Basal Insulin Fc(Eli Lilly & Co.)

近日，“全球药企一哥”礼来可谓是利好频出：5月16日，礼来公布了其超长效胰岛素efsitora的III期临床积极结果；5月21日，礼来公司开发的替尔泊肽在中国获批上市，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖；同样在5月21日，礼来与Aktis Oncology达成核药方向的合作，加紧其在核药方向上的布局。而根据礼来的一季报，其在Q1全球总营收达到了87.68亿美元，同比增长了26%。三大利好信息无一不在透露着，“全球药企一哥”维护其NO.1宝座的雄心。01超长效胰岛素数据喜人糖尿病作为世界上最为广泛的慢性病之一，在我国患病人数也不在少数。目前，我国成年糖尿病患者多达1.4亿余人，预计到2045年，患病人数会增加至1.744亿。不管是I型糖尿病还是II型糖尿病，都有胰岛素分泌不足的原因，因此，自921年胰岛素被成功分离以来，回首百年，胰岛素的提取和改良一直是科研界和医学界的重点工程之一。传统胰岛素注射少则一天一次，多则一天三至四次，频繁的皮下注射也给患者带来了诸多不便，而这，也成为了一周一次胰岛素的开发意义所在。与efsitora非常有可比性的前代药物是德谷胰岛素。德谷胰岛素不同于第一代胰岛素类似物如甘精胰岛素U100，它作用时间更长，且药效更平稳。甘精胰岛素U100的起效时间是2至3小时，作用持续时间是30小时左右，而德谷胰岛素的起效时间缩短至一半以下，仅需1小时左右，且作用持续时间也更长，达到了42小时。但德谷胰岛素仍然需要每天一次给药，病人每日进行一次注射。而efsitora则由于进行了结构上的修饰，将其半衰期大大延长。该周制剂胰岛素基于Fc融合蛋白技术，结构上将一种新的胰岛素单链变体与人lgG-Fc结构域结合，从而将它的半衰期延长至17天，以此达到了每周给药一次的可能性。QWINT-2主要针对初次接受胰岛素治疗的患者。在QWINT-2临床试验中，以糖化血红蛋白HbA1c指标作为主要临床终点。根据临床数据，与德谷胰岛素进行对比，efsitora组HbA1c降低1.26%，德谷胰岛素组降低1.26%；而在关键次要终点中，使用和未使用GLP-1RA的受试者接受efsitora治疗后，HbA1c改善方面不劣于德谷胰岛素。此外，与德谷胰岛素相比，efsitora组受试者血糖目标范围时间（TIR）时间多出45分钟，严格范围内时间（TITR）多出37分钟，且未增加低血糖（<54 mg/dL）时间。QWINT-4主要针对每日至少用两次胰岛素的患者。在QWINT-4临床试验中，作为对照的是甘精胰岛素。根据试验数据，efsitora组HbA1c的降幅不劣于甘精胰岛素，两组HbA1c降幅均为1.07%。而efsitora需要面对的，仍然是老对手诺和诺德，并且诺和诺德的一周一次胰岛素确实快人一步。去年5月，依柯胰岛素已经在中国和美国提交上市申请。礼来依旧保持着进度第二的位置，而且截至今年1月，全球仅有三款一周一次胰岛素进入临床试验，但甘李药业的GZR4仍然未开启III期临床。根据华创证券的测算，诺和诺德的依柯胰岛素销售峰值将在2033年达到百亿美元。而礼来的efsitora作为这个市场的“二哥”，仍然具备着与“一哥”分庭抗礼的潜力，预期可以瓜分数十亿美元市场。02从替尔泊肽获批到GLP-1布局GLP-1如今已在北美市场形成烈火烹油之势，诸多药企的股票价格在glp-1管线的临床消息中此起彼伏，许多投资人都说：双靶点是未来，双靶点激动剂将会撼动司美格鲁肽的王座，最终成为引领GLP-1减重市场新的时代。而如今，破局者已经向中国市场走来，它是GIP/GLP-1双靶点激动剂的“开山之药”，是目前全球唯一上市的双靶点激动剂，或许，它也马上要成为把司美格鲁肽拉下神坛的一把利刃。事实上，替尔泊肽在美国已经创下了销售额的神话，其降糖适应症于2022年5月在美国获批上市，减重适应症也于2023年11月获批上市。上市之后，便是销售额的狂飙：在第一个上市的完整年2023年，其销售额就已经达到53.39亿美元！而2024年第一季度，销售量也在一路高歌猛进，降糖版替尔泊肽Mounjaro销售额18.07亿美元，暴涨217%，减肥版替尔泊肽Zepbound一季度销量更是达到5.17亿美元。在美国市场创造销售神话后，它即将要在中国复刻第二次神话。就在5月21日，礼来的替尔泊肽获批在中国上市，适应症二型糖尿病。而它将要撼动的，是司美格鲁肽在中国的市场。2023年，司美格鲁肽在中国的销售额为49.98亿元，同比增长119%。根据中商产业研究院分析师预测，2024年司美格鲁肽市场规模将达到80亿元。替尔泊肽的破局，将会开始进行GLP-1在中国由单靶点向双靶点的迭代，在80亿规模的市场中，有很大一部分将来要成为双靶点替尔泊肽的市场份额。礼来的布局，自然不会将目光仅仅放于眼前双靶点的竞争，它早已把管线布局在了下一代GLP-1激动剂：三靶点激动剂上。其名下的三靶点激动剂Retatrutide已经在2023年率先开启了III期临床，II期临床试验结果显示，在治疗48周时，每周注射12mg Retatrutide治疗的受试者平均体重可减轻24.2%。而且，它还要在TRANSCEND-T2D-2试验中头对头司美格鲁肽，针对降糖适应症。这场减肥药王之间的争斗此起彼伏，将进入万众期待的“高潮”部分。03一哥也爱加码核药如果仅仅关注减重和降糖领域，那么可能会对不起礼来“全球药企一哥”的称号。事实上，礼来的适应症布局非常全面。而近日，它更是与Aktis Oncology达成核药方向的合作，加紧其在核药方向上的布局。本次合作，礼来将Aktis支付6000万美元的预付款，以及后续至多11亿美元的里程碑金额，以使用Aktis的新型微蛋白技术平台生产抗肿瘤放射性药物。此前礼来有核药商业化产品，分别是Flortaucipir F-18（TAU）和Flortaucipir F-18（APP），这种放射剂可以评估阿尔茨海默（AD）、伴有认知损害的成人患者，确定脑部聚集性tau神经纤维缠结（NFT）的密度和分布。不过这些核药只是诊断性试剂，属于上一代核药在医学领域的主流应用，而核药的未来是治疗性核药。2023年9月，礼来第一次在核药领域“小试牛刀”，参与了Mariana Oncology的B轮融资；2023年10月，礼来以14亿美元收购核药biotech公司Point Pharma。Point Pharma有一个研发管线之外的优势：它在放射性药物的制造和物流方面拥有丰富的经验，可以内部制造和生产核素，而这不仅有利于质量控制，更是可以减少对CRO的依赖。核素的生产和运输一直是限制核药管线研发和商业化的一大掣肘，换句话说，它也会成为核药企业的一大竞争壁垒。而这也是礼来收购它的很大一部分原因。POINT的CORE拥有18万平方英尺的内部空间，是世界上最大的专用放射性聚合物制造园区。CORE的货物可以在12小时内到达大多数美国人手中。CORE靠近一个主要的国际航空运输枢纽，也使货物能够在72小时内到达欧盟和英国。而其管线也非常值得期待。PNT2002已经于2023年年底达到了主要临床终点，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其试验组中位rPFS为9.5个月，而对照组为6.0个月，HR为0.71，这意味着放射学进展或死亡风险降低了29%。PNT2003，将要对标诺华的Lutathera。虽PNT2003使用与诺华的Lutathera相同的分子实体，但PNT2003使用的Lu-177无载体添加，这使得PNT2003将不包含任何亚稳态的氚-177m，而Lutathera中引入Lu-177m杂质对医院和诊所来说会成为一个麻烦，因为Lu-177m是一种放射性核素，半衰期为5个月以上，这可能需要医生和诊所需要专用废物流和其他繁重的开销。这将成为PNT2003相比诺华Lutathera的一个竞争优势。收购POINT是礼来向核药跃进的重要一步，而此次收购Aktis，相信会在此基础上更加如虎添翼。04结语一哥仍是一哥，它的地位有多重护城河保证，无论是如今的双靶点激动剂热销，还是后期的三靶点以及其它领域的布局，都将让它的管线得以平稳递推，一步步朝下一个时代的商业化迈进！参考来源：https://mp.weixin.qq.com/s/FvodtHRJ_gxNiN_3jc9hpwPoint Pharma公司官网华创证券研究所声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 德清君转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

点击预约直播，观看FDA关于诺和诺德周制剂胰岛素的建议！正文共：2915字 4图预计阅读时间：10分钟2024年5 月 21 日，礼来的替尔泊肽注射液（商品名：穆峰达 ®）获NMPA批准上市，用来改善接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病（T2DM）患者。替尔泊肽由礼来自主研发，是全球首款GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，为每周一次皮下注射，早先已被FDA批准降糖和减重两大适应症。此次，替尔泊肽在国内获批上市，周制剂降糖药队伍又添一员猛将。此前，NMPA已经批准包括司美格鲁肽注射液（诺和泰®，诺和诺德）、注射用艾塞那肽微球（百达扬，三生制药）、度拉糖肽注射液（度易达， 礼来）、聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚来美，豪森药业）、琥珀酸曲格列汀片（DPP-4抑制剂，科伦药业）等在内的周制剂降糖药。从上述产品不难看出，大部分周制剂降糖产品仍是GLP-1类药物。近年来，市场对GLP-1类产品的热情难止，原因在于其表现出的在降糖、减重、心血管疾病及其他一系列慢性疾病或精神类疾病中的积极信号。但是如果单论降糖，GLP-1类药物的整体实力还是不及胰岛素。01胰岛素：最直接，最有效的降糖方式首先，从降糖机制上来讲，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是由肠道L细胞分泌的一种激素，主要通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、减缓胃排空和减少食欲等方式达到降低血糖的功效。目前全球范围内上市的GLP-1RA类降糖药主要采用皮下注射和口服两种给药方式。而胰岛素则属于简单粗暴的“直接派”，一般是通过注射（主要是皮下注射，也有特殊情况可采用肌肉/静脉注射）的方式，补充或替代患者体内缺失的胰岛素，直接调节血糖水平。相比之下，胰岛素的适用范围更广，是需要严格控制血糖的1型糖尿病患者以及部分重度2型糖尿病患者的第一选择。尤其是对于本身不能正常分泌胰岛素的1型糖尿病（T1DM）患者而言，其日常的血糖控制通常采用每日多次注射或使用胰岛素泵的方式。事实上，目前获批的GLP-1RA类降糖药也主要被被批准用于T2DM患者。但也有研究表明，对于仍残留有部分β细胞功能的T1DM患者，GLP-1RA联合胰岛素可能有望实现更理想的血糖控制。从理论上讲，GLP-1RA之于T1DM患者虽有可能辅助改善血糖控制，但并不能完全替代胰岛素治疗。此外，并非所有T2DM患者均能使用GLP-1类药物。除了一般的过敏情况，包括糖尿病酮症酸中毒患者、有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者，以及一些患有消耗性疾病（结核、肿瘤等）的患者均不能使用GLP-1类药物。对于上述这类患者，GLP-1RA的使用或将带来其他风险，胰岛素仍是最有效的选择。再者，个体差异决定了一部分人需要更精细的血糖管理，比如对于需要餐时剂量调整或面临复杂血糖波动的患者，相比于GLP-1RA，胰岛素能提供更加灵活和精准的治疗方案。02礼来公布III期临床积极数据据悉，胰岛素周制剂的应用预计为患者每年减少胰岛素注射约300余次，将使患者依从性大大改善。但目前全球范围内尚未有胰岛素周制剂产品获批上市。在礼来的替尔泊肽国内上市之前，这家公司还公布另一个值得关注的消息——胰岛素周制剂efsitora alfa（efsitora）在两项III期研究（QWINT-2和QWINT-4）中均达到主要终点。QWINT-2（NCT05362058）研究共入组928名未经胰岛素治疗的T2DM成人患者。试验中，受试者被随机分配到美国、巴西、加拿大、中国、捷克共和国、德国、希腊、日本、韩国、墨西哥和波多黎。其中，试验组每周一次注射efsitora，对照组每日一次注射德谷胰岛素（诺和诺德）。试验的主要终点是，52周时efsitora降低糖化血红蛋白（A1C，可反映过去2-3个月内患者平均血糖控制的情况，一般要求数值在7%或更低）的效果不亚于德谷胰岛素。且试验中纳入了部分使用GLP-1类药物的患者，因此也将评估efsitora在这部分患者中的治疗效果。结果显示，52周时，efsitora降低了1.34%的A1C（6.87%<7%），德谷胰岛素降低了1.26%的A1C（6.95%<7%）。且针对使用/不使用GLP-1类药物的患者，efsitora表现出并不逊色于德谷胰岛素的降低A1C的能力。QWINT-4（NCT05462756）研究共入组730名此前已接受基础胰岛素治疗且每天至少两次餐时胰岛素注射的T2DM成人患者。试验中，受试者被随机分配到美国、阿根廷、德国、印度、意大利、墨西哥、波多黎各和西班牙。其中，试验组治疗方案为：每周一次注射efsitora+赖脯胰岛素（速效胰岛素，通常在餐前使用，有效时间约2~5h），对照组治疗方案为：每日一次甘精胰岛素（赛诺菲）+赖脯胰岛素。试验的主要终点是，26周时efsitora降低A1C的效果不亚于甘精胰岛素。结果显示，26周时，efsitora降低了1.07%的A1C（7.12%），甘精胰岛素同样降低了1.07%的A1C（7.11%），试验达到主要终点。安全性方面，以目前长效胰岛素最普遍也是最难解决的低血糖事件（血糖 <54 mg/dL）发生率来讲，efsitora vs 德谷胰岛素 （0.58 vs 0.45），efsitora vs 甘精胰岛素 （6.6 vs 5.9），均略高于对照组，但差距并不大。根据礼来官方披露信息，efsitora整个注册性QWINT研究共纳入了五项试验，在今年的欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上（预计9/10月举行）将公布另外三项QWINT-1、QWINT-3和QWINT-5的主要结果和QWINT-2的更多详细结果。其中预估将包括针对T1DM患者数据。目前来看，efsitora的数据可圈可点，那其是否会是全球第一个上市的周制剂胰岛素？03诺和诺德领先深耕胰岛素领域多年的诺和诺德在胰岛素周制剂上又一次领先。美国东部时间2024年5月24日，FDA召开内分泌学和代谢药物咨询委员会，会议的主要议题是：讨论诺和诺德提交的NNC0148-0287注射液（insulin icodec，周制剂胰岛素）的BLA（761326）申请的安全性和有效性。根据诺和诺德官网信息，icodec 的注册性ONWARDS 研究共由6项研究组成。其中，ONWARDS 1~5仅纳入了T2DM患者，ONWARDS 6仅纳入T1DM患者。图片来源：FDA官网此次FDA会议主要围绕ONWARDS 6 研究展开。资料显示，ONWARDS 6共纳入582名T1D患者，试验组患者治疗方案为：每周一次icodec +门冬胰岛素（速效胰岛素，用于餐后血糖控制），对照组患者治疗方案为：每日一次德谷胰岛素+门冬胰岛素。图片来源：FDA官网对于试验结果的有效性，FDA认为26周时icodec组的整体疗效的确与德谷胰岛素组相当，但52周时的结果显示德谷胰岛素组更胜一筹。但无疑的是icodec组在26周、52周时均显著降低了AIC。图片来源：FDA官网目前，FDA对于ONWARDS 6 的质疑主要集中在安全性方面。FDA简报文件中指出，在ONWARDS 6 研究中，与德谷胰岛素组相比，icodec 组的2/3级低血糖事件发作率显著更高。事实上，低血糖事件是外源性胰岛素使用中最大的限制因素，这不只局限于ONWARDS 6研究。Marc-Andre Cornier博士（Medical University of South Carolina大学医学教授）曾在国外媒体VERY WELL的采访中提到：“在使用胰岛素的过程中，注射过量胰岛素的情况并不罕见。周制剂胰岛素的潜在缺点在于短期内更难进行调整，因为这种制剂在体内作用时间很长。如果要使用周制剂胰岛素，建议提供连续血糖监测。”在此次FDA会议上，诺和诺德也提出了相应措施，即在icodec的标签中标识低血糖风险，并要求医院/医师将其仅应用于使用连续血糖监测设备/血糖变异性低的那一部分患者。从多方面信息来看，诺和诺德的这款周制剂胰岛素被FDA批准上市的希望还是很大的，但是否能一下子覆盖到T1DM和T2DM所有患者还有待考量。目前，诺和诺德的这款周制剂胰岛素已通过CHMP（欧洲药品管理局人用药品委员会）的首肯，被其推荐上市用于T2DM患者的血糖控制（基于ONWARDS 3研究，这项研究仅纳入T2DM患者 ）。在2024年3月21日发布的公告中，诺和诺德表示预计这款产品将在大约两个月内获得欧盟委员会的最终上市授权。图片来源：诺和诺德官网小结对于广大的慢性病患者人群而言，用药需求已经由“有药可用”上升到“需要更长效，更有效的药”。周制剂胰岛素需要解决的问题还有不少，但是若能成顺利上市，必然是降糖领域的又一里程碑。参考资料：1.Lilly Releases Promising Clinical 3 Trial Results for Once-Weekly Insulin (verywellhealth.com)2.各公司官网3.FDA官网4.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为药时代原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn一款药物撑起4笔BD，三个经手药企均被并购！2.25亿美元背后，不容忽视的自免风潮398:1！药企CEO与员工薪酬差距TOP 9点击阅读原文，了解更多！