Pexidartinib Hydrochloride

-01-引言肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是免疫抑制细胞和细胞因子网络的核心，在肿瘤免疫逃避中起着至关重要的作用。因此，了解巨噬细胞和其他免疫细胞之间的相互作用以及增强现有抗癌治疗的因素至关重要。TAM在功能上是异质性的，分为两个主要亚群，M1和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞是抵抗微生物感染的第一道防线，M1巨噬细胞还保持强大的抗原呈递能力，诱导强烈的Th1反应。相反，M2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复方面起着关键作用。因此，M2型TAM的存在与促肿瘤活性相关，而M1型TAM的存在与抗肿瘤活性相关。总之，TAM是产生免疫抑制性TME的关键，并且巨噬细胞与TME中的各种免疫细胞和细胞因子之间的串扰起着不可替代的作用。了解巨噬细胞参与肿瘤免疫逃逸的主要机制和相关靶向治疗，有助于我们改善临床方案，制定克服巨噬细胞相关免疫耐受的潜在新策略。-02-一、调节巨噬细胞吞噬的信号途径CD47/SIRPαCD47是一种广泛分布于正常细胞表面的免疫球蛋白，可通过抑制吞噬作用负调节抗肿瘤免疫，并参与介导细胞增殖、迁移、凋亡和免疫稳态。其主要配体信号调节蛋白α（SIRPα）是一种在髓细胞膜上高表达的跨膜蛋白，其胞外区的N末端可与CD47结合，导致免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）上的酪氨酸磷酸化，释放“不要吃我”信号，从而抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的破坏。研究表明CD47在多种肿瘤中高表达，如恶性血液肿瘤和肝细胞癌（HCC），这也与不良预后相关。给予CD47阻断抗体或靶向灭活CD47基因可显著抑制肿瘤生长。此外，抗CD47治疗还可以改变TME中巨噬细胞的极化状态，诱导TAM转化为抗肿瘤状态。LILRB1/MHCI白细胞免疫球蛋白样受体B（LILRB）在大多数免疫细胞上表达，由细胞外Ig样区、跨膜区和含有ITIM的细胞内区组成。它与主要配体主要组织相容性复合体I（MHCI）结合后可介导免疫细胞激活的负调控。MHCI是由HLAα链和β2-微球蛋白（β2M）形成的复合体，某些肿瘤细胞高表达β2M，其可与巨噬细胞上的LILRB1结合以抑制吞噬作用，导致免疫监视丧失。因此，在肿瘤细胞上MHCI正常或高表达的患者中，靶向MHCI/LILRB1轴的药物可能促进抗肿瘤免疫反应，并与靶向CD47/SIRPα轴的药物发挥协同作用。CD24/Siglec-10CD24，也称为热稳定抗原，是一种高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇锚定，可与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10（Siglec-10）相互作用，以减少感染或肝损伤引起的先天免疫介导的有害炎症。肿瘤细胞高表达CD24，而TAM高表达Siglec-10。与CD24结合后，Siglec-10的ITIM可招募并激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，从而阻断巨噬细胞吞噬所需的细胞骨架重排，触发抑制性信号转导级联。“不要吃我”发出CD47、β2M和CD24信号，所有这些信号都涉及基于ITIM的巨噬细胞信号，导致巨噬细胞耐药癌细胞亚群的免疫选择，使肿瘤细胞逃避巨噬细胞的监视和清除。因此，掌握肿瘤细胞表达抗吞噬信号的机制可以更好地预测治疗效果以及靶向治疗。-03- 二、巨噬细胞参与免疫逃避的机制巨噬细胞参与形成抑制性髓系微环境TME中的各种介质参与调节MDSC和单核细胞的募集，并通过不同的信号通路极化巨噬细胞，从而促进免疫抑制髓系微环境的形成。                此外，巨噬细胞、MDSC和树突状细胞之间的串扰进一步形成免疫抑制髓系微环境。卵巢癌细胞高表达CD39和CD73，有助于催化细胞外ATP转化为腺苷，腺苷可以招募单核细胞并诱导它们分化为分泌IL-10的TAM。TAM表达CD39和CD73，进一步增加MDSC和TAM的浸润，从而形成一种自我放大机制，促进局部免疫逃逸。肿瘤相关中性粒细胞（TAN）也是免疫抑制髓系微环境的重要组成部分。与巨噬细胞一样，中性粒细胞可以被描述为两个亚群，N1和N2，N1表现出抗肿瘤活性，N2被认为能促进肿瘤转移。在乳腺癌模型中，TAMs分泌的IL-1β诱导γδT细胞释放IL-17以调节G-CSF的释放并促进中性粒细胞的募集以刺激转移，表明TANs在肿瘤进展中与TAMs密切相关。然而，TAN和TAM在肿瘤发生和免疫逃逸中的特异性相互作用机制尚不清楚。巨噬细胞影响Th细胞巨噬细胞和辅助性T细胞之间存在相互调节作用。巨噬细胞依赖TGF-β和IL-10将Th1细胞转化为Th2细胞，以逆转CD8+细胞毒性T细胞和CD4+Th1细胞的抗肿瘤作用，这被认为是一种肿瘤免疫逃逸机制。而Th细胞通过改变巨噬细胞的极化方向影响肿瘤TME。Th1细胞分泌IFN-γ以诱导M1极化，而Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-10以促进M2巨噬细胞的生成。此外，Treg表型和功能对免疫抑制性TME发挥重要作用。最近的研究表明，巨噬细胞可以通过各种途径影响Treg的增殖、迁移和功能。首先，TAMs可分泌IL-23，促进Treg的增殖以及IL-10和TGF-β的表达，抑制CTL杀伤肿瘤细胞；其次，巨噬细胞过度表达CCL1，即Treg上表达的CCR8的配体，以吸引Treg进入肿瘤区域；类似地，巨噬细胞分泌CCL22以诱导Treg迁移到卵巢癌的肿瘤区域，抑制T细胞免疫并促进肿瘤生长。巨噬细胞与CAF 的相互作用CAF是TME中最丰富的基质细胞，可释放大量细胞因子，合成和重塑细胞外基质，形成促瘤纤维微环境。CAF可分泌IL-6、M-CSF、MCP-1和基质细胞衍生因子-1，以促进巨噬细胞的浸润和分化。而M2可分泌TGF-β，以促进内皮细胞向间质细胞的转化，并增加CAF的反应性，从而增强癌细胞的侵袭性。巨噬细胞通过PD-1/PD-L1轴介导免疫逃逸TAMs调节肿瘤细胞上PD-L1和CD8+T细胞上PD-1的表达。PD-L1在多种肿瘤组织中高表达，可被TAM衍生的TNF-α上调，并与肿瘤基质中的巨噬细胞浸润呈正相关。在TME中，PD-L1在TAMs上的表达也受到许多因素的影响。IL-27/STAT3轴在淋巴瘤浸润巨噬细胞中诱导PD-L1/2过表达。Progranulin可以通过STAT3途径上调TAMs上的PD-L1，从而促进乳腺癌的免疫逃避。同时，PD-1/PD-L1轴对巨噬细胞功能有着深刻的影响。TAMs上PD-1表达的增加可抑制其吞噬作用，并在结构上作用于mTOR途径，对巨噬细胞的增殖和活化起负调节作用。因此，PD-1/PD-L1阻断也可直接影响巨噬细胞。PD-1/PD-L1阻断剂可促进巨噬细胞的促炎极化，增强效应T细胞的活性，并与其他免疫检查点抑制剂合作限制肿瘤扩散。除了PD-1/PD-L1轴外，一些实验结果表明TAM还可以与其他免疫检查点（如CTLA/CD86轴和TIM3/galectin-9轴）一起诱导免疫逃逸，但仍缺乏确切的证据。巨噬细胞与这些免疫检查点在免疫逃逸中的相互作用值得进一步研究。巨噬细胞有助于形成免疫无反应部位免疫无应答是肿瘤组织逃避免疫监视的重要原因，巨噬细胞可能通过以下机制参与肿瘤组织的免疫豁免。首先，巨噬细胞可以通过聚集CAF到肿瘤区域，CAF沉积纤维胶原、透明质酸、纤维连接蛋白和其他物质，并分泌赖氨酰氧化酶刺激I型胶原交联，从而形成物理屏障。其次，与肿瘤细胞类似，诱导的TAM可表达Fas-L并释放活性可溶性Fas-L，诱导Fas+淋巴细胞凋亡，而CAF可通过MHC-1抗原交叉呈递上调Fas-L和PD-L2，抑制CD8+T细胞的活性，从而形成缺乏淋巴细胞浸润的TME。此外，肿瘤细胞分泌的透明质酸可与巨噬细胞表面的TLR4结合，诱导TAM迁移至肿瘤相关区域，并通过miR935抑制C/EBPβ的表达，促进巨噬细胞向M2表型的分化，从而促进恶性肿瘤细胞逃避免疫监视并“冷却”免疫反应。-04-三、巨噬细胞免疫治疗的临床进展靶向TAM越来越多的证据表明TAM有助于化疗耐药性,以TAM为靶点的单一疗法或联合化疗的治疗方法正在临床前和临床中进行试验。TAM被CSF-1招募到TME中，促进乳腺癌的发展和转移。因此，用单克隆抗体或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R轴的治疗方法正在试验中。RG7155是一种靶向CSF-1R的单克隆抗体，在一项1期临床试验（NCT01494688）中对7名诊断为弥漫型巨细胞瘤的患者进行治疗，所有患者均出现PR，2名患者出现CR。此外，在RG7155治疗的患者肿瘤活检中，CD68+CD163+巨噬细胞的数量减少，表明TAM向TME的募集减少。靶向CSF-1R、c-Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制剂PLX3397通过使TAM的M2表型去极化来阻断肿瘤进展。PLX3397正在包括黑色素瘤（NCT02071940、NCT02975700）、前列腺癌（NCT0149043）和胶质母细胞瘤（NCT01349036）患者中进行临床试验。其他CSF-1R抑制剂，如ARRY-382（NCT01316822）、BLZ945（NCT02829723）、AMG820（NCT01444404）和IMC-CS4（NCT01346358）也正在各种实体瘤患者中进行测试。除了单药治疗外，针对CSF-1或CSF-1R的抑制剂还与化疗联合进行测试。例如，PLX3397与紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者（NCT01525602）；PLX3397与eribulin联合用于乳腺癌患者的试验（NCT01596751）；PLX3397与vemurafenib用于BRAF突变黑色素瘤患者（NCT01826448）；PLX3397联合sirolimus用于晚期肉瘤患者（ NCT02584647）等。此外，TAM的靶向剂和免疫检查点抑制剂的联合应用也在开发中。IMC-CS4与durvalumab或tremelimumab联合用于实体瘤患者的临床试验（NCT02718911）正在进行中。还有PLX3397与pembrolizumab联合用于各种肿瘤患者的1期临床试验（NCT02452424），ARRY-382与pembrolizumab的联合试验（NCT02880371），BLZ945与PDR001（一种针对PD-1的单克隆抗体）的联合试验（NCT02829723），RG7155与atezolizumab的联合试验（NCT02323191），以及AMG820与使用pembrolizumab的联合试验（NCT02713529）。CAR-巨噬细胞直到2020年11月，两个基于CAR-M策略的临床试验已经获得FDA的批准。第一个是来自CARISMA Therapeutics的候选药物CT-0508，它用抗HER2的CAR-M治疗复发/难治性HER2过度表达的肿瘤患者（I期临床试验）。另一个是Maxyte的MCY-M11，它利用mRNA转染PBMC表达靶向间皮素的CAR（包括CAR-M），治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者，目前正在招募志愿者进行I期临床试验。-05-结语越来越多的研究表明巨噬细胞在肿瘤发展、转移、免疫调节、肿瘤血管形成、TME重塑和癌症治疗反应中起着关键作用。巨噬细胞靶向治疗有望成为肿瘤免疫治疗的下一个前沿，阐明其相互作用模式将有助于对免疫抑制性TME形成更全面的认识，避免免疫反弹，减少肿瘤免疫逃避，促进相关研究的发展。参考资料：1.Next frontier in tumor immunotherapy:macrophage-mediated immune evasion. Biomark Res. 2021; 9: 72.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

▎药明康德内容团队报道根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网及公开信息，2025年第一季度，有近30款新药首次在中国申报上市（此处“新药”是指申报上市的注册分类为1类、3.1类和5.1类），其中抗肿瘤新药至少有9款。这些新药的类型包括了小分子、抗体、抗体偶联药物、细胞疗法等，拟用于治疗白血病、肝癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、腱鞘巨细胞瘤等。第一三共：吡昔替尼作用机制：CSF1R小分子抑制剂适应症：症状性腱鞘巨细胞瘤2025年1月，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的5.1类新药盐酸吡昔替尼胶囊（pexidartinib）的上市申请获得CDE受理。该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。吡昔替尼是一款CSF1R小分子抑制剂，CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。吡昔替尼此前已经于2019年8月获得美国FDA批准上市，用于治疗症状性TGCT成人患者。支持这项批准的国际多中心3期临床试验结果显示，39%的患者在25周的吡昔替尼治疗后获得缓解，部分缓解率为23%，完全缓解率为15%，而安慰剂组的缓解率为0%。根据FDA彼时的新闻稿介绍，吡昔替尼是其批准的首个治疗TGCT的治疗方法。天境生物：菲泽妥单抗作用机制：CD38抗体适应症：多发性骨髓瘤2025年1月，天境生物申报的1类新药注射用菲泽妥单抗上市申请获得CDE受理。菲泽妥单抗是一款靶向CD38（一种在成熟浆细胞上表达的蛋白质）的在研人源单克隆抗体，本次申报上市的适应症为治疗多发性骨髓瘤。根据天境生物新闻稿介绍，该产品在3期注册性研究中展现出诸多优势，包括与现有疗法相比，在显著降低和减轻输注相关反应、大幅缩短输注时间（3~5倍）的同时，展现出较好的疗效。除了多发性骨髓瘤这一首发适应症之外，临床研究表明菲泽妥单抗可以选择性地清除CD38+浆细胞，使其有望在多种由致病性抗体驱动的疾病中发挥治疗作用。勃林格殷格翰、中国生物制药：宗格替尼作用机制：口服HER2小分子抑制剂适应症：HER2激活突变非小细胞肺癌2025年1月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的宗格替尼片上市申请获得CDE受理，该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适应症为治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。宗格替尼（zongertinib）是一种口服选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2 TKI选择性的提高可能会带来更好的耐受性和疗效。中国生物制药于2024年4月通过合作与勃林格殷格翰共同在中国大陆地区研发和商业化多款肿瘤药物管线，包括这款宗格替尼。在针对既往经治、携带HER2突变的晚期NSCLC患者的1b期临床研究中，宗格替尼展现出较好的疗效：客观缓解率（ORR）为71%，疾病控制率（DCR）达93%。第一三共：奎扎替尼作用机制：FLT3抑制剂适应症：急性髓系白血病2025年1月，第一三共申报的5.1类新药盐酸奎扎替尼片（quizartinib）上市申请获得CDE受理。这是一款口服、具选择性的FLT3抑制剂，已经于2023年7月获美国FDA批准治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊急性髓系白血病（AML）成人患者，它用于AML患者三个治疗阶段——诱导、巩固和维持治疗。这次批准是根据QuANTUM-First试验结果，共有539位新确诊的FLT3-ITD AML患者入组。数据分析显示，与标准治疗对照相比，接受奎扎替尼联合标准诱导和巩固化疗治疗，然后继续接受奎扎替尼单药治疗的新确诊的FLT3-ITD阳性患者中，展现22%死亡风险的降低。IL-YANG PHARM：拉多替尼作用机制：BCR-ABL1抑制剂适应症：慢性粒细胞白血病2025年1月，由IL-YANG PHARM申报的5.1类新药盐酸拉多替尼胶囊上市申请获得CDE受理 。公开资料显示，拉多替尼（radotinib）是一款针对天然和激酶结构域突变BCR-ABL1抑制剂，该产品此前已在韩国获批用于治疗新诊断的或对其他TKI类药物不敏感的慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）。皮尔法伯：比美替尼作用机制：MEK抑制剂适应症：联合恩考芬尼治疗非小细胞肺癌2025年2月，皮尔法伯（Pierre Fabre）申报的恩考芬尼胶囊和比美替尼片的上市申请获得CDE受理。其中，恩考芬尼（encorafenib）是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，其在中国的首个上市申请已经于2024年9月获得CDE受理。比美替尼（binimetinib）是一种强效且具有选择性的MEK抑制剂，本次为该产品首次在中国申报上市。恩考芬尼和比美替尼的组合疗法此前已经获FDA和欧盟委员会批准，用于治疗带有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者；以及治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。根据中国临床研究进展可以推测，本次这款联合疗法在中国申报上市的适应症可能是BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。复星医药：复瑞替尼作用机制：ALK/ROS1抑制剂适应症：ALK阳性非小细胞肺癌2025年3月，复星医药成员企业复星万邦申报的1类新药丁二酸复瑞替尼胶囊的上市申请获得受理。复瑞替尼（foritinib）为新一代ALK/ROS1抑制剂，且具有较强的血脑屏障透过能力。该药本次申报上市的适应症为治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在2024年的世界肺癌大会（WCLC）期间，复瑞替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的3期REMARK研究的期中分析结果以最新突破性摘要（LBA）形式公布。在该研究中，复瑞替尼治疗组的无进展生存期（PFS）相较于阳性对照组减少了77%疾病进展或死亡的风险；复瑞替尼治疗基线脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者，颅内客观缓解率（ORR）可达到100%（vs 对照药为50%）。Seagen公司、再鼎医药：维替索妥尤单抗作用机制：靶向TF的ADC适应症：宫颈癌2025年3月，Seagen公司和再鼎医药共同申报的注射用维替索妥尤单抗的上市申请获得受理，拟用于治疗系统性治疗期间或之后病情进展的复发或转移性宫颈癌患者。根据再鼎医药新闻稿，维替索妥尤单抗（tisotumab vedotin）是一种靶向TF的抗体偶联药物（ADC），由针对组织因子（TF）的人源单克隆抗体和辉瑞（Pfizer）的ADC技术组成，该技术利用蛋白酶可切割的接头将微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）共价连接到抗体上。本次维替索妥尤单抗在中国申报上市是基于innovaTV 301临床研究的结果以及本研究中国亚组的结果，与化疗相比，维替索妥尤单抗降低死亡风险45%，这些患者曾接受过标准系统性治疗，其中超过一半的中国人群曾接受过抗PD-1/L1治疗。永泰生物：爱可仑赛作用机制：CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）疗法适应症：肝细胞癌术后预防复发治疗2025年3月，永泰生物1类新药爱可仑赛注射液的附条件新药上市申请获得CDE受理。这是永泰生物在研的广谱性的细胞免疫治疗产品（Expanded Activated Lymphocytes，简称EAL），为针对实体瘤的CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）疗法。该产品已于今年3月正式被CDE纳入优先审评，拟定适应症为：原发性肝细胞癌根治术后高复发风险的部分人群术后预防复发治疗。根据永泰生物新闻稿介绍，EAL属于个性化自体细胞治疗产品，系由供者自体外周血为原材料，经分离、活化、扩增培养制备而成。主要活性成分为CD3+CD8+杀伤性T细胞，同时包含NK细胞、辅助T细胞等免疫细胞亚群，形成广谱抗肿瘤效应。期待这些在研疗法后续注册申报晋城顺利，早日来到患者身边，为他们带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网[2]各公司官方新闻稿及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。