Enalapril Maleate

手性胺类分子具有重要药学应用价值，但目前对具有多个手性中心复杂胺的合成还缺乏通用方法（图1A）。如何在实现结构多样性的同时连续精确构建多个碳手性中心是主要挑战。以双α-手性胺合成为例，单一碳手性构建有诸多方法实现，但该碳中心的立体化学会诱导第二个碳手性构建过程的非对映选择性（邻基效应，图1B），导致无法精准合成任意单一构型的目标分子。针对上述问题，高兵团队从廉价易得的Ellman试剂出发，通过连续手性诱导/转移策略，成功实现双α-手性胺以及更复杂分子的模块化合成（图1C）。图1. 手性胺的研究背景以及该工作的合成策略。该策略成功的关键步骤是亚磺酰胺与炔酰胺在酸性条件下进行的重排反应，由该课题组和维也纳大学的Maulide教授各自独立开发。不过前期的重排体系并没有探究多手性底物的影响。为探究邻基效应对重排反应的影响，作者进行了相关控制实验。结果表明，重排反应体系中并没有显著的邻基效应，且无论是调换硫手性中心还是碳手性中心，反应最终都能以优异的非对映选择性（>99:1）给出相应的产物（图2A）。随后作者验证了该结论在不同结构的叔丁基亚磺酰胺和炔酰胺中的适用情况（图2B）。实验数据表明，C-2手性中心的立体化学完全由叔丁基亚磺酰胺结构中硫手性单元控制，并不会受到其它因素的干扰（图2B）。作者通过计算化学揭示了其内在原因：在重排反应五元环状过渡态中（TS-E-R1，图2A和2C），C-1单元因远离C-2中心而无法对其造成影响（图2C）。图2. 手性亚磺酰胺促进的[2, 3]-重排反应的立体化学和适用范围通过亲核试剂对亚胺的加成、亚胺的还原以及亚胺参与的过渡金属催化偶联等多样化合成方法，作者制备了种类丰富的N-烷基手性叔丁基亚磺酰胺，并对其进行了系统性测试（图3）。结果显示，重排反应体系兼容各种官能团修饰的叔丁基亚磺酰胺（产物非对映异构体比例均大于20:1），包括炔基（17），吲哚基（18），α, β-不饱和酯（19），芳香酮（20），二氟烷基（21），磷酰基（22），硅基（24，31），烯丙基（25，26），硅氧基（28），甚至是酰胺基（29）。为了确认产物的绝对构型作者对产物25a和25b进行了X-射线衍射分析，最终确认其构型分别为（RC-1, RC-1）和（SC-1,SC-1）。此外，针对结构更为复杂的稠环化合物，作者同样进行了合成与测试，结果均能以优异的非对映选择性给出相应的产物（23，27）。图3. 通过连续的手性诱导和转移策略实现双α-手性胺的立体选择性合成此后，利用CTS（Closed Transition State）和OTS（Open Transition State）两种不同机制主导下的手性诱导策略，作者分别制备了S32和S33的所有异构体并对其进行了测试（图4）。结果表明，叔丁基亚磺酰胺介导的手性诱导和手性转移事件的组合可以实现双α-手性胺全部立体异构体的模块化合成。图4. 双α-手性胺所有立体异构体的模块化合成为展示该方法的实用性，作者进一步对手性诱导和手性转移两步反应进行简化。以合成分子22b为例，前一步的粗产品S22可不经柱层析直接投入重排反应体系，最终以65%的收率和优秀的非对映选择性获得了目标产物（图5A）。作者还展示了产物后期转化的巨大潜力，包括酰胺的还原（34）、酯化（35）、胺化（36）以及氰基的水解（37）。这些转化为结构更为丰富的手性二级胺的快速合成提供了可能（图5B）。此外，作者也尝试了结构更为复杂的手性三级胺和手性N, P-配体的合成，最终均能以优异的立体选择性获得目标化合物（图5B）。最后，作者利用该策略成功实现了Benazepril、Enalapril等药物分子骨架的立体可控式合成。图5. 反应的实用性和应用价值展示综上，湖南大学高兵团队以叔丁基亚磺酰胺为核心底物，成功开发了一种模块化合成双α-手性胺的通用方法。该方法不仅原料易得，操作简单，而且具有立体可控和可预测等优点，为快速构建复杂手性胺，进而加速药物开发的新进程提供强有力的支撑。参考文献:Sci. Adv., 2025, DOI: 10.1126/sciadv.adv2010

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。 一、溶解度定义 溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。 二、创新药对溶解度的阶段性考量 创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。 热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。 动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。 过饱和稳定性 提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。 在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。 三、溶解度接受标准 在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。 发现阶段  溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。 表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度 可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。 同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。 图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4） 由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。 开发阶段  进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。 基于文献数据的BCS分类体统 溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。 四、溶解度的影响因素 影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。 五、提升溶解度的手段 当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。 六、结论 新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。 然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。 参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿