This phase 2, multicenter, two-part, open-label, single-arm study will be conducted in Japan and will evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of pexidartinib in adult participants with symptomatic tenosynovial giant cell tumor (TGCT) associated with severe morbidity or functional limitation and not amenable to improvement with surgery.

开始日期2021-03-15

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT04635111

/ RecruitingN/A

A Long-term Study to Further Evaluate the Risk of Hepatotoxicity Associated With TURALIO™ (Pexidartinib) Treatment

A study to evaluate the long-term risk of hepatic failure with TURALIO™ (pexidartinib) and the mechanism of liver injury based upon liver biopsy information among patients who received or are receiving TURALIO™ (pexidartinib) and experience hepatotoxicity.

开始日期2021-01-07

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT04526704

/ Completed临床4期

A Phase 4, Multicenter Study to Evaluate Discontinuation and Re-Treatment in Subjects With Tenosynovial Giant Cell Tumor (TGCT) Previously Treated With Pexidartinib

This study is designed to evaluate the discontinuation/re-treatment of pexidartinib therapy in previously treated participants with tenosynovial giant cell tumor (TGCT).

开始日期2020-10-20

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

100 项与盐酸吡昔替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸吡昔替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸吡昔替尼相关的专利（医药）

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项与盐酸吡昔替尼相关的文献（医药）

2025-11-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

Stimulation of microglia in adolescence produces a long-lasting prophylactic effect on single prolonged stress-induced PTSD-like behavior in adult mice

Article

作者: Ren, Jie ; Lu, Xu ; Hu, Wenfeng ; Chen, Zhuo ; Liu, Lijun ; Feng, Qijie ; Song, Rongrong ; Ye, Minxiu ; Sun, Micona ; Huang, Chao ; Cao, Fei ; Yang, Rongrong ; Zhu, Haojie ; Li, Fu ; Gao, Zhiwei

Our previous studies have reported that pre-stimulation of microglia in adult mice by a single injection of low-dose lipopolysaccharide (LPS) one day before stress stimulation prevents the occurrence of PTSD-like behavior induced by single prolonged stress (SPS), which disappears when the time interval between LPS injection and stress stimulation is extended to 10 days. This disappearance can be rescued by repeated LPS injection, suggesting that enhancing the response of microglia may increase stress tolerance. Since microglia exhibit strong functional plasticity during adolescence, we hypothesize that mice administered LPS during this period acquire a strong ability to resist SPS stimulation. As expected, the results showed that a single injection of LPS (100 μg/kg) on post-natal day 28 (PND28) could prevent SPS-induced development of anxiety- and fear-like behaviors and neuroinflammatory responses in the hippocampus and medial prefrontal cortex of adult mice of different ages, including PND70, PND154 and PND266. Both pre-inhibition of microglia by minocycline pretreatment and pre-depletion of microglia by PLX3397 pre-administration were able to abolish the preventive effect of low-dose LPS injection in adolescence on SPS-induced development of neuroinflammatory responses and anxiety- and fear-like behaviors in adult mice of different ages, including PND70, PND154, and PND266. These results suggest that pre-stimulation of microglia during adolescence may enable adult mice to resist harmful stress-induced PTSD-like behaviors in the long term, which could be useful for developing an approach to prevent the occurrence of PTSD from the root by a vaccine-like method.

2025-11-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Characterizing the metabolites of the tyrosine-kinase inhibitor pexidartinib in mouse feces, urine, plasma, and liver

Article

作者: MacKenzie, Kevin R ; Li, Feng ; Chen, Si ; Qin, Xuan ; Dogra, Ashish ; Hakenjos, John M ; Guo, Lei ; Hu, Zhaoyong ; Wang, Jian

Pexidartinib (PEX, TURALIO®), a tyrosine kinase inhibitor, is approved for treating tenosynovial giant cell tumor in adults. However, its potential to cause fatal liver injury has prompted the U.S. FDA to issue a black box warning, and the mechanisms underlying its hepatotoxicity remain largely unknown. As biotransformation may contribute to PEX-induced hepatotoxicity, understanding its metabolism is essential. Our previous research indicated that PEX forms reactive metabolites in human and mouse liver microsomes and in human hepatocytes. We investigated PEX metabolism and liver distribution in mice with a focus on metabolite characterization. Our data shows that PEX is mainly excreted into mouse feces as an unchanged drug, in line with findings in humans. Thirty phase I metabolites reported in our previous in vitro studies were detected in mouse feces, urine, plasma, and/or liver; these include the products of unusual carbon-carbon bond cleavages. Twenty-eight phase II PEX metabolites were tentatively identified, including 12 glucuronides, 6 sulfates, 1 glucose conjugate, 2 glutathione, 1 cysteinyl-glycine, and 6 N-acetylcysteine adducts; 24 of these have not previously been reported. The detection of glutathione-PEX adducts and their degradation products indicates that reactive PEX metabolites are generated in mice, consistent with our previous findings in liver microsomes. Since glutathione-PEX adducts are also generated in human primary hepatocytes, the discovery of these new metabolites may help others to clarify the previously unknown metabolic fates of some PEX in human studies and provide starting points for investigations into PEX toxicity by further assessing the safety of its metabolites.

2025-10-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Mechanistic study of pexidartinib-induced toxicity in human hepatic cells

Article

作者: Chen, Si ; Bryant, Matthew S ; Li, Yuxi ; He, Xiaobo ; Qin, Xuan ; Mei, Nan ; Guo, Lei ; Li, Xilin ; Li, Feng

Pexidartinib, a tyrosine kinase inhibitor, was approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2019 for treating adult patients with symptomatic tenosynovial giant cell tumors. Because of its hepatotoxicity risks, pexidartinib received a boxed warning; however, mechanistic studies on this hepatotoxicity remain limited. In this study, we demonstrate that pexidartinib decreases cell viability in primary human hepatocytes and hepatic HepG2 cells. A 24-h treatment with pexidartinib led to apoptosis in HepG2 cells, as evidenced by increased caspase 3/7 activity and the induction of cleaved PARP and γ-H2A.X. Pexidartinib-induced endoplasmic reticulum (ER) stress was observed at early time points of 2 h and 5 h. The ER stress inhibitor 4-phenylbutyrate (4-PBA) partially attenuated pexidartinib-induced cytotoxicity. Additionally, mitochondrial dysfunction caused by pexidartinib was indicated by a strong inhibition of mitochondrial respiratory complexes II, IV, and V, a loss of mitochondrial potential, and greater toxicity in galactose media compared to glucose media. Pexidartinib also induced autophagy, as demonstrated by the formation of autophagosomes and autophagic flux. We investigated the role of cytochrome P450 (CYP)-mediated metabolism in pexidartinib-induced cytotoxicity by using HepG2 cell lines engineered to express 14 individual CYPs. The results indicated that CYP1A1, 2C9, 3A4, and 3A5 were involved in pexidartinib metabolism. Inhibition of CYP1A1, 2C9, and 3A4/5 significantly increased pexidartinib-induced cytotoxicity in primary human hepatocytes. Collectively, these data suggest that pexidartinib induced apoptosis, ER stress, mitochondria dysfunction, and autophagy in hepatic cells, and CYPs-mediated metabolism played a protective role in reducing pexidartinib toxicity.

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项与盐酸吡昔替尼相关的新闻（医药）

2025-08-09

·今日头条

免疫治疗+耐药狙击：山东第一医科大学提出肝癌"组合拳"治疗方案

【导读】肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球健康的重要问题，特别是在乙型肝炎、丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病高发地区。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂 (ICIs)，已成为晚期 HCC 的一种有前景的治疗策略。近日，山东第一医科大学团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了一篇题为“Targeting tumor-associated macrophages to overcome immune checkpoint inhibitor resistance in hepatocellular carcinoma”的综述，这篇综述总结了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）相关信号通路在驱动肝细胞癌（HCC）免疫逃逸和免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性方面的作用，特别强调了 TAM 表面受体和趋化因子在免疫抑制中的贡献。此外，综述还强调了有关 TAM 代谢重编程和转录调控的新见解，这些与 ICI 耐药性密切相关。另外，山东第一医科大学团队探讨了靶向TAM 及其相关信号通路的有前景的治疗策略，以增强 HCC 中 ICI 的疗效。整合这些新方法有可能克服 TAM 驱动的免疫逃逸和 ICI 耐药性，提高免疫治疗的疗效，并改善 HCC 患者的预后。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03490-9#Sec34 背景知识 01 肝细胞癌（HCC）占肝癌病例的 75% 至 85%，对全球医疗保健构成重大挑战。由于乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）感染的高发，HCC 的发病率和死亡率在全球范围内不断上升，尤其是在亚洲和撒哈拉以南非洲地区。此外，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性肝病也是导致 HCC 的主要因素。每年全球约有 90.6 万例 HCC 新发病例，超过 83 万人因此死亡，使其成为癌症相关死亡的主要原因。HCC 的高死亡率很大程度上归因于早期检测困难，大多数患者在晚期才被诊断出来，治疗选择有限。尽管手术干预、肝移植、经动脉化疗栓塞（TACE）和靶向治疗有助于延长患者生存期，但总体预后仍不佳。靶向肿瘤相关巨噬细胞以克服肝细胞癌中免疫检查点抑制剂的耐药性 02 鉴于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在塑造肿瘤微环境（TME）中的关键作用，靶向TAMs 已成为克服肝细胞癌（HCC）免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性的有前景策略。一种有效的方法是通过调节其功能并改变其免疫抑制表型来靶向 TAMs。研究表明，CD11b 激动剂可诱导 TAMs 表型转变，抑制 NF-κB 信号传导，并激活干扰素相关基因的表达。这种重编程可恢复 T 细胞抗肿瘤活性，并增强整个免疫系统对抗癌症的能力。除了单独靶向 TAMs 之外，联合免疫治疗策略也在临床试验中广泛研究。目前，正在进行的几项试验正在评估将 TAM 靶向药物与 ICI 联合使用的有效性。在这些试验中，PLX3397 及类似药物与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合使用，显示出显著的临床潜力。这些研究不仅支持了 TAMs 在免疫治疗中作用的不断增长的证据，还为 HCC 的个性化治疗提供了新的治疗选择。总之，将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为靶点与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，是增强肝细胞癌（HCC）抗肿瘤免疫的一种很有前景的方法。将 TAM 靶向策略与免疫检查点抑制剂相结合以改善肝细胞癌的治疗结论 03 本综述探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝细胞癌（HCC）中的作用，强调了它们在免疫逃逸和对免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性中的关键作用。对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）调节机制的进一步研究，结合新兴的多组学方法来揭示 TAM 的异质性，对于克服肝细胞癌（HCC）中免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性至关重要。将新型治疗策略，如纳米医学和肿瘤微环境（TME）响应型药物递送系统整合进来，为增强 TAM 靶向治疗的疗效和改善患者预后提供了令人振奋的前景。参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03490-9#Sec34 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名线上｜2025年8月12日 ▶ “破卷之战：新修饰战队重燃科研创新力”线上交流会线上｜2025年8月20日 ▶ 极限突破，先机必争：单细胞全转录组空间多组学技术 CosMx SMI 的前沿解析北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会上海｜2025年11月20-23日 ▶ 第八届上海国际肿瘤内科学论坛（8th SIMOS）上海｜2025年12月10日 ▶ 第五届现代临床分子诊断研讨会点击对应文字查看详情

免疫疗法生物类似药

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-08-06

·艾美达医药咨询

宝藏Biotech，藏不住了

8月4日，和誉公布了2025年上半年的业绩已经出来，这家Biotech正在用出色的成绩向市场展示其投资价值，锋芒可能再也藏不住了。 Biotech初长成，一方面，它已经通过BD让自己上半年的净利润又创了新高：其2025年H1总营收达到了6.57亿元，同比增长20%；净利润3.28亿元，同比增长59%。另一方面，和基石药业等逐渐成熟的biotech类似，它的管线2.0也已经藏不住，将要初露锋芒，它将要用它卓越的小分子平台去涉足一些小分子抗癌药之外的领域，例如双抗ADC，例如自免疾病。和誉药业作为目前最稳定且低调的ADC之一，本身有着不俗的潜力，随着时间的推移和企业进度的推进，这些潜力将会在之后不断被兑现。 01 2025H1成绩单如前文所述，和誉2025年上半年总营收达到了6.57亿元，同比增长20%；净利润3.28亿元，同比增长59%。而和誉的营收高低，同它与德国默克的BD交易息息相关。 2023年12月，和誉医药与默克就匹米替尼订立独家许可协议。根据协议条款，默克最初获得匹米替尼在大中华区所有适应症进行商业化的独家授权，并拥有全球商业化权利的独家选择权，当时这大中华区的不可退还首付款就出了7000万美元，而之后的潜在的付款总额可能高达 6.055亿美元，笔者此前在和誉的文章就写到，只要匹米替尼的三期临床数据一读出，后面的全球商业化行权大概率是板上钉钉的事情，因为这个药物当时对比数据来看就是Best in class。一个月之后，匹米替尼就读出了它的顶线数据：匹米替尼治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的3期MANEUVER研究在第25周客观缓解率（ORR）方面取得了统计学意义上的显著改善，达到54.0%，而安慰剂为3.2%。也因为三期临床数据的确定性，默克公司在今年4月1日行权，拿到了全球商业化权益，而和誉也因此拿到了8500万美元的行权费用（折合人民币6.1亿元），也就是说，和誉除了这8500万美元收入之外，剩下的收入为5000万元左右，其它收入推测主要来源于银行利息收入。净利润方面，就主要看和誉的研发费用方面的开支了。如图所示，其研发费用略微有所上涨，同比增长为6%，且主要增长来自第三方支出（CXO），从去年上半年的1.09亿增长至今年上半年的1.19亿。源自临床后期试验数量的增加与进度的推进，可以理解。除了研发费用的开支增加之外，和誉也在竭其所能去降本增效：其行政管理费用同比去年同期下降了13%。根据和誉对自身现金流量的估计，公司完全不用担心现金管道的问题，公司三个月以上定期存款以及现金等价物高达23.32亿。除此之外，和誉是极少数愿意拿钱进行股票回购的biotech了。2025年，和誉董事会批准通过用2亿元回购其流通股份，并且回购的股份全部注销，进一步推高了公司股东的股票收益率。 02 管线1.0 和誉凭借着其出色的小分子平台成名，其管线1.0也是以小分子管线为主。匹米替尼在TGCT适应症三期临床上的战绩相信无需多言，和誉也自己做了个表格进行对比，如图所示，在临床三期数据的肩对肩比较上，和誉完胜第一三共的pexidartinib（况且这款药物还有肝毒性）和Ono Pharmaceutical的Vimseltnib。除此之外，安全性上，如下表所示，三级以上不良反应发生率为35%，安全性上该药也做到了best in class。该药目前来看，已经做到了同类小分子药物中的同类最佳，并且该药的临床为国际三期临床，到时可以直接在全球范围内申报上市，其预期在今年四季度向FDA递交NDA申请。除此之外，它在cGvHD适应症上的拓展也非常值得期待。而第二条值得称道的管线就是ABSK061了，它是一款FGFR2/3抑制（机制方面已经在此前的文章中已经介绍过），市场方面，10%-30%的胃癌患者携带着FGFR突变，10%-45%胆管癌患者携带着FGFR突变，10%-30%膀胱癌患者携带着FGFR突变。甚至在癌症之外，也有它可以开拓的市场——例如98%的软骨发育不全患者是由于FGFR3-G380R突变所导致，而该适应症的全球市场也有25万人。开发进度上，目前该管线已经做完了一期的篮子试验，可评估疗效的8名患者中，ORR达到了37.5%，在3名达到PR 的患者中，1名患者患有NSCLC，并接受过4种既往治疗方案；1名患者为尿路上皮癌，并接受过2种既往治疗方案；1名患者为胃癌，并接受过2种既往治疗方案。对应的适应症缓解为后面的适应症拓展指明了方向。而和誉首选的拓展方向是胃癌适应症，并且是与ABSK043进行联用，之后将会尝试ABSK061，ABSK043与化疗三药联用一线治疗胃癌。之后就是ABSK043了，该药也非常有意思，我们之前都听过PD-(L)1单抗，但是否听说过同靶点的小分子抑制剂？而ABSK043就是一款口服的PD-L1小分子抑制剂。该药的主要看点在于未来与其它小分子抑制剂在肺癌适应症上的联用，最典型的例如三代EGFR TKI，以及KRAS抑制剂。目前该药物计划与KRAS G12C、三代EGFR TKI联用一线治疗NSCLC，并且如上文所述，与ABSK061联用一线治疗胃癌。 03 管线2.0时代管线2.0方面，首先值得惊叹的是和誉居然会选择双抗ADC这个方向去进行研发上的拓展，按照和誉的说法，ADC的linker和payload很考验小分子研发的“内功”，这非常适合和誉去进行挑战。更多具体的细节将在2026年上半年进行公布。此外，就是开发下一代的各种小分子了。典型的例如ABSK131，它是潜在的PRMT5*MTA抑制剂中的best in class，PRMT5*MTA复合物是MTAP缺失癌症中的合成致死靶点，占所有人类癌症的10~15%，总患者人数大于30万。ABSK131有两点值得注意，一个是它具有良好的脑渗透性，意味着未来或许对脑转移患者有奇效，这将打开别样的市场；另一个是它有着联用的潜力，非常可能与KRAS G12D或者PD-L1抑制剂进行联用，将来将与内部管线共同构筑疗法矩阵。目前该药已经开始I期临床。另外，该靶点比较有意思的是这个靶点与靶向MAT2A靶点的分子联用或许会有不错的协同作用，而百济就是看准了这点，高价BD了石药集团的MAT2A抑制剂，交易总金额达到了18.35亿美元，或许ABSK131这条管线同样能够在早期BD出去也说不定。然后，其还有KRAS G12D抑制剂——ABSK141，它的差异化在于生物利用度：ABSK141是潜在同类最佳口服生物利用度的KRAS-G12D抑制剂，在小鼠、大鼠和狗中具有潜在的同类最佳口服生物利用度。该药物上，全球最知名的管线应该是Revolution Medicines的RMC-9805（zoldonrasib），疗效上，在18例可评估疗效的NSCLC患者中，zoldonrasib的ORR达到61%，DCR为89%。国内最为知名的管线应该是劲方医药的GFH375。目标剂量组疗效上，49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服治疗：其中43名患者接受过至少一次治疗后肿瘤评估，ORR为42%、DCR为91%；23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。最后是pan-KRAS抑制剂——ABSK211，它对多种KRAS突变具有广泛的抑制作用，具有卓越的效力，并且不会影响KRAS独立细胞系。它在极低的剂量下也表现出了非常令人鼓舞的药效。海外较为知名的管线为Revolution Medicines的RMC-6236，但RMC-6236是分子胶路线，而和誉的ABSK211只是小分子抑制剂，因此可比性较小。结语：这次和誉的披露可以说是干货满满，披露了非常多的新分子，也给出了投资者较为明确的新的指引方向。接下来对于和誉来说路子应该是稳健的，至少本身不会出现巨大的变数，接下来可以安心等到2026年，更多的管线临床数据出来催化了。转载自瞪羚社免责声明本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。

100 项与盐酸吡昔替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11271	盐酸吡昔替尼	L01XE	DB12978

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
腱鞘巨细胞瘤	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2019-08-02

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
色素沉着的绒毛结节性滑膜炎	申请上市	欧盟	Daiichi Sankyo Europe GmbH	-
睾丸生殖细胞肿瘤	临床3期	中国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-11-02
睾丸生殖细胞肿瘤	临床3期	中国台湾	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-11-02
黑色素瘤	临床2期	中国	Plexxikon, Inc.	2017-02-22
黑色素瘤	临床2期	韩国	Plexxikon, Inc.	2017-02-22
神经纤维肉瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-11-04
不能切除的骨肉瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-11-04
胃肠道间质瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-07-02
局部晚期黑色素瘤	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-07-02
非小细胞肺癌	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-07-02

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04488822 (Pubmed \| Oncol Ther)	临床3期	腱鞘巨细胞瘤	40	Pexidartinib 400 mg	鑰衊淵觸製鑰願繭蓋餘(蓋遞壓鑰觸夢選襯餘繭) = 顧遞繭廠獵廠積衊壓憲觸窪餘齋糧餘願鏇艱憲 (艱艱蓋鏇鏇觸積窪觸選, 10.8 ~ 38.5) 更多	积极	2025-08-21
NCT02371369 (ENLIVEN, Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床3期	腱鞘巨细胞瘤	120	placebo (Part 1 only)	築鹽範糧觸膚齋糧憲選(膚餘獵遞衊鬱網遞遞壓) = 衊鏇襯艱繭壓顧鬱醖選網選願鹽觸積選範膚網 (餘衊衊衊積淵範襯構繭, 0–6) 更多	积极	2025-07-04
NCT02371369 (ENLIVEN, Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床3期	腱鞘巨细胞瘤	120	pexidartinib (parts 1 and 2)	築鹽範糧觸膚齋糧憲選(膚餘獵遞衊鬱網遞遞壓) = 糧衊夢齋衊鏇壓顧願鏇網選願鹽觸積選範膚網 (餘衊衊衊積淵範襯構繭, 48–72) 更多	积极	2025-07-04
NCT02584647 (PLX3397 \| phase II study, CTgov)	临床1/2期	神经纤维肉瘤 \| 不能切除的骨肉瘤	39	PLX3397+Sirolimus (Phase 1)	襯鬱繭醖網遞齋鏇夢壓 = 糧願選憲艱襯鑰構艱壓齋範鏇範鏇築糧壓簾鑰 (觸網壓顧築遞積鹹鹽繭, 簾憲願廠鬱簾構積夢憲 ~ 夢獵構選膚鑰觸遞窪選) 更多	-	2025-03-21
NCT02584647 (PLX3397 \| phase II study, CTgov)	临床1/2期	神经纤维肉瘤 \| 不能切除的骨肉瘤	39	pexidartinib+sirolimus (Phase 2)	簾願壓憲淵鹹觸夢願齋(積製獵網鹽膚醖淵製願) = 選觸窪範醖繭網糧觸膚顧襯膚壓顧構壓夢鹽憲 (築製遞襯鑰淵鑰築願醖, 獵鹽窪鹹襯膚夢鹽顧繭 ~ 網獵鏇衊窪鹽膚淵夢夢) 更多	-	2025-03-21
NCT04703322 (CTgov)	临床2期	腱鞘巨细胞瘤	9	Pexidartinib	淵窪觸壓簾鹹艱衊簾觸 = 鹽膚醖餘鹽構艱鑰鑰鹽觸範艱糧膚鏇廠鏇窪簾 (構網顧簾範築築憲鹽簾, 膚鏇壓鹽餘夢艱齋蓋範 ~ 獵網獵簾構鹹簾簾網餘) 更多	-	2025-03-03
NCT04526704 (PLX3397, CTgov)	临床4期	腱鞘巨细胞瘤	32	Pexidartinib (Treatment-Free/Re-Treatment Cohort)	壓鏇醖獵鬱獵獵鹹選鏇 = 獵範蓋鑰壓夢鑰簾壓餘糧膚蓋製壓構鏇夢襯遞 (糧願觸憲構鏇簾齋壓觸, 鬱構齋繭襯醖鬱淵糧憲 ~ 繭願膚蓋網築餘醖蓋簾) 更多	-	2024-12-30
NCT04526704 (PLX3397, CTgov)	临床4期	腱鞘巨细胞瘤	32	Pexidartinib (Treatment Continuation Cohort)	膚艱遞鏇夢鏇衊壓鬱網(網構鑰簾廠製選簾艱積) = 襯鹽淵鑰淵衊夢糧窪獵鬱鹹顧憲膚積窪網顧簾 (鏇夢鏇壓蓋選齋願蓋糧, 6.42) 更多	-	2024-12-30
NCT02584647 (phase II study, ASCO2024)	临床2期	神经纤维肉瘤	-	Pexidartinib 1000mg + Sirolimus 2mg	鑰艱繭廠淵窪鹹蓋衊鹽(積遞繭鏇築顧鏇糧蓋簾) = leukopenia and rash 獵鹽壓觸積積憲憲蓋襯 (範鹹衊餘構繭艱顧積遞 )	不佳	2024-05-24
ASCO2023	N/A	腱鞘巨细胞瘤	167	Pexidartinib	獵夢鬱齋製齋糧築鹹築(憲鹽蓋顧鬱繭醖襯膚顧) = 憲膚選衊廠獵範憲鬱淵餘醖顧衊鹹艱積製構膚 (鹹夢餘繭夢顧範鑰鑰鏇 ) 更多	-	2023-05-31
NCT04488822 (PLX3397, CTgov)	临床3期	腱鞘巨细胞瘤	40	Pexidartinib	壓蓋獵鏇構鬱構廠廠艱 = 積蓋夢願構蓋觸願鬱築醖壓顧鏇淵憲築鹽餘積 (獵膚膚積顧壓憲觸廠網, 觸廠積餘蓋築窪繭襯顧 ~ 襯鬱鏇繭壓鑰襯廠觸構) 更多	-	2023-04-27
NCT01004861 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 腱鞘巨细胞瘤	91	Pexidartinib (TGCT pts)	膚顧憲餘蓋艱齋鹽繭顧(鏇壓壓鑰製鏇遞餘鬱製) = 鏇鑰鬱鏇鏇艱製願簾願鏇製鹽鏇鏇簾艱顧艱繭 (構餘鹽餘齋齋簾繭糧糧 ) 更多	积极	2022-01-15
NCT01004861 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 腱鞘巨细胞瘤	91	Pexidartinib (other solid tumor pts)	衊齋製製膚製襯窪願鏇(窪膚蓋憲蓋衊遞積糧窪) = 獵廠衊膚窪淵鏇製網築艱夢廠選鹹鹹積廠衊選 (壓憲糧顧範餘糧膚遞遞 )	积极	2022-01-15
NCT02584647 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	肉瘤 \| 神经纤维肉瘤	18	Pexidartinib+Sirolimus	顧壓構顧積蓋積鬱醖鬱(製蓋選願廠築製齋淵衊) = 2 mg of sirolimus combined with 1,000 mg of pexidartinib daily 範範淵獵繭鑰鹹製積膚 (壓蓋艱窪淵範齋鹹鹽獵 ) 更多	积极	2021-10-15