Insulin Efsitora Alfa

大肠杆菌在重组DNA技术的发现中肩负了巨大的工作量。随着重组蛋白胰岛素在大肠杆菌中生产并用于治疗糖尿病，生物制药行业进入了一个新的时代。继胰岛素之后，许多由大肠杆菌生产的生物制药已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗各种人类疾病。尽管大肠杆菌存在一些缺点，如缺乏翻译后修饰和毒性，但它仍然是一个重要的宿主，具有许多优势，如在重组蛋白生产中是一个广为人知的细菌、生产成本低、生产系统简单且产量高。本研究考察了在大肠杆菌中生产并获得批准的生物制药，涵盖了肽类、激素、酶类、融合蛋白、抗体片段、疫苗和其他药物。这些生物制药的批准主题、生产时间、生产公司及其在该领域的应用和发展也进行了讨论。 简介 20世纪70年代，随着重组DNA技术的引入，发现大肠杆菌能够强效且经济地生产重组蛋白。此之前，猪牛的胰腺是治疗糖尿病所需胰岛素的来源。然而，1980年代初，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由大肠杆菌生产的首个重组胰岛素，开启了糖尿病治疗的下一阶段，并为生产更多的重组药物提供了途径。这一成就表明，尽管胰岛素是一个需要氧化蛋白折叠的异二聚体，但它可以在大肠杆菌中合成。从那时起，改进后的重组药物，如单克隆抗体，开始使用包括大肠杆菌、酵母、丝状真菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞在内的多种表达宿主进行生产。与其他重组微生物相比，大肠杆菌仍然是其最具吸引力的宿主之一。该细菌的基因学已被充分研究，且多种克隆技术和表达系统使其能够有效生产多种蛋白质。图1展示了一种在大肠杆菌中生产重组生物制药的通用方法。 图1. 在大肠杆菌中生产生物药的一般方法。 大肠杆菌因其快速生长、低廉的营养需求、易于扩展规模以及能够生产高产、高质量的药物而在大规模生产中受到青睐。然而，大肠杆菌的应用也存在一些限制。例如，某些复杂蛋白的生产可能受限于无法进行特定的翻译后修饰，从而限制了蛋白的成熟和二硫键的形成。人们普遍认为，适当的糖基化和折叠对于复杂蛋白（如单克隆抗体）尤为重要。目前，欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA已批准多种由大肠杆菌生产的重组治疗药物用于多种临床用途。本综述讨论了由大肠杆菌生产的关键生物制药，涵盖激素、酶类、肽类、疫苗、融合蛋白、抗体片段和其他生物制药类别。 大肠杆菌在生物制药生产中的应用 激素 激素是生物制药生产中的一个重要类别，大肠杆菌在该领域的发展中发挥了重要作用。人类胰岛素（Humulin）是首个由大肠杆菌生产的重组生物制药，用于治疗糖尿病，由Eli Lilly公司生产，并于1982年获得美国FDA批准。随后，Lantus，一种长效胰岛素甘精分子，由Sanofi-Aventis公司在大肠杆菌中生产，并于2000年在美国和欧盟获得批准。胰岛素甘精是通过重组方式生产的人类胰岛素类似物，能够与胰岛素受体结合。近年来，许多胰岛素类似物通过重组方式在大肠杆菌中生产。其中，Lyumjev（胰岛素Lispro），一种快速起效的胰岛素类似物，由Eli Lilly公司在大肠杆菌中生产，并于2020年获得FDA和EMA批准，用于治疗1岁及以上糖尿病患者。 生长激素是可以在大肠杆菌中生产的最早的生物制药之一。生长激素Somatropin（Humatrope）由Eli Lilly公司在大肠杆菌中重组生产，用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），并于1987年获得FDA批准。Sogroya（Somapacitan-beco），一种长效生长激素，由Novo Nordisk公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。通过改造Somapacitan分子，使其能够可逆地与血液中的白蛋白结合，从而减缓Somapacitan的排出，延长其作用时间。它于2020年获得FDA批准，2021年获得EMA批准，用于2.5岁及以上的成人和儿童患者。在一项临床研究中，Somapacitan每周使用一次对成人GHD患者有效且耐受良好。在另一项III期研究中，每周使用Somapacitan与每日生长激素相比，在儿童GHD患者中显示出相似的疗效和安全性。Skytrofa（Lonapegsomatropin-tcgd），一种长效生长激素，由Ascendis Pharma公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。2021年，FDA批准其用于治疗1岁及以上患有生长激素分泌不足的儿童患者。 重组干扰素α-2b（Intron A）用于治疗生殖器疣、癌症和肝炎，由Merck Sharp & Dohme公司生产，并于1986年获得FDA批准。随后，干扰素分子的改良变体（干扰素α-2a、α-2b、α-1a、α-1b）被开发用于治疗各种疾病（如肾癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、黑色素瘤）。Besremi（ropeginterferon alfa-2b-njft）由PharmaEssentia公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA批准，用于治疗成人多血症（PV）（一种以血细胞增多为特征的罕见血液疾病）。在多血症患者接受3年治疗后，ropeginterferon alfa-2b被证明有效且安全，且对标准治疗反应更好。也有研究评估了ropeginterferon alfa-2b在妊娠期多血症患者中的疗效和安全性，但这些研究强调了需要更多的案例研究。 Forsteo（teriparatide），一种人类副甲状腺激素类似物，由Eli Lilly公司在大肠杆菌中生产，并于2003年获得EMA批准用于治疗骨质疏松症。随后，许多类似Forsteo的生物仿制药（如Movymia、Terrosa和Sondelbay）在大肠杆菌中生产。其中，Sondelbay（teriparatide），一种人类副甲状腺激素片段，由Accord Healthcare公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2022年获得EMA批准，用于治疗骨质疏松症。Natpara（副甲状腺激素）由NPS Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产，并于2015年获得FDA批准，用于治疗副甲状腺功能减退症（低钙血症）。重组副甲状腺激素疗法的临床研究持续了5年和12个月，结果表明该疗法能改善副甲状腺功能减退症患者的生化参数，并确认了治疗的疗效和安全性。此外，Natpar，一种重组人类副甲状腺激素，由Takeda Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中生产，并于2017年获得EMA批准用于治疗副甲状腺功能减退症。 最近的研究旨在调查在大肠杆菌中生产新的激素类似物和改性。超快速起效的胰岛素类似物，如VIAject/Linjeta、Biodel胰岛素（BIOD-531）、BioChaperone Lispro和LY900014，正在进行临床研究。这些制剂在作用速度和血糖控制方面优于传统胰岛素，如Humalog、NovoLog和Fiasp。另一种策略是将胰岛素类似物与重组人透明质酸酶结合。研究发现，胰岛素-透明质酸酶组合能在健康志愿者和1型糖尿病患者中引起更快的起效和更低的餐后高血糖。公司还在进行针对2型糖尿病的新型胰岛素的测试。例如，Eli Lilly正在测试LY3209590，这是一种设计的胰岛素，结合了抗体Fc结构域，具有长效基础型特性，并与甘精胰岛素进行了比较。 酶类 酶在多种生物过程中发挥重要作用，是另一类可以在大肠杆菌中生产的治疗蛋白。Pegloticase（重组人尿酸氧化酶，Krystexxa）于2010年在美国获得批准，用于治疗成人慢性痛风，由Savient Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产。最近的一项研究表明，在无法控制的痛风患者中，将Pegloticase与甲氨蝶呤（MTX）联合使用可引发更高的治疗反应和更低的免疫原性。 Voraxaze（葡萄糖氨酸酶），一种羧肽酶，由BTG International公司生产，用于减少肾功能受损患者体内的甲氨蝶呤（MTX）。葡萄糖氨酸酶将MTX转化为谷氨酸和2,4-二氨基-N（10）-甲基叶酸。在大肠杆菌中重组生产的葡萄糖氨酸酶于2012年获得FDA批准，2022年获得EMA批准。 Calaspargase pegol（Asparlas），一种天冬氨酸酶，由Servier Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中生产，用于治疗1个月至21岁急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。使用重组DNA技术生产的Calaspargase pegol于2018年获得FDA批准。在一项ALL患者研究中，Calaspargase pegol的天冬氨酸酶活性比天然来源于大肠杆菌的Pegaspargase更为持久。 Pegvaliase-pqpz（Palynziq）由Biomarin公司在大肠杆菌中生产。这种酶可以减少血液中的苯丙氨酸含量，并于2018年获得FDA批准，用于治疗成人苯丙酮尿症患者。在一项研究中，介绍了使用Pegvaliase治疗苯丙酮尿症患者的病例经验。此外，最近还进行了一项临床试验，研究了使用Pegvaliase治疗过程中的治疗中断和剂量调整。 Revcovi（Elapegademase-lvlr）由Leadiant Biosciences公司在大肠杆菌中重组生产。该酶于2018年获得FDA批准，用于治疗腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患者，包括成人和儿童。临床研究显示，Elapegademase治疗ADA-SCID患者的疗效和安全性，且使用Revcovi能够有效治疗ADA-SCID。 近年来，使用大肠杆菌生产的酶类在临床前研究中得到了评估，旨在开发新的酶候选药物用于各种临床应用，以增强现有治疗的效果并最小化副作用。 肽类 肽类是生物制药中的一个基础类别，涵盖了广泛的治疗药物，并在临床应用中具有重要作用。本节重点讨论可以在大肠杆菌中生产的肽类。Natrecor（nesiritide），一种重组人类利尿肽，由Johnson & Johnson/Scios公司在大肠杆菌中生产。2001年，FDA批准其用于治疗急性失代偿性心力衰竭患者。 FDA于2005年批准Increlex（mecasermin），一种由重组DNA技术在大肠杆菌中生产的类胰岛素生长因子-1（IGF-1），用于治疗严重原发性IGF-1缺乏症或生长激素基因缺失的儿童生长失败。临床研究表明，mecasermin有效促进这些患者的线性生长。 Fortical（降钙素），一种用于治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病的激素，也是在大肠杆菌中生产的。该肽由Unigene Laboratories公司生产，并于2005年获得FDA批准。研究表明，它能够有效减少骨吸收并增加骨矿物质密度，尤其在骨质疏松症患者中。 Gattex（teduglutide），由NPS Pharmaceuticals公司生产，于2012年获得FDA批准，用于治疗短肠综合症。研究表明，teduglutide治疗能显著改善短肠综合症患者的肠道吸收能力，并减少对外源性营养支持的需求。 Voxzogo（Vosoritide），一种利尿肽，由Biomarin Pharma在大肠杆菌中生产。2021年，FDA和EMA批准其用于治疗儿童患者的软骨发育不全。在一项针对5岁及以上（<18岁）软骨发育不全儿童的III期研究中，发现52周的Vosoritide治疗是一个重要的治疗选择。随后，Vosoritide治疗被报告为安全并能促进软骨发育不全儿童的持续生长。 Oxervate（cenegermin），一种神经生长因子，由Dompé U.S.公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。它于2017年获得EMA批准，2018年获得FDA批准，用于治疗神经营养性角膜炎（一种眼部疾病）。一项研究报告称，Cenegermin治疗能有效改善角膜上皮、角膜感觉和视力，但需要更全面的研究。然而，另一项研究报告指出，使用Cenegermin进行局部治疗时，如果与包带型隐形眼镜一起使用，可能会在镜片和眼表面造成药物沉淀。 另一种在大肠杆菌中生产的肽类是Idefirix（imlifidase）。该药物用于预防身体排斥移植肾脏，由Hansa Biopharma公司在大肠杆菌中使用重组DNA技术生产，并于2020年获得EMA批准。研究表明，Imlifidase治疗可能是使肾脏移植受者去敏感化的有效且有前景的方法，但仍需要更多的临床数据以了解其使用和应用。 近年来，在大肠杆菌中生产的生物制药肽类有助于生产那些可能难以化学合成的长肽或复杂肽。通过在大肠杆菌中生产的肽类生物制药包括了用于靶向各种疾病（如心血管病、代谢病、感染、癌症和自身免疫性疾病）的创新临床前方法。 疫苗 疫苗的开发和生产是生物制药领域的一个关键前沿，旨在保护公共健康并预防各种传染性疾病。在这一背景下，大肠杆菌被用作生产疫苗的多功能且宝贵的工具。Hecolin（Innovax）是首个基于病毒样颗粒的乙型肝炎病毒疫苗，由大肠杆菌生产，并于2011年获得中国食品药品监督管理局（CFDA）许可。在中国，针对16至65岁成人的III期研究报告显示，Hecolin有效预防了乙型肝炎病毒感染。 人乳头瘤病毒（HPV）L1 VLPs疫苗（Cecolin；Innovax）也是由大肠杆菌生产，并在中国批准上市。在一项III期研究中，该HPV疫苗对生殖器损伤和持续性感染有效。 Strangvac疫苗，含有马链球菌CCE、mEq84和IdeE抗原，是由Intervacc公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产的，用于防治马链球菌引起的马脖腺炎，并于2021年获得EMA批准。一项研究报告称，Strangvac疫苗接种是安全的，且能有效保护马匹免受由马链球菌引起的脖腺炎。 Prevnar 13疫苗用于预防13种肺炎链球菌血清型引起的肺炎，由Wyeth Pharmaceuticals公司使用棒状分枝杆菌生产，并于2010年获得FDA批准。此外，辉瑞公司于2016年宣布，Prevnar 13是唯一获得批准用于所有年龄段人群的肺炎球菌疫苗。随后，肺炎球菌结合疫苗（蛋白质多糖）也在大肠杆菌中重组生产，并显示其在与Prevnar 13疫苗相比时，能够用于预防肺炎球菌感染。此外，还进行了一项研究，旨在提高在大肠杆菌中生产的肺炎球菌生物结合疫苗的产量并减少内毒素的形成。 Trumenba（B组脑膜炎球菌疫苗），也称为MenB-FHbp，由Wyeth Pharmaceuticals（辉瑞子公司）在大肠杆菌中生产。Trumenba包含两种重组的Neisseria meningitidis B群的因子H结合蛋白（FHbp）变体。2014年，FDA批准其用于10至25岁人群预防由B群脑膜炎球菌引起的疾病，2017年EMA批准该疫苗用于预防该病。一项最新的III期研究表明，MenB-FHbp在青少年和年轻成人中应用良好，耐受性好，安全性高，并能增加保护性抗体反应。2018年至2020年间进行的接种研究报告称，Trumenba接种后没有出现死亡或免疫后的不良事件。另一种脑膜炎球菌疫苗，Bexsero（含有B群脑膜炎球菌的片段），也称为4CMenB，由GlaxoSmithKline公司在大肠杆菌中生产。Bexsero于2015年获得FDA批准，适用于10至25岁患者，2013年获得EMA批准，适用于2个月及以上人群。在美国进行的一项研究显示，Bexsero疫苗没有引发新的安全问题，且所有的副作用大多为轻微的。根据9年的数据报告，4CMenB的使用在不同年龄组中并未引起显著的安全问题。然而，接种后婴儿可能会出现短暂的发热。一项最近的研究报告称，使用4CMenB能有效预防5岁以下儿童的侵袭性脑膜炎球菌病。 在大肠杆菌中生产的间日疟原虫抗原已被证明能够增强小鼠的细胞免疫和体液免疫反应，并可能成为针对基于间日疟原虫的疟疾的潜在疫苗候选者。此外，首批动物疫苗之一，p45猫白血病病毒包膜抗原（Leucogen；Virbac），是由Hansa Biopharma使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2009年获得EMA批准。Letifend（LETI Pharma），一种来自利什曼原虫的蛋白质Q疫苗，用于治疗犬类利什曼病，也是使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2016年获得EMA批准。 大肠杆菌继续被用于生产各种疫苗抗原。例如，1998年，FDA批准了一种包含重组生产的由博莱氏螺旋体产生的外表面脂蛋白OspA的莱姆病疫苗。然而，由于担心严重的副作用，该疫苗在2002年被撤回市场。一个改进版本VLA15，仍然在大肠杆菌中生产，目前正在进行III期临床试验。 融合蛋白和抗体片段 在大肠杆菌中生产融合蛋白和抗体片段已成为开发生物制药的关键策略，并为各种治疗应用提供了特定的解决方案。Ranibizumab分子（Lucentis）由Genentech/Roche公司在大肠杆菌中生产，用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），并于2006年在美国获得批准。Ranibizumab是一种单克隆抗体片段，针对所有血管内皮生长因子A（VEGF-A）同种型。该结合物可防止与细胞表面受体如VEGFR1和VEGFR2的二聚化，从而减少血管生成、内皮细胞增生和血管泄漏。Ranibizumab是治疗糖尿病性黄斑水肿的重要选择，并能改善增殖性糖尿病视网膜病变。随后，Byooviz，一种与Lucentis类似的生物相似药，在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA和EMA批准，用于治疗AMD、视网膜静脉闭塞后黄斑水肿和近视性脉络膜新生血管。Susvimo（ranibizumab），一种VEGF抑制剂，由Genentech公司在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA批准，用于治疗AMD。 曲妥珠单抗（Herceptin）单克隆抗体由Genentech/Roche公司在中国仓鼠卵巢细胞中生产，并于1998年获得FDA批准用于临床治疗。然而，已有研究表明该分子也可以在大肠杆菌中生产。人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白位于细胞表面，在调节细胞生长和通信中起着至关重要的作用。约四分之一的乳腺癌患者发现该受体表达过高。曲妥珠单抗（抗HER2）针对HER2受体，已报告其可以减缓由于HER2信号传导引起的癌症发展。 赛妥珠单抗（Cimzia）单克隆抗体片段由UCB Pharma公司在大肠杆菌中生产，用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎（RA）。它也是一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。该Fab（抗原结合片段）分子以可溶性形式生产，并于2008年获得FDA批准。 罗米普利司汀（Nplate）融合蛋白由Amgen公司在大肠杆菌中生产，用于治疗免疫性血小板减少性紫癜。这种蛋白在细胞质中以包涵体的形式生产，并于2008年获得FDA批准，2009年获得EMA批准。 莫昔单抗帕苏多毒素（Lumoxiti）融合蛋白由AstraZeneca公司生产，并于2018年获得FDA批准。该重组蛋白特异性结合B细胞表面的CD22受体，并在大肠杆菌中生产，用于治疗毛细胞白血病。 Caplacizumab（Cablivi）抗体由Ablynx/Sanofi公司生产，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜，并于2019年获得FDA批准。该单克隆抗体在大肠杆菌中以可溶性形式生产，靶向冯·维尔兰德因子。EMA也于2018年批准其用于12岁以上儿童和成人。 Brolucizumab（Beovu）是一种由诺华公司生产的单克隆单链可变片段，用于治疗AMD。该分子结合VEGF受体，并通过重组DNA技术在大肠杆菌中生产，于2019年获得FDA批准。另一个单克隆抗体片段是Bentracimab（PB2452）。Bentracimab能逆转抗血栓药物替卡格雷（Brilinta）的作用。在健康志愿者的研究中，Bentracimab显示出有效性和安全性。目前，Bentracimab的III期临床试验——替卡格雷快速持续逆转干预试验正在进行中。此外，2023年达成协议，宣布SFJ Pharmaceuticals将负责Bentracimab的持续临床研究。 在大肠杆菌中生产的融合蛋白和抗体片段也用于癌症治疗。Tebentafusp（Kimmtrak）融合蛋白由Immunocore公司在大肠杆菌中生产，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，并于2022年获得FDA和EMA批准。Oportuzumab monatox（Vicineum）融合蛋白由Sesen Bio公司在大肠杆菌中生产，用于治疗膀胱癌，并已开发至III期研究。通过重组DNA技术生产的这种可溶性形式的蛋白靶向上皮细胞黏附分子抗原，该抗原在大多数实体肿瘤中高表达。然而，2022年7月18日，公司宣布决定停止在美国进一步开发Vicineum。 近年来，Genentech和Sutro Biopharma已在临床研究中探索了大肠杆菌生产的去糖基化抗体。Genentech在II期和III期研究中探索了抗MET抗体onartuzumab（OA-5D5，RG3638），用于治疗多种晚期实体瘤；然而，由于缺乏显著的临床效果，III期试验被停止。此外，Genentech的全长IgG4双特异性抗体BIT7201A（RG7990）也在I期研究中测试，用于哮喘治疗，并显示出良好的耐受性。Sutro Biopharma的三种单克隆抗体药物偶联物和一种双特异性单克隆抗体药物偶联物目前都处于I期临床试验阶段。STRO-001正在评估用于治疗多发性骨髓瘤和B细胞恶性肿瘤；STRO-002用于治疗过度表达FolRα的铂耐药性卵巢癌和其他实体瘤；ispectamab debotansine（CC-99712，BMS-986352）用于治疗多发性骨髓瘤；M1231用于非小细胞肺癌和食道癌。这些都在I期临床试验中。 其他生物制药 大肠杆菌生产的生物制药的范围不仅限于疫苗、抗体、酶、融合蛋白、抗体片段和激素，还包括具有独特应用的各种治疗药物。本节重点介绍了在大肠杆菌中生产的其他生物制药。Filgrastim分子（Neupogen）是由安进公司在大肠杆菌中生产的重组人粒细胞集落刺激因子，用于治疗中性粒细胞减少症，并于1991年在美国获得批准。2002年，同一公司开发了Filgrastim分子的聚乙二醇化形式（Neulasta），用于治疗癌症相关感染。随后，许多Neulasta（聚filgrastim）生物相似药被生产出来。Stimufend（聚filgrastim-fpgk）是由Fresenius Kabi公司生产的，用于治疗中性粒细胞减少症，并于2022年获得FDA批准。 Beromun（tasonermin）是一种肿瘤坏死因子（TNF-α），由Boehringer Ingelheim公司在大肠杆菌中重组生产，用于治疗软组织肉瘤，并于1999年获得EMA批准。 Anakinra分子（Kineret）是一种白介素-1受体拮抗剂，由瑞典孤儿生物技术公司Biovitrum在大肠杆菌中重组生产，用于治疗类风湿性关节炎，并于2001年在美国获得批准。 Meterleptin（Myalept）是一种类脂素，由Aegerion Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产。2014年，FDA批准其用于治疗获得性或先天性广泛性脂肪营养不良患者的类脂素缺乏症。虽然脂肪营养不良是一种罕见疾病，且治疗选择有限，Meterleptin的研究较少，但一项研究表明，它显著改善了接受Meterleptin治疗者的生活质量。 Tagraxofusp-erzs（Elzonris）是一种细胞因子，由Stemline Therapeutics公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。2018年，FDA批准其用于治疗儿童和成人的爆发性浆细胞状树突状细胞肿瘤，并于2021年获得EMA批准。 结论 大肠杆菌具有诸多优势，如良好的遗传结构知识、克隆技术应用简便、生产快速、对营养培养基要求简单以及易于大规模生产。然而，它在生产复杂蛋白质时存在一些局限性（如缺乏后期翻译修饰和二硫键形成的限制）。尽管如此，大肠杆菌仍然是生产生物制药的一个有吸引力的宿主。 本文回顾了FDA和EMA批准的大肠杆菌生产的生物制药，包括激素、酶、疫苗、融合蛋白和抗体片段。本文按时间顺序讨论了从胰岛素开始，到目前为止，在大肠杆菌中生产并获得批准的生物制药，并介绍了这些生物制药用于治疗的疾病。此外，还提到了相关领域中一些正在进行的治疗研究。 因此，大肠杆菌仍然是许多已经生产并将来会生产的生物制药的重要宿主，用于治疗各种疾病。未来，随着生物技术的研究和发展，可以消除大肠杆菌重组蛋白生产中的局限性，提高其效果。因此，来自大肠杆菌的生物制药可能在治疗疾病和制药行业中占据重要地位。 原文：İ.İncir, Ö.Kaplan, Escherichia coli in the production of biopharmaceuticals. Biotechnology and Applied Biochemistry, 2024.

甘精胰岛素（Insulin Glargine）是第三代长效基础胰岛素类似物标杆品种，由赛诺菲原研，自2000年获FDA批准上市以来，彻底改写全球基础胰岛素治疗格局。结合2025—2026年最新临床研究、行业竞争、政策变革、国际化进程与产品迭代动态，对本品进行全面升级重构，系统梳理其分子特性、临床价值、行业地位、政策影响、市场格局及未来发展方向。 一、核心基础：分子改造、作用机制与产品矩阵（优化升级） （一）分子设计与长效原理 甘精胰岛素依托定点氨基酸改造实现超长平稳降糖，是其区别于传统胰岛素的核心优势：将胰岛素A链21位天冬氨酸替换为甘氨酸，B链末端额外添加2个精氨酸，使药物等电点提升至6.7左右。 制剂状态：原液为pH 4酸性溶液，药物完全溶解、性状澄清无色； 体内释药：皮下注射后接触人体生理pH，快速形成微沉淀储库，缓慢解离为胰岛素单体入血； 药效特征：24小时平稳释放、无明显血药峰值，完美模拟人体生理性基础胰岛素分泌，大幅降低夜间低血糖风险，适配全天基础血糖管控需求。 作用通路：入血后结合胰岛素受体，激活PI3K/Akt信号通路，促进外周组织摄取葡萄糖、抑制肝脏糖原异生，双重机制实现长效降糖。 （二）赛诺菲全系产品矩阵（原研迭代） 赛诺菲以甘精胰岛素为核心，搭建完整糖尿病用药体系，形成“基础+速效+复方”全覆盖布局，持续巩固技术壁垒： 1. Lantus（甘精U100）：初代原研产品，全球首个长效基础胰岛素类似物，巅峰年销售额超70亿美元，是长效胰岛素赛道开山之作； 2. Toujeo（甘精U300）：浓度升级款，单位体积药物含量提升3倍，药物释放更平缓、个体药效差异更小，低血糖发生率进一步降低，为原研主力接续产品； 3. Soliqua：固定复方制剂（甘精胰岛素+利司那肽），融合基础胰岛素与GLP-1受体激动剂优势，同时管控空腹与餐后血糖，简化联合用药方案； 4. Apidra/Admelog：配套速效胰岛素，与甘精胰岛素联用，满足“基础+餐时”经典强化治疗需求。 二、临床前沿：2025—2026最新循证证据、指南推荐与适用拓展 近两年甘精胰岛素（尤其U300剂型）持续产出高质量临床数据，全球权威指南同步更新推荐等级，适用人群不断拓宽，成为基础胰岛素治疗核心基准药物。 （一）全球权威指南最新定位 1. 《中国糖尿病防治指南（2024版）》：突破性将甘精胰岛素U300正式纳入妊娠期糖尿病降糖推荐，填补孕期长效胰岛素优选方案空白，兼顾母体血糖稳定与胎儿安全； 2. ADA《2025年糖尿病诊疗标准》：明确基础胰岛素（含甘精U100/U300）为2型糖尿病患者口服降糖药失效后一线起始用药，优先推荐用于病程较长、胰岛功能减退的患者。 （二）重磅临床研究成果（2025年主流学术会议&期刊） 1. BRIGHT研究事后分析（ATTD/EASD 2025）：聚焦70岁以上老年2型糖尿病人群，结果证实甘精U300的TIR（血糖在目标范围内时间） 优于德谷胰岛素，夜间低血糖风险显著更低，更适配老年脆弱人群安全用药需求； 2. SAFEGUARD研究（Diabetes Therapy 2025）：印度多中心IV期临床，针对胰岛素初治2型糖尿病患者，甘精U300可使糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降1.14%，整体耐受性良好，在新兴市场初治人群中疗效与安全性得到验证； 3. QWINT-1研究（ADA 2025+《新英格兰医学杂志》同步发表）：以甘精U100为阳性对照，评估新型一周一次长效胰岛素Efsitora。结果显示周制剂降糖效果与甘精U100非劣效，严重低血糖发生率降低43%。该研究印证：甘精胰岛素已成为全球新型长效胰岛素研发、临床对照的标杆参照药，行业地位进一步夯实。 （三）临床应用趋势 目前临床逐步形成分层使用策略：甘精U100适用于普通成人、医保刚需人群；甘精U300主打老年、孕期、反复低血糖高危人群；复方制剂Soliqua多用于单药血糖控制不佳、需简化用药方案的中重度患者。同时，甘精胰岛素与速效胰岛素、SGLT-2i、GLP-1RA的联合用药方案成为主流。 三、行业地位：全球&中国市场格局、竞争梯队与产业价值 甘精胰岛素上市二十余年，始终稳居全球长效基础胰岛素第一梯队，伴随生物类似药崛起、国产药企出海，行业格局从“原研一家独大”转向“原研+外资类似药+国产创新药”多元竞争。 （一）全球行业地位与市场规模 1. 整体体量：2026年全球甘精胰岛素市场规模约85.14亿美元，2025—2035年年均复合增长率6.23%，是全球糖尿病药物中体量最大的单品之一； 2. 品牌影响力：原研Lantus是全球使用最广泛的基础胰岛素，北美、欧洲市场根基深厚，在美国长效胰岛素品类中市占率长期领先； 3. 竞争梯队 第一梯队（原研）：赛诺菲，掌握核心原研技术与全球品牌渠道； 第二梯队（外资生物类似药）：礼来、Viatris，欧美市场核心竞品，2021年起多款可互换生物类似药获批，大幅分流原研份额； 第三梯队（中国国产）：甘李药业、东阳光药、通化东宝等，2026年密集突破欧美高端市场，成为全球竞争新势力。 （二）中国市场格局（2025—2026最新数据） 1. 市场规模：2025年国内甘精胰岛素市场规模139.71亿元，同比增长12.98%，高于糖尿病用药整体增速；2026年受集采降价影响，市场规模理性回落至约120亿元，属于价格重构下的良性调整，临床使用量持续上升； 2. 市场份额分布 赛诺菲（原研）：占比48.3%，仍为国内龙头，三级医院、高端市场优势明显，但份额逐年小幅下滑； 甘李药业（长秀霖）：国产龙头，占比22.6%，基层医疗机构放量显著，县域终端销量同比增长31.4%； 通化东宝、联邦制药等国产企业：依托集采低价优势，深耕基层与零售市场； 外资竞品：礼来、诺和诺德以差异化产品分流部分患者。(药企风云 | 礼来——首个市值万亿美元的医药巨头，看它150年来如何发展) 3. 国产替代里程碑：截至2026年，国内三代胰岛素（含甘精）国产市占率突破55%，首次实现对外资品牌的反超，甘精胰岛素是国产胰岛素实现突围的核心品种。 （三）产业标杆价值 1. 作为全球首个长效胰岛素类似物，定义了第三代基础胰岛素的研发方向，后续德谷胰岛素、周制剂胰岛素均以其为对照进行开发； 2. 推动胰岛素产业技术升级：带动重组蛋白药物、长效缓释制剂、注射装置等上下游产业链发展； 3. 成为生物类似药审评、集采、医保谈判的标杆品种，为全球生物药商业化、价格管理提供参考范本。 四、政策动态：集采、医保、注册法规与国际化政策（2022—2026全维度） 甘精胰岛素作为国家重点管控的慢性病常用药，深度受集采、医保、药品注册、国际化法规影响，政策直接重塑市场价格、渠道与可及性。 （一）国内集采政策（核心影响） 1. 第六批国家胰岛素专项集采（首轮）：2022年正式落地，甘精胰岛素纳入范围，整体平均降幅超50%，药品价格大幅下探，彻底告别高价时代，基层可及性大幅提升； 2. 集采续约（2024—2026）：集采规则趋于理性，不再单纯追求最低价。甘精胰岛素中标价格小幅回升（甘李药业甘精胰岛素报价提升34%），同时采购量大幅增长，实现**“价降量升、量价平衡”**。2026年进入第二轮集采执行期，通化东宝甘精胰岛素以29.8元/支成为中标最低价，行业价格体系进一步稳定； 3. 政策导向：集采以“保供应、保质量、提可及性”为核心，倒逼企业从价格竞争转向工艺升级、剂型创新、服务升级。 （二）医保目录与配套政策 1. 医保动态调整：甘精胰岛素（U100/U300、国产类似药）全部纳入国家医保乙类目录，2025—2026年医保持续向长效基础胰岛素倾斜，基层报销比例提升，进一步推动分级诊疗落地； 2. 2026年医保新政：国家医保局明确“支持真创新、差异化创新”，甘精胰岛素升级剂型（U300）、复方制剂获得更多政策支持；同步推行《参照药预沟通办法》，优化生物类似药审评与医保衔接流程 ； 3. 基层配套：多地将甘精胰岛素纳入县域医共体、家庭医生签约常备药品，基层医疗机构配备率显著提升。 （三）药品注册与监管政策 1. 国内《药品注册管理办法》优化生物类似药审评通道，甘精胰岛素仿制药、改良型新药审批速度加快，丰富临床选择； 2. 严格执行生物类似药一致性评价，要求国产甘精胰岛素在药效、安全性、质量上对标原研，保障临床等效。 （四）国际化政策与国产出海突破（2026年重大亮点） 2026年成为中国甘精胰岛素出海元年，国产产品接连通过全球最严苛的欧美药监审批，打破外资垄断： 1. 欧盟市场：2026年1月，甘李药业甘精胰岛素（商品名Ondibta/长秀霖）获批欧盟上市，成为首款登陆欧洲的国产三代胰岛素，欧洲甘精市场形成赛诺菲+中国药企双雄格局 ； 2. 美国市场：2026年4月，东阳光药甘精胰岛素（Langlara）获美国FDA批准，同时拿下可替换生物类似药标签，可在药房直接替代原研，无需医生重新处方，是中国甘精胰岛素进军美国市场的历史性突破，首批订单达1800万支； 3. 行业意义：国产甘精胰岛素通过FDA、EMA认证，证明中国重组胰岛素生产工艺、质量控制全面对标国际一流水平，中国从胰岛素进口大国转向出口大国。 五、产品迭代、竞品冲击与未来发展趋势 （一）产品迭代方向 1. 剂型升级：从U100向U300高浓度剂型迭代，主打更平稳药效、更低低血糖风险，聚焦老年、孕期等细分人群； 2. 复方创新：胰岛素+GLP-1RA复方制剂成为主流方向，兼顾多靶点降糖，简化用药； 3. 给药装置：适配预充笔、隐形注射器等新型装置，提升患者用药依从性； 4. 长效周期延伸：以甘精胰岛素为基准，行业向周制剂、月制剂超长效胰岛素研发演进，减少注射频次。 （二）核心竞品冲击 1. 同类长效胰岛素：诺和诺德德谷胰岛素（Tresiba），同为超长效胰岛素，凭借长半衰期争夺高端市场，与甘精U300形成直接竞争； 2. 生物类似药：欧美市场礼来、Viatris的甘精类似药，国内甘李、通化东宝等国产产品，以价格优势分流大众市场； 3. GLP-1RA类药物：近年火爆的GLP-1受体激动剂，在肥胖合并糖尿病人群中部分替代胰岛素，2026年国内三甲医院试点数据显示，复方制剂分流约8.3%甘精单药患者。 （三）整体发展趋势 1. 市场分层加剧：原研赛诺菲聚焦高端市场、创新剂型与海外市场；国产药企依托成本优势深耕国内基层+海外新兴市场，同步发力欧美高端市场； 2. 价格回归合理：全球范围内受集采、医保控费、类似药冲击，原研高价时代终结，行业进入高质价比竞争阶段； 3. 创新成为核心主线：单纯仿制药竞争空间收窄，改良剂型、复方、长效新制剂、新型给药技术成为企业核心发力点； 4. 全球化布局提速：中国胰岛素企业以甘精胰岛素为突破口，持续拓展欧美、东南亚、拉美市场，全球话语权不断提升。 六、总结 甘精胰岛素作为长效基础胰岛素的开山标杆，历经二十余年市场检验，凭借扎实的分子设计、丰富的循证证据、完善的产品矩阵，始终坐稳全球糖尿病治疗核心用药地位。 在2025—2026年新阶段，本品呈现三大核心特征：临床价值持续升级（指南拓宽适应症、老年/孕期人群获益明确）、行业格局深度重构（国产替代完成、中国药企走向全球）、政策全面引导发展（集采稳价格、医保提可及、注册促创新）。 未来，甘精胰岛素不会因新型药物出现而退出主流，反而会继续作为基础胰岛素治疗的基准药物，带动整个长效胰岛素赛道向更安全、更长效、更便捷、更高性价比的方向发展。而中国国产甘精胰岛素，也将依托技术突破与国际化布局，成为全球市场不可忽视的重要力量。（作者：钟京)