The efficacy and safety of different starting doses of enalapril in the treatment of non dialysis chronic kidney disease patients with moderate anemia: a randomized, open label, exploratory study

开始日期2025-03-26

申办/合作机构-

NCT06788314

/ Recruiting临床2期IIT

A Single Center, Single Arm, Phase 2, Pilot Study to Investigate the Efficacy of the ACE Inhibitor Enalapril in Participants Aged 18-70 Years of Age With Painful Venous Malformations.

The goal of this clinical trial is to explore if enalapril can be used to treat painful venous malformations. The main question it aims to answer are:
- Can enalapril reduce pain and volume of the malformation and increase quality of life in patients with painful venous malformations?
Participants will:
Receive a dose of enalapril 5 mg once daily. If it doesn't have effect the dose of enalapril will be increased to 10 mg daily after 3 months.
The treatment duration will be 12 months, with an additional follow-up of 12 months.
The visit frequency will be after 1, 3, 6,9 and 12 months and then a follow up visit at 18 and 24 months.
Approximately 15 participants will be screened to achieve minimum 10 enrolled participants.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构-

CTRI/2024/11/076455

/ Not yet recruitingN/AIIT

Evaluation of efficacy of add on short course oral enalapril in children with infrequently relapsing nephrotic syndrome aged 1-18 years - A open labelled randomized controlled trial - NIL

开始日期2024-11-14

申办/合作机构-

100 项与马来酸依那普利相关的临床结果

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100 项与马来酸依那普利相关的转化医学

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100 项与马来酸依那普利相关的专利（医药）

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12,290

项与马来酸依那普利相关的文献（医药）

2025-08-01·Autonomic Neuroscience

Cardiovascular and neuroimmune adaptations to enalapril and exercise training: A comparative study in male and ovariectomized female spontaneously hypertensive rats

Article

作者: Araujo, Amanda Aparecida ; De Angelis, Kátia ; Ferreira, Maycon Junior ; do Amaral, Jônatas Bussador ; Nascimento Filho, Antonio Viana do ; Bernardes, Nathalia ; Irigoyen, Maria Cláudia ; Silva, Gabriel do Carmo

Antihypertensive drug and exercise training are commonly prescribed to treat arterial hypertension. However, there is a considerable gap in understanding how physiological mechanisms of male and female adapt to the combination of these approaches. Therefore, we focused to investigate sexual differences in cardiovascular, autonomic, inflammation and systemic oxidative stress adaptations in male and OVX female ovariectomized spontaneously hypertensive rats (SHR) treated with enalapril associated with moderate-intensity concurrent exercise training. Enalapril (3 mg/kg, diluted in drinking water) and exercise training (3 days/week, moderate intensity) was carried out for 8 weeks. Blood pressure (BP), heart rate (HR) and its variabilities were assessed. Serum and plasma were used for inflammatory and oxidative stress analyses. Enalapril, associated or not with exercise training, induced a reduction in diastolic and mean BP in both sexes; however, only the OVX female groups showed a reduction in systolic BP, as well as resting bradycardia. Both sexes showed improvements in BP and HR variability following the treatments; however, improvement in SD2/SD1 ratio, which indicates how much the heartbeats occur at irregular intervals, and in variance of systolic BP were observed only in trained groups. A higher spontaneous baroreflex sensitivity, as well as reduced IL-6/IL-10 were found only in the trained groups. Increased IL-10 was observed in male trained group (vs. other groups). Finally, combination enalapril and exercise training reduced systemic pro-oxidants such as NADPH oxidase and hydrogen peroxide. The findings of our study showed that OVX female SHR, after ovarian hormone deprivation, presented more pronounced effects on hemodynamics, BP variability, and anti-inflammatory profile than hypertensive males with the combination of treatments.BACKGROUNDResearchers are investigating how the body responds differently in males and females. These differences are also evident when examining how pharmacological and non-pharmacological approaches help the body control arterial hypertension. This study aimed to investigate how drug medication combined with exercise affects the heart's ability to self-regulate and how it relates to immune and oxidant defense, with a focus on differences in male and ovariectomized (OVX) female adaptations.METHODSThe study was conducted using hypertensive male and OVX female rats, allocated into: a) sedentary, b) enalapril, or c) enalapril plus exercise groups, totaling six groups (3 males and 3 OVX females, respectively). Enalapril (3 mg/kg/day) and exercise (aerobic and resistance exercises) were prescribed for eight weeks. The effects on blood pressure control, serum, and plasma were assessed.RESULTSAlthough both males and OVX females showed improvements in blood pressure after medication, combined or not with exercise, OVX females had better control of blood pressure and heart rhythm regulation. Furthermore, including an exercise program during medication treatment improved immune defense in OVX females only, as well as the levels of key enzymes involved in the process of organ damage development in both sexes.CONCLUSIONOVX female rats benefited more from the combination of medication and exercise compared to male rats. This suggests that OVX females may experience additional health benefits from the combination of antihypertensive approaches, highlighting the importance of understanding how exercise impacts the body differently in males and OVX females, which could contribute to better long-term disease management.

2025-06-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor partially improves brain mitochondrial function, but does not mitigate cognitive impairment in rats with myocardial infarction

Article

作者: Kongkaew, Aphisek ; Arunsak, Busarin ; Attachaipanich, Tanawat ; Pintana, Hiranya ; Chunchai, Titikorn ; Chattipakorn, Siriporn C ; Apaijai, Nattayaporn ; Chattipakorn, Nipon ; Pantiya, Patcharapong ; Thonusin, Chanisa ; Maneechote, Chayodom

Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) are recommended to treat heart failure (HF) with the benefit of mitigating cognitive impairment in HF patients with type 2 diabetes. However, the underlying mechanisms are still unclear. This study aimed to investigate whether SGLT2i can improve cognitive function and synaptic plasticity in rats with myocardial infarction (MI) through attenuating inflammation, oxidative stress, impaired metabolism, and mitochondrial dysfunction in the brain. Male rats (n = 8/group) underwent either a sham operation or MI induced by permanent ligation of the left anterior descending coronary artery. MI rats with ejection fraction <50 % were divided into three groups to receive either a vehicle, SGLT2i (Dapagliflozin, 1 mg/kg), or angiotensin-converting enzyme inhibitor (Enalapril, 10 mg/kg, positive control) for four weeks. Cardiac function, cognitive function, synaptic plasticity, dendritic spine density, and brain biochemical changes were assessed at the end of the protocol. MI rats exhibited cardiac dysfunction, hippocampal-dependent cognitive impairment, impaired synaptic plasticity, and loss of dendritic spines. Brain oxidative stress, inflammation, and mitochondrial dysfunction were also observed in MI rats. Treatment with SGLT2i and ACEi improved cardiac function but failed to attenuate cognitive impairment, synaptic dysplasticity, and loss of dendritic spine density in MI rats. A decrease in brain glutamate level was found following MI, which can be restored by SGLT2i and ACEi. Only SGLT2i partially improved brain mitochondrial function. In summary, SGLT2i enhanced glutamate levels and partially improved mitochondrial function in the brain; however, these changes were insufficient to improve cognitive function in MI rats.

2025-05-01·European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics

The revival of the mini-tablets: Recent advancements, classifications and expectations for the future

Review

作者: Breitkreutz, Jörg ; Lura, Ard ; Lura, Valentinë ; Klingmann, Viviane

Mini-tablets have recently raised huge interest in pharmaceutical industry. The present review aims to identify the rational, the opportunities and challenges of this emerging small solid drug dosage form by a structured literature review following the PRISMA algorithm. In total, more than 5,000 literature and patent sources have been found starting with the very first in the 60s of the past century, followed by the first multiparticular products using mini-tablets with pancreatin (Panzytrat® by the former BASF subsidiary Knoll/Nordmark) authorized in 1985. There seems to be a second boost of common interest in the 2000s when clinical studies demonstrated that one or more mini-tablets could enable superior drug administration even in very young patients including neonates over the former gold standard, a liquid drug preparation. Several pharmaceutical companies immediately started clinical development programs using the mini-tablet concept and the first products have been recently authorized by the competent authorities. Superiority was given as the mini-tablets ease the swallowing procedure compared to conventional tablets, enable various modified drug release opportunities including taste-masking by film-coating technology and provide excellent drug stability compared to liquid oral dosage forms. Due to these product attributes they are particularly beneficial to children and their caregivers. Furthermore, there is potential for precise individual drug dosing by counting adequate amounts of the multiple drug carriers. Most recently, two novel products with different concepts were authorized by the EMA and entered the market which are highlighted in this review: the first orodispersible mini-tablet with enalapril maleate for congenital heart failure (Aqumeldi® from Proveca Pharma) and the first single unit mini-tablet with matrix-type controlled melatonin release for insomnia (Slenyto® from Neurim Pharmaceuticals). Our review reveals, that the majority of the published scientific papers use co-processed, ready-to-use excipients for the orodispersible mini-tablet formulations. However, traditional fillers such as microcrystalline cellulose or lactose have also been used for immediate release mini-tablets after adding a (super)disintegrant and a lubricant. The manufacturing of mini-tablets is conducted on conventional rotary tablet presses, predominantly equipped with multi-tip toolings to improve the yield or production speed. Scaling-up has been successfully realized from compaction simulators to pilot and production scale. Film-coatings enabling gastric resistance, taste masking or sustained-release properties have been realized in both fluid-bed and drum coaters using the same polymers as for conventional tablets. There is still a significant lack in regulatory guidance despite the recent success of the mini-tablet concept, starting from suitable characterization methods in the pharmacopoeias up to the design and conduct of clinical studies on mini-tablets.

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项与马来酸依那普利相关的新闻（医药）

2025-04-18

·药闻康策

2023年“沙坦”“普利”类降压药多渠道发展格局

☝ 点击上方一键预约 ☝ 最新最热的医药健康新闻政策前言据法伯统计，在整体降压药市场中，以缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等为代表的肾素-血管紧张素系统（RAS）药物是在历次国家带量采购（VBP）中被纳入数量最多的降压药类别。此外，根据法伯全渠道数据显示，2023年这类药物在我国总体医疗机构市场规模超过215亿元，且在整体降压药市场中占比最大，达到43.4%，其中又以“沙坦”类单一及联合用药占据较大市场份额。补充说明*本文所述的肾素-血管紧张素系统药物市场范围（按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC2编码）：C09；*中国医疗机构：包括两个医院渠道（城市医院、县域医院）和两个基层医疗机构渠道（社区卫生中心、乡镇卫生院）。总规模超215亿，“沙坦”类药物占八成市场肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂是心肾血管疾病的重要治疗药物，主要包括以卡托普利、依那普利、氨氯地平贝那普利等为代表的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）单一及联合用药，和以氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦氢氯噻嗪等为代表的血管紧张素II拮抗剂（ARB）单一及联合用药。图1-2023年各类降压药分渠道销售额占比及C09药物渠道分布数据来源：法伯全渠道数据根据法伯全渠道数据显示，2023年我国总体医疗机构C09类药物销售额达215.7亿元，在整体降压药市场占比43.4%，且在四个医疗机构渠道中均份额最大。此外，该类药物主要在城市医院和社区卫生中心渠道销售（图1）。另外值得关注的是，在C09药物市场中，又以各种“沙坦类”单一及联合用药占据较大的份额，2023年在总体医疗机构销售额分别达63.8亿元和114.8亿元，合计占比近83%（图2）。图2-2023年总体医疗机构各类C09药物销售额及占比数据来源：法伯全渠道数据累计19个分子纳入集采，市场份额超60%2023年在总体医疗机构降压药市场销售额前十的分子，也全部来自上述“沙坦类”药物。其中，排名前五的均为联合用药，沙库巴曲缬沙坦以超40亿元销售额遥遥领先，第二、三名的厄贝沙坦氢氯噻嗪和缬沙坦氨氯地平市场规模均超过15亿元。增速方面，根据法伯全渠道数据显示，除了近年来增长强劲的沙库巴曲缬沙坦，缬沙坦氢氯噻嗪和阿利沙坦也增长较快（图3）。图3-2023年总体医疗机构C09类药物TOP10分子及增速表现数据来源：法伯全渠道数据此外，目前TOP10分子中的8个已经纳入历次国家集采。事实上，C09类药物是降压药市场中被纳入集采最多的类别。根据法伯统计，已经累计有19个品种进入前十批集采，均为口服常释剂型，合计占比达61.8%，涉及到的原研企业包括赛诺菲、诺华、第一三共、勃林格殷格翰等（图4）。图4-C09类药物集采品种及2023年各批次集采销售额占比数据来源：法伯整理；法伯全渠道数据关注集采降价对相关药物市场产生的影响，以2021-2023年开展的第4-8批集采涉及到的6个降压药品种为例，根据法伯全渠道数据显示，除了缬沙坦氨氯噻嗪之外，其余5个品种2023年在总体医疗机构的销售额较2021年均下降，其中盐酸贝那普利降幅最大，达55.5%（图5）。图5-总体医疗机构C09类药物第4-8批集采品种销售额变化23vs21数据来源：法伯全渠道数据外资诺华引领市场，内资华海药业优势明显企业格局方面，整体而言，目前C09类降压药市场由内资企业主导，其2023年在总体医疗机构占比62.7%。分渠道来看，内资企业在除了城市医院之外的三个渠道份额均高于外资，尤其是两类基层医疗机构，占比分别高达74.5%和92.2%（图6）。图6-2023年各渠道C09类药物市场内外资企业销售额占比数据来源：法伯全渠道数据进一步关注2023年C09类药物市场排名前十的企业，根据法伯全渠道数据显示，TOP10企业合计占比近64%，且增速高于整体市场的增长水平。外资企业诺华以24.6%的显著份额优势位居榜首，排名第二的华海药业在内资企业中领先，市场占比8.6%。此外，内资地奥集团近年来在C09领域市场增速较快，2023年同比大涨62.9%（图6）。图6-2023年总体医疗机构C09药物市场销售额TOP10企业及增速数据来源：法伯全渠道数据诺华医院渠道销售为主，创新药带动份额提升作为涉及最多C09类降压药集采品种的外资企业，诺华原研的缬沙坦（商品名：代文）、缬沙坦氨氯地平（商品名：倍博特）、缬沙坦氢氯噻嗪（商品名：复代文）、贝那普利（商品名：洛汀新）相继在第3-5批集采（分别于2020年11月、2021年4月和9月执行）落标。法伯数据显示，集采冲击之下，2022年诺华C09类药物销售额同比降低14.6%，后于2023年恢复增长，整体实现2021-2023复合增长10.8%。此外，两类医院是诺华布局的主要销售渠道（图7）。图7-2021-2023年诺华C09类药物销售额渠道分布数据来源：法伯全渠道数据虽然在集采影响下，诺华多个降压药产品2023年在C09领域的市场份额明显下降，但是与此同时，其原研的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物沙库巴曲缬沙坦的销售额大幅增长，份额从2021年的8.6%增长到2023年的18.6%（表1），进而带动诺华保持了在C09类细分市场的优势。表1-2021-2023年诺华C09类产品市场份额表现数据来源：法伯全渠道数据华海药业产品丰富，重视广阔市场布局内资企业方面，在C09领域业绩亮眼的企业是华海药业，2023年以8.6%的市场份额排名第二。作为国内心血管类制药龙头企业，华海药业在业界有着“普利专家”、“沙坦之王”的称号，旗下相关产品线丰富，包括厄贝沙坦片、福辛普利那片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾片、奥美沙坦酯氢氯噻嗪等，且均已相继纳入集采（表2），是典型的积极参与集采并借此快速实现新产品上量的本土仿制药企。表2-2021-2023年华海药业C09类产品市场份额表现数据来源：法伯全渠道数据此外，公司在销售渠道方面坚持裂变策略，构建了多元化的销售结构，并全面推进市场下沉。根据法伯全渠道数据显示，2021-2023年，包括县域医院、社区卫生中心、乡镇卫生院在内的广阔市场渠道，在华海药业C09类药物销售额的合计贡献超过60%，尤其是社区卫生中心，到2023年占比已接近城市医院（33.3% V.S. 33.4%）（图8）。图8-2021-2023年华海药业C09类药物销售额渠道分布数据来源：法伯全渠道数据事实上，从2023年C09市场TOP10企业的销售额渠道分布也能明显看出，外资企业更加重视对城市医院的布局，但大部分内资企业则是重点布局广阔市场渠道，除了华海药业之外，福元医药、华润双鹤和扬子江药业在两个基层医疗机构渠道的份额均超过40%（图9）。图9-2023年总体医疗机构C09类药物市场TOP10企业渠道分布数据来源：法伯全渠道数据地奥集团增速最快，2023年大涨62.9%在C09类降压药领域，另一个值得关注的内资企业是地奥集团，其2021-2023年在我国总体医疗机构的销售额复合增长25.6%（图10），2023年同比大涨62.9%，排名上升十位后进入TOP10企业榜单。良好的市场表现主要得益于旗下氨氯地平贝那普利片（Ⅱ）的增长，根据法伯全渠道数据显示，该产品在我国总体医疗机构的销售额从2021年的近3.6亿增长到2023年的逾6.6亿，复合增长36.3%。图10-2021-2023年地奥集团C09类药物市场规模数据来源：法伯全渠道数据(来源：法伯科技）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方一键关注【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

带量采购

2025-04-08

·化学经纬

模块化合成双手性二级胺

手性胺类分子具有重要药学应用价值，但目前对具有多个手性中心复杂胺的合成还缺乏通用方法（图1A）。如何在实现结构多样性的同时连续精确构建多个碳手性中心是主要挑战。以双α-手性胺合成为例，单一碳手性构建有诸多方法实现，但该碳中心的立体化学会诱导第二个碳手性构建过程的非对映选择性（邻基效应，图1B），导致无法精准合成任意单一构型的目标分子。针对上述问题，高兵团队从廉价易得的Ellman试剂出发，通过连续手性诱导/转移策略，成功实现双α-手性胺以及更复杂分子的模块化合成（图1C）。图1. 手性胺的研究背景以及该工作的合成策略。该策略成功的关键步骤是亚磺酰胺与炔酰胺在酸性条件下进行的重排反应，由该课题组和维也纳大学的Maulide教授各自独立开发。不过前期的重排体系并没有探究多手性底物的影响。为探究邻基效应对重排反应的影响，作者进行了相关控制实验。结果表明，重排反应体系中并没有显著的邻基效应，且无论是调换硫手性中心还是碳手性中心，反应最终都能以优异的非对映选择性（>99:1）给出相应的产物（图2A）。随后作者验证了该结论在不同结构的叔丁基亚磺酰胺和炔酰胺中的适用情况（图2B）。实验数据表明，C-2手性中心的立体化学完全由叔丁基亚磺酰胺结构中硫手性单元控制，并不会受到其它因素的干扰（图2B）。作者通过计算化学揭示了其内在原因：在重排反应五元环状过渡态中（TS-E-R1，图2A和2C），C-1单元因远离C-2中心而无法对其造成影响（图2C）。图2. 手性亚磺酰胺促进的[2, 3]-重排反应的立体化学和适用范围通过亲核试剂对亚胺的加成、亚胺的还原以及亚胺参与的过渡金属催化偶联等多样化合成方法，作者制备了种类丰富的N-烷基手性叔丁基亚磺酰胺，并对其进行了系统性测试（图3）。结果显示，重排反应体系兼容各种官能团修饰的叔丁基亚磺酰胺（产物非对映异构体比例均大于20:1），包括炔基（17），吲哚基（18），α, β-不饱和酯（19），芳香酮（20），二氟烷基（21），磷酰基（22），硅基（24，31），烯丙基（25，26），硅氧基（28），甚至是酰胺基（29）。为了确认产物的绝对构型作者对产物25a和25b进行了X-射线衍射分析，最终确认其构型分别为（RC-1, RC-1）和（SC-1,SC-1）。此外，针对结构更为复杂的稠环化合物，作者同样进行了合成与测试，结果均能以优异的非对映选择性给出相应的产物（23，27）。图3. 通过连续的手性诱导和转移策略实现双α-手性胺的立体选择性合成此后，利用CTS（Closed Transition State）和OTS（Open Transition State）两种不同机制主导下的手性诱导策略，作者分别制备了S32和S33的所有异构体并对其进行了测试（图4）。结果表明，叔丁基亚磺酰胺介导的手性诱导和手性转移事件的组合可以实现双α-手性胺全部立体异构体的模块化合成。图4. 双α-手性胺所有立体异构体的模块化合成为展示该方法的实用性，作者进一步对手性诱导和手性转移两步反应进行简化。以合成分子22b为例，前一步的粗产品S22可不经柱层析直接投入重排反应体系，最终以65%的收率和优秀的非对映选择性获得了目标产物（图5A）。作者还展示了产物后期转化的巨大潜力，包括酰胺的还原（34）、酯化（35）、胺化（36）以及氰基的水解（37）。这些转化为结构更为丰富的手性二级胺的快速合成提供了可能（图5B）。此外，作者也尝试了结构更为复杂的手性三级胺和手性N, P-配体的合成，最终均能以优异的立体选择性获得目标化合物（图5B）。最后，作者利用该策略成功实现了Benazepril、Enalapril等药物分子骨架的立体可控式合成。图5. 反应的实用性和应用价值展示综上，湖南大学高兵团队以叔丁基亚磺酰胺为核心底物，成功开发了一种模块化合成双α-手性胺的通用方法。该方法不仅原料易得，操作简单，而且具有立体可控和可预测等优点，为快速构建复杂手性胺，进而加速药物开发的新进程提供强有力的支撑。参考文献:Sci. Adv., 2025, DOI: 10.1126/sciadv.adv2010

诊断试剂临床研究临床结果

2025-03-09

·药事纵横

不可忽视的创新药理化性质之溶解度

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。一、溶解度定义溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。二、创新药对溶解度的阶段性考量创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。过饱和稳定性提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。三、溶解度接受标准在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。发现阶段溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4）由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。开发阶段进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。基于文献数据的BCS分类体统溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。四、溶解度的影响因素影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。五、提升溶解度的手段当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。六、结论新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00621	马来酸依那普利	C09AA02	DB00584

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
左心室功能不全	美国	Azurity Pharmaceuticals, Inc.	2016-09-20
心绞痛	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2000-12-15
心肌梗塞	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2000-12-15
东部马脑脊髓炎	美国	Wockhardt Ltd.	2000-08-22
免疫系统疾病	美国	Wockhardt Ltd.	2000-08-22
心脏衰竭	日本	Organon & Co.	1991-03-29
原发性高血压	日本	Organon & Co.	1986-04-30
肾性高血压	日本	Organon & Co.	1986-04-30
肾血管性高血压	日本	Organon & Co.	1986-04-30
高血压	美国	Bausch Health US LLC	1985-12-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
扩张型心肌病	临床1期	匈牙利	Ethicare, Inc.	2016-01-01
扩张型心肌病	临床1期	荷兰	Ethicare, Inc.	2016-01-01
心脏衰竭	临床1期	匈牙利	Ethicare, Inc.	2016-01-01
心脏衰竭	临床1期	塞尔维亚	Ethicare, Inc.	2016-01-01
心脏衰竭	临床1期	英国	Ethicare, Inc.	2016-01-01
扩张型心肌病	临床前	英国	Ethicare, Inc.	2016-01-01
扩张型心肌病	临床前	奥地利	Ethicare, Inc.	2016-01-01
扩张型心肌病	临床前	塞尔维亚	Ethicare, Inc.	2016-01-01
心脏衰竭	临床前	奥地利	Ethicare, Inc.	2016-01-01
心脏衰竭	临床前	荷兰	Ethicare, Inc.	2016-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04236258 (Pubmed \| Am J Obstet Gynecol MFM)	临床4期	-	47	Enalapril 10 mg daily	艱襯繭觸獵範製鏇構艱(壓網齋夢襯簾選衊蓋網) = 築鹽簾鑰願襯糧選網築繭鏇膚膚醖繭襯淵衊鹽 (膚淵艱窪鑰齋鏇範積壓 )	不佳	2023-12-01
				Nifedipine 30 mg daily	艱襯繭觸獵範製鏇構艱(壓網齋夢襯簾選衊蓋網) = 簾艱糧壓壓鹹顧鏇鹽範繭鏇膚膚醖繭襯淵衊鹽 (膚淵艱窪鑰齋鏇範積壓 )
ESC2023	N/A	一线	-	Perindopril-based regimens	鏇繭製遞糧觸蓋獵淵廠(糧鑰積夢齋顧衊鑰糧糧) = 選淵鏇膚窪鏇糧築願壓築遞壓廠觸齋鹽獵觸蓋 (憲壓獵獵鏇鹽選醖鏇艱, 87–8973)	-	2023-08-27
				Losartan-based regimens	鏇繭製遞糧觸蓋獵淵廠(糧鑰積夢齋顧衊鑰糧糧) = 憲廠襯糧襯淵簾製鬱餘築遞壓廠觸齋鹽獵觸蓋 (憲壓獵獵鏇鹽選醖鏇艱, 104–9365)
NCT04236258 (CTgov)	临床4期	先兆子痫	94	NIFEdipine ER (Nifedipine)	鹽餘窪餘網蓋壓選餘願(衊獵獵夢窪膚鹹壓鹹遞) = 膚鹹壓衊觸鑰衊鹹獵築憲觸獵夢夢顧艱願網膚 (鏇窪蓋窪蓋窪簾鏇膚窪, 衊鑰願選憲鹽繭廠積鑰 ~ 築醖遞範衊築積網範夢) 更多	-	2022-11-30
				Enalapril (Enalapril)	鹽餘窪餘網蓋壓選餘願(衊獵獵夢窪膚鹹壓鹹遞) = 選遞鏇鏇構糧選築糧顧憲觸獵夢夢顧艱願網膚 (鏇窪蓋窪蓋窪簾鏇膚窪, 夢構築醖糧壓艱餘製鹽 ~ 壓積餘繭願構蓋鑰選網) 更多
ESC2021	N/A	血液肿瘤	60	Sacubitril/Valsartan	襯繭襯選蓋壓顧齋餘繭(製鬱觸憲築糧廠壓構壓) = 鑰築遞網顧襯膚餘窪鏇鹹願蓋選艱網蓋艱壓壓 (糧鹽鏇鑰醖範鏇獵積廠 )	积极	2021-12-09
				Enalapril	襯繭襯選蓋壓顧齋餘繭(製鬱觸憲築糧廠壓構壓) = 願蓋製糧憲夢築構簾鹹鹹願蓋選艱網蓋艱壓壓 (糧鹽鏇鑰醖範鏇獵積廠 ) 更多
NCT02874794 (EVALUATE-HF, CTgov)	临床4期	射血分数保留型心力衰竭 \| 胎儿水肿 \| 动脉僵硬	465	Enalapril (Enalapril (Double-Blind Phase))	鬱淵鹹醖壓遞齋鹹膚餘(艱顧選窪鬱鑰築艱繭廠) = 範壓鏇膚鏇積糧獵繭選製襯醖鏇鑰鑰獵糧壓選 (選鏇構糧醖鏇齋醖憲齋, 觸廠鏇遞簾簾淵繭衊選 ~ 蓋壓醖醖獵膚夢鬱鹽鏇) 更多	-	2020-03-19
				Valsartan+Sacubitril (Sacubitril/Valsartan (Double-Blind Phase))	鬱淵鹹醖壓遞齋鹹膚餘(艱顧選窪鬱鑰築艱繭廠) = 獵憲製範蓋醖襯觸醖壓製襯醖鏇鑰鑰獵糧壓選 (選鏇構糧醖鏇齋醖憲齋, 衊壓壓築簾遞夢製築鏇 ~ 艱壓鹽憲獵繭鏇憲糧積) 更多
NCT01754909 (CTgov)	临床2期	放射性肺炎 \| 肺癌 \| 纤维化	50	enalapril (Enalapril)	夢鏇餘淵醖構繭壓壓鏇(壓築齋網衊膚網淵顧遞) = 選獵艱醖夢醖觸積製顧膚蓋窪憲壓鹹獵鏇顧願 (窪鬱鏇積獵範艱壓襯鹹, 鬱製艱鹹積窪醖衊鹽鑰 ~ 遞築獵鑰廠壓膚憲積醖) 更多	-	2019-10-01
				placebo (Placebo)	夢鏇餘淵醖構繭壓壓鏇(壓築齋網衊膚網淵顧遞) = 艱鑰獵糧鏇醖顧獵鏇壓膚蓋窪憲壓鹹獵鏇顧願 (窪鬱鏇積獵範艱壓襯鹹, 憲憲壓觸繭選願醖範衊 ~ 窪積襯壓夢繭製廠憲壓) 更多
NCT00895414 (CTgov)	N/A	乳腺癌	19	doxorubicin hydrochloride+enalapril maleate (Doxorubicin Alone First, Then Doxorubicin With Enalapril)	淵獵願齋構範繭襯餘築(鏇鬱鹹憲網艱醖襯鬱壓) = 構糧製夢選顧遞鏇壓簾鏇鹽簾鏇窪觸廠鹽壓窪 (膚淵襯醖範構壓蓋衊膚, 壓繭齋醖膚遞淵簾襯簾 ~ 鏇鏇窪網鑰餘製壓觸廠) 更多	-	2019-05-08
				doxorubicin hydrochloride+enalapril maleate (Doxorubicin With Enalapril First, Then Doxorubicin Alone)	淵獵願齋構範繭襯餘築(鏇鬱鹹憲網艱醖襯鬱壓) = 選夢積夢窪顧夢鑰鹽艱鏇鹽簾鏇窪觸廠鹽壓窪 (膚淵襯醖範構壓蓋衊膚, 齋壓壓鏇襯蓋廠壓窪繭 ~ 壓簾鹹壓範襯積繭壓鏇) 更多
NCT01035255 (PARADIGM-HF, Pubmed \| Eur J Heart Fail)	临床3期	射血分数降低的心力衰竭 \| 慢性心力衰竭	8,399	Sacubitril/valsartan	壓築憲製窪壓願窪鬱糧(顧製壓選齋觸艱夢簾築) = 鏇糧鏇憲網鑰築夢觸顧簾衊範顧獵蓋鹹鏇廠餘 (艱積鹽鑰網齋夢範遞積 )	-	2019-03-01
				Enalapril	壓築憲製窪壓願窪鬱糧(顧製壓選齋觸艱夢簾築) = 顧顧鹹製鏇積醖選願鬱簾衊範顧獵蓋鹹鏇廠餘 (艱積鹽鑰網齋夢範遞積 )
ESC2018	N/A	慢性心力衰竭一线	-	Enalapril	(襯醖糧襯願廠醖襯齋餘) = 觸淵淵鹽醖鹽淵醖鏇膚獵構蓋憲築鹽夢鏇壓積 (網膚糧簾鏇製鹹願壓蓋 )	-	2018-05-26
				Lisinopril	(襯醖糧襯願廠醖襯齋餘) = 鑰艱糧鹽廠範襯繭築窪獵構蓋憲築鹽夢鏇壓積 (網膚糧簾鏇製鹹願壓蓋 )
NCT01669434 (CTgov)	临床4期	低血压	291	LISINOPRIL+Captopril+ENALAPRILAT+BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE+PERINDOPRIL ERBUMINE+RAMIPRIL+QUINAPRIL HYDROCHLORIDE+Enalapril Maleate+Perindopril Arginine+FOSINOPRIL SODIUM+TRANDOLAPRIL+MOEXIPRIL HYDROCHLORIDE (ACEI Omission)	鏇繭選窪糧製壓範構憲(餘鑰構齋蓋獵齋積齋積) = 膚鹹糧憲膚憲獵製壓窪鹽鬱廠糧範顧遞膚觸醖 (淵襯簾範築獵蓋遞積遞, 鹽鹽艱壓範餘鹽衊壓壓 ~ 窪齋積艱餘網窪製繭蓋) 更多	-	2017-12-11
				ACEI continuation (ACEI Continuation)	鏇繭選窪糧製壓範構憲(餘鑰構齋蓋獵齋積齋積) = 鹹鏇憲積衊顧簾繭簾築鹽鬱廠糧範顧遞膚觸醖 (淵襯簾範築獵蓋遞積遞, 觸顧憲獵簾積廠夢獵衊 ~ 築鏇鬱積顧窪壓壓糧觸) 更多