Amenamevir

感染性脑炎（IE）是一种复杂且可能致命的疾病，以脑实质炎症为特征。其病因广泛，包括病毒、细菌、真菌或寄生虫病原体。IE的年发病率估计为每10万人中1.4至13.8例，由于气候变化、城市化、森林砍伐以及人与动物互动增加（促进人畜共患病溢出及非流行地区的疫情暴发）等多种生态因素，预计这一发病率将上升。尽管在疾病分类与诊断方面取得了进展，但仍有大量推测为感染性的病例被归为特发性。本文综述了新出现的病原体威胁，特别关注虫媒病毒作为IE流行病学中演变最快的致病因素，同时阐述诊断领域的最新进展，并明确该病在识别与管理方面仍存在的不足。 1.流行病学最新进展 1.1虫媒病毒 病毒是感染性脑炎（IE）的首要病因。其中，虫媒病毒是引起暴发疫情的最常见病因，根据致病病毒的不同，其神经侵袭性病例的病死率从低于1%至30%不等。虫媒病毒为RNA病毒，主要通过蚊子、蜱和蠓传播，偶有经皮肤黏膜、胎盘或器官移植传播的病例。由于遗传分化、气候变化、全球化和森林砍伐等因素，媒介栖息地扩大、孳生场所增加，人类暴露风险随之升高，虫媒病毒的传播速度因而加快。 1.1.1西尼罗病毒 西尼罗病毒（WNV）于1983年在乌干达首次发现，由于其显著的生态适应性和高效的传播循环，已成为全球重大的公共卫生问题。因此，WNV在北美仍呈地方性流行，每年约引起1300例神经侵袭性病例和130例死亡；同时其分布范围正持续向欧洲扩展，最近已在德国及北至荷兰的地区检测到该病毒。这一广泛的地理分布可能部分归因于其多样化的基因构成——WNV至少有9个不同的谱系，其中谱系1（L1）和谱系2（L2）的临床相关性最高。L1起源于非洲，自1999年以来一直是欧洲、中东和美国大规模暴发的主要致病谱系；而L2于2004年传入匈牙利，目前在中欧和南欧占主导地位，约占全部病例的82%，其中亚谱系2b在意大利、罗马尼亚和俄罗斯尤为常见。历史上，L1与L2的区分依据是L1包膜蛋白中的一个糖基化基序，该基序被认为可增强病毒复制和神经侵袭力。不过，最近在某些L2毒株中也检测到了这一基序，这可能有助于解释其地理范围的扩大和致病性的增强。 1.1.2乙型脑炎病毒 乙型脑炎病毒（JEV）历史上主要在东亚流行，目前已扩展至包括东南亚在内的热带和温带地区；自20世纪70年代以来，印度反复出现大规模暴发，每年报告病例超过50 000例，病死率高达30%。JEV的五个不同基因型对其传播动态和公共卫生后果具有重要影响。此外，近期基因型流行趋势的变化已影响区域流行病学：在亚洲大部分地区，JEV 1型已超越JEV 3型成为主要基因型。同样，以往仅局限于印度尼西亚-马来西亚地区的JEV 4型和JEV 5型，已分别在澳大利亚和韩国引起暴发。JEV 5型尤为特殊，因其与早期病毒血症及中枢神经系统（CNS）感染相关；与其他基因型相比，其包膜蛋白在氨基酸序列上存在显著差异，从而限制了抗体的交叉中和作用，并在小鼠模型中减弱了疫苗应答。 1.1.3东部马脑炎病毒 东部马脑炎病毒（EEEV）是一种罕见但致死率极高的虫媒病毒，可引起严重的人类疾病。北美EEEV是美国致病性最强的虫媒病毒，在2005年至2024年期间，几乎所有报告的人类感染均表现为神经侵袭性疾病。值得注意的是，尽管仅有有限证据表明存在重大的遗传变异、毒力改变或禽类宿主因素变化可以解释其激增原因，但在2019年以及2024年，美国多个州的EEEV发病率和地理分布范围均出现了显著增加。EEEV的发病机制部分归因于其高效的硫酸乙酰肝素结合能力和干扰素拮抗作用，这使得病毒能够引起系统性病毒血症并侵入CNS，导致严重的神经炎症和神经元死亡。尽管人类感染呈散发性，EEEV的病死率约为30%–70%，幸存者常遗留长期神经后遗症，包括瘫痪和认知障碍。 1.1.4奥罗普切病毒 奥罗普切病毒（OROV）于1955年在特立尼达岛及20世纪60年代在巴西亚马逊地区分离获得，目前已扩散至南美洲各地，2024年报告病例超过10 000例。近期报道的巴西北部毒株AM0088与原型株BeAn19991相比，表现出更强的毒力、更快的复制速度以及对预存中和抗体的敏感性降低，这些特性共同促成了其传播范围的扩大。动物研究揭示了OROV的嗜神经性机制：该病毒利用宿主细胞表面受体LRP1和GTP酶Rab27a介导病毒的进入和释放，同时调节细胞因子并利用促病毒的微小RNA（microRNA）逃避免疫系统。此外，来自巴西和古巴近期围产期研究的证据表明，OROV可侵入胎儿CNS，导致小头畸形、脑室扩大和神经元损伤。该病毒的快速传播及疑似存在的母婴垂直传播，凸显了开发有效诊断、预防及治疗策略的紧迫性。 1.1.5波瓦桑病毒 波瓦桑病毒（POWV）于1959年首次发现，自2016年以来病例数显著增加。在蜱传病毒中，POWV具有独特之处：蜱叮咬后仅需15分钟即可完成传播。该病毒包含两个亲缘关系密切但血清学上无法区分的谱系：谱系I（POWV）和谱系II（鹿蜱病毒，DTV），分别于1958年和1995年分离获得，两者核苷酸序列同源性超过84%，氨基酸序列同源性超过94%。然而，这两个谱系似乎采用不同的神经侵袭机制，并影响CNS的不同区域。DTV直接侵入嗅球，并对海马和新皮质具有强亲和力；相比之下，POWV优先感染下脑干、小脑和脊髓的细胞。尽管如此，两个谱系均通过增加损伤性细胞因子和趋化因子的表达，引发强烈的神经炎症反应，这可能是高达50%的幸存者出现长期认知和躯体功能障碍的原因。 1.1.6其他病毒 其他蚊媒黄病毒近来也作为脑炎的重要病因受到关注。乌苏图病毒（USUV）是JEV血清复合物的一员，于1959年在南非首次分离，此后在中欧和西欧成为地方性动物流行病，与WNV同时在尖音库蚊和鸟类宿主中循环。此后，科学家已鉴定出USUV的8个谱系，其中3个为非洲谱系，5个为欧洲谱系。虽然欧洲2型在中欧和东欧仍占主导地位，但荷兰和英国已报告了非洲3型的存在。其他值得注意的具有神经侵袭性的黄病毒还包括Rocio病毒和墨累山谷病毒，这些病毒已在老年人和免疫功能低下宿主中分离获得。 1.2细菌 1.2.1恙虫病 恙虫病是由恙虫病东方体（Orientia tsutsugamushi）引起的疾病，最初发现于“恙虫病三角”地区——该区域面积达800万平方公里，涵盖俄罗斯、亚洲和澳大利亚的部分地区——但其后已扩散至非洲、中东和南美洲。该病通过恙螨幼虫（如Leptotrombidium deliense）传播，幼虫在吸食淋巴液和组织液的过程中将病原体注入宿主，并形成特征性的焦痂。进入人体后，病原体选择性靶向内皮细胞和组织巨噬细胞，诱导以细胞因子释放及CD4+和CD8+ T细胞激活为特征的强烈先天免疫应答，从而引发血管损伤和全身性炎症。虽然恙虫病存在多种基因型（包括Karp、Gilliam、Kato和TA763），但与神经系统疾病最常相关的为Karp株。尽管该病对多西环素治疗有效，但每年仍估计有100万例病例，病死率达20%；考虑到耐药菌株的出现及双重基因型感染（进一步增加了诊断和治疗难度），这一数字预计还将上升。 2.诊断最新进展 对疑似感染性脑炎（IE）的诊断评估遵循逐步推进的方法：首先进行临床评估，观察精神状态改变、发热、癫痫发作及局灶性神经功能缺损；随后行脑部磁共振成像（MRI）。尽管缺乏特征性MRI表现，但特定脑区的选择性受累有助于诊断：例如HSV-1常累及颞叶及边缘叶，HHV-6常累及内侧颞叶，肠道病毒性脑炎则常累及脑干。虫媒病毒性脑炎（包括WNV、JEV、EEEV及蜱传脑炎病毒[TBEV]）典型表现为深部灰质核团、丘脑、脑干及小脑的T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号；而POWV脑炎可能以小脑为主的病灶为特征。腰椎穿刺及脑脊液（CSF）分析仍是评估核心，结合靶向分子检测及系统性实验室检查，有助于确定致病病原体及排除其他感染来源。 2.1实验室与分子诊断 IE的诊断已远超传统的CSF培养、单重聚合酶链反应（PCR）及病原体特异性免疫检测，这些传统方法提供的信息有限，且常导致结果延迟。以IgM和IgG酶联免疫吸附试验（ELISA）为代表的血清学方法，是虫媒病毒检测的主要手段——因为当患者出现神经系统表现时，血液或CSF中通常已检测不到病毒——但该方法受到抗体应答延迟及黄病毒属内广泛交叉反应的限制。在多种黄病毒共同流行的地区，这可能导致难以区分急性感染、既往感染或疫苗诱导的免疫应答。为克服这些局限，新兴检测工具如床旁环介等温扩增（LAMP）检测法和固定化抗体黄病毒检测法，较传统方法展现出更高的敏感性和特异性。LAMP利用环状结构引物快速扩增病原体DNA或RNA；固定化抗体检测法可在固相表面检测病毒抗原或患者抗体，尽管仍存在交叉反应的局限，但有助于对相关黄病毒进行鉴别。 与单重PCR不同，多重PCR panel（如美国食品药品监督管理局批准的FilmArray脑膜炎/脑炎[FA-ME] Panel）因能够以成本效益较高的方式同时快速检测多种病原体而得到广泛应用。此外，这种方法可缩短住院时间，并改善包括免疫功能低下患者及CSF细胞数正常或偏低患者在内的广泛人群的抗微生物药物管理。然而，由于存在假阳性风险以及对某些病毒感染的敏感性降低，其结果解读需谨慎。 除新型多重检测技术外，以宏基因组二代测序（mNGS）为代表、同时也包括噬菌体免疫沉淀测序及肽段微阵列等技术的非偏倚性病原体检测方法，已开始革新IE的诊断。这些方法能够检测已知及罕见的新型感染性病原体，最常应用于CSF样本，也可对其他体液及脑组织进行检测。近期一项大型研究显示，在220个感染性诊断中，有20%仅通过CSF mNGS即可明确诊断，这支持在疑似中枢神经系统（CNS）感染的病例中增加mNGS的应用。尽管mNGS前景广阔，但目前其应用受到成本、技术复杂性及在病毒载量较低患者中出现假阴性结果的限制。随着诊断技术的进步提高了总体诊断率，临床医生应考虑在适当的临床背景下将其整合到临床实践中。 3.急性期管理最新进展 3.1支持治疗 由于缺乏有效的靶向治疗手段，感染性脑炎（IE）的治疗建议大部分仍以支持治疗为主。可能需要收入重症监护病房，以适时稳定气道、呼吸、循环、控制颅内压、控制癫痫发作并提供血流动力学支持。 3.2抗微生物治疗 静脉注射阿昔洛韦仍然是单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）脑炎的标准一线治疗，常规剂量为10 mg/kg，疗程2–3周。早期启动治疗是影响死亡率的最重要的可调控因素。尽管阿昔洛韦能有效抑制病毒复制，但临床结局受到药物分布和细胞摄取等因素的影响。补充：对于HSV和VZV感染早期，其实中医有更多更好的方法，此处不赘述。 尽管抗病毒治疗取得了进展，但有关用于治疗中枢神经系统（CNS）感染的药物药代动力学数据仍然有限。多项研究表明，阿昔洛韦在CNS中的渗透延迟且不完全，在无明显脑膜炎症的情况下，其脑脊液与血清的药时曲线下面积（AUC）比值约为0.15–0.30。这种有限的药物暴露并不理想，因为阿昔洛韦抗HSV的活性具有时间依赖性，而快速达到足够的CNS药物浓度对获得良好临床结局至关重要。此外，阿昔洛韦的摄取主要通过浓度梯度驱动的被动、非饱和跨膜扩散实现，这一过程高度依赖于药物亲脂性与亲水性之间的平衡。作为亲水性化合物，阿昔洛韦的膜通透性受限，静脉给药后的生物利用度估计约为50%，口服给药后约为20%。因此，药物向脑实质及组织间液的分布可能有限，可能导致活性代谢产物阿昔洛韦三磷酸的细胞内浓度不足，从而降低抗病毒疗效。此外，部分患者因病毒胸苷激酶基因突变而表现出阿昔洛韦耐药性。而且，HSV-1脑炎的类器官模型表明，尽管阿昔洛韦能有效抑制病毒复制，但无法防止严重的神经元和神经上皮损伤，提示一旦下游致病机制被激活，仅抑制病毒复制可能不足以控制病情。为提高阿昔洛韦在CNS的生物利用度，已有研究提出更高的初始负荷剂量以及与外排转运蛋白抑制剂联合给药等策略，但这些策略在临床环境中的有效性和安全性尚需进一步研究。 因此，仍然需要安全、可口服且具有高度靶向特异性的抗病毒药物。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行期间，药物再利用策略有限的临床获益凸显了非特异性抗病毒策略的局限性。因此，开发新型直接作用的抗病毒药物对于改善治疗结局、加强应对未来病毒暴发的准备至关重要。 尽管各方努力不断增加，但迄今为止仅有螺环引物酶-解旋酶抑制剂这一新类别药物进入临床实践。阿米那韦（Amenamevir）已在日本获批用于治疗带状疱疹和复发性HSV感染，但其在脑炎中的疗效尚未得到证实。补充：我国中医拥有临床几千年反复验证过多次的治疗带状疱疹和复发性HSV感染的速效药物。 遗憾的是，目前尚无任何抗微生物药物在人类虫媒病毒感染中显示出疗效。核苷类似物、蛋白酶抑制剂、降胆固醇药物及细胞因子调节剂的临床前研究在体外和体内显示出一定的降低病毒滴度的潜力，但仍需进一步的临床评估。 经验性抗生素治疗通常采用三代头孢菌素、万古霉素和/或多西环素的联合方案，具体选择取决于可疑病原体、当地流行病学及患者个体因素。对于恙虫病，尽管泰国已出现耐药菌株，多西环素仍为一线治疗药物。值得注意的是，短期使用阿奇霉素在儿童和孕妇中显示出与多西环素相当的疗效。 3.3免疫调节治疗 3.3.1感染性脑炎的免疫治疗 一个尚未解决的重要问题是：感染性脑炎（IE）患者是否应常规接受辅助性免疫调节治疗，以减轻与感染相关的有害炎症反应。 神经炎症是IE的一个特征性表现，在人类疾病和实验模型中均得到一致证实。在病毒入侵及损伤相关分子模式释放后，常驻的小胶质细胞和星形胶质细胞启动并维持局部炎症反应。随之而来的脑脊液（CSF）中白介素（IL）-6、IL-1β及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子水平升高，通过增加内皮通透性、提高基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性以及募集外周免疫细胞放大组织损伤，从而促成血脑屏障（BBB）功能障碍。在包括HSV、西尼罗病毒（WNV）、乙型脑炎病毒（JEV）及新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在内的主要病毒性脑炎中，均可观察到这些共有的炎症通路。 尤其在虫媒病毒性脑炎中，趋化因子如CCL5和CXCL10与WNV、JEV及蜱传脑炎中更为严重的神经炎症持续相关；实验性抑制CCL5可减轻神经炎症并提高生存率。与此同时，在虫媒病毒小鼠模型中，CD8+ T细胞被发现是中枢神经系统（CNS）免疫病理的主要介质。尽管其在病毒清除中仅起有限作用，但似乎对组织损伤有显著贡献。 鉴于免疫介导的损伤在脑炎发病机制中的重要作用，辅助性皮质类固醇作为一种限制IE继发性炎症性脑损伤的策略已被探索。皮质类固醇可减少促炎细胞因子的产生、抑制T细胞活化、降低MMP-9的表达，并可能稳定BBB的完整性。在临床前HSV-1模型中，延迟（通常为感染后≥72小时）给予类固醇可减轻慢性神经炎症，而对病毒复制和总体病毒载量的影响极小[65]。一些前瞻性和回顾性研究报道，在HSV-1和JEV脑炎患者中，短期使用低剂量皮质类固醇可改善临床结局，且不良事件极少[。 尽管如此，目前支持在IE中常规使用皮质类固醇的总体证据仍不一致。特别是，几项随机对照试验（RCT）未能证明明确的临床获益[65]。值得关注的是，因招募不足而终止的GACHE试验，以及针对成人HSV脑炎的双盲DexEnceph试验（3期试验）得出结论：辅助性地塞米松是安全的，但与单用阿昔洛韦相比，在6个月或18个月时未显示出神经功能结局的改善。 总体而言，尽管辅助性类固醇似乎是安全的，并可能减轻炎症介导的CNS损伤，但由于在生存率和功能获益方面的结果不一致以及存在免疫抑制的潜在风险，目前证据不支持在IE中常规使用。因此，需要进一步开展RCT，以严格评估安全性，并确定最佳的用药时机、剂量、疗程及针对不同病原体的效应。 除皮质类固醇外，临床前研究对静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的支持有限，尤其是在虫媒病毒性脑炎中。然而，一项在WNV脑炎中开展的临床试验未能证实治疗获益；一项针对各种病因所致感染性脑炎儿童使用IVIg的随机试验因招募缓慢而终止。 3.3.2感染后脑炎的免疫治疗 尽管免疫治疗不被视为IE的标准治疗，但通常用于感染后自身免疫的病例——例如HSV感染后的自身免疫性脑炎。在自身免疫性脑炎以及其他感染（如虫媒病毒性脑炎）后，可产生抗神经抗体。这些抗体最常靶向N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，但也报道了与谷氨酸脱羧酶（GAD）、接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）、γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）及富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1（LGI1）的关联。一线药物（包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换），可联合或不联合后续使用的二线药物（如利妥昔单抗和环磷酰胺），被认为是首选治疗，已证实无论特异性抗体靶点如何，均可有效改善神经功能结局。然而，感染后自身免疫性脑炎患者因存在原有的神经元损伤，其康复往往延迟。因此，目前的初步证据提示，在IE急性期进行早期免疫调节可能减轻继发性自身免疫，这或许会缩小传统上将抗病毒治疗与免疫治疗策略截然区分开来的界限。 预防 3.3.3疫苗接种 鉴于感染性脑炎（IE）有效治疗手段的匮乏，免疫接种仍然是降低发病率和死亡率最可靠的策略。尽管现有疫苗（包括IXIARO——纯化的、灭活的、铝佐剂乙型脑炎病毒（JEV）疫苗，以及福尔马林灭活的蜱传脑炎疫苗）相较于疫苗前时代提供了一定保护，但其有效性已有所下降，部分原因在于对新出现基因型的 neutralizing antibody 反应减弱。尽管如此，一些有前景的新型候选疫苗，例如基于黄热病病毒骨架的减毒活嵌合西尼罗病毒（WNV）疫苗ChimeriVax-WN02，已进入二期临床试验，这为针对乌苏图病毒（USUV）等新发病原体开发类似疫苗奠定了重要里程碑。此外，新一代疫苗平台（如病毒样颗粒和可电离纳米颗粒疫苗）已显示出安全性、增强的免疫原性以及在多个年龄组中的有效性；然而，由于研制针对多种血清型的多价、单剂次疫苗存在复杂性，这些平台仍处于早期开发阶段。值得注意的是，即使存在有效疫苗，持续的疫苗犹豫和阻碍全球公平分配的经济挑战仍困扰着疫苗的部署和接种。 4.监测与媒介控制 虫媒病毒感染的监测仍然有限，尤其是在撒哈拉以南非洲等地区，这些地方误诊和无症状感染十分常见。为弥补这些缺口，已建立了如ArboTracker等平台，用于量化疾病负担、评估免疫力并指导疫苗接种策略[83▪]。基因组监测正越来越多地被用于追踪病原体演化及筛查新的传染源。 结论 病原体的新发与再发将持续改变IE的疾病格局。尽管包括宏基因组二代测序（mNGS）在内的诊断技术进展将提高我们识别病原体的能力，但仍需努力将临床前发现转化为有效的抗病毒治疗药物。尤其是在虫媒病毒性脑炎方面，涵盖免疫接种、监测及媒介管理的综合策略对于应对该疾病持续存在的威胁至关重要。