Valsartan

当诺华的小核酸药物 Leqvio（英克司兰）在 2025 年上半年创下 5.55 亿美元销售额，同比激增 66%，并正式成为高胆固醇血症一线治疗药物时，一个新的医药时代已然清晰 —— 小核酸药物，这一继小分子化学药、抗体生物药之后的 “第三大类药物”，正凭借 “从根源调控基因” 的革命性机制，突破传统疗法的天花板，开启覆盖罕见病、心血管、神经疾病等领域的万亿市场空间。从实验室里的碱基配对原理，到临床中 “一年两针” 的长效治疗，小核酸药物的发展历程，既是一部技术突破史，更是生物医药行业向 “精准治本” 迈进的缩影。一、基石：小核酸药物的 “定义革命”—— 从 “靶向蛋白” 到 “调控基因” 小核酸药物的核心价值，始于对传统药物作用机制的颠覆。不同于小分子药物 “靶向致病蛋白”、抗体药物 “阻断蛋白功能” 的 “治标” 逻辑，小核酸药物直接作用于编码蛋白质的 RNA 分子，从基因表达的上游环节干预疾病进程，实现 “从根源调控” 的 “治本” 突破。这种机制不仅让人类细胞中约 80% 的 “不可成药” 靶点（如非编码 RNA、突变基因）迎来治疗可能，更赋予其靶点广、长效性、研发效率高等独特优势。 1.1 核心分类：ASO 与 siRNA 的 “双轮驱动” 根据作用机制与分子结构，小核酸药物可分为反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）等多个分支，其中ASO 与 siRNA 是当前商业化的绝对主力。截至 2025 年，全球已获批的 23 款小核酸药物中，ASO 占 14 款（2 款退市）、siRNA 占 7 款，两者合计贡献了超过 90% 的市场份额。 技术类型 分子结构 作用机制 核心优势 代表企业 代表药物 ASO（反义寡核苷酸） 单链核酸（13-30 个核苷酸） 1. 结合 mRNA 并招募 RNase H 降解；2. 空间阻断翻译或剪接；3. 调节 pre-mRNA 可变剪接 可入核作用于 pre-mRNA，覆盖 “蛋白缺失型” 疾病（如脊髓性肌萎缩症） Ionis、Sarepta 诺西那生钠（Spinraza，治疗 SMA） siRNA（小干扰 RNA） 双链核酸（21-23 个核苷酸） 组装入 RISC 复合体，切割靶 mRNA 降解，实现基因沉默 长效性突出（半衰期以月计）、不易耐药 Alnylam、Arrowhead 英克司兰（Leqvio，治疗高胆固醇血症）1.2 机制差异：临床潜力的 “分野关键” ASO 与 siRNA 的成药逻辑差异，直接决定了其临床应用场景的分野：ASO 的 “灵活度优势” ：作为单链分子，ASO 可穿透核膜作用于 pre-mRNA，不仅能 “沉默基因”，还能通过调节可变剪接 “上调蛋白表达”—— 这使其成为脊髓性肌萎缩症（SMA）等 “蛋白缺失型疾病” 的唯一解决方案。例如，Sarepta 的 Casimersen 通过跳过肌营养不良蛋白基因的第 45 号外显子，为杜氏肌营养不良症（DMD）患者恢复部分蛋白功能。siRNA 的 “长效性优势” ：双链 siRNA 需依赖递送系统进入细胞质，但在化学修饰（如 2’-F、2’-OMe）与 GalNAc 递送技术的加持下，其体内半衰期可延长至数月，给药频率从 “每日一次” 降至 “每半年一次”。Alnylam 的 Amvuttra（治疗 ATTR 淀粉样变性）仅需每 3 个月皮下注射一次，患者依从性远超传统药物。 这种差异也体现在企业布局上：Ionis 与 Sarepta 深耕 ASO 领域，聚焦罕见病；Alnylam 与 Arrowhead 则以 siRNA 为核心，向心血管、代谢等常见病拓展，最终形成 “ASO 稳守罕见病，siRNA 开拓大市场” 的格局。二、破局：技术迭代的 “双壁垒突破”—— 化学修饰与递送系统的 “进化史” 小核酸药物的发展并非一帆风顺。早期因 “稳定性差、靶向性弱、毒性高” 等问题，曾经历 2009 年、2013 年两次行业低谷 —— 罗氏、辉瑞等巨头相继终止项目，诺华也曾暂停与 Alnylam 的合作。如今的 “大时代”，本质是化学修饰与递送系统两大核心壁垒被突破的结果。2.1 化学修饰：从 “易降解” 到 “高稳定” 的 “护城河” 天然核酸分子在体内易被 RNase 酶降解、被免疫系统识别，必须通过化学修饰优化。当前主流的修饰方向可分为三类，共同构成小核酸药物的 “稳定性护城河”：骨架修饰 ：以硫代磷酸酯（PS）为代表，将磷酸二酯键的一个氧原子替换为硫原子，使核酸酶抗性提升 100 倍以上。Ionis 早在 1990 年代就布局 PS 修饰专利，但其核心限制在于 “修饰位置与数量的专利壁垒”—— 例如，5’端的乙烯基磷酸酯（5’-(E)-VP）修饰专利需至 2031 年到期，国内企业需通过 “改构连接方式” 规避风险。碱基修饰 ：通过添加甲基（如 m6A）、替换假尿嘧啶（ψ）等方式，降低免疫原性并提升靶向特异性。这类修饰的优势在于 “天然碱基结构无专利限制”，国内企业如瑞博生物通过 “开环修饰”，在降低脱靶效应的同时保持药效，已应用于其乙肝功能性治愈管线 RBD1016。核苷酸修饰 ：对核糖的 2’-OH 进行改造（如 2’-OMe、2’-F），是提升 siRNA 长效性的关键。Alnylam 通过三代技术迭代（STC→ESC→ESC+），将 2’-OMe 含量优化至最佳比例，使其 siRNA 药物的半衰期从数天延长至数月。国内舶望制药则开发 “双环脱碱基核酸类似物”，不仅增强酶抗性，还能穿透血脑屏障，为神经疾病治疗开辟新路径。 化学修饰的 “组合策略” 已成为企业核心竞争力：Alnylam 的 ESC + 技术结合了 2’-OMe、硫代磷酸酯与乙二醇核酸（ENA），使其药物在 0.3mg/kg 的低剂量下即可实现高效基因沉默；而国内炫景生物的 “TBDMS 修饰” 则通过精准控制修饰位点，在不降低 Tm 值（靶向结合能力）的前提下，将脱靶效应降低 50% 以上。2.2 递送系统：从 “肝内为主” 到 “肝外突破” 的 “空间革命” 小核酸药物作为带负电的大分子，难以自主跨越细胞膜，递送系统是其 “能否起效” 的核心前提。过去十年，递送技术的进化直接推动了小核酸药物从 “实验室” 走向 “临床”，甚至决定了企业的生死存亡。2.2.1 GalNAc：肝内递送的 “黄金标准” 肝脏是小核酸药物的 “首个战场”—— 一方面，肝细胞表面高表达去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），为靶向递送提供天然靶点；另一方面，肝脏相关疾病（如高胆固醇血症、乙肝、NASH）患者基数庞大，商业价值显著。 GalNAc（N - 乙酰半乳糖胺）递送系统的出现，彻底解决了肝内靶向的难题：通过将 3 个 GalNAc 分子与 siRNA 偶联，可实现 ASGPR 介导的高效内吞，给药剂量仅为早期 LNP（脂质纳米颗粒）递送的 1/100，且无免疫原性。截至 2025 年，全球 7 款获批 siRNA 药物中，6 款采用 GalNAc 递送，包括 Leqvio、Amvuttra 等重磅产品。 GalNAc 的 “专利博弈” 也成为行业焦点：Alnylam 通过拆分 “五元环 linker”“三叉分支结构” 等片段申请马库什专利，构建了严密的保护网；但国内企业通过 “改变连接位置与数量” 实现规避 —— 例如，瑞博生物采用 “多胺连接臂”，将 GalNAc 直接偶联至 siRNA 的 3’端，既保留靶向性，又绕开专利限制；圣诺医药则开发 “肽锚定载体（PDoV）”，在 GalNAc 基础上添加组氨酸肽段，增强内涵体逃逸效率，使肝细胞摄取率提升 3 倍。2.2.2 肝外递送：解锁神经、肌肉等 “新战场” 肝内市场的竞争已趋激烈（国内已有超 50 款 GalNAc-siRNA 管线进入临床），肝外递送的突破是小核酸药物打开万亿市场的关键。当前，多个技术平台已展现临床潜力：AOC（抗体偶联寡核苷酸） ：将 siRNA 与靶向组织特异性抗原的抗体偶联，实现 “精准递送”。Avidity 的 AOC 平台通过抗转铁蛋白受体抗体，将 siRNA 递送至肌肉细胞，其治疗 1 型强直性肌营养不良症（DM1）的 Del-zota 在临床 Ⅱ 期显示，患者肌肉中致病 RNA 水平降低 60% 以上。诺华以 120 亿美元收购 Avidity，正是押注 AOC 在神经肌肉疾病领域的潜力。TRiM（靶向 RNAi 分子） ：Arrowhead 的专有平台通过 “无环状 linker+5’端 GalNAc 偶联”，不仅降低毒性，还能穿透血脑屏障。其治疗帕金森病的 ARO-SNCA 通过皮下给药即可分布至大脑深部区域，每月一次给药可使 α- 突触核蛋白水平降低 55%，诺华已斥资 22 亿美元获得其全球权益。肽递送（POC） ：国内必贝特开发的 POC 平台，通过阳离子肽段与 siRNA 形成复合物，实现肾脏与脑神经元的靶向。其针对 IgA 肾病的双靶点药物在临床前研究中，可使肾小球内靶基因沉默效率达 70%，显著优于传统递送方式。 肝外递送的突破，意味着小核酸药物从 “肝脏疾病专属” 走向 “全身治疗”—— 未来，阿尔茨海默症、帕金森病、杜氏肌营养不良症等 “无药可治” 的疾病，都将迎来新的治疗方案。三、商业化：从 “罕见病蓝海” 到 “慢性病万亿市场” 的 “规模跃迁” 技术突破的最终价值，需通过商业化验证。小核酸药物的商业化路径，呈现出 “从罕见病切入，向常见病扩张” 的清晰脉络 —— 这既符合 “孤儿药政策快速获批、高定价回收成本” 的研发逻辑，也为后续进军大市场积累了临床数据与商业化经验。3.1 全球龙头标杆：Alnylam 的 “技术 + 战略” 双轮驱动 Alnylam 作为 siRNA 领域的 “开拓者”，其发展历程是小核酸药物商业化的缩影。从 2002 年成立时的 “技术探索”，到 2025 年市值突破 590 亿美元（远超 Ionis 的 111 亿美元），Alnylam 的成功源于两大核心能力：技术平台化 ：公司将 GalNAc 递送与化学修饰整合为 “模块化平台”，实现管线快速迭代。2018 年首款药物 Patisiran 获批后，4 年内相继上市 5 款产品，临床 Ⅰ 期到 Ⅲ 期的转化率达 66.7%—— 这一数据是靶向药（10.3%）的 6 倍、行业平均水平（5.7%）的 12 倍。战略前瞻性 ：通过 “5x15”（2015 年目标：5 款临床药物）、“P5x25”（2025 年目标：6 款上市药物、20 个临床项目、40% 收入增速）等战略，Alnylam 实现了 “研发 - 商业化” 的闭环。2024 年其产品销售额达 16.46 亿美元（同比 + 33%），2025 年上半年进一步增至 11.4 亿美元（同比 + 47.1%），其中 Amvuttra 因拓展 ATTR 心肌病适应症，单季度收入突破 1.5 亿美元。3.2 适应症扩张：从 11 种罕见病到 “慢性病主战场” 小核酸药物的早期成功集中在罕见病领域 —— 截至 2025 年，已获批药物覆盖 11 种罕见病，涉及 19 个产品，包括 SMA、ATTR 淀粉样变性、家族性高胆固醇血症等。但真正的 “市场爆发点”，在于向心血管、代谢、神经等常见病领域的延伸：心血管疾病 ：Leqvio 的成功是标志性事件。这款靶向 PCSK9 的 siRNA 药物，从 2021 年获批时的 “他汀辅助治疗”，到 2025 年成为 “一线单药”，销售额从 0.12 亿美元飙升至 7.54 亿美元（2024 年），占诺华心血管板块新增收入的 1/3。其 “一年两针” 的给药频率，彻底改变了传统他汀类药物 “每日口服” 的治疗模式，预计 2030 年销售额将突破 30 亿美元。代谢疾病 ：诺华与舶望制药的 52 亿美元合作，聚焦高血压、糖尿病等领域；国内恒瑞医药的 HR-SIR01（靶向 ANGPTL3）被纳入突破性疗法，用于治疗难治性高甘油三酯血症，临床 Ⅰ 期数据显示其可使甘油三酯降低 70% 以上。神经疾病 ：除了 Arrowhead 的 ARO-SNCA，Alnylam 正通过 C16 共轭物递送技术，将 siRNA 递送至中枢神经系统，其治疗亨廷顿舞蹈症的管线已进入临床前阶段，预计 2027 年提交 IND 申请。 根据灼识咨询预测，到 2030 年，全球 RNAi 疗法市场规模将达 250 亿美元，其中常见病与肿瘤领域占比将超过 50%—— 这意味着小核酸药物将从 “小众罕见病药物” 转变为 “大众慢性病药物”，真正进入 “万亿市场”。3.3 MNC 狂潮：千亿交易背后的 “战略焦虑” 小核酸药物的商业潜力，吸引了全球制药巨头（MNC）的 “重金下注”。2016-2025 年，诺华、礼来、赛诺菲等通过 “管线授权、平台合作、公司收购” 等方式，在小核酸领域累计投入超 500 亿美元，核心逻辑有二：管线迭代需求 ：面对专利悬崖，MNC 急需下一代产品弥补缺口。例如，诺华在降压药 Diovan（年销售额 60 亿美元）专利到期后，通过 97 亿美元收购 The Medicines Co. 获得 Leqvio，重新夺回心血管领域话语权；赛诺菲则以 1.3 亿美元预付款引进 Arrowhead 的 FCS 治疗药物，填补罕见病管线空白。技术平台卡位 ：小核酸药物的 “平台化属性” 可快速复用至多个靶点，MNC 通过合作获取核心技术。例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发 NASH 疗法，正是看中其 RIBO-GalSTAR 平台的肝靶向效率；礼来以 12 亿美元与圣因生物合作，押注其代谢疾病 siRNA 管线的研发潜力。 值得注意的是，交易阶段正不断前移—— 过去 MNC 多收购临床后期管线，如今临床前项目已成焦点。例如，Arrowhead 将临床前的 ARO-SNCA 授权给诺华，迈威生物将临床前双靶点 siRNA 药物 2MW7141 以 10 亿美元授权给 Kalexo Bio，均体现了 “早期管线价值被提前认可” 的趋势。四、中国力量：从 “跟跑” 到 “出海黄金期” 的 “角色跃迁” 中国小核酸药物产业起步较晚，但凭借 “工程师红利” 与 “化学合成优势”，正快速实现从 “技术引进” 到 “管线输出” 的跨越。2025 年，迈威生物、舶望制药等企业的出海交易，标志着中国已成为全球小核酸领域的 “重要供给方”。4.1 核心优势：化学合成与平台化研发的 “中国红利” 小核酸药物的生产依赖高精度固相合成技术，需控制多步反应的纯度（要求 99% 以上），而中国企业在这一领域具备天然优势：工程师红利 ：国内 CDMO 企业（如凯莱英、药明康德）已建立成熟的小核酸合成工艺，可实现从毫克级到公斤级的规模化生产，成本较海外低 30%-50%。化学修饰创新 ：国内企业在 “规避专利” 的同时实现技术突破 —— 例如，瑞博生物的 “开环修饰”、舶望制药的 “双环脱碱基类似物”、大睿生物的 “STM1 修饰”，均在沉默效率、毒性控制上达到国际水平。平台化复用 ：国内企业普遍采用 “GalNAc 平台 + 多靶点布局” 的策略，例如，圣诺医药的 PDoV 平台可同时支持乙肝、肿瘤、神经疾病管线，研发效率较海外企业提升 20%-30%。4.2 临床突破：从 “肝内” 到 “多领域” 的管线扩张 国内小核酸管线已从早期的 “跟随研发” 走向 “差异化创新”，聚焦未被满足的临床需求：心血管领域 ：维亚臻生物的 VSA003（靶向 ANGPTL3）已进入临床 Ⅲ 期，是全球首个针对纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）的 siRNA 药物，被 CDE 授予突破性疗法，预计 2027 年获批。乙肝领域 ：瑞博生物的 RBD1016 通过靶向 HBV cccDNA，在临床 Ⅰ 期显示可显著降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平，有望实现功能性治愈，目前已与齐鲁制药达成合作推进后续开发。代谢领域 ：信达生物的 INHBE 靶点 siRNA 药物，通过抑制 Activin E 蛋白改善胰岛素抵抗，临床前数据显示可降低体重 15%，为肥胖治疗提供新方向。4.3 出海亮眼：从 “技术输入” 到 “管线输出” 的质变 2024-2025 年，国内小核酸企业的出海交易呈现 “金额高、阶段早” 的特点，标志着中国创新获得国际认可：舶望制药 ：一年内两度与诺华达成合作，累计金额超 93 亿美元，涉及高血压、糖尿病等管线，成为国内小核酸出海 “标杆”。迈威生物 ：将双靶点 siRNA 药物 2MW7141 以 10 亿美元授权给 Kalexo Bio，创下国内临床前小核酸药物出海最高纪录，其双靶点设计突破了单靶点药物的疗效局限。瑞博生物 ：与 BI 合作开发 NASH 疗法，交易金额超 20 亿美元，其 RIBO-GalSTAR 平台的肝靶向效率获国际验证。 这些交易的背后，是中国企业从 “模仿创新” 到 “原始创新” 的转变—— 不再是跟随海外靶点，而是通过独特的修饰技术、双靶点设计，提供差异化解决方案，这也是 MNC 选择合作的核心原因。五、挑战与展望：大时代下的 “机遇与门槛” 尽管小核酸药物已进入 “黄金发展期，但仍面临三大核心挑战：专利壁垒 ：Alnylam、Ionis 在化学修饰（如 2’-OMe）、递送系统（如 GalNAc 连接方式）的专利布局严密，国内企业需通过 “片段改构”“新修饰单体” 等方式规避风险，研发成本较高。肝外递送效率 ：目前肝外递送（如中枢神经、肌肉）的效率仍低于肝内，且存在毒性风险，需进一步优化载体设计（如 AOC 的抗体选择、肽递送的内涵体逃逸效率）。生产工艺 ：小核酸合成的杂质控制（如短链杂质、硫代磷酸酯非对映异构体）仍是难点，规模化生产的稳定性需进一步提升。 但这些挑战并未阻挡行业前进的步伐。未来十年，小核酸药物将迎来三大趋势：技术融合 ：AI 辅助设计将加速靶点筛选与序列优化 —— 例如，三优生物的智能分子库平台可预测 siRNA 的脱靶效应，将研发周期缩短 30%；适应症扩容 ：从心血管、代谢疾病向肿瘤、自身免疫病延伸 —— 例如，靶向 PD-L1 的 siRNA 药物可实现肿瘤微环境的局部沉默，减少全身毒性；联合治疗 ：与抗体、CAR-T 等疗法联用，克服耐药性 —— 例如，siRNA 沉默肿瘤耐药基因后，可提升 PD-1 抗体的响应率。结语：小核酸的大时代，才刚刚开始 从 2006 年 RNAi 技术获得诺贝尔奖，到 2025 年 Leqvio 成为一线慢性病药物，小核酸药物用近 20 年时间完成了从 “实验室” 到 “临床” 的跨越。如今，它不仅是生物医药行业的 “第三浪潮”，更在重塑疾病治疗的理念 —— 从 “控制症状” 到 “根源调控”，从 “频繁给药” 到 “长效管理”，从 “罕见病小众市场” 到 “慢性病万亿蓝海”。 对于中国企业而言，这是一个 “从跟跑到并跑，甚至领跑” 的历史机遇 —— 凭借化学合成优势、差异化创新与出海突破，中国有望在全球小核酸产业中占据重要地位。而对于患者而言，这意味着更多 “无药可治” 的疾病将迎来希望，更多 “每日服药” 的负担将成为过去。 小核酸药物的大时代，才刚刚拉开序幕。 津禾生物简介 上海津禾生物科技有限公司（https://www.sinobiotool.com/）成立于2018年，是国内基因与细胞治疗，干细胞，生物医药，类器官和组织工程等企业，高校及临床科研领域领先的设备供应商，成立七年来专注于提供优质的产品及服务，目前合作超过500家客户。总部位于上海和新加坡两地，为大陆和新加坡及东南亚客户提供联动服务，降本增效。 目前是丹麦ChemoMetec细胞计数仪, 德国Barkey无水复苏仪，丹麦CelVivo 微重力3D培养系统，Cyberiad 智能光固化生物3D打印机中国区总代/独家战略合作伙伴。 Chemometec: NC-200 / NC-250 / NC-3000 / NC-202 CelVivo: ClinoStar1 / ClinoStar 2 Barkey: Plasmatherm / Plasmatherm C&G / Varitherm Cyberiad: Azure / Biocube  ChemoMetec 细胞计数仪 – 精准 稳定 合规，细胞计数金标准 CelVivo微重力3D培养 – 动态 低剪切力，让3D培养进入In Vivo时代 Barkey 无水复苏仪 – 无水 袋式 可追溯，GMP干式复苏领航者 Cyberiad光固化3D打印 – 细胞友好 高效打印，生物智造创造美好生活

人源Angiotensin II（Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe）全维度信息解析 一、基本性质 人源Angiotensin II（简称Ang II）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的核心效应分子，由Angiotensin I（Ang I）经血管紧张素转换酶（ACE）水解去除C端两个氨基酸生成，是调控机体血压与体液平衡的关键八肽激素，其核心理化与标识信息如下： 英文名称：Angiotensin II (human)；规范表述为“Human Angiotensin II”，因物种特异性，人源序列与其他哺乳动物（如大鼠、小鼠）完全一致，故常直接简称“Angiotensin II”。 中文名称：人源血管紧张素II；简称血管紧张素II。 氨基酸序列：全序列为Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe，对应的单字母多肽序列为 D-R-V-Y-I-H-P-F，各字母分别对应天冬氨酸（Asp）、精氨酸（Arg）、缬氨酸（Val）、酪氨酸（Tyr）、异亮氨酸（Ile）、组氨酸（His）、脯氨酸（Pro）、苯丙氨酸（Phe）。 等电点（pI）：通过氨基酸残基解离常数计算，该多肽含3个碱性氨基酸（Arg、His）和1个酸性氨基酸（Asp），理论等电点约为 7.9-8.3，实际测定值受检测缓冲体系影响波动较小。 CAS登录号：经权威化学数据库检索，人源Angiotensin II的CAS登录号为 4474-91-3，可通过该编号获取其标准化化学登记与纯度信息。 其他关键性质：分子式为CHNO，相对分子质量约为1046.18；外观为白色至类白色粉末，易溶于水、甲醇及二甲基亚砜（DMSO），在pH 6.0-8.0的中性环境中稳定性最佳，强酸、强碱或高温（>65℃）条件下易发生肽键降解。其分子中酪氨酸（Tyr）残基为紫外检测提供了特征吸收峰（λmax=275 nm）。 中文名称：血管紧张素II (5-8) 片段；简称血管紧张素(5-8)。 单字母多肽序列：根据其氨基酸组成“Ile-His-Pro-Phe”，对应的单字母序列为 I-H-P-F，各字母分别对应异亮氨酸（Ile）、组氨酸（His）、脯氨酸（Pro）、苯丙氨酸（Phe）。 二、应用领域 Ang II作为RAS系统的核心效应分子，其生物活性广泛，应用领域覆盖基础研究、临床诊断与药物研发等多个领域，核心应用场景包括： 三、应用原理 CAS登录号：经PubChem、SciFinder等权威数据库检索，该多肽的CAS登录号为 51833-74-6，可通过此编号获取其标准化化学信息及纯度检测标准。 等电点（pI）：该多肽含1个碱性氨基酸（His），无酸性氨基酸，通过解离常数计算，理论等电点约为 7.2-7.6，实际检测中受缓冲液离子强度影响，波动范围通常在0.1-0.2之间。 其他关键性质：分子式为CHNO，相对分子质量约为471.55；外观为白色细微粉末，水溶性中等，需在室温下的纯水或低浓度甲醇中溶解，在pH 5.0-8.0环境中稳定性较好，在强酸、强碱或高温（>75℃）条件下易发生肽键断裂。其脯氨酸（Pro）的刚性结构与苯丙氨酸（Phe）的疏水特性共同构成了与靶点结合的核心结构。 Ang II的应用原理核心基于其与血管紧张素受体的特异性结合及下游信号通路的调控作用，具体体现在以下方面： 在基础研究中，通过外源性添加Ang II可激活靶细胞上的血管紧张素受体（AT1R、AT2R等），模拟体内RAS系统激活状态，观察其对细胞功能、组织病理变化的影响，从而阐明疾病发病机制；在药物研发中，以Ang II为工具分子，通过检测候选药物对Ang II-受体结合的抑制作用或对Ang II诱导的生物学效应的拮抗效果，评估药物活性与特异性，例如在ARB类药物筛选中，通过检测药物对Ang II诱导的血管收缩的抑制率判断其降压潜力；在临床诊断中，以高纯度Ang II作为标准品建立校准曲线，实现对患者血浆中内源性Ang II浓度的准确定量，反映体内RAS系统激活程度，为高血压分型及治疗监测提供数据支撑。 四、作用机理 Ang II的生物作用通过“受体特异性结合-信号级联激活-靶器官效应”的精准通路实现，其作用机理复杂且具有组织特异性，核心过程如下： 心血管生理与病理研究：用于探究高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化等疾病的发病机理，是研究血管收缩与舒张调控、心肌细胞增殖与凋亡的核心工具分子。 肾脏功能研究：在肾性高血压、慢性肾脏病等疾病研究中，用于评估肾素-血管紧张素系统对肾脏水盐代谢、肾小球滤过功能的调控作用。 药物研发领域：作为血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等降压药物的筛选靶点与活性验证标准品，同时也是开发新型RAS调控药物的核心参照分子。 临床诊断与实验医学：用于建立Ang II检测试剂盒的校准标准，评估高血压、心力衰竭患者体内RAS系统激活状态，为临床治疗方案制定提供依据。 细胞生物学研究：作为体外培养血管平滑肌细胞、心肌细胞的刺激因子，用于诱导细胞增殖、分化及炎症反应模型。 五、药物研发进展 以Ang II及其受体为靶点的药物研发已成为心血管疾病治疗领域的核心方向，目前已有多款药物上市，同时新型药物研发持续推进，核心进展如下： 受体识别与结合：Ang II主要与G蛋白偶联受体家族的AT1受体（Ang II type 1 receptor）结合，结合亲和力极高（Kd值约为1-10 nM），同时可与AT2受体（Ang II type 2 receptor）、AT4受体等结合，但亲和力显著较低。AT1受体广泛分布于血管平滑肌、心肌细胞、肾脏、肾上腺等组织，是Ang II发挥主要生理效应的核心靶点。 下游信号通路激活：与AT1受体结合后，通过Gq/11蛋白介导激活磷脂酶C（PLC），生成肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3促进细胞内钙库释放，DAG激活蛋白激酶C（PKC），共同启动钙信号通路；同时可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（如ERK1/2、p38 MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，调控细胞增殖、存活与代谢功能。与AT2受体结合则主要通过激活磷酸酶，拮抗AT1受体介导的信号通路。 生物学效应：通过上述信号通路实现多系统调控效应：①心血管系统：促进血管平滑肌收缩升高血压，促进心肌细胞肥大与心肌纤维化，参与心力衰竭病理进程；②肾脏：促进肾小球系膜细胞收缩减少滤过率，刺激肾小管重吸收钠水，维持体液平衡；③肾上腺：促进醛固酮分泌，进一步增强肾脏钠水重吸收；④中枢神经系统：刺激口渴中枢引发饮水行为，调节交感神经活性。 AT1受体拮抗剂（ARB）类药物：又称“沙坦类”药物，通过竞争性抑制Ang II与AT1受体结合发挥作用，是目前高血压、心力衰竭治疗的一线药物。已上市药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等，其中缬沙坦年销售额曾突破百亿美元。新型ARB药物研发聚焦于长效作用（如替米沙坦半衰期长达24小时）、多靶点作用（如血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制剂沙库巴曲缬沙坦），沙库巴曲缬沙坦可同时抑制Ang II效应与增强利钠肽系统活性，显著改善心力衰竭患者预后，已成为心衰治疗的里程碑药物。 六、研究进展 生物学效应：生物活性微弱且局限，主要表现为：①心血管系统：仅在极高浓度（>500 nM）时对血管产生轻微舒张作用，无明显血压调节效应；②神经系统：对神经细胞的存活有微弱促进作用，无显著神经营养或神经保护功能；③代谢调节：对糖脂代谢及胰岛素敏感性无明显影响。其核心生物学意义在于作为RAS代谢的末端信号，参与维持系统代谢平衡。 信号通路调控：与AT4受体结合后，仅能极弱地激活PI3K/Akt信号通路，无法激活MAPK等其他信号通路，且对AT4受体的氨基肽酶活性抑制作用微弱（抑制率<15%）。在血管内皮细胞与神经细胞中，仅能引起一氧化氮（NO）基础释放量的轻微升高，信号传导强度远低于长链血管紧张素片段。 近年来关于Ang II的研究突破了传统心血管调控的认知，在作用机制拓展、疾病关联及技术创新方面取得显著进展，核心内容如下： 七、相关案例分析 临床检测试剂的标准品：凭借化学性质稳定、易纯化的优势，成为心血管疾病相关RAS片段检测试剂盒的核心校准标准品。目前国内外主流生物试剂公司推出的Ang II代谢片段ELISA试剂盒，均以高纯度（>99%）的该多肽作为标准品，确保检测结果的准确性与重复性。 Ang II疫苗研发：通过主动免疫诱导机体产生抗Ang II抗体，降低体内活性Ang II水平，避免长期服药不便。目前候选疫苗（如CYD0678）已进入II期临床试验，在轻中度高血压患者中显示出持续降压效果，且安全性良好，为高血压治疗提供了新的非药物干预方向。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物：又称“普利类”药物，通过抑制ACE活性减少Ang II生成，达到降压与心脏保护效果。已上市药物包括卡托普利、依那普利、培哚普利等，广泛应用于高血压、冠心病治疗。但部分患者易出现干咳副作用，限制了其临床应用，推动了ARB类药物的发展。 新型AT1受体调节剂研发：区别于传统ARB的竞争性拮抗作用，新型调节剂（如β--arrestin偏向性激动剂）可选择性激活AT1受体介导的β- arrestin信号通路，在发挥降压作用的同时避免心肌纤维化等副作用，目前处于临床前研究阶段，有望解决现有药物的局限性。 氨基肽酶抑制剂的筛选标准：作为氨基肽酶N的特异性底物，用于高通量筛选该酶的抑制剂。在筛选实验中，通过检测该多肽的生成量变化，可快速评估候选药物的抑制活性，目前已应用于多个针对RAS代谢调节药物的早期研发中。 研发挑战：其主要研发局限在于生物活性过弱，难以通过简单化学修饰实现活性的显著提升；同时其在体内的清除速度快，半衰期仅为1-2分钟，限制了其直接应用于药物研发的可能性，未来需通过与载体分子偶联等技术突破这一瓶颈。 以下通过三项典型研究案例，具体呈现Ang II在疾病机制、药物治疗及临床评估领域的研究价值： 案例一：Ang II通过AT1受体介导心肌纤维化的机制研究 作用机制新发现：明确Ang II在非心血管领域的重要作用，例如在肿瘤研究中，Ang II通过激活AT1受体促进肺癌、乳腺癌细胞增殖与转移，其浓度与肿瘤分期呈正相关；在代谢疾病中，Ang II可通过抑制脂肪细胞分化、促进炎症反应加重胰岛素抵抗，参与2型糖尿病发病；在神经退行性疾病中，Ang II可加剧脑内氧化应激与神经炎症，加速阿尔茨海默病进展。 临床关联研究进展：临床样本检测显示，难治性高血压患者血浆Ang II浓度显著高于普通高血压患者，且其浓度与降压药物疗效呈负相关，提示Ang II水平可作为药物选择的参考指标；在心力衰竭患者中，Ang II浓度与心肌重构程度及预后密切相关，动态监测其水平可指导治疗方案调整。 受体异聚化研究深化：发现AT1受体可与其他G蛋白偶联受体（如β2肾上腺素能受体、内皮素受体）形成异聚体，改变其信号传导特性，例如AT1-β2受体异聚体可增强Ang II诱导的血管收缩作用，为开发更精准的受体靶向药物提供了新靶点。 检测技术创新：建立基于超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）的高灵敏度检测方法，可同时定量血浆中Ang II及其代谢片段（如Ang II (3-8)、Ang II (5-8)），检测下限低至0.05 pg/mL，为解析RAS系统代谢平衡及疾病关联提供了精准工具。 案例二：沙库巴曲缬沙坦对Ang II诱导的高血压大鼠的治疗效果研究 案例三：血浆Ang II浓度对难治性高血压患者治疗方案选择的指导价值 研究背景：心肌纤维化是心力衰竭的核心病理特征，Ang II被认为是关键驱动因子，但具体分子机制尚未完全明确，尤其是AT1受体下游调控的关键信号分子有待鉴定。 结果：野生型模型组心肌胶原容积分数较对照组升高3.2倍，Smad3磷酸化水平升高2.8倍，p38 MAPK通路激活；而AT1KO模型组无明显心肌纤维化，Smad3与p38 MAPK活性无显著变化；体外实验显示，Ang II可直接促进心肌成纤维细胞增殖及胶原合成，该效应可被AT1受体拮抗剂氯沙坦完全阻断。 研究设计：构建Ang II诱导的心肌纤维化小鼠模型（Ang II 1000 ng/kg/min微泵输注28天），同时设置AT1受体敲除（AT1KO）小鼠对照组及野生型对照组；采用免疫组化检测心肌胶原沉积（Col-I、Col-III），Western Blot检测MAPK通路及纤维化相关转录因子（如Smad3）的表达，体外培养心肌成纤维细胞验证Ang II的直接作用。 结论：Ang II通过AT1受体介导激活p38 MAPK-Smad3信号通路，促进心肌成纤维细胞活化与胶原沉积，是心肌纤维化的关键调控机制，为靶向AT1受体治疗心力衰竭提供了明确的分子依据。 研究背景：沙库巴曲缬沙坦是Ang II受体-脑啡肽酶双重抑制剂，较传统ARB药物具有更优的降压与心脏保护效果，但针对Ang II依赖性高血压的疗效对比及机制差异有待验证。 结果：沙库巴曲缬沙坦组大鼠收缩压较模型组降低42 mmHg，显著优于缬沙坦组（降低28 mmHg）；沙库巴曲缬沙坦组血浆ANP浓度升高2.1倍，Ang II浓度降低35%，而缬沙坦组ANP无显著变化；同时沙库巴曲缬沙坦组心肌肥厚指数及肾间质纤维化程度均显著低于缬沙坦组。 研究设计：构建Ang II依赖性高血压大鼠模型（Ang II 200 ng/kg/min输注14天），随机分为模型组、沙库巴曲缬沙坦组（30 mg/kg/d灌胃）、缬沙坦组（10 mg/kg/d灌胃），干预14天后监测血压变化，检测血浆Ang II及利钠肽（ANP）浓度，评估心脏与肾脏损伤指标。 结论：沙库巴曲缬沙坦对Ang II依赖性高血压的治疗效果优于传统ARB药物，为Ang II过度激活相关高血压的治疗提供了更高效的方案。 机制：沙库巴曲缬沙坦通过缬沙坦成分阻断Ang II-AT1受体结合，同时通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶活性，减少ANP降解，双重机制协同发挥降压与靶器官保护作用。 研究设计：纳入80例终末期肾病患者（维持性血液透析）和50例健康对照者，采用UPLC-MS/MS检测血浆Angiotensin II (5-8) 浓度，分析其与血肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率（eGFR）的相关性；对患者进行6个月随访，观察该片段浓度与透析并发症（心血管事件、感染）的关联。 结果：终末期肾病患者血浆Angiotensin II (5-8) 浓度（12.8±3.5 ng/mL）显著高于对照组（2.1±0.6 ng/mL），且浓度与eGFR呈强负相关（r=-0.76），与血肌酐、尿素氮呈正相关（r分别为0.68、0.71）；高浓度组（>15 ng/mL）透析并发症发生率是低浓度组的4.3倍，其对并发症的预测价值优于血肌酐（AUC=0.82 vs 0.65）。 结论：Angiotensin II (5-8) 可作为终末期肾病患者肾功能评估与并发症预测的潜在指标，其检测不受饮食、肌肉量影响，为肾脏疾病的临床管理提供了更精准的检测选项。 研究背景：难治性高血压（定义为联合使用3种及以上降压药物仍无法控制血压）患者占高血压人群的10%-15%，其治疗方案选择缺乏明确的生物标志物指导，Ang II作为RAS核心分子，可能成为潜在指导指标。 研究设计：纳入180例难治性高血压患者，采用UPLC-MS/MS检测血浆Ang II浓度，分为高Ang II组（>15 pg/mL）和低Ang II组（≤15 pg/mL）；两组患者均先接受缬沙坦联合氨氯地平治疗8周，血压未达标者加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯，随访16周评估血压控制率。 结果：高Ang II组患者缬沙坦联合氨氯地平的血压控制率为42%，显著低于低Ang II组（68%）；高Ang II组加用螺内酯后血压控制率提升至85%，而低Ang II组加用螺内酯后控制率仅提升至72%；高Ang II组患者血浆醛固酮水平显著高于低Ang II组，提示RAS系统过度激活与醛固酮逃逸相关。 结论：血浆Ang II浓度可作为难治性高血压患者治疗方案选择的生物标志物，高Ang II患者更易从包含ARB及醛固酮受体拮抗剂的联合治疗中获益，为个体化治疗提供了精准依据。 产品信息来源：楚肽生物 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。 相关其他产品：Leu-Pro-Pro-Gly-Pro-Leu-Pro-Arg-Pro-NH2 Pyr-Asn-Phe-His-Leu-Arg-Pro-NH2 Cys-Asn-Val-Val-Pro-Leu-Tyr(PO3H2)-Asp-Leu-Leu-Leu-Glu Met-Gln-Met-Lys-Lys-Val-Leu-Asp-Ser Thr-Arg-Lys-Arg His-Asp-Met-Asn-Lys-Val-Leu-Asp-Leu Met-Gln-Met-Asn-Lys-Val-Leu-Asp-Ser Pro-His-Cys-Lys-Arg-Met 返回搜狐，查看更多