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精彩内容 最近一周，人福医药喜讯“3连爆”：集团1款1类新药和2款首仿药新进2024版国家医保目录；12月3日，人福医药拿下18亿大品种熊去氧胆酸胶囊，今年集团已累计获批了18个新品；12月4日，备受市场瞩目的重组质粒-肝细胞生长因子注射液提交上市申请，集团将迎来首款生物药1类新药……近几年人福医药加快转型，在中国公立医疗机构终端已挺进5个百亿市场TOP20集团名单，目前有35个仿制药新品冲刺上市，20多款新药加速推进，未来可期。 3个重磅产品新进医保，今年已拿下18个新品 11月28日，万众瞩目的2024版国家医保目录正式公布，人福医药的1类新药注射用磷丙泊酚二钠，以及两个首仿药氯巴占片和盐酸氢吗啡酮缓释片顺利入保，集团成为了今年目录调整的大赢家之一。 据悉，注射用磷丙泊酚二钠是全球唯一水溶性丙泊酚前体药物，对高脂血症患者具有优势，该产品是人福医药在2021年获批的1类新药。在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，注射用磷丙泊酚二钠2023-2024上半年的销售额增长率分别为68.22%、398.91%。 氯巴占片属于儿童罕见病用药，人福医药在2022年拿下国内首仿+首家过评。2023-2024上半年在中国公立医疗机构终端，人福医药的氯巴占片销售额增长率分别为1873.96%、18.32%，集团已成为该产品的领军企业。 盐酸氢吗啡酮缓释片是国内唯一具有防滥用功能的24小时长效口服阿片类药物，人福医药在2023年拿下国内首仿+首家过评。 本次顺利入保的3个重磅产品均为人福医药近几年获批的新品，纳入医保目录后将持续增加药品的市场可及性和销售潜力，并助力集团提升业绩。 表1：人福医药2024年至今获批的新品（不含新适应症）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 12月3日，国家药监局发布最新药品获批信息，人福医药的熊去氧胆酸胶囊获批，该产品2023年在中国公立医疗机构终端的销售额超过18亿元。米内网数据显示，2024年至今人福医药已有18个新产品获批，包括了1个中成药和17个化学药。 芍药甘草颗粒是中药3.1类新药，是人福医药首个按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，同时集团也是该产品的首家获批企业，意义非凡。 集团的酒石酸托特罗定缓释胶囊为国内首仿（同日获批），而恩扎卢胺软胶囊是集团首款获批的内分泌治疗用药，注射用福沙匹坦双葡甲胺是集团首款获批的止吐药和止恶心药。 2023年在中国公立医疗机构终端（化+生）市场，内分泌治疗用药的市场规模涨至190亿元以上，人福医药在2024年正式入局这个百亿市场，未来可期。 领跑5大百亿市场，4个“光脚”产品抢攻第十批国采 在中国公立医疗机构终端，人福医药在2023年成为了神经系统药物（化+生）的龙头集团，2024上半年继续保持领军优势，市场份额飙涨至9.46%，与TOP2集团拉开了超过2%的差距，一骑绝尘。 图1：近几年人福医药的神经系统药物销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 人福医药在年报中提到，集团始终坚持“做医药细分市场领导者”的发展战略，目前集团的畅销产品分布在50多个亚类，2024上半年成功挤进了16个亚类市场的TOP20集团名单，成绩亮眼。 2023年中国公立医疗机构终端麻醉剂化药的销售规模超过200亿元，2024上半年人福医药以35亿元的销售额排在TOP1集团，市场份额升至34.84%。集团该类别超10亿产品有注射用盐酸瑞芬太尼、枸橼酸舒芬太尼注射液等，潜力产品注射用磷丙泊酚二钠2024上半年的销售额暴涨398.91%。 2023年中国公立医疗机构终端止痛药（化+生）的销售规模超过180亿元，2024上半年人福医药以7.8亿元的销售额排在TOP3集团，市场份额升至8.55%。集团该类别“亿级产品”有盐酸氢吗啡酮注射液、盐酸纳布啡注射液等，潜力产品盐酸羟考酮缓释片2024上半年销售额大涨95.42%。 2023年中国公立医疗机构终端精神安定药化药的销售规模超过150亿元，2024上半年人福医药以2.7亿元的销售额排在TOP7集团，市场份额升至3.58%。集团该类别“亿级产品”有咪达唑仑注射液、注射用苯磺酸瑞马唑仑等，潜力产品咪达唑仑口服溶液2024上半年销售额增长了55.44%。 2023年中国公立医疗机构终端中成药止咳祛痰平喘用药的销售规模超过160亿元，2024上半年人福医药排在TOP13集团，该类别畅销产品有寒喘祖帕颗粒、强力枇杷露等。 2023年中国公立医疗机构终端性激素及生殖系统调节剂（化+生）的销售规模超过100亿元，2024上半年人福医药排在TOP19集团，该类别畅销产品有米非司酮片、复方米非司酮片等。 国家集中带量采购加速了市场洗牌，助力人福医药在细分市场提升竞争力。截至2024年12月4日，集团过评（含视同过评）的产品超过80个（按产品名统计），第二批至第九批国采已有14个产品成功中标。 表2：人福医药国采中标产品情况来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 随着各批次国采陆续执行，人福医药多个中标产品的市场份额快速提升，2024上半年在中国公立医疗机构终端，人福医药已成为盐酸美金刚缓释胶囊的龙头企业，市场份额高达69.35%，集团也成为维生素B6片、布洛芬片、格列齐特缓释片的TOP2企业、成为盐酸克林霉素胶囊、米索前列醇片的TOP3企业。 消息指，第十批国采将于本月12日开标，据米内网统计，人福医药将有“老产品”间苯三酚注射液以及近几年获批的新产品舒更葡糖钠注射液、枸橼酸托法替布缓释片、艾地骨化醇软胶囊、帕拉米韦注射液共5个产品迎战，“光脚”产品有望迎来新机遇。 20多款新药来势汹汹，35个仿制药加速冲刺 11月25日，人福医药再有中药新药获批临床，1.1类新药玉蚕颗粒功能主治为补脾益肾，活血利水，用于脾肾气虚、湿瘀阻络证糖尿病肾脏疾病蛋白尿的治疗。今年以来，人福医药已累计有5款新药获批临床，集团的新药矩阵越来越丰富。 表3：人福医药今年以来获批临床的新药（不含新适应）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 注射用RFUS-250是小分子阿片受体激动剂，临床拟用于治疗瘙痒和疼痛，HW071021片临床拟用于晚期实体瘤患者，HW211026软膏临床拟用于光化性角化病的治疗。司美格鲁肽注射液2023年在中国公立医疗机构终端的销售额超过40亿元，全球尚无化学合成的产品上市，潜力可期。 表4：人福医药部分在研的重磅新药情况来源：米内网中国临床试验数据库 12月4日，CDE官网数据显示，武汉光谷人福生物医药提交了治疗用生物制品1类新药重组质粒-肝细胞生长因子注射液的上市申请，该新药拟用于治疗严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛，有望成为人福医药首款获批的生物药1类新药。 集团多款新药在2024年有了新进展：氨酚氢可酮缓释片在今年3月启动治疗中重度疼痛的III期临床，11月完成第一例入组。右美托咪定透皮贴剂、注射用RF16001、舒芬太尼透皮贴剂分别在今年5月、7月、8月完成II期临床。复方薏薢颗粒、RFUS-144注射液分别在今年2月、4月启动II期临床。HZ-J001乳膏、HW060015胶囊、注射用RFUS-250、司美格鲁肽注射液分别在今年3月、5月、9月、11月启动I期临床。 表5：2022年至今人福医药报产在审的仿制药新品（不含新适应症）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2022年至今，人福医药共有34个化药仿制药和1个中药仿制药报产在审，涉及12个大类（22个亚类），其中神经系统药物占了12个，包括了布洛氢可酮片、奥卡西平口服混悬液、利斯的明透皮贴剂、琥珀酸地文拉法辛缓释片、依托咪酯中/长链脂肪乳注射液、盐酸他喷他多片、马来酸咪达唑仑片、多巴丝肼片、盐酸羟考酮片、利丙双卡因乳膏、枸橼酸芬太尼口腔贴片、卡马西平缓释片(Ⅱ)，千亿市场龙头集团正持续发力，巩固领先地位。 目前市场上暂无布洛氢可酮片、盐酸他喷他多片、萘普生钠软胶囊、枸橼酸芬太尼口腔贴片的国产仿制药获批，人福医药将争夺这4个产品的国内首仿。值得注意的是，早前人福医药暂无性功能障碍类药物上市，盐酸达泊西汀片或将为集团打开新市场大门。 结语 人福医药通过“聚焦、创新、国际化”三大战略路径不断增强可持续发展能力，目前集团的国际化进程稳步推进，今年以来顺利拿下了非诺贝特片、双氟泼尼酯眼用乳液、乙酰唑胺片、熊去氧胆酸片4个产品的ANDA文号，集团拥有的ANDA文号数量逐步向300个靠近，继续稳守制剂出海第一梯队。 资料来源：米内网数据库、国家药监局官网、国家医保局官网、公司公告等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月4日，如有疏漏，欢迎指正。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

控释剂与速释片剂、胶囊和液体等递送形式相比，具有改善治疗结果、减少给药频率、提高患者便利性、更好的安全性以及减少副作用等优势，这些可以提高患者的依从性。因此，控释剂型一直是热门的给药系统类型之一，全球控释剂辅料市场的扩张也间接证明了这一点。控释剂在需要精确释放药物的治疗领域，如癫痫、糖尿病、高血压和慢性疼痛等使用前景非常好。 虽然控释制剂具有许多优势，但其开发方面也存在不小的挑战。例如，控释制剂配方的设计是一个复杂、耗时和昂贵的过程，制造商需要充分考虑释放偏差的潜在风险。如果配方没有得到良好的设计，就可能发生释放偏差。对制造商来说为了避免影成本虚耗和药物安全问题，创建稳健的控释制剂传递系统至关重要。除了 API 的物理化学和药代动力学特性，辅料的性质也会影响控释剂的释放表现。 下文以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为例来说明辅料性质对于控释剂型的影响。 水凝胶层的形成 控释辅料能通过形成薄膜水凝胶或者膨胀层来实现药物的释放控制。Colombo P等人对水凝胶层进行了研究，发现在服用之后，当液体接触到控释辅料时，辅料分子如HPMC会发生水合、膨胀并与附近的其他HPMC颗粒结合。这会在片剂核心周围形成一个水凝胶层。理想情况下，辅料分子应均匀分布在整个片剂骨架中以保证良好的控释性能。 分布在表面的药物分子会被最先释放，随着液体逐渐向内浸润药物片剂，水凝胶层厚度增加。最终通过水凝胶层的扩散和侵蚀的双重机制实现API的受控释放。这种组合机制可以保证不同溶解度API的释放。当水凝胶层开始形成时，片剂表面附近的一小部分API分子释放速度较快。水凝胶层形成之后，大部分API分子会在较长的时间段内逐渐释放。这解释了为什么亲水性骨架片剂通常表现出一级释放动力学。 溶解温度 除了辅料在溶液中的凝胶特性，其他因素也会对控释性能造成影响。以甲基纤维素（MC）和HPMC为例，MC和HPMC在低温下溶解时都会产生透明的粘稠溶液。但在加热过程中，MC会形成强凝胶，而HPMC则会形成弱凝胶。如果凝胶强度与包裹骨架的水凝胶层直接相关，那么MC的控释性能应该优于HPMC。但事实并非如此。 为什么凝胶强度和控释性能不匹配？因为辅料在控释片骨架中以干燥颗粒（而不是溶液）的形式存在。这意味着为了在基质片剂周围形成连续的膨胀水凝胶层，聚合物辅料颗粒必须先从干燥状态水合、膨胀，之后才能与附近其他水合、膨胀的聚合物颗粒结合。所以聚合物颗粒的溶解温度可能是影响释放性能的更重要参数。 如果选用的辅料颗粒溶解温度太低，它们可能无法在体温下从干燥状态快速水合。所以无法调节API分子的释放。使用具有更高颗粒溶解温度（高于体温）的辅料时，在生理温度下更容易水合，并且快速膨胀，从而在片剂骨架周围形成水凝胶层，随后调节API分子的释放。 HPMC粒径 在片剂骨架周围创建连续的水凝胶层，从而确保有效的控释性能的一个核心因素首先是在整个骨架片剂中形成HPMC颗粒的渗透网络。当在片剂中均匀分散的HPMC颗粒水合、膨胀并与相邻膨胀的HPMC颗粒合并，之后相互连接形成渗透网络。HPMC的粒径和浓度在这个过程中起着关键作用，粒径足够较小的HPMC颗粒可以在较低浓度下形成渗透网络。相比之下，粒径较大的HPMC颗粒需要更高的浓度才能在整个片剂骨架中创建渗透网络。 目前已经发现，较小的HPMC颗粒（45-125μm）在水合时形成坚固的连续水凝胶层，孔隙率低，从而降低了API释放速率。而较大的HPMC颗粒（125-355μm）无法形成连续的膨胀水凝胶层，孔径更大，导致API释放速率更快。 粘度（分子量） 一般来说控释片的持续时间从6到24小时不等，所选用的HPMC粘度等级对持续时间起着关键作用。HPMC分子量越高（与粘度等级直接相关），水凝胶的侵蚀速度就越慢，从而延长了持续时间。与可溶性API（如盐酸二甲双胍）相比，较高的HPMC粘度对于难溶性API（如对乙酰氨基酚）的释放影响更大。因为可溶性较强的API通常通过扩散主导的机制释放，而可溶性较差API更多地依赖于水凝胶层的侵蚀进行释放。 羟丙基取代度 改变HPMC的羟丙基取代会影响其亲水性，从而影响其控释性能。增加羟丙基取代会导致颗粒溶解温度增加，并且也会增强HPMC的亲水性。了解HPMC取代如何影响水凝胶形成和侵蚀动力学对于调节配方至关重要。 这对于一些具有挑战性的API（如格列齐特）来说尤其有益。格列齐特是一种常用于治疗2型糖尿病但溶解性较差的API，服用格列齐特可能导致低血糖症。一般通过在规定的6到8小时的时间间隔内实现零级释放动力学来缓解这一风险，这可以通过控释技术实现。 总之，功能性聚合物辅料（如HPMC）在控释剂型配方开发过程中起着关键作用。了解辅料的粒度、粘度以及水合和溶解特性对于优化控释剂型配方至关重要。下一代控释剂可能需要使用更多的功能性辅料，以改善递送性能。制造商可以利用辅料技术和专业知识，更好地设计控释剂配方，以满足不断变化的医疗保健需求。 参考资料 Saeed Jan M, Alam W, Shabnam M. Fundamentals Applications of Controlled Release Drug Delivery . Colombo P, Bettini R, Santi P, Peppas NA. Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance. Bayer R, Knarr M. Thermal precipitation or gelling behaviour of dissolved methylcellulose (MC) derivatives—Behaviour in water and influence on the extrusion of ceramic pastes. Mitchell SA, Balwinski KM. A framework to investigate drug release variability arising from hypromellose viscosity specifications in controlled release matrix tablets.