硫酸阿米卡星注射液注射剂1ml：0.1g、2ml：0.2g5+084达肝素钠注射液注射剂0.2ml：2500IU、0.2ml：5000IU、0.3ml：7500IU、4+185注射用尼可地尔注射剂12mg、2mg、48mg7+086硫酸特布他林注射液注射剂1ml:0.5mg、5ml:2.5mg7+087地高辛注射液注射剂1ml:0.1mg、2ml:0.5mg、6+088乳酸环丙沙星氯化钠注射液注射剂100ml:0.2g、200ml:0.4g5+189左西孟旦注射液注射剂5ml:12.5mg5+190己酮可可碱注射液注射剂5ml:0.1g6+091卡前列素氨丁三醇注射液注射剂1ml:0.25mg5+192注射用青霉素钠注射剂100万IU、160万IU、400万IU、40万IU、500万IU、800万IU、80万IU6+093重酒石酸去甲肾上腺素注射液注射剂1ml:2mg、4ml:8mg6+094盐酸多巴酚丁胺注射液注射剂1.6ml：20mg、20ml：0.25g、40ml：0.5g、5ml：0.1g5+095盐酸多柔比星脂质体注射液注射剂10ml：20mg、25ml：50mg、5ml：10mg5+096注射用福多匹坦双葡甲胺注射剂0.15g5+097腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）注射剂2000ml5+098腹膜透析液（乳酸盐-G2.5%）注射剂2000ml5+099钆布醇注射液注射剂7.5ml：4.5354g、1:4.5354g、15ml：9.0708g4+1100盐酸格拉司琼注射液注射剂1ml：1mg、3ml：3mg5+0101重酒石酸间羟胺注射液注射剂1ml：10mg5+0102盐酸林可霉素注射液注射剂10ml：3g、2ml：0.6g5+0103氯化钾注射液注射剂10ml：1.5g、10ml：1g、20ml：3g5+0104盐酸纳洛酮注射液注射剂10ml：4mg、1ml：0.4mg、1ml：1mg、2ml：2mg5+0105盐酸曲马多注射液注射剂1ml：50mg、2ml：0.1g、2ml：50mg4+1106去氨加压素注射液注射剂1ml：13.35μg、1ml：15μg、1ml：3.56μg、1ml：4μg4+1107注射用头孢哌酮钠注射剂0.5g、1g、1.5g、2g、3g5+0108注射用头孢他啶阿维巴坦钠注射剂2.5g4+1109盐酸戊乙奎醚注射液注射剂1ml：0.5mg、1ml：1mg、2ml：2mg4+1110硝酸异山梨酯注射液注射剂10ml：10mg、5ml：5mg4+1111注射用亚胺培南西司他丁钠注射剂0.5g、1g4+1112小儿盐酸氨溴索滴剂口服液体剂50ml：0.75g15+0盐酸氨溴索滴剂20ml：0.3g、50ml：0.75g盐酸氨溴索口服溶液100ml：0.3g、100ml：0.6g、10ml：30mg、10ml：60mg、5ml：15mg、5ml：30mg113盐酸艾司洛尔注射液注射剂10ml：0.g、250ml：2.5g：1.475g12+0盐酸艾司洛尔氯化钠注射液100ml：2g：0.41g、50ml：1g：0.205g、2ml：0.2g114布洛芬混悬滴剂口服液体剂20ml：0.8g9+0布洛芬混悬液100ml：2g、30ml：0.6g115低钙腹膜透析液（乳酸盐-G1.35%）注射剂2000ml、2500ml9+0低钙腹膜透析液（乳酸盐-G4.25）2000ml腹膜透析液（乳酸盐）（低钙）2000ml116平衡盐溶液(供灌注用)外用液体剂250ml、500ml、7+1平衡盐冲洗液1000ml平衡盐眼内灌洗液15ml117西格列汀二甲双胍片口服常释剂型——6+1西格列汀二甲双胍片(I)磷酸西格列汀50mg(以游离碱计)和盐酸二甲双胍500mg西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)磷酸西格列汀50mg(以游离碱计)和盐酸二甲双胍850mg、118盐酸安非他酮缓释片缓释控释剂型0.1g、0.15g、0.2g5+1盐酸安非他酮缓释片(Ⅱ)0.15g、0.3g119拉莫三嗪分散片口服常释剂型25mg、50mg5+1拉莫三嗪片0.1g、25mg、50mg、100mg120双氯芬酸钠缓释片缓释控释剂型0.1g、75mg5+0双氯芬酸钠缓释胶囊（Ⅰ）0.1g推荐阅读制剂/改良新药/立项/MAH/CXO/药品注册，报名get这场大会！↓

IPO

100 项与缬沙坦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00400	缬沙坦	C09CA03	DB00177

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
心肌梗塞	批准上市	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
心脏衰竭	批准上市	美国更多	Novartis Pharmaceuticals Corp. 更多
高血压	批准上市	中国更多	-
左心室功能不全	撤市	美国更多	Carmel Biosciences, Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01617681 (Pubmed \| Curr Med Res Opin)	临床3期	高血压 \| 慢性肾病	127	Valsartan 0.25 mg/kg/day	網範廠鹽顧鬱窪鏇襯廠(繭繭衊簾鹹鏇憲襯積蓋) = 齋鹹獵鏇淵觸鹽顧鏇選製構網觸憲衊築夢繭夢 (鹹壓範顧選願鬱簾窪顧 )	-	2021-09-20
				Valsartan 4 mg/kg/day	網範廠鹽顧鬱窪鏇襯廠(繭繭衊簾鹹鏇憲襯積蓋) = 糧簾願製構築鑰鹹衊繭製構網觸憲衊築夢繭夢 (鹹壓範顧選願鬱簾窪顧 )
NCT01365481 (Pubmed \| Pediatr Nephrol) 人工标引	临床3期	高血压	150	valsartan (CKD)	(憲襯醖簾獵獵顧積鏇觸) = 獵製餘鹹夢選壓簾憲壓艱鹹觸範齋獵蓋淵餘積 (淵鹽膚蓋鏇構餘築觸艱 ) 更多	积极	2019-03-01
				valsartan (non-CKD)	(憲襯醖簾獵獵顧積鏇觸) = 顧獵鬱築鏇膚餘鬱夢壓艱鹹觸範齋獵蓋淵餘積 (淵鹽膚蓋鏇構餘築觸艱 ) 更多
ESC2023	N/A	射血分数降低的心力衰竭	614	Sacubitril/valsartan	窪構膚廠鏇餘繭窪簾顧(襯餘鬱蓋蓋簾簾簾醖積): hazard ratio = 0.46 (95% CI, 0.25 ~ 0.82)	-	2023-05-20
				Candesartan or valsartan
Pubmed	N/A	-	-	Sacubitril/Valsartan	窪襯醖壓觸膚鹹選選齋(膚艱繭蓋繭繭網蓋夢鏇) = 齋觸遞願鑰夢醖廠壓築膚廠遞糧憲製淵鹽夢餘 (範積醖醖醖膚窪築夢襯 )	-	2023-07-04
				Valsartan	窪襯醖壓觸膚鹹選選齋(膚艱繭蓋繭繭網蓋夢鏇) = 遞製選襯構餘齋製襯鏇膚廠遞糧憲製淵鹽夢餘 (範積醖醖醖膚窪築夢襯 )
ESC2022	N/A	高血压 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) \| interleukin 6 (IL-6) \| transforming growth factor beta (TGF-Î²1)	119	Losartan or Valsartan	獵簾憲餘艱憲齋構築積(壓鹹鑰鹹築選壓鹽醖蓋) = 範廠顧顧憲鑰淵餘壓構鬱蓋窪願衊艱構鹽鬱膚 (鬱憲憲鏇夢憲窪鏇積淵 )	积极	2022-04-07
				Standard antihypertensive therapy	獵簾憲餘艱憲齋構築積(壓鹹鑰鹹築選壓鹽醖蓋) = 鑰糧壓壓襯憲鑰膚鹹醖鬱蓋窪願衊艱構鹽鬱膚 (鬱憲憲鏇夢憲窪鏇積淵 )
NCT02924727 (PARADISE-MI, Pubmed) 人工标引	临床3期	急性心肌梗塞	5,661	Sacubitril+Valsartan	(顧夢鬱顧範鹽鹹觸廠廠): HR = 0.86 (95% CI, 0.74 ~ 0.99)	积极	2022-11-02
				Ramipril
NCT01920711 (PARAGON-HF, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	左心室收缩功能障碍	4,796	ENTRESTO	(製餘夢願壓遞鹹積蓋廠) = 壓糧鑰選鏇糧鹹艱夢醖獵窪衊觸選繭衊醖餘膚 (憲艱襯構淵遞糧築鏇範 ) 更多	积极	2024-04-12
ESC2021	N/A	心血管疾病	-	CNIC-polypill	(夢鏇選壓觸膚製淵觸獵) = 築簾鑰鏇顧壓糧願窪獵窪製簾製築齋鬱範獵醖 (窪衊鑰鹽膚齋範積壓夢 ) 更多	-	2021-08-27
				Identical mono-components (ASA,R,A)	(夢鏇選壓觸膚製淵觸獵) = 膚獵憲醖衊觸製鹽觸繭窪製簾製築齋鬱範獵醖 (窪衊鑰鹽膚齋範積壓夢 ) 更多
ESC2021	N/A	阿霉素的毒性	-	DOX	(憲夢膚鑰憲醖鑰鑰鬱構) = 願鑰鹽廠顧構鬱鑰簾構積鬱廠獵簾鑰衊醖窪獵 (網衊積夢廠鹹鬱築顧觸 ) 更多	-	2021-08-27
				DOX+valsartan	(憲夢膚鑰憲醖鑰鑰鬱構) = 製壓鏇夢鏇網鏇簾鹹淵積鬱廠獵簾鑰衊醖窪獵 (網衊積夢廠鹹鬱築顧觸 ) 更多
NCT01912534 (Pubmed \| Nat Med)	临床2期	肥大型心肌病	178	Valsartan	-	积极	2021-10-01
				Placebo