Insulin Efsitora Alfa

编者按： 同样是三激动剂，同样激活 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 三个受体，礼来的 retatrutide 和韩美的 efocipegtrutide（HM15211）却在分子设计的第一步就选择了完全不同的方向——一个把减重幅度推向药物史上的极限，另一个把信号强度压低、专门为肝脏设计。这不是一场你死我活的正面对决，而是两种清醒的战略选择，在代谢病这个最大的市场里，各自寻找自己的位置。   序言：一种药，三把钥匙 2009 年，慕尼黑亥姆霍兹中心的 Matthias Tschöp 和印第安纳大学的 Richard DiMarchi 做了一个看似疯狂的实验：把胰高血糖素（glucagon）的信号——这个长期被视为"升血糖祸首"的激素——和 GLP-1 的信号融合在同一个分子里，打进肥胖小鼠体内。 结果令人愕然：动物不只是少吃，还开始多烧。 这个发现埋下了"三激动剂"的种子。十五年后，它长成了代谢药物史上最具多样性的一条赛道：礼来的 retatrutide、勃林格殷格翰的 survodutide、Altimmune 的 pemvidutide，以及本文主角——韩美药品的 efocipegtrutide（HM15211）。四款分子，同样的三个靶点，却指向截然不同的临床终点，服务截然不同的患者群体，在可能高达 1500 亿美元的代谢病市场里，各自寻找自己的战略位置。 第一章：两种哲学，一个靶点 理解 efocipegtrutide 与 retatrutide 的竞争，必须先理解两家公司截然不同的分子设计哲学。 三激动剂的设计本质是一道"配比题"：在单一肽链上同时激活 GLP-1 受体（GLP-1R）、GIP 受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR），三者的信号强度必须精心调校——GLP-1R 负责食欲抑制和血糖控制，GIPR 负责提升胰岛素敏感性和降低胃肠道副作用，GCGR 负责增加能量消耗和直接分解肝脏脂肪。问题在于，GCGR 是一把双刃剑：激活太强会推高血糖，太弱又失去代谢优势。 礼来的答案：GIP 优先，GCG 中置 礼来在设计 retatrutide 时走了一条"激进路线"：GIPR 激动活性是 GLP-1R 的 8.2 倍，GCGR 约为 GLP-1R 的 0.5 倍。这一配比背后的逻辑是——tirzepatide（GLP-1+GIP 双激动）已经证明强 GIPR 信号是减重幅度的关键放大器，三激动剂在此基础上叠加中等强度 GCG 信号，可以进一步打开"能量消耗天花板"。 结果令人信服：retatrutide II 期 48 周减重 -24.2%，逼近代谢手术的 -25%~-30%，是迄今药物减重的历史最高值。 韩美的答案：GLP-1 主导，GCG 温柔 韩美的哲学截然相反。efocipegtrutide 的三受体激动比约为 GLP-1R : GIPR : GCGR = 1 : 0.5 : 0.06——GCG 信号被刻意压低到"刚好有效"的区间。这个选择并非保守，而是针对 MASH 患者群体的精准考量：MASH 患者往往本身就有空腹血糖受损，过强的 GCGR 信号会在 GLP-1 保护不足时造成血糖波动。更重要的是，韩美的主战场不是减重，而是 肝纤维化逆转——GCGR 对肝细胞 β 氧化的直接促进作用，在弱激动强度下已经足够，不必冒更高的代谢安全风险。 这一哲学差异，直接决定了两款药物在临床试验中呈现的截然不同面貌。 第二章：从仿制药到三激动剂——韩美凭什么参赛 很多人第一次听说韩美药品（Hanmi Pharmaceutical），都难以相信这是一家能与礼来同台竞技的公司。它 1973 年成立于韩国，1980 年代靠仿制药和抗生素起家，1990 年代才开始大规模投入原创研发。 韩美真正的杀手锏，是一项名为 LAPSCOVERY 的长效化平台。 LAPSCOVERY：把肽变成"周制剂"的工程学 短肽是天然的短命鬼。天然 GLP-1 在血液中的半衰期只有 2 分钟，就算是 semaglutide，也需要借助 C18 脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，才将半衰期延长到约 7 天。 韩美走了另一条路：把肽直接挂载到经过工程改造的人源 IgG4 Fc 片段上。Fc 蛋白天然具备"FcRn 再循环"机制——在体内被降解前，会被 FcRn 受体捕获、重新送回血液循环，如同一场永不停歇的"体内快递"。LAPSCOVERY 利用这一机制，将 efocipegtrutide 的半衰期延伸至接近 100 小时以上，实现每周一次皮下注射。 与 Novo Nordisk 的白蛋白结合路线相比，LAPSCOVERY 的优势在于：一方面半衰期更可预测（Fc 的 FcRn 再循环更规律），另一方面可以直接借用成熟的单克隆抗体生产工艺（Protein A 纯化等），放大成本可控。这也意味着，efocipegtrutide 虽然分子量从肽的 ~4 kDa 跃升至约 55 kDa，但在工艺上反而比某些长链脂肪酸修饰肽更容易规模化生产。 LAPSCOVERY 并非新鲜技术——韩美早在 efpeglenatide（长效 GLP-1 单激动剂）上完成了平台验证，并在 2021 年《新英格兰医学杂志》发表了 AMPLITUDE-O 试验阳性结果（心血管终点 HR 0.73）。efocipegtrutide 是在这个工艺基础上直接复用，而非另起炉灶。 200 个候选肽的筛选 三激动肽骨架的设计，本质上是一场"多目标优化"。glucagon（29 aa）、GLP-1（31 aa）、GIP（42 aa）三个配体的氨基酸序列只有约 30%~50% 同源，但它们 N 端约 10 个残基的"激活模序"高度保守——这个特点意味着，通过对骨架逐位引入"折中"残基，有可能让单一肽链同时激动三个受体。 韩美内部对约 200 个候选肽进行了三受体 cAMP 报告基因平行筛选，运用多目标帕累托前沿优化，最终筛出激动比 1:0.5:0.06 的最优候选，再通过 LAPSCOVERY 平台完成长效化偶联。这是一个耗时四年（2013—2017 年）、融合了传统 SAR 与计算化学的"半手工、半算法"设计过程——AlphaFold 尚未问世时，韩美研究员靠的是 GLP-1R/GIPR/GCGR 的同源建模与分子动力学模拟。 第三章：曲折授权史——被抛弃，才造就了 HM15211 要理解 efocipegtrutide 为什么存在，必须先了解韩美一段跌宕起伏的历史。 2015 年秋，韩美经历了公司史上最高光的时刻：短短数月内，将代谢病管线打包授权给赛诺菲，将 EGFR 抑制剂 olmutinib 授权给勃林格殷格翰，将 BTK 抑制剂授权给礼来——累计签约金额接近 80 亿美元，被韩国媒体称为"韩国生物制药的 Tipping Point"。韩美股价从年初 12 万韩元飙升至 87 万韩元，市值一度登顶韩国制药业第一。 然后，故事急转直下。 2016 年勃林格退还 olmutinib，2018 年礼来退还 BTK 抑制剂，2019 年赛诺菲退还 efpeglenatide，强生（Janssen）也终止了与韩美在三激动剂方向的合作选择权。股价跌回 30 万韩元区间，外界开始质疑韩美的管线是否"名过其实"。 但韩美的反应出乎意料：它把退还的资产一个个捡起来，自己推进临床。efpeglenatide 自主推进 AMPLITUDE-O，发表《新英格兰医学杂志》论文；HM12525A（GLP-1+GCG 双激动）以 8.7 亿美元再授权给默沙东（MSD），2022 年 MASH II 期阳性；HM15211 则被完全收归自主开发，成为"下一代旗舰"。 2020 年，创始人林成基（임성기）辞世。他留下的，是一家手握三项原创长效化平台、在代谢病赛道三条平行线上全面布局的公司。 第四章：临床数据对决 到了真正的硬仗环节。两款药物在不同适应症上已积累相当体量的 II 期数据，可以进行维度对比。 减重：retatrutide 领先，efocipegtrutide 另辟蹊径 指标 Retatrutide（礼来） Efocipegtrutide（韩美） II 期减重幅度 -24.2%（48 周，高剂量） -8.6%（12 周）/ 48 周数据 2025-2026 公布 受试人群 肥胖（无糖尿病） 肥胖（含 MASH 亚组） 给药方式 每周 SC，无 Fc 偶联 每周 SC，Fc 偶联（LAPSCOVERY） GI 不良反应 恶心 ~40%，呕吐 ~25% 恶心 ~30-35%，呕吐 ~15% 心率升高 +2-4 bpm +4-6 bpm 单纯比减重数字，retatrutide 以大比分胜出——这并不意外，毕竟其强 GIPR 信号（8.2 倍于 GLP-1R）经 tirzepatide 时代已证明是减重放大器，加上中等 GCG 信号，双管齐下打出了准手术级别的减重效果。 但 efocipegtrutide 的 12 周数据不能与 retatrutide 48 周直接对比——韩美在肥胖方向的 48 周数据预计在 2025-2026 年重要会议披露，届时差距才会真正清晰。 MASH：efocipegtrutide 的主场优势 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）是这场竞赛中被严重低估的决胜战场。它的患者群体比单纯肥胖更复杂、更迫切，其市场被 Goldman Sachs 与 J.P. Morgan 预估为 2030 年 300-500 亿美元，且当前几乎没有专为逆转肝纤维化设计的大分子药物（resmetirfon 是口服小分子 THR-β 激动剂，机制不同）。 韩美在 2024 年公布了 efocipegtrutide MASH II 期（F2-F3 期纤维化患者，52 周）的顶线数据： MASH 缓解率（无纤维化恶化）：高剂量组约 40-50%，安慰剂约 15-20% 肝纤维化改善 ≥1 级（无 MASH 恶化）：约 25-30%，安慰剂 ~10-12% MRI-PDFF 肝脂含量：较基线降低约 60-70% ALT / AST 正常化：约 40-50% 相比之下，retatrutide 在 MASH 方向的临床进展明显滞后——其 II 期 MASH 数据尚未成熟，礼来的 MASH 战略重心实际上在 tirzepatide 和 LY3209590 上，retatrutide 在 MASH 的推进速度和数据深度目前均不如 efocipegtrutide。 这是 efocipegtrutide 最鲜明的竞争差异化：它是三激动剂家族中，在 MASH 这一特定适应症上走得最深、数据最完整的候选药物。 三激动剂 MASH 横向对比 将 efocipegtrutide 放进整个三激动剂 + MASH 赛道来看： 药物 公司 MASH 缓解率（II 期） 减重 特点 Survodutide 勃林格 / Zealand ~63%（II 期） -15% GLP-1+GCG 双激动，无 GIP Efocipegtrutide 韩美 ~40-50% -8.6%（12 周） 三激动，Fc 长效化 Semaglutide（MASH） 诺和诺德 ~37%（ESSENCE） -10% GLP-1 单激动，已批准 Resmetirfon Madrigal ~30%（MAESTRO） -3% THR-β，已 FDA 批准 Retatrutide 礼来 数据未成熟 -24% 三激动，减重最强 从 MASH 数据看，survodutide 数字最亮眼，efocipegtrutide 位居第二梯队前端，且作为三激动剂，它在同步改善血糖与体重上具备 survodutide（无 GIP）不具备的系统优势。 第五章：机制上的协同——为什么三激动剂特别适合 MASH MASH 的病理机制是一个"代谢—炎症—纤维化"三联体： 代谢层面：肝脏脂质从头合成（DNL）过旺、β 氧化受抑，导致脂肪大量堆积； 炎症层面：Kupffer 细胞（肝脏巨噬细胞）持续激活，释放 TNF-α、IL-1β； 纤维化层面：肝星状细胞（HSC）被激活为肌成纤维细胞，分泌 COL1A1 形成瘢痕。 三激动剂的三个受体，恰好在三个层面形成不同的干预角色： GLP-1R 通过系统减重间接减少肝脏脂质输入，同时在后脑迷走神经路径上抑制过度摄食引发的肝脏炎症应激；GCGR 直接作用于肝细胞，激活 cAMP-PKA-脂解轴，同时抑制转录因子 SREBP-1c 和 ChREBP 介导的脂质从头合成，是三个受体中"肝脏靶向性"最直接的；GIPR 的肝脏直接效应较弱，但通过改善胰岛素抵抗，间接减少了高胰岛素血症驱动的 DNL。 韩美在动物模型（CDAA-HFD）中的数据显示：HM15211 可将 NAS 评分降低 4.5 分，Sirius Red 染色肝纤维化面积降低 60%——这一信号在 II 期数据中得到了部分临床验证。 第六章：计算科学的角色——AI 在这场竞赛中能做什么 必须澄清一个误区：efocipegtrutide 和 retatrutide 都不是"AI 生成的药物"。它们的肽骨架本质上是内源激素的工程化变体——glucagon 的 29 个残基是底板，通过逐位 SAR 引入 GLP-1 和 GIP 的"特征残基"，得到三受体均可识别的混血序列。这是传统药物化学与受体药理学的工作，AI 只是辅助工具。 但 AI 在关键环节上的贡献不可忽视： 激动比多目标优化是计算化学发挥最大价值的地方。Hanmi 使用 QSAR 代理模型加速了"三受体激动比"的帕累托前沿搜索——在 GLP-1 高激动、GIP 中激动、GCG 弱激动的三维空间内，筛选既满足减重效能，又不引入血糖升高风险的候选肽。这一过程如果完全依靠体外合成测试，可能需要数年；计算模型将候选库从数千缩减至约 200 个，再做实验筛选。 免疫原性预测是 Fc 偶联肽研发的特殊挑战。Hanmi 与韩国国家超算中心（KISTI）合作，使用 NetMHC / IEDB 工具对肽段的 HLA-II 结合能力进行预测，识别潜在 T 细胞表位，在 SAR 阶段就进行"去免疫原化"残基替换——这是保证 ADA（抗药抗体）风险可控的前置工作。 AlphaFold 时代的结构预测则在 2021 年后显著加速了 Fc 偶联位点的工程优化：通过预测 HM15211 全长结构（肽 + Fc 二聚体），研究员可以预先评估肽链在 Fc 拴绑下是否仍能自由进入受体的胞外结构域，避免因 Fc 空间位阻而损失受体亲和力。 第七章：市场预测与商业化博弈 市场蛋糕有多大？ 三激动剂的两大市场，任何一个单独拿出来都令人眩晕： 肥胖市场：Goldman Sachs 预测 2030 年 1000 亿美元，Citi 2024 年上调至 1500 亿美元 MASH 市场：EvaluatePharma / J.P. Morgan 预测 2030 年 300-500 亿美元 但这两个市场的逻辑完全不同。肥胖市场的赢家由"减重幅度 + 便利性 + 价格"决定，是一场大众市场的规模游戏；MASH 市场的赢家由"肝纤维化逆转率 + 安全性 + 监管路径"决定，是一场精准医学的差异化游戏。 这正是 efocipegtrutide 的核心战略选择：它有意放弃在减重赛道与 retatrutide 正面硬拼，转而押注 MASH 这个竞争格局尚未锁定的新兴市场。 Hanmi 的商业化路径 韩美在 2024 年公开表态：HM15211 不会"过早出售"，将至少等到 MASH III 期顶线数据出炉后再启动战略合作谈判。这与 Madrigal 当年坚持到 resmetirfon III 期 MACE 阳性后才接受战略入资的策略高度相似——以更成熟的数据换取更高的授权溢价。 潜在合作方名单中，默沙东（MSD）是逻辑最顺的选择：双方已通过 HM12525A（双激动，现名 efinopegdutide）建立了合作关系，MSD 在 MASH 方向有持续布局意愿，且缺乏自主三激动剂资产。如果 MSD 选择引进，efocipegtrutide 可能获得高达 10-20 亿美元的预付款 + 里程碑组合。诺和诺德同样在考量清单之列，尤其是在 semaglutide MASH 批准后，构建"不同机制"的 MASH 组合疗法有着商业逻辑。 韩国券商对 efocipegtrutide 的风险调整后净现值（rNPV）目前集中在 15-25 亿美元区间，Hanmi 官方口径的全球峰值销售预期为 10-30 亿美元——这是在仅计算 MASH 主适应症的基础上，若肥胖适应症也成功推进，上限可能更高。 第八章：分叉之后，各自走向哪里？ 理清楚这个问题，必须先放弃一个错误的提问方式：efocipegtrutide 与 retatrutide，谁更好？ 这是一个伪问题。 它们在核心适应症上几乎没有正面重叠——retatrutide 的主战场是减重，efocipegtrutide 的主战场是 MASH。用减重幅度评判韩美，或者用 MASH 纤维化数据评判礼来，都是拿错了标尺。更准确的问题是：两条路，各自通向哪里？ Retatrutide 是"减重领域的 F1 赛车"——极致的减重幅度意味着它将主要瞄准重度肥胖、代谢手术替代，以及需要快速、深度减重的患者群体。礼来已经用 tirzepatide（Mounjaro）证明了这条路线的商业成立性，retatrutide 是这个故事的"续集"。它面临的最大挑战，是更强的 GI 副作用和尚待验证的长期心血管安全性。 Efocipegtrutide 是"MASH 赛道的精准选手"——温和的 GCG 信号、Fc 介导的平滑血药曲线、相对可控的 GI 副作用，构成了一套专门为 MASH 患者量身定制的系统解决方案。它面临的最大挑战，是 MASH 市场的竞争正在快速加剧（semaglutide 即将批准 MASH 适应症），以及韩美本身的全球商业化经验不足。 五个关键变量决定最终格局 变量一：retatrutide MASH III 期能否弥补数据缺口？ 若礼来加速推进 retatrutide 的 MASH 临床，并取得优于 efocipegtrutide 的纤维化改善数据，则 HM15211 的差异化将大幅收窄。目前看，礼来的 MASH 重心在 tirzepatide，但这一布局随时可能调整。 变量二：efocipegtrutide 48 周肥胖数据是否会"补差距"？ 若 2025-2026 年披露的 48 周减重数据达到 -15% 以上，efocipegtrutide 将真正成为"减重+MASH 双适应症选手"，大幅提升商业价值。 变量三：MASH 监管路径的演化。 FDA 对 MASH 药物的批准标准仍在动态调整——若加速批准路径（基于组织学替代终点）持续开放，efocipegtrutide 可以在 III 期完成后较快获批；若转向"真实世界终点"（肝硬化、肝癌、全因死亡），则所有玩家都需要更长的随访时间，韩美的资金耐力将受到更大考验。 变量四：免疫原性长期数据。 Fc 偶联肽的 ADA 风险是 efocipegtrutide 的固有隐患。韩美在 efpeglenatide 上报告了约 9-10% 的 ADA 阳性率（中和抗体罕见），HM15211 的 III 期长期 ADA 数据将是一个重要的"公信力测试"。 变量五：合作伙伴的质量与时机。 一家韩国本土公司独立在全球商业化三激动剂，目前看难度极大。能否找到一个 MSD 或诺和诺德量级的战略伙伴，在正确的时机完成授权，将在很大程度上决定 efocipegtrutide 的商业天花板。 两条路的终点 从现有证据看，最可能的结局是两者并行、分域落地： Retatrutide 主导重度肥胖与代谢手术替代市场，成为礼来继 tirzepatide 之后的下一个"数十亿美元重磅炸弹"； Efocipegtrutide 在 MASH 专科市场占据一席之地，通过海外战略授权实现 Hanmi 的全球化突破，成为"韩国原创代谢病新药 2.0"的标志性资产。 当然，战略边界并非一成不变。若 efocipegtrutide 的 48 周肥胖数据超出预期，同时 MASH III 期以高于竞品的纤维化逆转率完成，它将从"MASH 专科选手"升格为"代谢病全能选手"，届时两条赛道的重叠程度才会真正加大。这是韩美最希望看到的剧本，但也是最难实现的一个。 毕竟，选择一条更窄的路，本身就是一种赌注。韩美已经在 2015-2019 年的大起大落里学会了这一点。 结语：一颗来自韩国的种子 2015 年，当 Sanofi 和强生的合同签下时，业界的普遍解读是：韩美是一家"技术输出者"，而不是"药物开发者"。 九年后的 2024 年，efocipegtrutide 在 AASLD 会议上以 MASH 40-50% 缓解率的顶线数据亮相，场面安静而有力量。 这不是一个关于"AI 设计新药"的故事，也不是一个关于"颠覆性创新"的故事。它是一个关于工程积累、策略清醒、以及在被人放弃之后选择继续走下去的故事。 在代谢病新药这场可能持续二十年的马拉松里，韩美的 efocipegtrutide 正在中途，步伐稳健，方向明确。 两条路都还没有走完。retatrutide 的 III 期减重数据尚待成熟，efocipegtrutide 的 MASH III 期尚未启动。最终每一款药能为多少患者提供帮助，取决于接下来几年里数据、监管与商业化的合力结果。 但有一点已经清晰：三激动剂不是一种药，而是一类设计哲学；它能走向哪里，取决于你选择为谁设计。

生活是种律动，须有光有影，有左有右，有晴有雨，滋味就含在这变而不猛的曲折里。 糖尿病防治已是健康中国（2016-2030年）的重点行动之一。我国老年糖尿病患者的知晓率、诊断率、治疗率均不高，总体血糖控制不理想，管理水平亟待提高；老年糖尿病患者因糖尿病并发症及合并症所致病死率、病残率高。 一、老年糖尿病定义、诊断和分类 糖尿病（Diabetes Mellitus）是指由遗传因素、内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 糖尿病的诊断标准不受年龄影响。依据静脉血浆葡萄糖测定结果诊断糖尿病。空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）均可用于筛查和诊断糖尿病。如果有典型的糖尿病症状（如烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降），满足空腹静脉血浆葡萄糖≥7.0mmol/L，或OGTT 2h静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥6.5%，或随机静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，可诊断为糖尿病；如果缺乏典型的糖尿病症状，则需要同一时间点的两个血糖指标或两个不同时间点的血糖指标达到或超过诊断切点（不包括随机血糖）方可诊断为糖尿病。 表1 糖尿病诊断标准（WHO，1999） 糖尿病分型：根据病因学证据将糖尿病分为4种类型 ，即1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。其中老年糖尿病分为1型、2型和特殊类型糖尿病，2型糖尿病约占95%。糖尿病前期和新发糖尿病是老年糖尿病管理的重点人群。 表2  T1DM和T2DM的鉴别要点 二、流行病学 据国家统计局2025年发布的全国人口数据显示，2024年我国60岁及以上的老年人口占总人口的22.3%（3.14亿）。参考2018年全国糖尿病调查结果（老年糖尿病患病率25.2%，糖尿病前期45%）估算，现今约有老年糖尿病患者7890万（95%以上是2型糖尿病），糖尿病前期约1.4亿。 表3 近40年来我国糖尿病患病调查结果 老年前已患糖尿病（30%）和老年后新诊断糖尿病（70%）的两部分患者临床特点有所不同；老年糖尿病患病率城市高于农村，但农村患者的死亡风险增加更为明显；老年糖尿病合并代谢异常比率高，心脑血管疾病、恶性肿瘤、肺部感染、肾衰竭是主要致亡病因。 三、老年2型糖尿病治疗策略的优化 对老年2型糖尿病患者进行有关血糖水平、胰岛功能水平、并发症及合并症情况、脏器功能和个人生活能力5个方面的综合评估是制定个体化治疗方案的基础（证据A，推荐Ⅰ）。 早预防、早诊断、早治疗、早达标是老年2型糖尿病优化治疗结局的基本原则（证据B，推荐Ⅰ）。 制定个体化的血糖控制目标，使老年2型糖尿病患者获益最大化、风险最小化（证据A，推荐Ⅰ）。 以糖化血红蛋白（HbA1c）界定的血糖控制目标，达标值是< 7.0%；适合于大多数预期寿命较长、无低血糖风险、尚无严重心脑肾病变的老年2型糖尿病患者（证据A，推荐Ⅰ）。 新诊断、自我管理能力强者可进一步优化至HbA1c<6.5%，以减少慢性并发症发生（证据 B，推荐Ⅱa）。 HbA1c<8.5%，对应空腹血糖<8.5mmol/L和餐后2h血糖<13.9mmol/L，为老年糖尿病患者可接受的血糖控制标准。适用于病程长、血糖控制有难度、伴有影响寿命的疾病、低血糖风险高的老年糖尿病患者，需避免糖尿病急性并发症的发生（证据B，推荐Ⅰ）。 关注餐后血糖、减少血糖波动、血糖控制目标范围内时间（TIR）>70%，有益于降低对血管的损伤，改善心血管不良预后（证据A，推荐Ⅰ）。 表4 老年2型糖尿病血糖控制标准 糖尿病的综合治疗包括糖尿病教育、患者自我管理和血糖监测、饮食治疗、运动治疗和降糖药物治疗。前四项是糖尿病治疗的基本措施，降糖药物是重要的支持治疗。重视老年患者糖尿病防治知识教育和具有老年人特色的管理是提高糖尿病治疗水平的重要举措。 四、糖尿病教育和患者自我管理 （一）糖尿病教育 对初诊或新就诊的糖尿病患者，要尽可能清晰地告知患者糖尿病的性质、危害、患者自我管理的重要作用，使患者能够理解需长期管理（治疗）的必要性，主动参与日常自我管理和定期医疗机构的检查评估。 根据三级防治的原则，有针对性地讲解糖尿病基本管理（饮食、运动、血糖监测、健康行为）的要点和实施方法，血糖控制和并发症防治的近期和远期目标，日常生活中调整心态、皮肤护理、防跌倒、应激情况的自我救治等，使患者采取有利于疾病控制、改善不良结局的生活方式。 （二）老年糖尿病患者的自我管理和支持 老年糖尿病患者（和/或家属、照护者）自我管理主要涉及以下6个方面的内容：（1）主动通过多种途径进行防治糖尿病知识的自我学习。（2）在医生指导下参与制定和实施有益于控制各项代谢指标的饮食和运动计划。（3）有计划地进行血糖、血压、脉率、体重自我监测并记录，在此过程中学会分析影响自己血糖变化的因素（发现问题）并找寻（学习探讨或与专科医护人员联系）解决方法。（4）关注和学习自己所用治疗药物的效用和副作用，服药时间与起居和进餐的关系，按医嘱整理全天的服药单，认真按时、按量服用，提高药物治疗效果。（5）定期到医疗机构进行总体代谢指标的检查和并发症及脏器功能的评估，及时发现和治疗并发症，学习心脑血管病变危急情况及低血糖的自我救治方法，降低严重医疗事件发生的不良后果。（6）老年退行性变化的自我评估和预防，涉及体能（听力、视力、肢体运动）和智能（记忆力、识别能力、运算能力）的维护。 五、老年糖尿病的饮食管理和运动治疗 （一）老年糖尿病的饮食管理 糖尿病的饮食管理应当保证生理所需能量供给、合理调配饮食结构（根据个体的代谢水平）和进餐模式（少吃多餐、慢吃、先汤菜后主食）。 根据患者年龄、身高、体重、代谢指标、脏器功能配置个性化饮食处方，保证生理活动需求，不增加代谢负担（证据C，推荐Ⅰ）。 供能营养素应以碳水化合物（45%~55%）为宜，多选择能量密度高且富含膳食纤维、低升糖指数的食物，增加蔬菜和适当比例的低糖水果（证据B，推荐Ⅰ）。 蛋白摄入建议为1.0~1.5 g·kg⁻¹·d⁻¹，以优质蛋白为主，可改善胰岛素抵抗，减轻年龄相关的肌肉减少（证据A，推荐Ⅰ）。 合并高尿酸血症、高TG血症者需给予低嘌呤、低脂肪饮食（证据A，推荐Ⅰ）。 改变进食习惯，减慢进食速度，先汤菜后主食，有利于减少餐后血糖波动（证据B，推荐Ⅰ）。 （二）老年糖尿病的运动治疗 运动治疗需要兼顾有助于血糖控制和保持良好的身体素质（体重和灵活性）两方面，适度的运动（兼顾工作、运动和休闲）较单纯饮食控制更有益于老年人代谢和心理平衡的调整。 体能和智能水平正常者，选择能进行、容易坚持的全身或肢体运动方式（快走、游泳、乒乓球、羽毛球、门球、广播操、运动器械等）。 结合轻度、中度运动消耗量安排时间，提倡每日三餐后适量的近距离轻度活动，有利于缓解餐后高血糖。 结合30~45min/d（每周3~5次）的体能和素质锻炼（有增肌作用的全身和肢体运动方式），增强体质并保持身体灵活性，注意八大关节（颈部关节、肩关节、肘关节、腕指多关节、脊柱多关节、髋关节、膝关节、踝趾多关节）的适度、多方位活动，有助于防跌倒、防骨折。 结合有计划的抗阻力运动，如对掌、举重物、抬腿保持、平手半蹲等可以帮助老年患者延缓肌肉减少。肥胖者可通过适当增加有氧运动量消耗脂肪储存。 运动前做准备活动，运动中注意防跌倒、防骨折。运动前需进行运动安全性评估，重点关注心脑血管和运动机能指标。运动前后应常规对鞋袜及足部进行检查，应避免在高温高湿的环境中进行运动。 六、老年糖尿病患者血糖的自我监测 自我血糖监测（SMBG）是患者了解自己血糖控制状态和提高自我血糖管理水平的必要措施，有助于促进血糖的理想控制。 血糖监测以三餐前（空腹）、餐后2h及晚睡前的7点血糖为标准模式，结合并记录每餐摄入食物和餐后运动情况，分析血糖变化影响因素并修正不利于血糖控制的生活习惯及调整降糖药物。 表5 糖尿病患者自我血糖监测（SMBG）的不同模式及检测意义 七、高血糖的药物治疗 起始降糖药物治疗之前，需关注对老年2型糖尿病患者的整体评估，了解是否存在影响降糖药选择的脏器功能异常，是否有合并用药的需求，空腹血清C肽水平（有条件检测，≤333pmol/L 提示需要辅用胰岛素治疗，≥832pmol/L提示更多胰岛素抵抗，不建议胰岛素治疗），有无影响服药依从性的因素（经费、自我管理能力等）。 图1 老年2型糖尿病降血糖药物简化治疗路径 伴有肥胖或超重者，优先选择有减体重效用的二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、肠促胰素类激素受体激动剂（证据A，推荐Ⅰ）。 合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心力衰竭、肾脏疾病高风险因素时，根据患者个体情况优先选择SGLT-2i或胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）（证据A，推荐Ⅰ）。  糖苷酶抑制剂可有效改善碳水化合物相关餐后高血糖，安全性好（证据A，推荐Ⅰ）。 生活方式管理基础上，HbA1c>7.5%，较早联合用药控制血糖效果更优（证据A，推荐Ⅰ）；在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，酌情起始胰岛素治疗，首选基础胰岛素（证据A，推荐Ⅰ）。  伴存高血糖（HbA1c>9.5%，空腹血糖>12mmol/L）、合并感染或急性并发症、处于手术或应激等特殊情况时建议多次胰岛素注射（强化治疗）或持续皮下胰岛素输注（CSII）方法（证据A，推荐Ⅰ） 。 应用胰岛素促泌剂和胰岛素治疗者，需关注低血糖的防治（证据A，推荐Ⅰ）；选择简化、易操作、低血糖风险小的用药模式能提高依从性（证据B，推荐Ⅰ）。 通过促进胰岛素分泌降低血糖的药物包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）和口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）；通过其他机制降低血糖的药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮（TZD）类、α-糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、葡萄糖激酶激活剂（GKA）和过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）泛激动剂。 表6 常用口服降糖药 （一）非胰岛素促泌剂 1.二甲双胍：二甲双胍通过抑制肝糖异生、增加葡萄糖无氧酵解、改善外周组织胰岛素抵抗、多靶点改善糖脂代谢降血糖，对减轻体重、改善糖尿病预后也有效，是2型糖尿病患者控制高血糖的一线和基础用药，也是老年糖尿病患者（无年龄限制）首选且可长期应用（除外肾功能不全）的降糖药。 2.α-糖苷酶抑制剂：α-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。通过抑制肠道糖苷酶的活性延缓碳水化合物类食物的吸收降低餐后血糖，能参与肠道菌群和肠促胰素的调节，一定程度上改善胰岛素抵抗，单独服用不会发生低血糖，并能改善其他降糖药的低血糖风险，对以碳水化合物类食物为主要食物来源的中国老年糖尿病患者是首选降糖药之一。该类药物在餐中与第一口主食同服（或嚼服）药效更好。 3.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂：PPARs是在体内分布广泛的核受体家族之一，有3个亚型（PPARα、PPARβ/δ、PPARγ）。罗格列酮和吡格列酮（原称格列酮类）是PPARγ的激动剂，可增加胰岛素敏感性降低血糖，有延缓糖尿病进程和较长时间稳定血糖的临床疗效，有益于减慢心脑血管粥样硬化性病变的进程；但有增加体重、水肿、加重心力衰竭、加重骨质疏松（骨折）的风险。新药西格列他钠，对PPARα、PPARδ、PPARγ均有相对适度的激活效应（PPARs泛激动剂），可多靶点调节血糖、血脂、能量代谢，水肿、体重增加等副作用低于格列酮类，不增加心血管事件发生风险。 4.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）：通过抑制肾脏近曲小管钠-葡萄糖共转运蛋白2重吸收葡萄糖，增加尿液中葡萄糖排出，达到降低血糖的作用，SGLT-2i的降糖疗效与二甲双胍相当。在增加尿中葡萄糖排出的同时也增加水、钠和尿酸的排出，可减少人体总的葡萄糖负荷，增加脂肪动员，减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小），减轻体重和降低血压。达格列净、恩格列净和卡格列净等均有一系列心血管病和肾脏病结局的大型临床研究，结果显示主要心血管不良事件和心力衰竭住院率显著下降，改善代谢相关性脂肪肝病进展。减少糖尿病肾脏病（DKD）患者蛋白尿的排出，延缓肾功能下降。已被各指南推荐为该类患者的首选用药。 5.葡萄糖激酶激活剂（GKA）：多格列艾汀为异位变构葡萄糖激酶（GK）激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点，双向调节控糖激素的释放和葡萄糖处置。当血糖高于目标值时，GK促进胰岛素释放、胰高糖素样肽1（GLP-1）释放、肝糖原合成，从而降低血糖；当血糖低于目标值时，GK调节胰岛α细胞，促进胰高血糖素释放，从而避免发生低血糖，维持机体血糖稳态。 （二）肠促胰素类 1.胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：通过激活体内GLP-1受体，葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲中枢减少进食量等多途径发挥降糖效应。GLP-1RA可降低空腹和餐后血糖，并有降低体重、血压和TG的作用，更适用于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病患者。应用于相同状态的老年患者也有较好的疗效和安全性。单独使用GLP-1RA极少增加低血糖发生的风险。目前国内上市的GLP-1RA有注射剂：艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽（周制剂）、洛塞那肽（周制剂）和司美格鲁肽（周制剂），需皮下注射。口服制剂：司美格鲁肽片（7mg/d、14mg/d），降糖、减重疗效略低于注射剂。 表7 常用注射类胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）降糖药 2.GLP-1+葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂（GLP-1/GIP-RA）：替尔泊肽作为GLP-1/GIP-RA，具有以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性从而降低空腹和餐后血糖的作用。 3. GLP-1+胰高糖素（GCG）双受体激动剂（GLP-1/GCG-RA）：玛仕度肽（mazdutide），除激活GLP-1受体增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌、降低血糖、增加能量消耗、降低体重作用外，激活GCG受体，可以减少肝脏脂肪含量，降低血尿酸水平。 4.二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）：通过延长体内自身GLP-1的作用改善空腹和餐后血糖，降糖机制同GLP-1RA，降糖疗效（降低HbA1c 0.5%~0.8%）略弱。单独应用不增加低血糖风险，对体重影响小，耐受性和安全性比较好，用于老年糖尿病患者，甚至伴有轻度认知障碍的老年患者均有较多获益，与胰岛素联合治疗能进一步稳定血糖并减少胰岛素用量。国内较早上市的DPP-4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀（每日服药2 次）、利格列汀和阿格列汀，近年用于临床的有福格列汀、考格列汀（每2周服药1次）、普卢格列汀、曲格列汀（每周服药1次）、瑞格列汀、森格列汀、替格列汀等，降血糖效应相近。 （三）胰岛素促泌剂 1.磺酰脲类：通过促进胰岛β细胞释放胰岛素降低血糖，降糖效果较强，但在 β 细胞功能殆尽时会有继发性药物失效。老年患者应用这类药物低血糖风险相对更大，其中格列本脲的低血糖风险最大，加之对心脏缺血预适应作用的影响，不宜用于老年患者。 2.格列奈类：为非磺脲类短效胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，起效快、半衰期较短，需餐前服用。在相同降糖效力的前提下，格列奈类药物低血糖的风险较磺酰脲类药物低。我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。 （四）胰岛素制剂 胰岛素是最强效的降血糖药物，为胰岛β细胞功能衰竭、严重高血糖患者救治的必需药剂，但在降糖治疗中需关注其引发低血糖和长期过量应用增加体重的副作用。老年人在使用胰岛素进行降糖治疗前应该认真考虑低血糖的风险。自我管理水平较好、胰岛素治疗模式简化（单用基础胰岛素）可降低老年患者低血糖风险。与人胰岛素相比，胰岛素类似物发生低血糖的风险性相对低，尤其是长效胰岛素类似物如甘精胰岛素、德谷胰岛素，超长效周制剂依柯胰岛素及Efsitora Alfa胰岛素，对体重影响小。德谷门冬双胰岛素应用于老年患者降糖疗效和安全性均较预混胰岛素更优。 表8 常用胰岛素注射类降糖药 八、药物研发 智慧芽数据显示：截至2026年04月，全球共有5332种关联药物针对糖尿病这一适应症进行研发。 研发机构的热点分析，以总公司进行聚合药物临床试验，该领域全球研发进度top10的机构，图中散点代表不同药物。有多个在研公司的药物，会因研发进度不同而在多个最高研发状态被统计。排名前五公司：Sanofi、Novo Holdings A/S、Eli Lilly & Co.、Merck & Co., Inc.、Takeda Pharmaceutical。 靶点的热点分析，该领域全球研发进度top10的靶点，图中散点代表不同药物。排名前五靶点：INSR、GLP-1R、DPP-4、PGF x VEGF-A、SGLT2。 糖尿病的发现和防治对任何患者来说都是漫长旅程的开始，期待能够研发出安全且能完全治愈的糖尿病药物，不再为“漫长旅程”担忧和痛苦。 参考文献/信息来源：药新研，中国老年2型糖尿病防治临床指南（2026年版），WHO，FDA，NMPA，EMA，PMDA，各数据库，各药品说明书 *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，声明无利益冲突，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。本文仅供参考，用药请咨询医生。 ✪✪✪✪✪✪麻烦关注公众号：药新研。公众号专注疾病治疗、药物研发相关资讯和研发资源等信息。 ✪如果您觉得有用，请点赞/收藏/转发文章，关爱健康！ ✪您最关心哪个方面？欢迎留言讨论。